PL172056B1 - Sposób wytwarzania pochodnych 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu PL - Google Patents

Sposób wytwarzania pochodnych 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu PL

Info

Publication number
PL172056B1
PL172056B1 PL93315380A PL31538093A PL172056B1 PL 172056 B1 PL172056 B1 PL 172056B1 PL 93315380 A PL93315380 A PL 93315380A PL 31538093 A PL31538093 A PL 31538093A PL 172056 B1 PL172056 B1 PL 172056B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
acid
compounds
alkyl
Prior art date
Application number
PL93315380A
Other languages
English (en)
Inventor
Francesco Santangelo
Giorgio Bertolini
Cesare Casagrande
Francesco Marchini
Stefania Montanari
Claudio Semeraro
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of PL172056B1 publication Critical patent/PL172056B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1,2,3,4-tetrahydronaftalenu o wzorze (I) w którym R 1 i R2, które sa od siebie rózne, oznaczaja atom wodoru lub grupe O Y ', Y i Y' które sa takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub grupe acylowa pochodzaca od liniowego lub rozgalezionego alifatycznego kwasu karboksylow ego o 1-6 atom ach wegla ew entualnie podstaw ionego atom em chlorow ca, grupa fenylowa albo alkoksylowa, albo grupe acylowa pochodzaca od kwasu benzoesowego, pirydynokarboksylowego, pirolokarboksylowego, lzoksazolokar- boksylowego lub chmolinokarboksylowego ewentualnie podstawionych atomem chlorowca albo grupa alkilowa, alkoksylowa lub nitrow a............................. R4 i R5, które sa takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, albo grupe C l-C 3-alkilow a lub alkoksylowa i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znam ienny tym , ze poddaje sie redukcji zwiazek o wzorze w którym m, n, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia............................................. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu.
Znany jest fakt, że rozmaite hydroksylowane pochodne 2-amino-1,2,3.4-tctrahydronaf'talenu są agonistami receptorów dopaminergicznych, Przeprowadzono szereg badań nad związkiem między budową a działaniem w celu ustalenia tych charakterystycznych właściwości strukturalnych, które mogą zapewnić najlepszą aktywność dopaminergiczną, a jednocześnie uniknięcie niepożądanych oddziaływań dopaminy.
Interesujący przegląd tych prac badawczych zestawili H.E. Katerinopoulos i D.I. Sehuster w swojej publikacji w Drugs of the Futurę, tom 12 (3), str. 223-253 (1987).
Jednakże, pomimo tych rozlicznych badań, nie wyjaśniono dotychczas topologii receptorów dopaminergicznych i w ostatnich dziesięciu latach zaproponowano szereg modeli receptorowych.
Jeśli chodzi o związki ściśle spokrewnione z dopaminą i/lub 2-amino- 1,2,3,4-tetrahydronaftalenem, niektórzy autorzy stwierdzili, że obecność grupy C3-Cą-alkilowej jako podstawnika grupy aminowej jest jednym z warunków niezbędnych do przejawienia aktywności dopaminergicznej, podczas gdy nie stwierdzono, jak dotychczas, wymagań strukturrdnych odnośnie drugiego podstawnika grupy aminowej.
Tym niemniej jednak, piśmiennictwo podaje szereg przykładów pokazujących, że cechy strukturalne dwóch podstawników grupy aminowej mogą być w praktyce krańcowo zmienne, i że niewielkie zmiany w cząsteczce mogą w istotny sposób wpłynąć na aktywność farmakologiczną zarówno pod względem ilościowym jak i jakościowym.
Spośród najbardziej znaczących przykładów przytoczyć można następujące.
W zgłoszeniu europejskim nr 0 072 061 (Fisons) opisano, między innymi, pochodne dopaminy i amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu, zawierające jedno- lub dwupodstawione ugrupowanie aminowe o wzorze:
-N-CH2-X-CH2-N-D2 I I
Ri R2
172 056 w którym:
X oznacza łańcuch -(CH2)n-, ewentualnie podstawiony grupą hydroksylową; n oznacza liczbę całkowitą od 1do 7; Ri R2, które mogą być takie same lub różne, oznaczają wodór, grupę alkilową lub fenylową; D2 oznacza wodór, grupę alkilową, fenylową, grupę alkilową podstawioną grupą fenylową, z kolei podstawioną atomem chlorowca, grupą alkilową, aminową, alkoksylową lub nitrową albo D2 może oznaczać ugrupowanie fenyloetylowe dopaminy lub ugrupowanie hydroksy-1,2,3,4-tetrahydronaftylowe.
Spośród związków opisanych w zgłoszeniu europejskim nr 0 072 061, związek o wzorze:
CH
CH
LOJ loj
I I
I I
CH2 - CH2 - NH - (CH2)6 - NH - CH2 - CH2 którego międzynarodowa nazwa, prawie nie zastrzeżona, brzmi Dopexamine (The Merck Index - wyd. Xl, nr 3418, str. 538), jest jednym, o ile wiadomo, związkiem, który został opracowany, i jest stosowany, do leczenia ostrej niewydolności serca.
Istotne jest to, że dopeksamina, (nie przecząc temu, że została wybrana spośród różnych związków opisanych i przytoczonych przykładowo w zgłoszeniu europejskim nr 0 072 061) jest agonistą receptorów dopaminergicznych o mniejszej aktywności niż dopamina oraz, że podobnie do dopaminy, nie ulega wchłonięciu po podaniu droga doustną [A Fitton i P, Benfiled. Drugs, 22(2), 308-330 (1990)]. *
W zgłoszeniu europejskim nr 0 142 283 (Fisons) opisano grupę związków będących analogami dopeksaminy, w których grupa aminowa ugrupowania dopaminy pozostaje grupą drugorzędową. j
W piśmiennictwie spotyka się szereg przykładów związków, o budowie katecholaminy, wytworzonych w celu utrzymania korzystnych właściwości dopeksaminy, także przy podawaniu drogą doustną, lub w celu zwiększenia selektywności względem obu receptorów dopaminergicznych. Jednakże, o ile wiadomo, żaden z tych związków nie wykazuje wszystkich potrzebnych właściwości.
W medycynie ciągle jeszcze istnieje zapotrzebowanie, jeśli chodzi o swoiste leczenie nadciśnienia i zastoinowej niewydolności serca, na leki będące agonistami dopaminergicznymi silniejszymi od dopaminy, ale nie wybiórczymi odnośnie podtypu receptora (D1 lub D2), które nie oddziaływałyby wzajemnie z innymi systemami receptorowymi, zwłaszcza z receptorami α, β i 5-HT2, a równocześnie nie wykazywałyby szkodliwego działania, lub niekorzystnych pod względem terapeutycznym właściwości dopaminy, a mianowicie takich, jak niewchłanialność przy podawaniu drogą doustną i krótki czas działania (Goodman and Gilman’s, wyd. VII, str. 161-163).
W związku z tym, godne uwagi jest zgłoszenie europejskie nr 0 321 968 (SIMES Societa Itałiana Medicinali e Sintetici S.p.A., obecnie Zambon Group S.p.A.), w którym opisano związki o wzorze:
(CH2)n (CH2)m
172 056 w którym:
R i Ri, które mogą być takie lub różne, oznaczają atomy wodoru lub grupy acylowe pochodzące od ewentualnie podstawionych alifatycznych, aromatycznych lub heteroaromatycznych kwasów karboksylowych, od ewentualnie podstawionego kwasu karbaminowego lub kwasu węglowego, albo od kwasu fosforowego;
n i p oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1;
m oznacza liczbę całkowitą wybraną spośród 1, 2, 3 i 4, tak, że suma n + p = 1, a suma m + n = 2,3 lub 4;
R2 i R3, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub chlorowca, grupę alkilową lub alkoksylową.
Związki te są agonistami receptorów dopaminergicznych D1 i D2, przejawiająjednocześnie działanie αι-antagonistyczne i nie oddzialywują wzajemnie z innymi systemami receptorowymi. Jednakże, dla nadania im aktywności przy podawaniu doustnym, trzeba je poddać przekształceniu w stosowne proleki.
Obecnie opracowano związki będące antagonistami receptorów dopaminergicznych silniejszych od dopaminy, w przypadku których zasadniczo nie obserwuje się interakcji z innymi systemami receptorowymi, a przede wszystkim stwierdza się, że przy podawaniu doustnym ulegają one wchłonięciu i odznaczają się długim czasem działania.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze:
w którym:
Ri i R2, które są od siebie różne, oznaczają atom wodoru lub grupę OY';
Y i Y', które są takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę acylową pochodzącą od liniowego lub rozgałęzionego alifatycznego kwasu karboksylowego o 1-6 atomach węgla ewentualnie podstawionego atomem chlorowca, grupą fenylową albo alkoksylową, albo grupę acylową pochodzącą od kwasu benzoesowego, pirydynokarboksylowego, pirolokarboksylowego izoksazolokarboksylowego lub chinolinokarboksylowego ewentualnie podstawionych atomem chlorowca lub grupą alkilową, alkoksylową lub nitrową, albo grupę acylową, pochodzącą od kwasu karbaminowego lub węglowego ewentualnie podstawionych grupą alkilową lub fenylową, albo grupę acylową pochodzącą od kwasu fosforowego o wzorze:
O li
Re-O-P
OH
172 056 w którym:
Ró oznacza atom wodoru, grupę Ci-Có-alkilową ewentualnie podstawioną jedna lub większą ilością grup wybranych spośród grup takich, jak grupa hydroksylowa, alkoksylowa, acyloksylowa, aminowa, karboksylowa, i alkoksykarbonylowa; lub grupę fenylową;
m oznacza liczbę całkowitą wybraną spośród 1 i 2; n oznacza liczbę całkowitą od 3 do 7;
R3 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową;
R4 i R5, które są takie same lub różne, oznaczają atom wodom lub chlorowca , albo grupę Ci-C3-alkilową lub alkoksylową i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, który polega na tym, że poddaje się redukcji związek o wzorze:
CH2-(CH2)m-CH3R3
C-(CH2)n4 — N-C-CH2-OII II
II II o o
Rf m, n, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenia,
R7 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą wybraną spośród grup takich, jak grupa metylowa, benzylowa, benzoilową i 4-metoksybenzoilowa,
Rg i R9, które są od siebie różne, oznaczają atom wodom lub grupę -OR7, przy czym redukcję przeprowadza się przed lub po ewentualnym odblokowaniu grup hydroksylowych.
Konkretnymi przykładami grup o symbolach R3, R4, R5 i Ró są grupy: metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, tert-butylową, metoksylową, etoksylowa, n-propoksylowa i izopropoksylowa.
Jako atomy chlorowca wymienić można fluor, chlor, brom i jod.
Termin grupa acylowa pochodząca od alifatycznego kwasu karboksylowego oznacza rodnik metylowy wywodzący się z alifatycznego kwasu karboksylowego o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierający od 1 do 6 atomów węgla, ewentualnie podstawiony grupą fenylową, chlorowcem lub grapą alkoksylową. Konkretnymi przykładami są w tym przypadku grapy acylowe pochodzące od następujących kwasów: kwas mrówkowy, octowy, propionowy, masłowy, izomasłowy, walerianowy i piwalinowy; grapy acylowe pochodzące od aromatycznych łub heteroaromatycznych kwasów karboksylowych, takich jak Kwas benzoesowy lub pipvl^^iynokairbo^‘^;^ilowy (2-, 3- lub 4-pirydynokarboksylowy), pirolokarboksylowy, izoksazolokarboksylowy i chmohnokarboksy Rwy, ewentualnie podstawione grupą alkilową, alkoksylową, chlorowcem lub grapą nitrową.
Do szczególnych przykładów należą grupy, benzoilową, 2-plrydynokarbonylowα. 3-pirydynokarbonylowa, 4-pirydynokmbonylowa,, 2-chiorobenzoilowa. 4-chlorobenzoilowa, 2-metylobenzoilowa, 3-metylobenzoilowa, 4-metylobenzoilowa, 2,4-dimetylobenzoilowa, 4-nitrobenzoilowa, 4-Izobutyrylobenzoilowa, 4-metoksybenzoilowa, 2-metoksybenzoilowa. 3-metoksybenzoilowa.
Korzystnymi podstawnikami kwasu karbaminowego i kwasu węglowego są grupy alkilowa i fenylowa.
Korzystnymi związkami o wzorze I są te związki, w których R oznacza OY', Y, Y' i R2 oznaczają atomy wodoru, a n oznacza liczbę całkowitą wybraną spośród 5, 6 i 7.
Korzystniejszymi związkami są te związki o wzorze 1, w którym R oznacza OY'; Y, Y' i R2 oznaczają atomy wodoru, n oznacza 6, m oznacza 1 i R4 i R5, które są takie same lub rózne, oznaczają atomy wodoru, grupę metylową lub metoksylową, albo chlor.
172 056
Zgodnie z ogólną wiedzą w zakresie pochodnych katecholu, związki o wzorze I, w którym co najmniej jeden spośród symboli Y i Y' oznacza podstawnik inny niż wodór, stanowią proleki odpowiedniego związku katecholowego o wzorze I (Y=Y'=H).
Wśród związków o wzorze I, korzystnymi prolekami są te związki-, w których jeden lub oba symbole Y i Y', które są takie same lub różne, oznaczają grupę acylową pochodzącą od kwasu octowego, propionowego, maslowego, izomaslowego. od ewentualnie podstawionego kwasu benzoesowego lub pirydynokarboksylowego, albo od kwasu karbaminowego lub kwasu węglowego
Farmaceutycznie dopuszczalnymi solami związków o wzorze I są sole z kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, takimi jak, na przykład, kwas chlorowodorowy, broimowodorowy, jodowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, octowy, asparaginowy, metanosulfonowy i 3.7-di-tertdDutydoriaftaleno-1,5-disulionowy (kwas dibudynowy).
Związki o wzorze I zawierają co najmniej jedno centrum asymetrii i istnieją w postaci stereoizomerów. Wynalazek obejmuje także związki o wzorze I w postaci mieszanin stereoizomerów, jak również pojedynczych stereoizomerów.
Związki o wzorze I są agonistami receptorów dopaminergtcznych, Są one czynne także w przypadku podawania doustnego i odznaczają się długim czasem działania. Są one skuteczne w leczeniu chorób serca i naczyń, a zwłaszcza w leczeniu nadciśnienia tętniczego, niewydolności zastoinowej serca, niewydolności nerek, oraz w leczeniu arteriopatii obwodowych i niewydolności naczyniowo-mózgowej.
Związki o wzorze I można wytworzyć zgodnie z metodą syntezy opisaną poniżej.
Sposób ten obejmuje reakcję związku o wzorze:
CH2-(CH2)m-CH3
w którym:
R7 oznacza atom wodór lub grupę zabezpieczającą wybraną spośród, na przykład, grupy metylowej, benzylowej, benzoilowej i 4-metoksybenzoilowej;
Rs i R9, które są od siebie różne, oznaczają atom wodoru lub grupę -OR7; m ma znaczenie podane dla wzoru I; z kwasem o wzorze:
Rs
HO-C-fCHzjn-i-N-C-CHz-O-,
W/ (IH)
172 056 w którym n, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane odnośnie do wzoru I; lub jego aktywną pochodną, taką jak halogenek lub mieszany bezwodnik kwasu kai-boksytowego, ewentualnie wytworzony in situ, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika i w obecności zasady, takiej jak węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego albo amina trzeciorzędowa, w wyniku czego otrzymuje się związki pośrednie o wzorze:
(IV) w którym m, n, R3. R4, R5, R7. Rs i R9 mają znaczenie podane dla wzorów II i IR, a następnie redukcję tych związków pośrednich, dokonywaną przed ewentualnym odblokowaniem grup hydroksylowych, lub po nim w wyniku czego otrzymuje się związki o wzorze I, przy czym etap redukcji stanowi cechę charakterystyczną sposobu według wynalazku.
Redukcję związków o wzorze IV przeprowadzić można przy użyciu elektrofilowych środków redukujących, w szczególności diboranu, ewentualnie w postaci kompleksu z sulfidem dimetylowym, tetrahydrofuranem albo aminami alifatycznymi, takimi jak trietyloamina lub aminami aromatycznymi, takimi jak N,N-dietyloanilina lub pirydyna.
Alternatywnie, redukcję przeprowadzić można przy użyciu nukleofilowych środków redukujących, takich jak wodorek metalu, na przykład tetrahydroglinian litowy.
Reakcję redukcji prowadzi się w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak, na przykład, tetrahydrofuran, eter dietylowy lub 1,2-dimetoksyetan.
Odblokowania grup hydroksylowych, gdy zachodzi taka potrzeba, dokonuje się z wykorzystaniem typowych sposobów postępowania, takich jak hydroliza i hydrogenoliza.
Związki o wzorze II są związkami nowymi, albo można je w łatwy sposób wytworzyć znanymi metodami (brytyjski opis patentowy nr 15109454 - The Wellcome Foundation Ltd.).
Także związki o wzorze III są związkami znanymi, albo można je w łatwy.sposób wytworzyć metodami znanymi, takimi jak reakcja kondensacji zachodząca między aminokwasem o wzorze:,
Ra
NH-(CH2)n-i-COOH w którym
R3 i n mają znaczenie podane dla wzoru I;
a halogenkiem kwasu ka:r^cri^t^s/i<^owego o wzorze:
(V)
(VI)
172 056 w którym R4 i R5 mają znaczenia podane dla wzoru I, a X oznacza atom chloru lub bromu. Alternatywnie, syntezę prowadzącą do wytworzenia związków o wzorze I wykonać można w przyjęciem odmiennej kolejności etapów procesu.
I tak, związki o wzorze II wpierw można poddać reakcji z aminokwasem o wzorze V, lub z jego aktywną pochodną, w wyniku czego otrzymuje się związek pośredni o wzorze:
R,
CH2-(CH2)ra-CH3 R3
O (VII) w którym:
m, n, R3, R7, Rg i R9 mają znaczenie podane odnośnie do wzorów I i II;
który następnie poddaje się acylowaniu przy użyciu halogenku kwasu karboksylowego o wzorze VI, w wyniku czego otrzymuje się związki pośrednie o wzorze IV. W wyniku następującej po tym redukcji, jak wyżej opisano, otrzymuje się związki o wzorze I, które są celem niniejszego wynalazku.
Związki o wzorze T w postaci optycznie czynnej wytworzyć można albo za pomocą rozdzielenia (na podstawie ich właściwości optycznych) albo na drodze stereospecyficznej lub stereoselektywnej syntezy, przy użyciu optycznie czynnego związku wyjściowego o wzorze II.
Wytworzenia proleków o wzorze I można dokonywać na drodze estryfikacji jednej, lub obu katecbolowych grap hydroksylowych z wykorzystaniem typowych sposobów postępowania.
Może okazać się użyteczne, przed przeprowadzeniem reakcji estryfikacji, zabezpieczenie drugorzędowej (N-R3 gdy R3 = H) grupy aminowej, na przykład w postaci pochodnej benzyloksykαrbonylowej. Tego rodzaju grupę zabezpieczającą można łatwo usunąć po przeprowadzeniu estryfikacji, na przykład za pomocą hydrogenolizy.
Sole związków o wzorze I wytwarza się według typowych sposobów postępowania.
Związki o wzorze I są agonistami receptorów dopaminergicznych D,i D2 co najmniej 2-10 razy silniejszymi od dopaminy, jak to wykazano w badaniach in vitro nad wiązaniem receptorów' (przykład 11). Oprócz tego, są one także silniejsze od dopeksaminy, jak również od związków opisanych w powyżej przytoczonym zgłoszeniu patentu europejskiego nr 0 312 968.
Badania przeprowadzone w celu oceny wzajemnego oddziaływania z innymi systemami receptorowymi wykazują, że związki o wzorze I nie przejawiają takiego działania w sposób znaczący i dlatego cechuje je wysoka swoistość.
Okazało się, że związki o wzorze I me działają na układ nerwowy ośrodkowy i ten brak aktywności tego rodzaju stanowi dalszą cenną właściwość, którą nie odznaczają się inne związki o budowie katee holamioy.
Jest rzeczą oczywistą, dlaczego te właśnie cechy charakterystyczne, dotyczące selektywności i swoistości względem receptorów, łącznie z brakiem oddziaływania na układ nerwowy ośrodkowy, powodują, że związki o wzorze I w szczególny sposób nadają się do leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych oraz, zasadniczo, w terapii przeciwnadciśnieniowej, w leczeniu niewydolności, zastoinowej serca, niewydolności nerek, w leczeniu arteriopatii obwodowych i niewydolności naczyniowo-mózgowej.
Oprócz już podkreślonej wyższej aktywności farmakologicznej, cechą, która więcej niż inne wyróżnia związki o wzorze I będące celem niniejszego wynalazku, jest ich zdolność do wchłaniania się przy podawaniu drogą doustną oraz długim czasem działania (przykład 12).
W rezultacie w przypadku praktycznego zastosowania w leczeniu, związki o wzorze I można podawać we wlewach jak również drogą dojelitową, w odróżnieniu od podawania dopaminy i dopeksaminy.
Dawki terapeutyczne wynoszą, na ogół, ou 1u mg uo 1 g na dzień, a w przypadku podawania doustnego od 5 do 300 mg na każdym podaniu.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można zastosować w formie preparatów farmaceutycznych i wtedy zawierają one terapeutycznie skuteczną ilość związków o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w mieszaninie ze stosownym nośnikiem.
Preparaty farmaceutyczne mogą mieć postać płynną, nadającą się do podawania dojelitowego lub pozajelitowego, albo, korzystnie, postać stałą, taką jak tabletki, kapsułki, granulaty, odpowiednie do podawania doustnego.
Preparaty farmaceutyczne wytwarza się tradycyjnymi metodami.
W niektórych przypadkach, dla zadośćuczynienia szczególnym wymaganiom terapeutycznym lub farmaceutycznym, do wytworzenia preparatów farmaceutycznych może okazać się dogodniejsze użycie proleku o wzorze I.
I tak, na przykład, zastosowanie proleku może okazać sie przydatne do polepszenia właściwości preparatu lub zgodności z innymi składnikami czynnymi.
Dobranie związku o wzorze I w postaci katecholu (Y=Y'=H) lub odpowiedniego proleku mieści się w zakresie wiedzy technicznej fachowca w tej dziedzinie.
Dla pełniejszego objaśnienia niniejszego wynalazku podano poniżej następujące przykłady.
Przykład I. Wytwarzanie chlorowodoru (S)-N-propylo-5,6-dimetolksy-1,2,3,4-teara·· hydro-2-naftyloaminy
Sposób A.
Do roztworu 50,0 g (241 mmoli) (S)-5,6-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydronaftyloaminy i
14,8 g (255 mmoli) propionoaldehydu w 300 ml 95° etanolu dodano 0,5 g 10% palladu na węglu drzewnym (50% wody). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano, przy mieszaniu i pod ciśnieniem 2,7 ·105 Pa wodoru, w temperaturze 35°C w ciągu 7 godzin.
Katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 300 ml etanolu absolutnego i dodano 15% wag/obj. roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym, aż do osiągnięcia wyraźnie kwaśnego odczynu. Osad odsączono i wysuszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 57,6 g związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 257-262°C ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ (ppm): 0,96 (t, 3H), 1,65-1,80 (m, 3H), 2,29 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,13 (dd, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 6,83 (d, 1H), 6,89 (d, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobuten, jony dodatnie): 250 (M+1).
W podobny sposób, z tą różnicą, że zamiast propionoaldehydu użyto butyroaldehydu, a zamiast kwasu chlorowodorowego użyto kwasu bromowodorowego, wytworzono związek następujący:
Bromowodorek (S)-N-butyło-5,6-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy.
Temperatura topnienia: 226-228°C.
*H-NMR (200 MHz, CDCb) (wolna zasada): δ (ppm): 0,90 (t, 3H), 1,26-1,62 (m, 5H), 2,05 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,81-3,05 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,70 (d, 1H), 6,78 (d, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 264 (M+1).
Sposób B.
Do roztworu 31 g (150 mmoli) (S)-5,6-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy i 23 ml (165 mmoli) trimetyloaminy w 310 ml dimetyloformamidu dodano w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu 14,3 (165 mmoli) chlorku propionylu.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu godziny, po czym wlano do 1,5 litra wody, a następnie osad odsączono i przemyto wodą.
Po wysuszeniu w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 32,8 g (;S)-N-propionylo-5,6-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy.
Temperatura topnienia: 149-151°C.
iH-NMR (300 MHz,CDCl3): δ (ppm): 1,14(t,3H), i,7u-i,80(m, 1H),2,02(m, 1H),2,18 (q, 2H), 2,57 (dd, 1H), 2,75-3,00 (m, 2H), 3,04 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 5, 47 (bd, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,78 (d, 1H). +
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobuten, jony dodatnie): 250 (M+1).
W podobny sposób, z tą różnicą, że zamiast propionoaldehydu użyto butyroaldehydu, a zamiast kwasu chlorowodorowego użyto kwasu bromowodorowego, wytworzono związek następujący:
Bromowodorek (S)-N-butylo-5,6-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy
Temperatura topnienia: 226-228°C
1H-NMR (200 MHz, CDCR) (wolna zasada): δ (ppm): 0,90 (t, 3H), 1,:26-1,62 (m, 5H), 2,05 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,81-3,05 (m, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,70 (d,
1H), 6,78 (d, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie)- 264 (M+1)
Sposób B.
Do roztworu 31 g (150 mmoli) (S)-5,6-dimetoksyl,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy i 23 ml (165 mmolli trietylaminy w 310 ml dimetyloformamidu dodano w tenmpc^tr.ittuze pokojowej i w atmosferze azotu 14,3 ml (165 mmoli) chlorku propionylu.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu godziny, po czym wlano do 1,5 litra wody, a następnie osad odsączono i przemyto wodą.
Po wysuszeniu w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 32,8 g (S)-N-propionylo-5,6-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy.
Temperatura topnienia: 149-151°C.
'H-NMRCdOOMHz.CDCL): δ (ppm): 1,14(t,3H), 1,70-1,80(m, 1H),2,02(m, 1H),2,18 (q, 2H), 2,57 (dd, 1H), 2,75-3,00 (m, 2H), 3,04 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 5,47 (bd, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,78 (d, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 264 (M+1), 190.
Do roztworu 22,5 g (85,4 mmola) (S)-N-propionylo-5,6-dimetokty-1,2,3,4-teOahydro-2naftyloaminy, wytworzonej sposobem opisanym powyżej, w 900 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, wkroplono w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, 82 ml (854,4 mmola), kompleksu boran-sulfid dimetylowy.
Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu
1.5 godziny. Po ochłodzeniu lymperatyry 15°C do lmetzaniny w^kopilono o^tt^rj^i^i^ roztwór
9.5 ml 36% kwasu solnego w 247 ml metanolu.
Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą wzrotną w ciągu godziny, po czym oddestylowano pod ciśnieniem atmosferycznym około 500 ml rozpuszczalnika i pozostałość odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymany tak produkt surowy rozpuszczono w etanolu absolutnym i otrzymany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu i przesączeniu otrzymano 23 g związku tytułowego o tych samych właściwościach fizykochemicznych i spektroskopowych, które podano w Sposobie A.
W podobny sposób wytworzono związek następujący:
Bromowodorek (S)-N-butylz-5,6-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy, o takich samych właściwościach fizykochemicznych i spektroskopowych, jakie podano w Sposobie A.
Przykład Π. Wytwarzanie bromowodorku (S)-N-propylo-5,6-dihydroksy-1,2,3,4-terrahydro-2-naftyizaminy.
Roztwór 22 g (76,9 mmola) chlorowodorku (S)-N-propylo-5,6-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy, wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie I, w 220 ml 48% kwasu bromowodorowego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną (około 130°C) w ciągu 3 godzin.
172 056
Rozpuszczalnik odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w toluenie i rozpuszczalnik odparowano do sucha. Otrzymany produkt surowy zawieszono w octanie etylu i po przesączeniu 23 g związku tytułowego.
rp______ ____A ·_. o oaOri lemiipatjrauun- naplncnic ''H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 0,93 (t, 3H), 1,68 (m, 3H), 2,25 (m, 1H), 2,40-2,55 (m, 1H), 2,70-3,10 (m, 5H), 3,31 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,61 (d, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 222 (M+1).
W podobny sposób wytworzono związek następujący:
Bromowodorek (S)-N-butylo-5,6-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy.
Temperatura topnienia: 240-242°C.
’ H-NMR (200 MHz, DMSO-ds): δ (ppm): 0,90 (t, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,62 (m, 3H), 2,13-3,11 (m, 7H), 3,38 (m, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,60 (d, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 236 (M+1).
Przykład III. Otrzymywanie chlorowodorku (R)-N-propylo-6,7-dihydroksy-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyloaminy.
Do roztworu 5,0 g (19 mmoli) (R)-6,7-dihydroksy -1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy i 1,1 g (19 mmoli) propionoaldehydu w 150 ml 95°C etanolu dodano 0,5 g 10% palladu na węglu drzewnym (50% wody) i 2,1 g (21 mmoli) trietyloaminy.
Mieszaninę reakcyjną utrzymywano, przy mieszaniu i pod ciśnienim 2,7 · 105Pa wodoru, w temperaturze 35°C w ciągu 8 godzin.
Katalizator odsączono i ropuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml alkoholu absolutnego i dodano 15% wag/obj. roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym, aż do osiągnięcia wyraźnie kwaśnego odczynu.
Rozpuszczalnik odparowano i produkt surowy poddano oczyszczaniu metodą chromatograficzną na kolumnie żelu krzemionkowym 0,063-0,038 mm (230-400 mesh), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu : metanol: kwas octowy = 90 : 10 : 1. Otrzymano 38 g związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 201-203°C.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 0,93 (t, 3H), 1,56-1,78 (m, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,53-3,02 (m, 6H), 3,30 (m, 1H), 6,46 (s, 2H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 222 (M+1).
W podobny sposób, z tą różnicą, że zamiast propionoaldehydu użyto butyroaldehydu, wytworzono związek następujący:
Chlorowodorek (R)-N-butylo-6,7-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy.
Temperatura topnienia: 126-128°C.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 0,89 (t, 3H), 1,34 (m, 2H), 1,54-1,80.(m, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,67-2,78 (m, 3H), 2,85-3,10 (m, 3H), 3,42 (m, 1H), 6,45 (s, 2H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 236 (M+1).
Przykład IV. Wytwarzanie kwasu 6-[(2-metoksyfenoksy)acetyloamino]heksanowego.
Do roztworu 13,1 g (0,1 mola) kwasu 6-aminoheksanowego i 4 g (0,1 mola) wodorotlenku sodowego w 36 ml wody wkroplono, przy energicznym mieszaniu, równocześnie, roztwór 24 g (0,12 mola) chlorku (2-metyloksyfenoksy)acetylu w 26 ml chlorku metylenu i roztwór 4,8 g (0,12 mola) wodorotlenku sodowego w 26 ml wody. Po upływie godziny fazy rozdzielono, po czym fazę wodną przemyto chlorkiem metylenu, zakwaszono kwasem solnym i poddano ekstrakcji chlorkiem metylenu. Otrzymaną fazę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodowym i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymany produkt surowy poddano oczyszczaniu metodą chromatograficzną na kolumnie żelu krzemionkowego 0,063-0,038 mm (230-400)mesh), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu : metanoo : = 9 : 1, w wyniku czego otrzymano 20 g związku tytułowego.
Temperatura topnienia: 69-79°C (octan etylu).
'H-NMR (300 MHz, DMSO-dó): δ (ppm): 1,37 (m, 2H), 1,50-1,70 (m, 4H), 2,33 (t, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,90-7,05 (m, 4H), 7,10 (bt, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 296 (M+1).
172 056
W podobny sposób wytworzono związki następujące:
Kwas 6-[(2-chlorofenoksy)acetyloamino]heksanowy
Temperatura topnienia: 87-88°C.
!H-NMR (200 MHz, DMSO-dó): δ (ppm): 1,12-1,33 (m, 2H), 1,35-1,56 (m, 4H), 2,18 (t, 2H), 3,12 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H) 7,93 (bt, 1H), 11,98 (bs, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 300 (M+1).
Kwas 6-[[(2-chloro-4-metylo)fenoksy]acetyloamino]heksanowy.
Temperatura topnienia: 92-95°C.
‘H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 1,12-1,31 (m, 2H), 1,32-1,56 (m, 4H), 2,16 (t, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,89 (bt, 1H), 12,02 (bs, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 314 (M+1).
Kwas6-[[)2-metoksy-4-metylo)fenoksy]acetyloamino]heksanowy.
Olej ‘H-NMR (200 MHz. DMSO-dO: δ (ppm): 1.24-1.42 (m. 2H). 1.45-1.70 (m. 4H), 2.29 (s, 3H), 2,31 (t, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,65-6,80 (m, 3H), 7,08 (bt. 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 310 (M+1).
Kwas 3- [(2-metoksyfenoksy)acetyloamino]propionowy
Temperatura topnienia: 95-97°C.
‘H-NMR (200 MHz, DMSO-dó): δ (ppm): 2,42 (t, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,77 i 3,79 (2s, 3H), 4,42 i 4,62 (2s, 2H), 6,80-7,03 (m, 4H), 7,96 (bt, 1H), 12,42 (bs, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 254 (M+1).
Kwas3-[(2-chlorofenoksy)acetyloaminojpropionowy
Temperatura topnienia: 143-144°C.
‘H-NMR (200 MHz, DMSO-dó): δ (ppm): 2,43 (t, 2H), 3,36 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 6,69 (s, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,98 (br, 1H), 12,30 (bs, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 258 (M+1).
Kwyis3-[[(2-metoksy-4-metylo)-fenok.sy]acetyloamino]propionowy
Olej.
‘H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ (ppm): 2,28 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,63-6,78 (m, 3H), 7,56 (bt, 1H).
‘ Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 268 (M+1).
Przykład V. Wytwarzania kwasu 6-[N-metylo-N-[(2-metoksyfenoksy)acetylo)amino]heksanowego.
Do roztworu sporządzonego za pomocą wprowadzania gazowej metyloaminy w postaci pęcherzyków do 150 ml toluenu w temperaturze -10°C w ciągu 20 minut, dodano przy mieszaniu
12,8 g (88- mmole), l,8-diazzbicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBBJ) i 12,3 g (55 moH) 6-brrmoheksanianu etylu. Dopuszczono do podwyższenia się temperatury do 20°C. Mieszaninę mieszano w ciągu godziny. Usunięto nadmiar metyloaminy za pomocą przepuszczania azotu w postaci pęcherzyków, pod zmniejszonym ciśnieniem, aż do osiągnięcia odczynu obojętnego.
Do mieszaniny reakcyjnej wprowadzono przy mieszaniu roztwór 5,4 g (27 mmoli) chlorku (2-mctokSkfcnokSk)acetyiu w 10 ml toluenu. Po upływie godziny dodano wodny dasychdy roztwór chlorku sodowego i rozdzielono fazy.
Fazę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodowym, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymany produkt surowy poddano oczyszczaniu metodą chromatogrzficzdą na kolumnie żelu krzemionkowego (230-400 mesh), przy użyciu do elucji układu eter naftowy (temperatura wrzenia 40-70°C): octan etylu =1:1.
Otrzymano 2,6 g estru etylowego kwasu 6-[N-metylo-N-|(z^^m)^tokskfenkloksk)zcety7 lo]amido]heksanhwcgo.
172 056 ‘H-NMR (200 MHz, CDCb): δ (ppm): 1,23 (t, 3H), 1,30-1,74 (m, 4H), 1,84 (m, 1H), 2,18-2,34 (m, 3H), 2,90 i 3,04 (2s, 3H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,79-6,99 (m, 4H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 338 (M+1).
Do roztworu 2,5 g (7,4 mmola) estru etylowego kwasu 6-[N-metylo[(2-metoksyfenoksy)acetylojaminojheksanowego w 5 ml metanolu wprowadzono, przy mieszaniu i w temperaturze pokojowej, roztwór 1,1 g (19,4 mmola) wodorotlenku potasowego w 5 ml wody.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu godziny, po czym zakwaszono 1N kwasem solnym do pH i odparowano rozpuszczalnik do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość zadano mieszaniną chlorku metylenu i wody. Fazę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodowym, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Otrzymany produkt surowy poddano oczyszczaniu metodą chromatograficzną na kolumnie żelu krzemionkowego 0,063-0,038 mm (230-400 mesh), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu : metanoo: kwas octowy = 95:5: 1.
Otrzymano 1,8 g związku tytułowego w Dostaci oleiu.
’H-NMR (200 MHz, CDCb): δ (ppm): 1,30 (m, 2H), 1,42-1,69 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 2,91-3,04 (2s, 3H), 3,30-3,41 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,72 (s, 2H), 6,80-6,98 (m, 4H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, amoniak, jony dodatnie): 310 (M+1).
W podobny sposób wytworzono związki następujące:
Kwas6-[N-^^^t^5r^t^-^N^-[[C-c^łlorro4fm^ittjlk)(J^^t^c^k^s^)]]ćc^^(^jr^o]t^mino]heksanowy.
1H-NMR (200 MHz, CDCb): δ (ppm): 1,14-1,71 (m, 6H), 2,07 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,91 i 3,06 (2s, 3H), 3,37 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,86 (dd, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,17 (dd, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 328 (M+1).
Kwas3-(N-metylo-N[[(2-meloksyfenoksy)acetylolamlnol-proplonowy.
Temperatura topnienia: 71 -73°C.
*H-NMR (200 MHz, DMSO-dó): δ (ppm): 2,41 i 2,60 (2t, 1H), 2,79 i 3,00 (2s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,72 i 4,81 (2s, 2H), 6,76-6,99 (m, 4H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 258 (M+1).
Kwas3-[N-metylo-N-[((2-chlorQ-4-metylo(fenoksylacetylo]-aπlino]propionowy
Temperatura topnienia: 143-145°C.
‘H-NMR (200 MHz, CDCb): δ (ppm): 2,24 (s, 3H), 2,62 i 2,69 (2t, 2H), 2,93 i 3,14 (2s, 3H), 3,62 i 3,76 (2t, 2H), 4,71 i 4,80 (2s, 2H), 6,85 (t, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 286 (M+1).
Przykład VI. Dichlorowodorek (SH-j-N-propylo-N-^-^-^-metoksyfenoksybetyloaminojheksyloj-5,6-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy (związek 1).
Sposób A.
a) Do roztworu 63,5 g (215 mmoli) kwasu 6-[(2-metoksyfenoksy)acetyloamino]heksanowego, wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie lV, w 420 ml chlorku metylenu, wprowadzono 68,2 g (573 mmoli) chlorku tionylu. Po upływie 2 godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano pozostałość w postaci oleju o barwie żółtej, którą użyto w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
b) Do roztworu 50,0 g (165 mmoli) bromowodorku (S)-N-propylo-5,6-dimetoksy-1,2,3,4tetrahydro-2-naftyloaminy, wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie II. w 1000 ml wody, wprowadzono, w atmosferze azotu, 66,6 g (331 mmoli) boranu sodowego.
Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 70°C aż do całkowitego rozpuszczenia, po czym oziębiono do temperatury pokojowej, po czym do mieszaniny dodano 1000 ml chlorku metylenu, 178,3 g (1,290 mmola) węglanu potasowego oraz, przy energicznym mieszaniu, roztwór pozostałości w postaci oleju o barwie żółtej (wytworzonej sposobem opisanym w powyższym punkcie a)) w 400 ml chlorku metylenu. Po upływie godziny w temperaturze pokojowej dodano 500 ml toluenu. Następnie, po zakwaszeniu stężonym kwasem solnym, rozdzielono fazy. Fazę wodną poddano ekstrakcji 500 ml chlorku metylenu.
172 056
Fazy organiczne, po połączeniu, osuszono bezwodnym siarczanem sodowym i przesączono, po czym rozpuszczalnik odparowano do sucha.
Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 334 ml tetrahydrofuranu w atmosferze azotu, po czym powoli, przy mieszaniu, dodano 172,0 g (2.143 mola.) kompleksu boran-sulfiddimetylowy. Temperatura podwyższyła się spontanicznie do 35°C. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w tej temperaturze w ciągu 3θ minut, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny.
Po oziębieniu do temperatury 5°C, w ciągu godziny dodano roztwór 37% kwasu solnego (85,2 g 0,864 mmola) w 643 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu godziny, po czym zatężono za pomocą oddestylowania około 750 ml rozpuszczalnika pod ciśnieniem atmosferycznym, a następnie pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha.
Pozostałość rozpuszczono w 830 ml metanolu, po czym oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik i dodano 830 ml etanolu absolutnego i znów oddestylowano rozpuszczalnik. Następnie dodano 830 ml etanolu absolutnego, apotem 10 ml (15% wag/obj) roztworu kwasu solnego w eterze dietylowym.
Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostałość rozpuszczono w 660 ml etanolu absolutnego. Dodano 1170 ml octanu etylu, po czym mieszaninę oziębiono w temperaturze 0-5°C w ciągu 24 godzin.
Wykrystalizowany produkt odsączono i wysuszono w temperaturze 30°C pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek 1 w postaci ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topnienia: 193-194°C.
[a]D= -32,5°C (1% w etanolu).
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-dó): δ (ppm): 0,92 (t, 3H), 1,32 (bs, 4H), 1,70 (m, 7H), 2,28 (m, 1H), 2,40-2,60 (m, 1H), 2,80-3,20 (m, 9H), 3,30 (t, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,85-7,05 (m, 4H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 472 (M+1).
W podobny sposób wytworzono związki następujące:
Dichlorowodorek (R)-N-propylo-N-[2-(2-metoksyfenoksy)-etyloamino]heksylo]-6,7-di.hydroksv-1.2..3.4-tetru^^ydro-2-raftylnuminy (związek 2).
* ’H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,78 (t, 3H), 1,19-2,06 (m, 12H), 2,45-3,13 (m, 10H),
3,30 (m, 2H), 3,38-3,53 (m, 1H), 3,67 (s, 1H), 4,12 (m, 2H), 6,46 (s, 2H), 6,77-6,92 (m, 4H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 471 (M+1).
Dichlorowodorek (S)-N-butylo-N-[6-(2-metoksyfenoksy)-etyloa.mino]heksylo]-5,6-dihydroksy-1.,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy (związek 3).
1 H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,75 (t, 3H) 1,11-1,67 (m, 12H), 2,16-2,46 (m, 2H), 2,36-3,15 (m, 10H), 3,29,-3,34 (m, 2H), 3,41-3,57 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,11-4,16 (m, 2H),6,48 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,81-6,93 (m, 4H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 485 (M+1).
Dichlorowodorek (S)-N-butylo-N-[6-[2-(2-<hlorofenoksy)-etyloamino]heksylo]-5,6-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-nuftylouminy (związek 4).
'H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,74 (t, 3H), 111-1,77 (m, 13H), 2,05-2,17 (m. 1H). 2,35-3,57 (m, 13H), 4,17-4,22 (m, 2H), 6,47 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,80-7,26 (m, 4H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 489 (M+1).
Dichlorowodorek (S)-N-nropylo-N-[6-[2-[(2-chloro-4-metylo)-fenoksyetyloamino-heksylo-5,6 - dihydroksy-1,2,3,4-tetrαhydro-2-raftyloaminy (związek 5).
’Ή-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0 79 (t, 3H), 1,24-1,75 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 2,03-2,15 (m, 1H) 3,33, (m, 2H), 2,34-3,53 (m, 11H), 4,15 (m, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 489 (M+1).
Dichlorowodorek (R)N-propylo-N-[6-[2-[(2-chloro-4-metylo)-feroksy]etylouιnino]heksylo]-6,7dihyagoLsy-1,23,4-temU^ydro-2-raftyloaniry (związek 6).
'H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,79 (t, 3H), 1,20-1,69 (m, 10H), 1,47-2,06 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,53-3,08 (m, 10H), 3,26-3,31 (m, 2H), 3,40-3,55 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,06-4,11 (m, 2H), 6,48 (s, 2H), 6,60-6,77 (m, 3H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 485 (M+1).
Dichlorowodorek (S)-N-propylo-N-['3-[2-[(2-metoksyfenoksy-etyloamino]propylo]-5,6 -dihydroksy--,2,3,4-tetuahydro-2-nuftyloaminy (związek 7).
1 H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,8 (t, 3H), 1,50-2,18 (m, 6H), 2,36-3,23 (m, 10H), 3,35-3,40 (m, 2H), 3,47-3,60 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,14-4,19 (m, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,83-6,91 (m, 4H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 429 (M+1).
Dichlorowodorek (R)-N-propylo-N-[3-[2-[(2^-^(^tilor^c^fc^nc^ksy)-^t^^\lkmiminojpropylo]- 6.7-dihydr^l^^^^1,2,3,4-^t^£^t^rahydro-2-naftyloaminy (związek 8).
H-NMR (200 MHz, D2 O): δ (ppm): 0,79 (t, 3H), 1,48-2,14 (m, 6H), 2,46-3,20 (m, 10H), 3,37-3,57 (m, 3H), 4,19-4,24 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,80-7,25 (m, 4H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 433 (M+1).
Dichlkrkwodkrek (S)-N-buiylk-N-[3-[2-[(2-metoksy-4-πietylk)-ί'enkksy]-etyłkamino] propylo] -5,6-dihydroksy-1,2,6,4-tetrahyduk-2-naftylkuminy (związek 9).
'H-NMR 1200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,75 (t, 3H), 1,11-1,30 (m, 2H), 1,46-1,62 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1/,002^^5 (m, 2H), 1,97-2,15 (nm, 2H), 2,34-3,22 (m, 10H), 3,31-3,36 (m, 22$, 3,44-3,57 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,60-6,78 (m, 3H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 457 (M+1).
Dichlorowodorek (S)-N-[2-(5,6-dihydroksy-1,2,6,4-tetrahydra)-naftylk] -N-propylo-N'metylo-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]- 1 ^-heksanodiaminy (związek 10).
'H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,78 (t, 3H), 0,00-2,H7 (m, 12H), 2,76 (s, 3H), 2,26-3,54 (m, 13H), 3,63 (s, 2H), 4.15 (m, 2H). 6,41 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,74-6,86 (m, 4H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 485 (M+1).
Dichlkrowkdkrek (R)-N-butylk-N-[2-(6,7-dlhydroksy~1,2,3,4-tetrahydro)naftylo]N'-metylk-N'-[2-(s-metkksyfenkksy)-etylo]-1,0-heksunodiaminy (związek 11).
‘H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,74 (t, 3H), 1,14-1,71-(m, 12H), 1,48-2,04 (m, 2H),
2,77 (s, 3H), 2,54-6,56 (m, BH), 3,67 (s, 3H), 4,20 (m, 2H). 6,49 (s. 2H), 0,76-6,96 (m, 4H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 499 (M+1). Dichlkrkwodkrek (S)-N-[2-(5,6-dlhydroksy-1,2,3,4-tetrahydro)-naftylk]-N-propyloN/-metylk-N'-[2-[(2-chlkro-4-metylo)-fenkksy]etylo]--,0-heksunodiuminy (związek 12).
’H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,79 (t, 3H), 1,22-1,30 (m, 4H), 1,47-1,71 (m, 7H), 2,02 (s, 3H), 2,02-2,13 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,62-3,18 (m, 10H), 6,35-6,5H (m, 3H), 4,20 (m, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 0,77-6,79 (m, 3H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 503 (M+1).
Dichlkrowkdorek (S)-N-prop^lo-N-[2-(5,6-dihydr(^l^!^^^1,2,3,4-tetra^^di^o)-^j^^i^^;^^o]^^N'me tylo-N'-['2-(2-metkksyfenoksy)etylo]-1,3-propanodiaminy (związek 13).
‘H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,78 (t, 3H), 1,47-2,15 (m, 6H), 2,82 (s, 3H), 2,27-3,51 (m, 13H), 3,61 (s, 3H), 4,22 (m, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,74-6,91 (m, 4H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 443 (M+1).
Dichlkrowkdkrek (R.)-N-butylo-N-[2-(6,7-dlhydroksy-1,2,6,4-tetrahydro)-naftylo]-N'metylk-N'-[2-[(2-chlkro-4-metylo)-fenoksy]etylo]-1,3-propanodiaminy (związek 14).
’H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,74 (t. 3H), 1.09-1,28 (m, 2H), 1,4-4-1,60 (m, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,45-2,20 (m, 2H), 1,7O-2,20 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,40-3,48 (m, 11H), 3,54 (m, 2H), 4,25 (m, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 0,80-6,77 (m, 3H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 475 (M+1).
Sposób B
a) Do roztwOTu 7 g (23,7 mm6la( bromawodorku (S)-N-propylo-5,k-dikydroksy-l,2,3,4tetrahydro-2-naftylkaminy, wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie Π, w 80 ml kwasu dodano w atmosferze azotu, w temperaturze 20°C, roztwór 11,8 g (69,5 mmola) chlorku 4-metoksybenzkil3.
172 056
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano do sucha. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml octanu etylu, po czym dodano roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze dietylowym aż do osiągnięcia odczynu wyraźnie kwaśnego. Utworzony osad odsączono, w wyniku czego otrzymano 12,5 g chlorowodorku (S)-N-propylo-5,6-di-(4-metoksybenzoiloksy)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy.
Temperatura topnienia: 114-117°C [a]D= -42,64°C (1% w metanolu).
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d^): (ppm): 0,95 (t, 3H), 1,60-1,80 (m, 3H), 2,55 (s, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,75-3,05 (m, 4H), 3,31 (dd, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,76 (s, 3H) 3,78 (s, 3H), 6,94 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 490 (M+1).
b) Do roztworu 8 g (27,4 mmola) kwasu 6-[(2-metoksyfenoksy)-acetyloamino]heksanowego, wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie IV, i 2,8 ml (27,4 mmola) trietyloaminy w 240 ml bezwodnego dimetyloformamidu, wkroplono, w temperaturze -12°C, w atmosferze azotu, 2,9 ml (27,4 mmola) chloromrówczanu etylu.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 30 minut, utrzymując w tym czasie temperaturę w zakresie od -10°C do -12°C. Następnie dodano roztwór 12 g (22,8 mmola) chlorowodorku (S)-N-propylo-5,6-di-(4-metoksybenzoiloksy)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy, wytworzonego sposobem opisanym w powyższym punkcie a) i 2,3 ml (22,8 mmola) trietyloaminy w 200 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej.
Po odparowaniu do sucha, otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 100 ml chlorku metylenu i przemyto 3 razy do 50 ml wody. Fazę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodowym, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 19 g produktu surowego stanowiącego (S)-N-propylo-N-[6[[(2-metoksyfenoksy)acetylo]amino]heksano-ilo]-5J6-di-(4-metoksybenz.oiioksy)-‘ ,2,3,4-te.trahydro-2-naftyloaminę, w postaci oleju, którego użyto bezpośrednio jako takitego w następnym etapie procesu.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 0,86 (dt, 3H), 1,15-1,35 (m, 2H), 1,35-1,65 (m, 6H), 1,75-2,05 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,70-3,25 (m, 8H), 3,77 (d, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,43 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,00 (d, 2H). 6,80-7,30 (m. 6H), 7,86 (d, 2H), 7,94 (d, 2H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, izobutan, jony dodatnie): 767 (M+1), 337, 296.
c) Roztwór 18,5 g (24,15 mmola) surowej (S)-N-propylo-N-[6-[[(2-metoksyfenoksy)acetylolaminojheksanoiioj-5 (4-metoksyhenzoiloksy)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloamino, wytworzonej sposobem opisanym w powyższym punkcie b), i 7,16 ml (72,5 mmola) butyloaminy, w 510 ml etanolu absolutnego, ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze azotu, w ciągu 17 godzin.
Po odparowaniu do sucha, otrzymany produkt surowy poddano oczyszczaniu metodą chromatograficzną na kolumnie żelu krzemionkowego 0,063-0,038 mm (230-400 mesh), przy użyciu do elucji wpierw chlorku metylenu, a następnie układu chlorek metylenu : metanol = 95 : 5, w wyniku czego otrzymano 6,3 g (S)-N-propylo-N-[6-[[(2-metoksyfenoksy)acetylo]amino]heksanoiio]-5,6-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloaminy, której użyto bezpośrednio jako takiej w następnym etapie procesu.
Do roztworu 6 g (12,1 mmola) tego związku w 240 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wkroplono w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, 16 ml (168,5 mmola) kompleksu boransulfid dimetylowy. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny.
Po ochłodzeniu do temperatury 15°C, wkroplono ostrożnie roztwór 3,25 ml 36% kwasu solnego w 45 ml metanolu.
Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu godziny, po czym oddestylowano około .120-150 ml rozpuszczalnika pod ciśnieniem atmosferycznym, a następnie pozostałość odparowano do sucha pod ciśnieniem zmniejszonym. Otrzymaną pozostałość zadano dwukrotnie metanolem, odparowując za każdym razem do sucha.
172 056
Otrzymany produkt surowy przemyto dioksanem, a następnie przekrystanzowano z etanolu absolutnego, w wyniku czego otrzymano 4,5 g związku 1, o takich samych właściwościach fizykochemicznych i spektropowych, jakie podano w Sposobie A.
Przykład VII. Wytwarzania soli (S)-N-propyio-N-[6-[27(27metoksyfenoksy)-ctyloamino[heksylo]-5,6-eizcetoksy-2,2,3,4-tctrzhydro-2-naZtyloaminnzkwzscm3,7-di-tCIt7butylodαftaleno-1,5-disulfodhwym (związek 15).
Do roztworu 0,9 g (1,6 mmola) związku 1, wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie 6, w 7 ml kwasu trifluorooctowego, dodano, przy mieszaniu, w temperaturze pokojowej, 0,4 g (5,1 mmola), chlorku acetylu.
Po upływie 15 godzin, przy zachowaniu powyższych warunków, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatograficzną na kolumnie z żelem krzemionkowym 0,063-0,038 mm (230-400 mesh), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu : metanol = 88 : ‘2.
Otrzymany produkt rozpuszczono w 3 ml wody. Następnie dodano roztwór 0,5 g (‘,1 mmola) soli sodowej kwasu 3,7-diteItbutylodaftaleno-2,57disulfodowcgo w 4 ml wody, po czym 5 ml chlorku metylenu. Rozdzielono fazy i fazę wodną poddano ekstrakcji 3 ml chlorku metylenu.
Fazy organiczne połączono i osuszono bezwodnym siarczanem sodowym, a następnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 0,8 g związku 15 w postaci ciała stałego o barwie białej.
Temperatura topdicdiz·. 1657 167°C (rozkład).
‘H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): -0,60 (bs, 2H), 0,36-0,61 (bs, 3H), 0,89 (t, 3H), 1,16 (s, 18H), 1,60 (bs, 3H), 2,24 (s, 6H), 2,08-3,40 (m, 17H), 3,75 (s, 3H), 4,26 (bs, 2H), 6,7777,20 (m, 6H), 8,05 (s, 2H), 8,67 (s, 2H).
Spektrometria mas (jonizacja cecmiyzdα, izob^^, jony dodatnie): 555 (M+1).
Przykład VIII. Wytwarzania (S)-N7propylo-N-[27(5,6-dieyeroksy-1,2,3,4-tctrzhkero)naftylo]-N'-bcdZkloksykarbonylo-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]-1,6-heksanodiamidy.
Do roztworu 4,0 g (7,3 mmola) związku ‘, wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie VI, w 200 ml chlorku metylenu i 20 ml dimetyloformamidu, dodano, w atmosferze azotu,
3,4 g (24.6 mmola) węglanu potasowego, 20 ml wody i 1,3 g (7,7 mmola), chlhromrówyzanu benzylu.
Po upływie godziny mieszaninę reakcyjną przemyto dwukrotnie wodnym dzskcodym roztworem chlorku sodowego. Fazę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodowym i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatograficzną na kolumnie żelu krzemionkowego 0,063-0,038 mm (230-400 mesh), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu : metanol : toluen : kwas mrówkowy = 90:10:15:0,5, w wyniku czego otrzymano 3,6 g związku tytułowego w postaci ciała stałego o barwie białej.
'H-NMR (200 MHz, CDCla): δ (ppm): 0,99 (t, 3H), 2,20-!,96 (m, 12H), 2,12-2,20 (m, 1H), 2,75-3,35 (m, 8H), 3,38 (m, 2H), 3,65 (m,2H), 3,81 (s, 3H), 4,03-4,20 (m, 2H), 5,1 ‘ (2, 2H), 6,21 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,73-7,38 (m, 9H).
Spektrometria mas 5’odizacja chemiczna, amoniak, jony dodatnie ): 605 (M+1).
Przykład IX.WTytwarzanie (S)-N-propylo-N-[2-(5,6-di-(etyiokarbamoiloksy)-1,2,3,4tctrahydro[naZtylo'l-Nz-benzylokskkαrbonylo7N'-[2-(27metoksyfenoksy)-etylo]7 2,6-heksαdolaminy.
Roztwór 3,6 g (6 mmoli) (S)bN-propylo[2(5,6-eihkdroksy-‘.2,3,47tetrahkeiΌ)daftkio]N'-bcnzyloksykzrlx)nylo-N'-[2-82-metoksyfedoksy)etyk[j-1,6eheksαdodizmink, wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie VIII, w 20 ml izocjadiadu etylu, ogrzewano w temperaturze 60°C, przy mieszaniu i w atmosferze azotu, w ciągu 24 godzin.
Nadmiar izocjaniadu etylu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Otrzymany roztwór przemyto wodą. Fazę organiczną osuszono bezwodnym siarczanem sodowym i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
172 056
Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatograficzną na kolumnie żelu krzemionkowego 0,063-0,038 mm (230-400 mesh), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu : metanc! : toluen = 90:5:5, w wyniku czego otrzymano 2,2 g związku tytułowego.
‘H-NMR (200 MHz. CDCl3: δ (ppm): 0,88 (t, 3H), 1.18 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 1,10-1,80 (m, 12H), 1,96-2,18 (m, 1H), 2,40-3,10 (m, 8H), 3,10-3,41 (s, 6H), 3,65 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,03-4,21 (m, 2H), 5,02-5,17 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,72-7,36 (m, 11H).
Przykład X. Wytwarzania (S,)-Nί-l^l'z^p>ylz^^N^5¢^-^[2^-^(2’-t^^z^S^ίsy^f^^t^nz^k^tsy’)t2t^lllo^timlnz]hektylo]-5,6-dl-(erylokarbamolioksy)-1,2,3,4-tetrahydro-2-naftyloamlny (związek 16).
Do roztworu 2,0 g (2,7 mmola) (S)-N-propylo-N-[2-[5,6-di-(etylokarbamoiioksy)-1,2,3,4tetrαycdΌlnaffykZ--N--x;Inyloksykarix)nylo-N'-[2-(2-metoksyfenoksy)etylo]-1,6-heksanodiaminy, wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie XI, w 80 ml etanolu absolutnego, wprowadzono 0,6 ml 37% kwasu solnego i 0,2 g 10% palladu na węglu drzewnym. Mieszaninę reakcyjną mieszano pod ciśnieniem 2,7 · 105 Pa wodoru, w temperaturze pokojowej, w ciągu 6 godzin.
Następnie katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatograficzną na kolumnie żelu krzemionkowego (230-400 mesh), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu : metanGo: toluen : amoniak = 80:10:10:0,5, w wyniku czego otrzymano 0,6 g związku ‘6.
'H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,79 (t, 3H), 0,96 (t, 3H), 0,97 (t, 3H), 1,23-1,63 (m, 10H), 1,58-2,13 (m, 2H), 2,37-3,15 (m, 14H), 3,30 (m, 2H), 3,48-3,65 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 6,77-6,97 (m, 6H).
Spektrometria mas (jonizacja chemiczna, amoniak, jony dod^a^tne): 611 (M-1).
Przykład XI. Ocena powinowactwa do receptorów D‘ i R2
A) Wiązanie receptorów.
Wyjmuje się mózgi szczurów samców Sprague-Dawley (200-250 g) i sporządza preparaty błon z tkanek prążkowia według metody opisanej przez Billarda i in. w Life Sciences, 35, 1885 (1984).
Tkanki poddaje się homogenizacji w buforze 50 mM Tris/HCl, pH 7,4 (1:100 wag/obj).
Homogenat odwirowuje się i osad ponownie zawiesza, odwirowuje i znów zawiesza w buforze 50 mM Tris/HCl pH 7,4, zawierającym 120 mM NaCl, 5 mM Kcl, 2 mM CaCl2, i 1 mM MgCR. Powinowactwo do receptora D‘ i do receptora D2 oceniano przy użyciu, odpowiednio [3h]-SCH23390 [chlorowodorek R(+)-8-chliirz-2,3,4,5-terrahydro-3-metylo-5-fenylo-1H-3benzazepino-7-olu i [3H]-domperydonu (The Merck Index - XI wyd., nr 3412, str. 537) jako znakowanych ligandów.
Jako substancji wzorcowych używa się dopaminy i dopeksaminy.
Przyjęto następujące standardowe warunki inkubacji dla próby, w której użyto [3HjSCH^^f3(^Ó: bufor 50 mM Tris/HCl (pH 7,4), 0,2 nM [3H]-SCH23390, preparat błony odpowiadający zawartości 130-140 μ g białka/ml.
Mieszaninę inkubowano przy różnych stężeniach związków poddawanych badaniu, w temperaturze 37°C, w ciągu 15 minut, po czym przesączono w warunkach filtracji próżniowej przy użyciu filtrów Whatman GF/C, a następnie przemyto 4 razy po 5 ml buforu 50 mM Tris/HCl (pH 7,4) o temperaturze lodu.
W przypadku badań nad wiązaniem się z receptorem D2, przeprowadzono inkubację ['Hj-domperydonu (0,3 nM) w objętości 1000 pl z zawartością buforu i preparatu błony jak wyżej opisano. Dodatkowo wprowadzono 0,01% surowiczej albuminy bydlęcej (BSA).
Mieszaninę inkubowano w temperaturze 37°C w ciągu 30 minut dla każdego stężenia badanych związków.
Otrzymane wartości, wyrażone jako Ki(nM) dla związku 1, dopaminy i dopeksaminy zamieszczono w następującej tabeli.
172 056
Tabela 1
Powinowactwo [Ki(nM)] związku 1, dopaminy i dopeksaminy do receptprów D1 i D2 określone na podstawie badania wiązania się przy użyciu błon prążkowia szczura
r^^.r^TTi οοττοοοπλ J7'J D2[3-H1 domperydon Ł-/2L lipumnpci juun
Związek 1 195 4
Dopamina 1736 279
Dopeksamina 2231 145
Związek 1 wykazał silne powinowactwo do obu podtypów receptora i był pod tym względem silniejszy do dopaminy i dopeksaminy około 10 razy w stosunku do receptorów D-1 około 100 razy w stosunku do receptorów D2.
B) Wiązanie receptorów i aktywność agonisty DA2.
Powtórzono badania nad wiązaniem się z receptorami w celu oceny powinowactwa do rerontnrnur 1 T2-. 7ση/Ίηΐ£ Oło/sprNK/am ηηοΙηηΛη/αηϊo nnrlonn™ 1 v r>l^t Λ \ z ba
LV1V »» l x J- £9 LJJJvdVL/Vlłi |>WUVypV »» U111U j lii VV pn.1. ily j, ZjVJ 5 Ł-ι różnicą, że jako znakowanego ligandu dla receptora D2 użyto [3H]-spiperone (Merck Index - XI wyd., nr 8707, str. 1380).
Przyjęto następujące standardowe warunki inkubacji (objętość 1 ml) dla próby, w której użyto [3H]-SCH23390: bufor 50 mM Tris/HCl (pH 7,4), 0,2 nM [3H]-SCH23390, preparat błony (3 mg/ml, co odpowiada 130-150 gg białka/ml), temperatura inkubacji 37°C, czas inkubacji 15 minut).
Przyjęto następujące standardowe warunki inkubacji (objętość 2 ml) dla próby, w której użyto [3H]-spiperone : bufor 50 mM Tris/HCl (pH 7,4), 0,2 nM [3H]-spiperone, preparat błony (3 mg/ml, co odpowiada 13*0-150 gg białka/ml), temperatura inkubacji 37°C, czas inkubacji 15 minut. Otrzymane wartości, wyrażone jako Ki(gM) dla związków 1-14, dopaminy i dopeksaminy zamieszczono w tabeli 2.
Aktywność agonisty DA2 oceniono w sposób następujący.
Poprzeczne segmenty (2-3 mm) tętnicy usznej królika zawieszono w kąpielach dla izolowanych narządów, zawierających roztwórKrabsa-Henseleita z dodaniem 30 gMkortykosteronu, 0,1 gM dezypraminy i 10 gM EDTA.
Preparat, poddany trakcji 1 g i elektrycznej stymulacji impulsami pola co 5 minut (10 Hz, 1 msec, 30-60V, 500 msec, czas trwania) pozostawiono na około dwie godziny dla ustabilizowania.
Wyznaczono krzywą reakcji na dawkę dlazwiązków według wynalazku oraz dla dopaminy i dopeksaminy jako związków wzorcowych i dokonano oceny działania hamującego na skm^c^iz wywołany stymulacją elektryczną.
Dla każdego preparatu dokonano oceny wpływu trzech zwiększających się stężeń z umożliwieniem powrotu do warunków podstawowych przed następnym zastosowaniem. Otrzymane wartości, wyrażone jako pD2(-log EG50) dla związków 1-14, dopaminy i dopeksaminy, zamieszczono w tabeli 2.
172 056
Tabela 2
Powinowactwo Ki(pM) do receptorów D‘ i D2 (wiązanie receptorów) w przypadku błon prążkowia szczura i aktywność agonisty DA2 (pD2) w przypadku tętnicy usznej królika dla związków 1—14, dopa^mm^ i uupCksa^niny
Związek Wiązanie D1 prążkowie szczura K(pM) Wiązanie D2 prążkowie szczura K( pM) d2 tętnica uszna królika pD2
Dopamina 2,2 1,3 7,40
1 0,09 0,0005 8,97
2 0,315 0,0084 8,36
3 0,56 0,086 7,53
4 0,7 0,08 6,29
5 0,12 0,005 8,16
6 0,51 0,031 7,96
7 1,1 n roM 1 X X 8 67 U,U /
8 2,65 0,016 7,35
9 22,0 0,19 5,98
10 0,41 0,0055 8,47
11 11,7 0,63 5,87
12 0,18 0,083 6,34
13 3,6 0,0098 8,39
14 2 8 0,26 5,22
Dopeksamina 3,2 1,7 6,35
Przykład XII. Ocena in vivo aktywności przeciwciśnieniowej.
Użyto 3-4-miesięcznych szczurów SHR, głodzonych w ciągu 16 godzin przed eksperymentem. Rejestrowano ciśnienie skurczowe krwi (SEP) i częstość akcji serca (HR) metodą mankieta ogonowego u zwierząt przytomnych przy użyciu aparatu BP Recorder (W+W Basile, Włochy). Przed każdym pomiarem ciśnienia zwierzęta przetrzymywano w ciągu 10 minut w temperaturze 37°C.
Wartości SBP i HR rejestrowano przed podziałaniem badanym związkiem i po podaniu, w różnych momentach, aż do 7 godzin od podziałania.
Związki podawane doustnie, przy użyciu zgłębnika do karmienia, przyjmując objętość 10 ml/kg, w dawkach od 10 do 160 mg/kg. W celu podania, związki zawieszano w 0,5% roztworze karr^<o^s^s^i^^^tt^I(^o^<elulozy (CMC) w wodzie z dodatkiem Tween 80 użytym w ilości 0,3 ml/10 ml CMC. Otrzymano następujące wyniki, wyrażone jako EDąoooPa (mg/kg per os), to znaczy dawkę powodującą obniżenie o 4000 Pa wartości podstawowej SBP obniżenie o około 15%):
Związek 1: EDąoooPa = 22,9 mg/kg per os.
Co więcej, otrzymane wyniki wykazują, że działanie związku 1 było długotrwałe (około 4 godzin).
Podobne wyniki otrzymano w przypadku innych związków o wzorze I.
172 056
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (1)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania pochodnych 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu o wzorze w którym R1 i R2, które są od siebie różne, oznaczają atom wodoru lub grupę OY',
    Y i Y', które są takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę acylową pochodzącą od liniowego lub rozgałęzionego alifatycznego kwasu karboksylowego o 1-6 atomach węgla ewentualnie podstawionego atomem chlorowca, grupą fenylową albo alkoksylową, albo grupę acylową pochodzącą od kwasu benzoesowego, pirydynokarboksylowego, pirolokarboksylowego, izoksazolokarboksylowego lub chinolinokarboksylowego ewentualnie podstawionych atomem chlorowca albo grapą alkilową, alkoksylową lub nitrową, albo grupę acylową pochodzącą od kwasu karbaminowego lub węglowego ewentualnie podstawionych grupą alkilową lub fenylową, albo grupę acylową pochodzącą od kwasu fosforowego o wzorze O II
    Rć-o- PI
    OH w którym:
    Re oznacza atom wodoru, grupę Ci-Có-alkilową ewentualnie podstawioną jedną lub większą ilością grup wybranych spośród grup takich, jak grupa hydroksylowa, alkoksylowa, acyloksylowa, aminowa, karboksylowa i alkoksykarbonylowa lub grupę fenylową, m oznacza liczbę całkowitą wybraną spośród 11 2, n oznacza liczbę całkowitą od 3 do 7,
    R3 oznacza atom wodoru lub grupę Ci-C4-alkilową,
    R4 i R5, które są takie same lub różne, oznaczają atom wodom lub chlorowca, albo grupę Ci-C3-alkilową lub alkoksylową i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że poddaje się redukcji związek o wzorze
    172 056 w którym:
    m, n, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenia,
    R? (o/nac/a alnm wodoru I uh orunr zaheznieczgiaca wvhraa^ snzmH ?nm taldcC iair grupa metylowa, benzylowa, benzoilowa i 4-metoksybenzoilowa,
    Rs i R9, które są od siebie różne, oznaczaja atom wodoru lub grupę -OR?, przy czym redukcję przeprowadza się przed lub po ewentualnym odblokowaniu grup hydroksylowych.
PL93315380A 1992-03-17 1993-03-13 Sposób wytwarzania pochodnych 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu PL PL172056B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI920608A IT1254521B (it) 1992-03-17 1992-03-17 Derivati della 2-ammino-tetralina attivi sul sistema cardiovascolare
PCT/EP1993/000577 WO1993019036A1 (en) 1992-03-17 1993-03-13 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL172056B1 true PL172056B1 (pl) 1997-07-31

Family

ID=11362451

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93315380A PL172056B1 (pl) 1992-03-17 1993-03-13 Sposób wytwarzania pochodnych 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu PL
PL93301342A PL171844B1 (pl) 1992-03-17 1993-03-13 P ochodne 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93301342A PL171844B1 (pl) 1992-03-17 1993-03-13 P ochodne 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu PL PL PL

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5407956A (pl)
EP (1) EP0585440B1 (pl)
JP (1) JP3231775B2 (pl)
KR (1) KR100283945B1 (pl)
AT (1) ATE137737T1 (pl)
CA (1) CA2102490C (pl)
DE (1) DE69302544T2 (pl)
DK (1) DK0585440T3 (pl)
ES (1) ES2087729T3 (pl)
FI (1) FI935066A7 (pl)
GR (1) GR3020419T3 (pl)
HU (2) HUT68936A (pl)
IT (1) IT1254521B (pl)
MD (1) MD1449G2 (pl)
NO (1) NO180230C (pl)
NZ (1) NZ249845A (pl)
OA (1) OA09843A (pl)
PL (2) PL172056B1 (pl)
RU (1) RU2120435C1 (pl)
WO (1) WO1993019036A1 (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1271411B (it) * 1993-09-14 1997-05-28 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare
IT1274673B (it) * 1994-04-14 1997-07-24 Zambon Spa Derivati dell'acido fosfonico utili nel trattamento delle malattie car.iovascolari
IT1270260B (it) * 1994-06-21 1997-04-29 Zambon Spa Derivati dell'acido fosfonico ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
IT1271008B (it) * 1994-09-13 1997-05-26 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare
IT1271007B (it) * 1994-09-13 1997-05-26 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene attivi sul sistema cardiovascolare
IT1271009B (it) * 1994-09-13 1997-05-26 Zambon Spa Derivati del benzopirano e del benzotiopirano attivi sul sistema cardiovascolare
IT1273455B (it) * 1995-01-27 1997-07-08 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
IT1276710B1 (it) * 1995-06-14 1997-11-03 Zambon Spa Derivati dell'acido fosfinico ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
GB9625455D0 (en) * 1996-12-07 1997-01-22 Glaxo Group Ltd Process for resolving mixtures of carbocyclic steroisomers
IT1289980B1 (it) 1997-02-26 1998-10-19 Zambon Spa Derivati idrossimetilici del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene attivi in campo cardiovascolare
EP2376470B1 (en) * 2008-12-09 2013-04-10 Interquim, S.A Process for the preparation of (6s)-(-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl-(2-thienyl)ethyl]amino-1-naphthol (rotigotine)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3263531D1 (en) * 1981-08-05 1985-06-20 Fisons Plc Amine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3484048D1 (de) * 1983-10-25 1991-03-07 Fisons Plc Phenylethylamine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen.
IT1224405B (it) * 1987-12-23 1990-10-04 Simes Composti attivi sul sistema cardiovascolare

Also Published As

Publication number Publication date
FI935066A0 (fi) 1993-11-16
ES2087729T3 (es) 1996-07-16
AU650201B2 (en) 1994-06-09
HUT68936A (en) 1995-08-28
MD1449F1 (en) 2000-04-30
CA2102490A1 (en) 1993-09-18
NO180230B (no) 1996-12-02
KR100283945B1 (ko) 2001-03-02
US5451608A (en) 1995-09-19
NO934160L (no) 1993-11-17
FI935066L (fi) 1993-11-16
PL171844B1 (pl) 1997-06-30
DE69302544T2 (de) 1996-09-19
OA09843A (en) 1994-08-15
NO180230C (no) 1997-03-12
ATE137737T1 (de) 1996-05-15
HU211517A9 (en) 1995-11-28
ITMI920608A0 (it) 1992-03-17
RU2120435C1 (ru) 1998-10-20
ITMI920608A1 (it) 1993-09-17
JPH06507920A (ja) 1994-09-08
JP3231775B2 (ja) 2001-11-26
EP0585440A1 (en) 1994-03-09
GR3020419T3 (en) 1996-10-31
IT1254521B (it) 1995-09-25
DK0585440T3 (da) 1996-06-10
US5407956A (en) 1995-04-18
NZ249845A (en) 1996-03-26
AU3747893A (en) 1993-10-21
DE69302544D1 (de) 1996-06-13
FI935066A7 (fi) 1993-11-16
MD960271A (en) 1997-09-30
NO934160D0 (no) 1993-11-17
MD1449G2 (ro) 2000-12-31
CA2102490C (en) 2004-06-08
WO1993019036A1 (en) 1993-09-30
EP0585440B1 (en) 1996-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2001525392A (ja) アダマンタン誘導体
SK8412002A3 (en) Adamantane derivatives
PT2057115E (pt) Derivados de ácido fenoxifenilacético substituídos na posição
PL167994B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych aryloalkiloamin PL PL PL PL PL PL
SK124597A3 (en) Trisubstituted phenyl derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing the same
EP0719252B1 (en) Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene active on the cardiovascular system
PL172056B1 (pl) Sposób wytwarzania pochodnych 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu PL
EP0326106A2 (en) Alkylene diamines
US6063964A (en) 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
EP0781268B1 (en) Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene active on the cardiovascular system
US6232348B1 (en) Hydroxymethyl derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene as cardiovascular agent
US20080114005A1 (en) Fibrate Compounds Having Ppar Agonist Activity
JP2772650B2 (ja) 新規化合物およびその医薬的用途
WO2026032320A1 (zh) 异噁唑啉类药物中间体的制备方法
HK1028593B (en) Adamantane derivatives
HK1028593A (en) Adamantane derivatives