HU211517A9 - 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU211517A9
HU211517A9 HU95P/P00509P HU9500509P HU211517A9 HU 211517 A9 HU211517 A9 HU 211517A9 HU 9500509 P HU9500509 P HU 9500509P HU 211517 A9 HU211517 A9 HU 211517A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
hydrogen
formula
compound
compounds
Prior art date
Application number
HU95P/P00509P
Other languages
English (en)
Inventor
Francesco Santangelo
Giorgio Bertolini
Cesare Casagrande
Francesco Marchini
Stefania Montanari
Claudio Semeraro
Original Assignee
Zambon Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zambon Spa filed Critical Zambon Spa
Publication of HU211517A9 publication Critical patent/HU211517A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A találmány a kardiovaszkuláris rendszerre hatásos vegyületekre, különösen a 2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalin-származékokra és ezeknek a gyógyászatban való alkalmazására vonatkozik.
Ismertek különböző hidroxilezett 2-amino-1,2,3,4tetra-hidronaftalin-származékok, amelyek a dopaminergás receptorok agonistái, és számos szerkezet-aktivitás közötti összefüggésre vonatkozó vizsgálatot végeztek a célból, hogy olyan kiemelkedő dopaminergiás hatású vegyületet találjanak, amely a dopamin nemkívánt mellékhatásaitól mentes.
Ilyen vonatkozású tanulmányokat tartalmaz a Η. E. Katerinopoulos és D. I. Schuster, Drugs of the Future, 12(3) kötet, 223-253. oldal (1987) irodalmi hely.
A számos kísérlet ellenére a dopaminergiás receptorok topológiáját nem tudták megmagyarázni, és különböző receptormodelleket javasoltak az utóbbi évtizedekben.
A dopamin és/vagy a 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin közeli szerkezeti analógjai vonatkozásában azt tapasztalták, hogy az aminocsoporthoz kapcsolódó C3-C4alkilcsoport a dopaminergiás aktivitás egyik hordozója, míg az aminocsoporton lévő másik szubsztituensnek a szerkezeiére vonatkozóan nem találtak megkötést.
Az irodalomban számos adat található arra vontkozóan, hogy az aminocsoporton lévő két szubsztituens gyakorlatilag egymástól szerkezetileg rendkívül különböző lehet és a molekulában végrehajtott kismértékű változtatás mind kvantitatív, mind kvalitatív vonatkozásban megváltoztatja a farmakológiai aktivitást.
A leírtakra vonatkozóan a következő példákat soroljuk fel.
A 0 072 061 számú európai szabadalmi bejelentés (Fisons) többek között dopamint és a (b) általános képletű mono- vagy diszubsztituált aminocsoportot tartalmazó amino-1,2,3-4-tetrahidronaftalin-származékokat írja le. ahol a képletben
X jelentése -ÍCH2)„- általános képletű csoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített;
n értéke 1 és 7 közötti egész szám;
R, és Rí jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, alkil- vagy fenilcsoport;
D2 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenilcsoport; fenilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, vagy halogénatom, alkil-. amino-, alkoxi- vagy nitrocsoport; vagy
D2 jelentése a dopamin fenil-etil -csoportja, vagy hidroxi- 1,2.3-4-tetrahidronaftil-csoport.
A 0 072 061 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek között a (VIII) képletű vegyület, amelynek nemzetközi szabadneve dopexamin (The Merck Index, XI. kiadás, 3418. szám 538. oldal), tudomásunk szerint az egyetlen olyan vegyület, amelyet eddig kifejlesztettek és használtak az akut szívelégtelenség meggyógyítására és kezelésére.
Érdekes, hogy a 0 072 061 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett és példával bemutatott számos vegyület közül kiválasztott dopexamin a dopaminnál kevésbé hatásos dopaminergiás receptorok agonistája, és a dopaminboz hasonlóan orálisan adagolva nem abszorbeálódik [A. Fitton és P. Benfield, Drugs, 39 (2), 308-330(190)]
A 0 142 283 számú európai szabadalmi bejelentésben (Fisons) dopexamin analógokat ismertetnek, amelyekben a dopamin aminocsoportja még szekunder.
Az irodalomban számos katechol-amin szerkezetű vegyület ismert, amely dopexamin előnyös tulajdonságaival rendelkezik orálisan adagolva is, vagy pedig növeli a dopaminergiás receptorok irányában mutatott szelektivitást. A vegyületek azonban tudomásunk szerint nem rendelkeznek egyszerre a szükséges tulajdonságokkal.
A magas vérnyomás és a vértolulásos szívmegbetegedések kezeléséhez szükség van azonban olyan hatóanyagokra, amelyek sokkal hatásosabb dopaminergiás agonisták, mint maga a dopamin, de a speciális receptor altípusokkal (D, vagyD2) szemben nem szelektívek, és amelyek nem lépnek kölcsönhatásba más receptorrendszerekkel, különöben az α,β- és 5-HTj-receptorokkal, és ugyanakkor nem rendelkeznek a dopamin kedvezőtlen mellékhatásaival vagy gyógyászati szempontból kedvezőtlen hatásaival, így például, hogy orálisan nem abszorbeálódnak, és rövid ideig hatnak (Goodman és Gilman, VII. kiadás, 161-163. oldal).
Ezzel kapcsolatban meg kell említenünk a 0 321 968 számú európai szabadalmi bejelentést (SIMES Societa Italiana Medicinali e Sinctetici S.p.A. most Zambon Group S.p.A.) ahol a (IX) általános képletű vegyületeket írják le, ahol a képletben R és R] jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, adott esetben helyettesített alifás, aromás vagy heteroaromás karbonsavból származó acilcsoport, adott esetben helyettesített karbaminsavból vagy szénsavból származó acilcsoport vagy foszforsavból származó acilcsoport;
n és p értéke 0 vagy 1;
m értéke 1, 2, 3 vagy 4, azzal a megkötéssel, hogy n + p értéke 1 és m + n értéke 2, 3 vagy 4;
R2 és R3 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom vagy alkil- vagy alkoxicsoport.
A vegyületek a D| és D2 dopaminergiás receptorok agonistái, és emellett ot|-antagonista hatásúak is. nem lépnek reakcióba más receptorrendszerekkel, de ahhoz, hogy orálisan adagolva hatásosak legyenek, megfelelő pro-drug alakká kell őket átalakítani.
A találmányunk szerint olyan vegyületeket találtunk, amelyek sokkal hatásosabb dopaminergiás receptor agonisták, mint a dopamin, és más receptorrendszerekkel lényegében nem lépnek kölcsönhatásba, és amelyek - mindenekelőtt - orálisan abszorbeálódnak, és hosszú hatástartamúak.
Ennek megfelelően találmányunk tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek, ahol R] és R2 jelentése különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy OY’ általános képletű csoport;
Y és Y’jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, adott esetben helyettesített alifás, aromás vagy heteroaromás karbonsavból, adott esetben helyettesített karbaminsavból vagy szén2
HU 211 517 A9 savból vagy (a) általános képletű foszforsavból származó acilcsoport, ahol
Ré jelentése hidrogénatom, adott esetben egyszeresen vagy többszörösen hidroxil-, alkoxi-, aciloxi-, amino-, karboxil- vagy alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített C,-C6 alkilcsoport vagy fenilcsoport;
m értéke 1 vagy 2;
n értéke 3 és 7 közötti egész szám;
Rj jelentése hidrogénatom vagy C,-C4 alkilcsoport;
R4 és Rj jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom vagy halogénatom vagy C,-C3 alkil- vagy alkoxicsoport, és gyógyászatilag elfogadható sóik.
Az (I) általános képletű vegyületeknek legalább egy aszimmetriaközpontja van, és így sztereoizomerekként fordulhatnak elő.
Az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomer elegyei és az egyes sztereoizomerek találmányunk tárgyát képezik.
Az (1) általános képletű vegyületek a dopaminergiás receptorok agonistái, hatásosak orálisan is, hosszú a hatástartamuk, és alkalmasak a kardiovaszkuláris megbetegedések gyógyítására, különösen az artériás magas vérnyomás, a vértolulásos szívrendellenesség, a renális megbetegedések, valamint a perifériális artériabántalmak, és a cerebrovaszkuláris rendellenességek kezelésére.
Rj, R4, R5 és R6 jelentésében az alkil- és alkoxicsoportok példáiként felsoroljuk a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, metoxi-, etoxi- n-propoxi- és izopropoxi-csoportot.
A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
Az alifás karbonsavból származó acilcsoport lineáris vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos, adott esetben fenilcsoporttal. halogénatommal vagy alkoxicsoporttal helyettesített alifás karbonsavból származó acilcsoport. Ilyen csoportok származhatnak például a következő savakból: hangyasav. ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, valeriánsav és pivalinsav. Az aromás vagy heteroaromás karbonsavakból származó acilcsoportok benzoesavból, piridin-karbonsavból (2-, 3- vagy 4-piridin-karbonsavból), pirrol-karbonsavból, izoxazol-karbonsavból és kinolin-karbonsavból származó, adott esetben alkil- vagy alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített acilcsoportok.
Ilyen csoportok példáiként felsoroljuk a következő csoportokat: benzoil-, 2-piridin-karbonil-, 3-piridinkarbonil- 4-piridin-karbonil-, 2-klór-benzoil-, 4-klórbcnzoil-, 2-metii-benzoil-, 3-metil-benzoil-, 4-metilbenzoil-, 2,4-dimelil-benzoil-, 4-nitro-benzoil-, 4-izobutiril-benzoil-, 4-metoxi-benzoil-, 2-metoxi-benzoil-, 3-metoxi-benzoil-csoport.
A karbaminsavak és szénsavak előnyös szubsztituensei az alkil- és a fenilcsoport.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében R, jelentése OY’ általános képletű csoport, Y, Y’ és R2 jelentése hidrogénatom, n értéke 5, 6 vagy 7.
Különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében R, jelentése OY’ általános képletű csoport, Y, Y’ és R2 jelentése hidrogénatom, n értéke 6, m értéke 1, R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, metilvagy metoxicsoport vagy klóratom.
A katecholszármazékok területén jártas szakember átlagos tudása alapján az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletébn Y és Y' közül legalább az egyiknek a jelentése hidrogénatomtól eltérő, a megfelelő (I) általános képletű katecholszármazékok (Y = Y’ = H) prodrug formái.
Előnyös (I) általános képletű prodrug fonnák az olyan vegyületek, amelyeknek képletében Y és Y’jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük ecetsavból, propionsavból, vajsavból, izovajsavból, adott esetben helyettesített benzoesavból, piridin-karbonsavból vagy karbaminsavból vagy szénsavból származó acilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói szerves vagy szervetlen savakkal, így hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal. salétromsavval, kémsavval, foszforsavval, ecetsavval, aszparginsavval, metánszulfonsavval vagy 3,7di-terc-butil-naftlin-1,5-diszulfonsavval (dibudinsavval) képzett sók,
Az (I) általános képletű vegyületek a következőkben ismertetett módszer szerint szintelizálhatók.
Az eljárás szerint egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben
R7 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport. így metil-, benzil-, benzoil- vagy 4-metoxi-benzoil-csoport;
Rg és R9 jelentése egymástól különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy -OR7 általános képletű csoport;
m értéke az (I) általános képletnél megadott adott esetben in situ képezett (III) általános képletű savval - a képletben n értéke Rj, R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott - vagy reakcióképes származékával, így savhalogenidjével vagy vegyes anhidridjével reagáltatunk inért oldószerben, és bázis, így alkálifém-karbonát vagy -hidrogén-karbonát vagy tercier-amin jelenlétében, és a kapott (IV) általános képletű intermediert - a képletben m és n értéke, Rj, R4, R5, R7, Rg és R9 jelentése a (II) és (III) általános képletnél megadott - adott esetben hidroxil-védőcsoport eltávolítását megelőzően vagy ezután redukálunk, és így állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket.
A (IV) általános képietű vegyületek redukálását lefolytathatjuk elektrofil redukálószerekkel, különösen adott esetben dimetil-szulfiddal komplexált diboránnal, tetrahidrofuránnal, alfiás amionokkal. így trietil-aminnal, vagy aromás aminokkal, így N,N-dietil-anilinnel vgy piridinnel.
A redukálás lefolytathtó nukleofil redukálószerekkel is, így fémhidriddel, például alumínium-lítium-hidriddel.
A redukálást megfelelő oldószerben folytatjuk le, ilyen például a tetrahidrofurán, a dietil-éter és az 1,2dimetoxi-etán. A hidroxil-védőcsoportok szükség szerinti eltávolítását ismert módon, például hidrolízissel vagy hidrogenolízissel végezzük
HU 211 517 A9
A (II) általános képletű vegyületek szintén ismertek, és ismert módon könnyen előállíthatók, (1 509 454 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás - The Wellcome Foundation Ltd.).
A (ΠΙ) általános képletű vegyületek szintén ismertek, és ismert módon könnyen előállíthatók, például egy (V) általános képletű aminosavak - a képletben R3 jelentése és n értéke az (I) általános képletnél megadott - egy (VI) általános képletű savhalogeniddel - a képletben R4 és R5 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és X jelentése klór- vagy brómatom - történő kondenzálása útján.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárást az eljárási lépések különböző sorrendjében folytathatjuk le.
így reagáltathatjuk a (Π) általános képletű vegyületet először az (V) általános képletű aminosavval vagy ennek reakcióképes származékával, és így a (VII) általános képletű intermediereket - a képletben m és n értéke, R3, R7, Rg és jelentése az (1) és (II) általános képletnél megadott - állítjuk elő, amelyeket ezután egy (VI) általános képletű savhalogeniddel acilezünk, és így kapjuk a (IV) általános képletű intermediereket. A vegyületek redukálásával állíthatjuk elő az előzőekben ismertetett módon a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket.
Az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív formáit optikai elválasztással vagy sztereospecifikusan vagy sztereoszelektíven lefolytatott szintézis útján optikailag aktív (II) általános képletű kiindulási vegyületek alkalmazásával nyerhetjük. Az (I) általános képletű vegyületek pro-drug alakjait a katechnol egyik vagy mindkét hidroxil-csoportjának az észterezésével ismert módon állíthatjuk elő.
Az észterezési reakciót megelőzően a szekunder aminocsoportot (N-R3 általános képletű csoport, ahol R? jelentése hidrogénatom) védhetjük, például benziloxi-karbonil-származékként.
Ez a védőcsoport az észterezés után könnyen eltávolítható, például hidrogenolízissel.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit ismert módon állíthatjuk elő.
Az (1) általános képletű vegyületek a D, és D2 dopaminergiás receptorok agonistái, és legalább 2-10szer hatásosabbak a dopaminnál, mint azt az in vitro kötési vizsgálatokban meghatározzuk (11. példa).
A vegyületek sokkal hatásosabbak, mint a dopexamin, és a 0 321 968 számú európai szabadalmi bejelentésben ismertetett vegyületek.
Más receptorrendszerekkel fennálló kölcsönhatás vonatkozásában is végeztünk vizsgálatokat, ezekben az (I) általános képletű vegyületek nem mutattak lényeges hatásosságot, így tehát nagy a specifikusságuk.
Az (I) általános képletű vegyületek inaktívak voltak a központi idegrendszere, és ez egy további kedvező tulajdonságuk, amellyel más katechol-amin szerkezetű vegyületek nem rendelkeznek.
A leírtak alapján az (I) általános képletű vegyületeknek a receptorszelektivitása és -specifikussága a központi idegrendszeren való hatástalansággal együtt különösen alkalmassá teszi a vegyületeket a kardiovaszkuláris rendellenességek kezelésére, különösen a vérnyomáscsökkentő terápiában és a vértolulásos szívmegbetegedések terápiájában, valamint a renális rendellenességek terápiájában, a perifériális artériabántalmak és a cerebrovaszkuláns rendellenességek kezelésében.
A vegyületeknek a már ismertetett erősebb farmakológiai aktivitása mellett a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek azért is jobbak az ismert vegyieteknél, mert orálisan abszorbeálhatók, és hosszú a hatástartamuk (12. példa).
A gyógyászatban az (I) általános képletű vegyületeket adagolhatjuk infúzióval vagy enteTálisan, azaz a dopamintól vagy dopexaminlól eltérően.
A gyógyászati adagolási mennyiség általában 10 mg és 1 g közötti naponta, orális adagolás esetén 5 és 300 mg közötti adagolásonként.
A gyógyászati készítmények tartalmazzák az (I) általános képletű vegyületeknek vagy gyógyászatilag elfogadható sóiknak gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét megfelelő hordozóanyagokkal együtt, és ezek a készítmények szintén találmányunk tárgyát képezik.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények lehetnek enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas folyékony készítmények, vagy előnyösen orális adagolásra alkalmas szilárd készítmények, így tabletták, kapszulák. granulátumok.
A gyógyászati készítményeket szokásos módon állítjuk elő.
Egy speciális terápiás vagy gyógyhatás eléréséhez a találmány szerinti gyógyászati készítményekben a vegyületeket használhatjuk a pro-drug formáikban.
A pro-drug formák hatásosak lehetnek például a készítmény tulajdonságainak a javítására vagy más hatóanyagokkal való kompatibilitás elérésére.
Az (I) általános képletű katechol-származékok (Y Y' = H), és a megfelelő pro-drug alakjaik megfelelő megválasztása a szakember köteles tudásához tartozik.
Találmányunk bemutatására a következőkben példákat adunk meg.
!. példa (S)-N-propil-5,6-dimetoxi-I,2,3,4-tetrahidno-2-naftil-amin-hidroklorid előállítása
A eljárás
10%-os, csontszénre felvitt palládiumot (50% víz) (0,5 g) hozzáadtunk (S)-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-aminnak (50,0 g, 241 mmól) és propionaldehidnek (14,8 g, 255 mmól) 95%-os etanolban (300 ml) készíteti oldatához.
A reakcióelegyet hidrogénnyomás (2,7 atm) alkalmazásával 7 órán át kevertük 35 C hőmérsékleten.
A katalizátort kiszűrtük és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk abszolút etanolban (300 ml), és savas pH eléréséig etil-éterben készíteti sósav-oldatot (15 tömeg/térfogat%os) adagoltunk be. A kiváló csapadékot leszűrtük és vákuumban 40 C hőmérsékleten szárítottuk. így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként (57,6 g) kaptuk.
Olvadáspont: 257-262 ”C.
HU 211 517 A9 ‘H-NMR (300 MHz, DMSO-dó): d = 0,96 (t, 3H), 1,651.80 (m, 3H), 2,29 (m, IH), 2,60 (ni, IH), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,13 (dd, IH), 3,34 (m, IH), 3,68 (s, 3H),
3,77 (s, 3H), 6,83 (d, IH), 6,89 (d, IH).
Tomegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 250 (M+1).
A leírtakhoz hasonlóan, de propionaldehid helyett vajsav-aldehidet és sósav helyett hidrogén-bromidot használva állítottuk elő a következő vegyületet:
(S)-N-butil-5,ö-dimeioxi-J.2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin -1 -hidrobromid Olvadáspont: 226-228 ’C.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) (szabad bázis): δ = 0,90 (t, 3H), 1.26-1,62 (m, 5H), 2,05 (m, IH), 2,60 (m,
2H), 2,69 (m, 2H), 2,81-3,05 (m, 3H), 3,77 (s, 3H),
3.81 (s, 3H), 6,70 (d, IH), 6,78 (d, IH).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 264 (M+l).
B eljárás
Propionil-kloridot (14,3 ml, 165 mmól) hozzáadtunk (S)-5,6-dimetoxi-l,2,3-4-tetrahidro-2-naftil-aminnak (31 g; 150 mmól) és trietil-aminnak (23 ml, 165 mmól) dimetil-formamidban (310 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten, nitrogén légkörben.
A reakcióelegyet 1 órán át kevertük, majd vízbe (1.5 liter) öntöttük, és a kiváló szilárd anyagot szűrtük és vízzel mostuk.
°C hőmérsékleten vákuumban történő szárítás után kaptuk az (S)-N-propionil-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amint (32,8 g). Olvadáspont: 149—
151 ’C, 'H-NMR (300 MHz, CDClj): δ (ppm): 1,14 (t, 3H),
1.70-1.80 (m, IH). 2,02 ím, IH), 2,18 (q, 2H), 2,57 (dd, IH), 2,75-3,00 (m, 2H), 3,04 (dd, IH), 3,80 (s,
3H), 3,84 (s, 3H). 4,25 (m. IH), 5,547 (széles dublett, IH), 6,74 (d, IH), 6,78 (d, IH).
Tomegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 264 (M+l).
Az előzőek szerint előállított (S)-N-propionil-5,6dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-aminnak (22,5 g, 85,4 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (900 ml) készített oldalához szobahőmérsékleten nitrogén légkörben hozzáadtunk borán-dimetil-szulfid-kompelxet (82 ml, 85,4 mmól).
A reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraltuk.
’C hőmérsékletre történő lehűtés után a reakcióelegyhez óvatosan hozzácsepegtettünk metanolban (247 ml) készített 36%-os sósav-oldatot (9,5 ml). A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd az oldószert (mintegy 500 ml) atmoszférikus nyomáson ledesztilláltuk, és az anyagot vákuumban szárazra pároltuk. A kapott nyerstermékei feloldottuk abszolút etanolban, és a kapott oldatot visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük, szűrtük, így a cím szerinti vegyületet (23 g) kaptuk. A vegyület fizikai-kémiai és spektroszkópiai jellemzői azonosak az A eljárás szerint kapott vegyület jellemzőivel.
Hasonló módon dolgozva állítottuk elő a következő vegyületet: (S)-N-butil-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidro-bromid, amelynek jellemzői azonosak az A eljárásnál megadott vegyület fizikai-kémiai és spektroszkópiai jellemzőivel.
2. példa (S)-N-propÍl-5,6-dihidroxi-],2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrobromid
Az 1. példa szerint előállított (S)-N-propil-5,6-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrokloridnak (22 g, 76,9 mmól) 48%-os hidrogén-bromid-oldatban (220 ml) készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben (mintegy 130 C) forraltuk.
Az oldószert vákuumban lepároltuk, és a visszamaradó anyagot feloldottuk toluolban, majd az oldószert lepároltuk. A kapott nyersterméket etil-acetátban szuszpendáltuk, szűrtük, így kaptuk a cím szerinti vegyületet (23 g).
Olvadáspont: 219-222 ’C.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 0,93 (t, 3H),
1,68 (m, 3H), 2,25 (m, IH), 2,40-2,55 (m, IH),
2,70-3.10 (m, 5H), 3,31 (m, IH); 6,40 (d, IH), 6,61 (d, IH).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 222 (M+l).
Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületet:
(S)-N-butil-5,6-dihidroxi-1,2,3-4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrobromid:
Olvadáspont: 240-242 ’C 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 0,90 (t, 3H),
1,35 (m, 2H), 1,62 (m, 3H), 2.13-3,11 (m. 7H),
3,38 (m, IH), 6,39 (d, IH), 6,60 (d, IH).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 236 (M+l).
3. példa {R)-N-propil-6,7-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2naftil-amm-hldroklorid előállítása
10%-os, csontszénre felvitt palládimot (50% víz) (0,5 g) és trietil-amint (2,1 g; 21 mmól) hozzáadtunk (R)-6,7-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftiI-aminnak (5,0 g, 19 mmól) és propionaldehidnek (1,1 g, 19 mmól) 95%-os etanolban (150 ml) készített oldatához.
A reakcióelegyet hidrogénnyomás (2,7 atm) alkalmazásával 8 órán át kevertük 35 ’C hőmérsékleten.
A katalizátort kiszűrtük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk abszolút etanolban (100 ml), és etil-éterben készített sósav-oldattal (15 súly/térfogat%) pH-értékét savasra állítottuk be.
Az oldószert lepároltuk, és a nyersterméket szilikagélen (230-400 mesh) oszlopkromatográfiásan tisztítottuk eluálószerként metilén-klorid:metanol:ecetsav = 90:10:1 arányú elegyét alkalmazva.
A cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként (3,8 g) kaptuk.
Olvadáspont: 201-203 ’C.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 0,93 (t, 3H),
1,56-1,78 (m, 3H), 2,19 (m. IH), 2,53-3,02 (m,
6H), 3,30 (m. IH), 6,46 (s. 2H).
HU 211 517 A9
Tomegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 222 (M+l).
Hasonló módon állítottuk elő propionaldehid helyett vajsav aldehidet használva a következő vegyületet:
(R)-N-butil-6,7-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidroklorid
Olvadáspont: 126-128 ”C 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 0,89 (t, 3H),
1,34 (m, 2H), 1,54-1,80 (m, 3H), 2,19 (m, 1H),
2,67-2,78 (m, 3H), 2,85-3,10 (m, 3H), 3,42 (m,
1H), 6,45 (s, 2H).
Tomegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 236 (M+l).
4. példa
6-[(2-Metoxi-fenoxi)-acetil-amino]-hexánsav előálítása (2-Metoxi-fenoxi)-acetil-kloridnak (24 g, 0,12 mól) metilén-kloridban (26 ml) készített oldatát és nátriumhidroxidnak (4,8 g, 0,12 mól) vízben (26 ml) készített oldatát egyszerre hozzácsepegtettük erélyes keverés közben 6-amino-hexánsavnak (13,1 g, 0,1 mól) és nátrium-hidroxidnak (4 g, 0,1 mól) vízben (36 ml) készített oldatához.
óra elteltével a fázisokat elválasztottuk, és a vizes fázist metilén-kloriddal mostuk, sósav-oldattal megsavanyítottuk, és metilén-kloriddal extraháltuk. A kapott szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, és az oldószert lepároltuk. A így kapott nyersterméket szilikagélen (230-400 mesh) oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként metilén-klorid:metanol = 9:1 arányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet (20 g) kaptuk.
Olvadáspont: 69-70 C (etil-acetát)
Ή-NMR (300 MHz, CDCI,): δ (ppm): 1,37 (m, 2H),
1,50-1,70 (m, 4H), 2,33 (t, 2H), 3,33 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,90-7,05 (m, 4H), 7,10 (széles tercett, IH).
Tomegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 296 (M+l).
Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
6-[(2-klór-fenoxi)-acetil-amino]-hexánsav
Olvadáspont: 87-88 ’C.
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 1,12-1,33 (m, 2H), 1,35-1,56 (m, 4H), 2,18 (l, 2H), 3,12 (m,
2H), 4,58 (s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7, 31 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,93 (széles tercett, 1H), 11,98 (széles szingulett, 1H).
Tomegspektrum kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 300 (M+l)
6-{[(2-klór-4-metil)-fenoxi]-acetil-amino)-hexánsav
Olvadáspont: 92-95 ’C.
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 1,12-1,31 (m, 2H), 1.32-1,56 (m, 4H), 2,16 (t, 2H), 2,21 (s,
3H), 3,10 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7.26 (dd. 1H) 7,89 (széles tercett, ]H),
12,02 (széles szingulett, 1H).
Tomegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 314 (M+l).
6-([(2-metoxi-4-metil)-fenoxi]-acetil-amino}-hexánsav olaj
Ή-NMR (200 MHz, CDCI,): δ (ppm): 1,24-1,42 (m,
2H), 1,45-1,70 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,31 (t, 2H),
3,31 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,65-6,80 (m, 3H); 7,08 (széles tercett, 1H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 310 (M+l).
3-[(2-metoxi-fenoxi)-acetil-amino]-poropionsav
Olvadáspont: 95-97°.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 2,42 (t, 2H),
3,34 (m, 2H), 3,77 és 3,79 (2s, 3H), 4,42 és 4,62 (2s, 2H), 6,80-7,03 (m, 4H), 7,96 (széles tercett,
1H), 12,42 (széles szingulett, 1H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 254 (M+l).
3-[(2-klór-fenoxi)-acetil-amino]-propionsav
Olvadáspont: 143-144 ’C.
Ή-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 2,43 (t, 2H),
3,36 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 6,99 (m, 2H), 7,27 (m,
1H), 7,42 (dd, 1H), 7,98 (széles tercett, 1H); 12, 30 (széles szingulett, 1H)
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 258 (M+l).
3-{[(2-metoxi-4-metil)-fenoxi]-acetil-amino}-propionsav olaj
Ή-NMR (200 MHz, CDCI,): δ (ppm): 2,28 (s, 3H),
2,72 (t, 2H), 3,69 (m, 2H). 3,82 (s, 3H), 4,50 (s,
2H), 6,63-6,78 (m, 3H), 7,56 (széles tercett, 1H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 268 (M+l).
5. példa
6-(N-metil-N-[(2-metoxi-fenoxi)-acetil]-ainino)hexánsav előállítása l,8-Diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU) (12,8 g, 84 mmól) és etil-6-bróm-hexanoátot (12,3 g, 55 mmól) keverés közben hozzáadtunk melil-amin gáznak -10 ’C hőmérsékleten 20 percen át toluolba (150 ml) történő buborékoltatásával előállított oldathoz. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután hagytuk 20 ’C-ra emelkedni. A kapott reakcióelegyet 1 órán át kevertük. A melil-amin feleslegét csökkentett nyomáson nitrogén átbuborékoItatásával távolítottuk el, a nitrogént addig buborékoltattuk át, míg a reakcióelegy pH-értéke semleges lett.
A kapott reakcióelegyhez keverés közben hozzáadtuk (2-metoxi-fenoxi)-acetil-kloridnak (5,4 g, 27 mmól) toluolban (10 ml) készített oldatát. 1 óra elteltével nátrium-kloridnak telített vizes oldatát adtuk a reakcióelegyhez, majd a fázisokat elválasztottuk.
A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláltuk.
A kapott nyersterméket szilikagélen (230— 400 mesh) oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként petroléter (forráspont: 40-70 °C):etil-acetát = 1:1 arányú elegyét használva. Így kaptuk az etil-6- (N-metil-N-[(2-metoxi-fenoxi)-acetil]-amino} hexanoátot (2,6 g).
Ή-NMR (200 MHz, CDCI,): δ (ppm): 1,23 (t, 3H),
HU 211 517 A9
1.30-1,74 (m, 4H), 1,84 (m, 1H), 2,18-2,34 (m, 3H),
2,90 és 3,04 (2s, 3H), 3,30-3,45 (m, 2H), 3,85 (s, 3H),
4,10 (q, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,79-6,99 (m, 4H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 338 (M+l)
Etil-6-{N-metil-N-[(2-metoxi-fenoxi)-acetil]-amino)-hexanoátnak (2,5 g, 7,5 mmól) metanolban (5 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadtuk kálium-hidroxidnak (1,1 g, 19,4 mmól) vízben (5 ml) készített oldatát.
A reakcióelegyet 30 percig kevertük 1 n sósav-oldattal pH = 1 értékre megsavanyítottuk, és az oldószert csökkentett nyomáson való ledesztillálásával szárazra pároltuk.
A visszamaradó anyagot metilén-klorid és víz elegyével kezeltük. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk.
A kapott nyersterméket szilikagélen (230-400 mesh) oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként metilén-klorid:metanol:ecetsav 95:5:1 arányú elegyét használva. így kaptuk a cím szerinti vegyületet (1.8 g) olajként.
‘H-NMR (200 MHz, CDCl,): δ (ppm): 1,30 (m, 2H),
1,42-1,69 (m, 4H), 2,28 (m, 2H), 2,91 és 3,04 (2s,
3H), 3,30-3,41 (m. 2H), 3,84 (s, 3H), 4,72 (s, 2H),
6,80-6.98 (m, 4H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás. izobután, pozitív ionok): 310 (M*1).
Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
6-<N-metil-N-( [(2-klór-4-metil)-fenoxi]-acetil)-ami no>-hexánsav 'H-NMR (200 MHz, CDCl,): δ (ppm): 1,14-1,71 (m,
6H), 2,07 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,91 és 3,06 (2s,
3H), 3.37 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,86 (dd, 1H), 6,96 (dd. 1H), 7,17 (dd, 1H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 328 (M+l)
3-{N-metil-N-[(2-metoxi-fenoxi)-acetil]-amino}propionsav
Olvadáspont: 71-73 °C.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 2,41 és 2,60 (2t, 2H), 2,79 és 3,00 (2s, 3H), 3,50 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,72 és 4,81 (2s, 2H), 6,76-6,99 (m, 4H)
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 268 (M+l)
3-<N-metil-N-{[(2-klór-4-metil)-fenoxi]-acetil)-amino>-propionsav
Olvadáspont: 143-145 'C.
'H-NMR (200 MHz, CDCl,): δ (ppm): 2,24 (s. 3H),
2,62 és 2,69 (2t, 2H), 2,93 és 3,14 (2s, 3H). 3,62 és
3,76 (2t, 2H), 4,71 és 4,80 (2s, 2H), 6,85 (t, 1H,
6,96 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 286 (M+l)
6. példa
S-(-)-N-pmpil-N-{l6-(2-(2-metoxi-fenoxÍ)-etil-amiM)l-hexill-5,6-diludmxi-],2,3,4-tetrahidro-2-naftilamin-dihidroklorid (1. számú vegyület) előállítása
A eljárás
a) Tionil-kloridot (68,2 g, 573 mmól) hozzáadunk a 4. példában leírtak szerint előállított 6-[(2-metoxi-fenoxi)-acetil-amino]-hexánsavnak (63,5 g, 215 mmól) metilén-kloridban (420 ml) készített oldatához.
A reakcióelegyet 2 órán át hagytuk szobahőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk.
Sárga olaj maradt vissza, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használtunk fel.
b) Nátrium-borátot (66,6 g, 331 mmól) nitrogén légkörben hozzáadtunk a 2. példa szerint előállított (S)-N-propil-5,6-di metoxi-1,2,3,4-tetrahdiro-2-naftilamin-hidrobromidnak (50,0 g, 165 mmól) vízben (1000 ml) készített oldatához.
A reakciólegyet 70 °C hőmérsékleten melegítettük a teljes feloldódás céljából, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre, és hozzáadtunk metilén-kloridot (100 ml), kálium-karbonátot (178,3 g, 1,290 mól) és erélyes keverés közben az a) lépés szerint kapott sárga visszamaradó olajnak metilén-kloridban (400 ml) készített oldatát.
Az elegyet 1 órán át hagytuk szobahőmérsékleten, majd toluolt (500 ml) adtunk hozzá.
A kapott reakcióelegyet tömény sósav-oldattal megsavanyítottuk, és a fázisokat elválasztottuk. A vizes fázist metilén-kloriddal (500 ml) extraháltuk.
Az összegyűjtött szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, szűrtük, és az oldószert lepárlásával szárazra pároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk tetrahidrofuránban (334 ml) nitrogén légkörben, és keverés közben lassan hozzáadtunk borán-dimetilszulfid-komplexet (172,0 g, 2,143 mól).
A reakcióelegy hőmérséklete ekkor 35 C-ra emelkedett, és ezen a hőmérsékleten tartottuk a reakcióelegyet 30 percig, majd 1,5 órán át visszafolyatás közben forraltuk.
’C hőmérsékletre történő lehűtés után a reakcióelegyhez 1 óra alatt hozzáadtunk metanolban (643 ml) készített 37%-os sósav-oldatot (85,2 g, 0,864 mmól). A kapott reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraltuk, az oldószer ledesztillálásával (mintegy 750 ml) atmoszférikus nyomáson, majd csökkentett nyomáson szárazra pároltuk.
A visszamaradó anyagot feloldottuk metanolban (830 ml), az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, és a visszamaradó anyaghoz abszolút etanolt (830 ml) adtunk, majd az oldószert ismét ledesztilláltuk. A visszamaradó anyaghoz további abszolút etanolt (830 ml), majd etil-éterben készített sósav-oldatot (10 ml, 15 súly/térfogat%-os) adtunk.
Az oldószer lepárlása után a visszamaradó anyagot feloldottuk abszolút etanolban (660 ml), és a kapott reakcióelegyhez hozzáadtunk etil-acetátot (1170 ml), majd 24 órán át 0-5 C hőmérsékleten hűtöttük.
A kapott kristályos terméket szűrtük és 30 ’C hőmérsékleten vákuumban szárítottuk, így fehér szilárd anyagként kaptuk az 1. számú vegyületet.
Olvadáspont: 193-194 °C.
[a]D = 32,5° (1%, metanolban).
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 0,92 (t, 3H),
1,34 (széles szingulett. 4H), 1.70 (m, 7H), 2,28 (m.
HU 211 517 A9
Η), 2,40-2,60 (m, 1H), 2,80-3,20 (m, 9H), 3,30 (t, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,85-7,05 (m, 4H). Tómegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 472 (M+1).
Hasonló módon állítottuk elő a következő vegyületeket:
(R) -N-propil-N-{6-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]hexil} -6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amindihidroklorid (2. számú vegyület) 'H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,78 (t, 3H),
1.19- 2,06 (m, 12H), 2,45-3,13 (m, 10H), 3,30 (m, 2H), 3,38-3,53 (m, 1H), 3,67 (s, 1H), 4,12 (m, 2H), 6,46 (s, 2H), 6,77-6,92 (m, 4H).
Tómegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 471 (M+1).
(S) -N-butil-N-(6-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-hexil )-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (3. számú vegyület) 'H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,75 (t, 3H).
1.11- 1.67 (m, 12H), 2,16-2,46 (m, 2H), 2,36-3,15 (m, 10H), 3,29-3,34 (m, 2H), 3,41-3,57 (m, 1H), 3,69 (s, 3H). 4.11-4,16 (m, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,81-6,93 (m,4H).
Tómegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 485 (M+1).
(S)-N-butil-N-{6-[2-(2-klór-fenoxi)-etil-amino]-hexil}-5,6-dihidroxi-l,2.3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (4. számú vegyület) 'H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,74 (t, 3H),
1.11- 1,77 (m. 13H). 2.05-2,17 (m, 1H), 2,35-3,57 (m. 13H), 4,17^1,22 (m, 2H), 6,47 (d, IH), 6,60 (d, 1H). 6,80-7,26 (m, 4H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 489 (M+1).
(S)-N-propil-N-<6-(2-[(2-kIór-4-metil)-fenoxi]-etil}amino>-hexil]-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahirdo-2-naftil-amin-dihidroklorid (5. számú vegyület) 'H-NMR (200 MHz. D2O): δ (ppm): 0,79 (t, 3H),
1.24-1,75 (m. 11H), 2,04 (s, 3H), 2,03-2,15 (m, 1H), 3,33 (m, 2H), 2,34-3,53 (m, 11H), 4,15 (m, 2H), 6,46 (d, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 7,04 (d, 1H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 489 (M+1).
(R) -N-propil-N-<6-{2-[(2-klór-4-metil)-fenoxi]-etilamino}-hexil>-6,7-dihidroxi-l ,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amín-dihidroklorid (6. számú vegyület) ’H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,79 (t, 3H),
1.20- 1,69 (m, 10H), 1,47-2,06 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,53-3,08 (m, 10H), 3,26-3,31 (m, 2H), 3,403,55 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 4,06-4,11 (m, 2H), 6,48 (s. 2H). 6,60-6,77 (m, 3H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 485 (M+1).
(S) -N-propil-N-[3-{2-[(2-metoxi-fenoxil)-etil-amino]propil)-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-letrahidro-2-naftil-amindihidroklorid (7. számú vegyület) 'H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,8 (t, 3H), 1,502,18 (m, 6H), 2,36-3,23 (m. 10H), 3,35-3,40 (m,
2H), 3,47-3,60 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,14-4,19 (m, 2H), 6,48 (d, 1H), 6,61 (d, 1H), 6,83-6,91 (m, 4H). Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 429 (M+1).
(R) -N-propil-N-{3-[2-[(2-klór-fenoxi)-etil-amino]-propil ]-6,7-dihidroxi -1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (8. számú vegyület) ’H-NMR (200 MHz, D2O). δ (ppm): 0,79 (t, 3H), 1,48-2,14 (m, 6H), 2,46-3,20 (m, 10H), 3,37-3,57 (m, 3H), 4,19-4,24 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,80-7,25 (m, 4H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 433 (M+1).
(S) -N-butil-N-<3-(2-[(2-metoxi-4-metil)-fenoxi]-etilamino) -propil>-5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dihidroklorid (9. számú vegyület) 'H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,75 (t, 3H),
1,11-1,30 (m, 2H), 1,46-1,62 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 1,60-2,15 (m, 2H), 1,907-2,15 (m, 2H), 2,34-3,22 (m, 10H), 3,31-3,36 (m, 2H), 3,44-3,57 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 6,46 (d,IH), 6,61 (d, 1H), 6,60-6,78 (m, 3H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 457 (M+1).
(S)-N-[2-(5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro)-naftil]Npropil-N’-metil-N’-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-l,6-hexán-diamin-dihidro-klorid (10. számú vegyület) 'H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,78 (t, 3H),
1,16-2.07 (m, 12H), 2,76 (s, 3H), 2,26-3,54 (m, 13H). 3,63 (s, 3H),4,15(m, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,74-6,86 (m, 4H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 485 (M+1).
(R) -N-butil-N-[2-(6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro)anftil]-N’-metil-N’-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-l,6-hexén-diamin-dihidro-klorid (11. számú vegyület) 'H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,74 (t, 3H),
1,14-1,71 (m, 12H), 1,48-2,04 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,54-3,53 (m, 13H), 3,67 (s, 3H), 4,20 (m, 2H), 6,49 (s, 2H), 6,76-6,93 (m, 4H). Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 499 (M+1).
(S) -N-[2-(5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro)-naftil]N-propil-N’-metil-N’-{2-[(2-klór-4-metil)-fenoxi]etil}-l,6-hexán-diamin-dihidroklorid (12. számú vegyület) 'H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,79 (t, 3H), 1,22-1,30 (m, 4H), 1,47-1,71 (m, 7H), 2,02-2,13 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,32-3,18 (m, 10H), 3,353,50 (m, 3H), 4,20 (m, 2H), 6,44 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,77-6,99 (m, 3H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 503 (M+1).
(S)-N-propil-N-[2-(5,6-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftil]-N’-metil-N'-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-l,3-propán-diamin-dihidroklorid (13. számú vegyület) 'H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,78 (t, 3H),
1,46-2,15 (m, 6H), 2,82 (s, 3H), 2,27-3,51 (m, 13H), 3,61 (s, 3H). 4,22 (m, 2H), 6,42 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,74-6,91 (m,4H).
HU 211 517 A9
Tomegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 443 (M+l).
(R) -N-butil-N-[2-(6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidro)naftil]-N ’ -metil-N' -{2-[(2-klór-4-metil)-fenoxi]-etil) 1,3-propán-diamin-dihidroklorid (14. számú vegyület) 'H-NMR (200 MHz, d2O): δ (ppm): 0,74 (t, 3H),
1,09-1,28 (m,2H), 1,44-1,60 (m, 2H),2,01 (s, 3H),
1,45-2,20 (m, 2H), 1,91-2,20 (m, 2H), 2,88) (s,
3H), 2,40-3,48 (m, 11H), 3,54 (m, 2H), 4,25 (m,
2H); 6,41 (s, IH), 6,44 (s, IH), 6,80-6,97 (m,3H):
Tomegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 475 (M+l).
B eljárás
a) 4-Metoxi-benzoil-kloridnak (11,8 g, 69,5 mmól) trifluor-ecetsavban (24 ml) készített oldatát nitrogén légkörben 20 ’C hőmérsékleten hozzáadtuk a 2. példa szerint előállított (S)-N-propil-5,6-dihidroxi-l,2,3,4tetrahidro-2-naítil-amin-hidrobromidnak (7 g, 23.2 mmól) trifluor-ecetsavban (80 ml) készített oldatához.
A reakcióelegyet 2 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd az oldószert lepárolásával szárazra pároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk etil-acetátban (20 ml), a kapott oldathoz hozzáadtunk dietil-éterben készített sósav-oldatot savas pH eléréséig.
A kapott szilárd anyagot szűrtük, így kaptuk az (S) -N-propil-5.6-di(4-metoxi-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidrokloridot (12,5 g).
Olvadáspont: 114-117 ’C. la]D=- 42,64° (1% metanolban).
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d„): δ (ppm): 0,95 (t, 3H),
1.60-1,80 (m, 3H), 2,55 (m, lH),2,60(m, IH), 2,753.05 (m. 4H), 3,31 (dd, IH), 3,47 (m,lH), 3,76 (s,
3H), 3,78 (s, 3H), 6,94 (d. 2H), 7,00 (d. 2H), 7,21 = (d.
IH), 7,25 (d, IH). 7,84 (d, 2H), 7,92 (d, 2H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 490 (M+l), 89.
b) Etil-klór-karbonátot (2.9 ml 27,4 mmól) -12 C hőmérsékleten nitrogén légkörőben hozzácsepegtetünk a 4. példa szerint előállított 6-[(2-metoxi-fenoxi)-acetil-amino]-hexánsavnak (8 g, 27,4 mmól) és trietilaminnak (2,8 ml, 27,4 mmól)vízmentes dimetil-formamidban (240 ml) készített oldatához.
A reakcióelegyet 30 percig kevertük -10 ’C és 12 ’C közötti hőmérsékleten, majd hozzáadtuk az előző a) pont szerint előállított (S)-N-propil-5,6-di(4-metoxi-benzoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-hidr oklo-ridnak (12 g, 22,8 mmól) és trietil-aminnak (2,3 ml, 22,8 mmól) vízmentes dimetil-formamidban (200 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevertük szobahőmérsékleten.
A kapott reakcióelegyet szárazra pároltuk, és a visszamaradó anyagot feloldottuk metilén-kloridban (100 ml), és vízzel (3x50 ml) mostuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, így kaptuk az (S)-N-propil-N-<6-([(2-metoxi-fenoxi)-acetil]-amino|hexanol>-5,6-di(4-metoxi-benzoiloxi)-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amint nyers olajként (19 g), amelyet közvetlenül használtunk fel a következő lépésben
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 0,86 (dt,
3H), 1,15-1,35 (m, 2H), 1,35-1,65 (m, 6H), 1,752,05 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,70-3,25 (m,
8H), 3,77 (d, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,04 (m, IH), 4,43 (d, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,00 (d, 2H),
6,80-7,30 (m, 6H), 7,86 (d, 2H), 7,94 (d, 2H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 767 (M+1), 337, 296.
c) A b) lépés szerint előállított nyers (S)-N-propilN-<6- {[(2-metoxi-fenoxi)-acelil]-amino) -hexanoil>5,6-di(4-metoxi-benzoiloxi)-1,2,3,4-letrahidro-2-naftil-aminnak (18,5 g, 24,15 mmól) és bulil-aminnak (7,16 ml, 72,5 mmól) abszolút etanolban (510 ml) készített oldatát 17 órán át nitrogén légkörben visszafolyatás közben forraltuk.
A kapott elegyet szárazra pároltuk, a visszamaradó nyersterméket szilikagél oszlopon (230-400 mesh) oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként metilénkloridot, majd metilén-klorid:metanol = 95:5 arányú elegyét használva. így kaptuk az (S)-N-propil-N-<6([(2metoxi-fenoxi)-acetil]-amino}-hexanoil>-5,6-dihidroxil,2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amint (6,3 g), amelyet közvetlenül használtunk fel a következő lépésben.
A kapott vegyületnek (6, g, 12.1 mmól) vízmentes tetrahidrofuránban (240 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten nitrogén légkörben hozzácsepegtettünk borán-dimetil-szulfid-komplexet (16 ml, 168,5 mmól).
A kapott reakcióelegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraltuk. 15 ’C hőmérsékletre történő lehűlés után a reakcióelegyhez óvatosan hozzácsepegtettünk metanolban (45 ml) készített 36%-os sósav-oldatot (3,25 ml). A kapott reakcióelegyet I órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd az oldószert (mintegy 120-150 ml) atmoszférikus nyomáson ledesztilláltuk, majd a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároltuk. A kapott nyersterméket kétszer metanollal kezeltük, és mindkét esetben szárazra pároltuk. Az így kapott nyersterméket dioxánnal mostuk, majd abszolút etanolból kristályosítottuk, így kaptuk az 1. számú vegyületet (4,5 g), amelynek fizikai-kémiai és spektroszkópiai jellemzői azonosak voltak az A) eljárás szerint előállított vegyület jellemzőivel.
7. példa (S)-N-propil-N-/6-l2-(2-metoxi-fenoxi)-elil-amino]-hexil)-5,6-diacetoxi-],2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin-dibudinát (15. számú vegyület) Acetil-kloridot (0,4 g, 5,1 mmól) szobahőmérsékleten keverés közben hozzáadtunk a 6. példa szerint előállított 1. számú vegyületnek (0,9 g, 1,6 mmól) trifluor-ecetsavban (7 ml) készített oldatához. 15 óra elteltével az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen (230-400 mesh) oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként metilén-klorid:metanol = 88:12 elegyét használva.
A kapott terméket feloldottuk vízben (3 ml), és hozzáadtuk nátrium-dibudinátnak (0,5 g, 1,1 mmól) vízben (4 ml) készített oldatát, majd metilén-kloridot (5 ml), és a fázisokat elválasztottuk. A vizes fázist metilén-kloriddal (3 ml) extraháltuk.
HU 211 517 A9
Az összegyűjtött szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk.
így kaptuk fehér szilárd anyagként a 15. számú vegyületet (0,8 g).
Olvadáspont: 165-167 *C (bomlás).
'H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): -0,60 (széles szingulett, 2H), 0,36-0,61 (széles szingulett, 3H);
0,89 (t, 3H), 1,16 (s, 18H), 1,60 (széles szingulett,
3H), 2,24 (s, 6H), 2,08-3,40 (m,17H), 3,75 (s, 3H),
4,26 (széles szingulett, 2H), 6,77-7,10 (m, 6H),
8,05 (s, 2H), 8,67 (s, 2H).
Tomegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 555 (M+1).
8. példa lS)-N-pmpil-N-[2-(5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro)-naftil]-N'-benziloxi-karbonil-N’-[2-(2-metoxifenoxi)-etil]-l, 6-hexán-diamin előállítása Kálium-karbonátot (3,4 g, 24,6 mmól), vizet (20 ml) és benzil-klór-formiátot (1,3 g, 7,7 mmól) nitrogén légkörben hozzáadtunk a 6. példa szerint előállított 1. számú vegyületnek (4,0 g, 7,3 mmól) metilén-kloridban (200 ml) és dimetil-formamidban (20 ml) készített oldatához.
óra elteltével a reakcióelegyet kétszer mostuk telített vizes nátrium-klorid-oldattal.
A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk.
A visszamaradó anyagot szilikagélen (230—400 mesh) oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként metilén-klorid:metanol:toluol:hangyasav = 90:10:15:0,5 elegyét használva. így kaptuk a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként (3,6 g). 'H-NMR (200 MHz, CDCl,): δ (ppm): 0,99 (t, 3H),
1,20-1,96 (m. 12H), 2.12-2.20 (m, IH), 2,75-3,35 (m. 8H). 3.38 (m, 2H), 3,65 (m. 2H), 3,81 (s. 3H),
4,03-4,20 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,21 (d, IH), 6,77 (d, IH). 6,73-7,38 (m,9H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 605 (M+!).
9. példa tS)-N-propiI-N-[2-(5,6-di(etiÍ-karbamoil-oxi)7,2,3,4-rerra/iií/ro)-ziq^’i/7-ÍV'-/jenzi/ox'í-/:ar/>oni/N '-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-l,6-hexán-diamin előállítása
A 8. példa szerint előállított (S)-N-propil-N-[2(5,6-dihidroxi-l,2,3,4-tetrahidro)-naftil]-N'-benziloxikarbonil-N’-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-l,6-hexán-diaminnak (3,6 g, 6 mmól) etil-izocianátban (20 ml) készített oldatát nitrogén légkörben keverés közben 24 órán át melegítettük 60 °C hőmérsékleten.
Az etil-izocianát feleslegét csökkentett nyomáson lepároltuk, és a visszamaradó anyagot feloldottuk etilacetátban. A kapott oldatot vízzel mostuk.
A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk.
A visszamaradó anyagot szilikagélen (230-400 mesh) oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként metilén-klorid:metanol:toluol = 90:5:5 arányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet (2,2 g) kaptuk.
'H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ (ppm): 0,88 (t, 3H),
1,18 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 1,10-1,80 (m, 12H),
I, 96-2,18 (m, IH), 2,40-3,10 (m, 8H), 3,10-3,41 (m, 6H), 3,65 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,03-4,21 (m,
2H), 5,02-5,17 (m, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,72-7,36 (m,
11H).
10. példa (Sj-N-propil-N-l6-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil-amino]-hexil)-5,6-di-(etil-karbamoiloxi)-],2,3,4-tetrahidro-2-naftil-amin (16. számú vegyület) előállítása
37%-os sósav-oldatot (0,6 ml) és 10%-os, csontszénre felvitt palládiumot (0,2 g) hozzáadtunk a 9. példa szerint előállított (S)-N-propiI-N-{2-[5,6-di(etilkarbamoiloxi)-1,2,3,4-tetrahidro]-naftil }-N’-benziloxikarbonil-N'-[2-(2-metoxi-fenoxi)-etil]-l,6-hexán-diaminnak (2,0 g, 2,7 mmól) abszolút etanolban (80 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet hidrogénnyomás (2,7 atm) alkalmazásával kevertük 6 órán át szobahőmérsékleten.
A katalizátort kiszűrtük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároltuk.
A visszamaradó anyagot szilikagélen (230-400 mesh) oszlopkromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként metilén-klorid:metanol:toluol:ammónia = 80:10:10:0,5 arányú elegyét használva. így kaptuk a 16. számú vegyületet (0,6 g).
'H-NMR (200 MHz, D2O): δ (ppm): 0,79 (t, 3H), 0,96 (t, 3H), 0,97 (t, 3H), 1,23-1,63 (m, 10H), 1,58-2,13 (m, 2H), 2,37-3,15 (m, 14H), 3,30 (m, 2H), 3,483,65 (m, IH), 3,68 (s, 3H), 4,12 (m, 2H), 6,77-6,97 (m, 6H).
Tömegspektrum (kémiai ionizálás, izobután, pozitív ionok): 611 (M+1).
II. példa
A D} és D2 receptor affinitás kiértékelése
A) Receptor kötés
Hím Sprague-Dawley patkányok (200-250 g) agyát eltávolítottuk, és a striatális szövetmembránokat Biliárd és munkatársai, Life Sciences, 35, 1885, (1984) irodalmi helyen leírtak szerint preparáltuk.
A szöveteket 7,4 pH-értékű, 50 mmól trisz/HCl pufferben homogenizáltuk (1:100 súly/térfogat).
A homogenizátumot centrifugáltuk, és a pelleteket reszuszpendáltuk, ismét centrifugáltuk és reszuszpendáltuk 7,4 pH-értékű, 50 mmól trisz/HCl pufferben, amely 120 mmól NaCl-t, 5 mmól KCl-t, 2 mmól CaCl2-t és 1 mmól MgCl2-t tartalmazott.
A D, receptor és D2 receptor affinitást [3H]SCH2339O [R(+)-8-klór-2,3,4,5-tetrahidro-3-metil-5fenil-lH-3-benzazepin-7-ol-hidroklorid] és [’H]domperidon (The Merck Index - XI. kiadás, 3412. szám, 537. oldal) jelzett ligandumok felhasználásával értékeltük ki.
HU 211 517 A9
Referencia anyagként dopamint és dopexamint használtunk.
A standard inkubálási körülmények (100 gl térfogat) [?H]-SCH23390-t használó vizsgálatban a következők voltak: 50 mmól trisz/HCl puffer (pH 7,4), 0,2 mmól [3H]-SCH23390, 130-140 gg protein/ml membrán készítmény.
A keveréket a vizsgált vegyületek különböző koncentrációival inkubáltuk 15 percig 37 °C hőmérsékleten, vákuumban szűrtük Whatman GF/C szűrőn, majd négyszer mostuk 5 ml jéghideg 50 mmól trisz/HCl pufferrel (pH = 7,4).
A D2 receptor kötési vizsgálatokban [3H]-domperidont (0,3 nmól) inkubáltunk 1000 gl, az előzőek szerinti puffért és membrán készítményt tartalmazó közegben. A közeghez szarvasmarha szérum albumint (BSA) (0,01%) is adtunk.
A keveréket 30 percig inkubáltuk 37 ’C hőmérsékleten minden vizsgált vegyület koncentráció esetén.
Az 1. számú vegyületre, dopaminraés dopexaminra vonatkozó eredményeket (Ki = nmól)-ban van kifejezve) a következő táblázatban adjuk meg.
/. táblázat
Az 1. számú vegyület, dopamin és dopexamin D, és D2 receptor affinitása [Kif nmól)] patkány striatális membránon végzett kötési vizsgálatban meghatározva
D, D2
l’HJ-SCH23390 [3H]-domperidon
l. számú vegyület 195 4
Dopamin 1736 279
Dopexamin 2231 145
Az 1. számú vegyület nagy affinitású mindkét receptor altípussal szemben, és mintegy 10-szer hatásosabb, mint a dopamin és a dopexamin a D, receptorokon, és mintegy 100-szor hatásosabb a D2 receptorokon.
B) Receptor kötés és DA2-agonista aktivitás
A D| és D2 receptor affinitás kiértékelésére a receptor kötési vizsgálatokat az A pontban ismertetett eljárással végeztük [3H]-spiperon (Merck Index - XI., kiadás, 8707. szám, 1380. oldal) D2 receptor jelzett ligandum felhasználásával.
A standard inkubálási körülmények (1 ml térfogat) a [3H]-SCH2339O felhasználásánál a következők voltak: 50 nmól trisz/HCl puffer (pH 7,4), 0,2 nmól [3H]SCH2339O. membrán készítmény (3 g/ml, ami megfelel 130-150 gg protein/ml koncentrációnak), inkubációs hőmérséklet 37 “C, és inkubációs idő 15 perc.
A [3H]-spiperont használó vizsgálatban a standard inkubációs körülmények (2 ml térfogat) a következők voltak: 50 mmól trisz/HCl puffer (pH 7,4), 0,2 nmól [3H]spiperon. membrán készítmény (3 mg/ml, ami megfelel 130-150 gg protein/ml koncentrációnak), inkubációs hőmérséklet 37 ’C. és inkubációs idő 15 perc.
Az 1-14. számú vegyületekre, dopaminra és dopexaminra vonatkozó Ki(gmól)-ban kifejezett eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
A DA2-agonista aktivitást a következők szerint értékeltük.
Nyulak fül artériájából származó transzverzális szekciókat (2-3 mm) izolált szervfürdőben szuszpendáltunk, amely Krebs-Henseleit oldatot és ehhez adott kortikoszteront (30 gmól), deszipramint (0,1 gmól) és EDTA-t (10 gmól) tartalmazott.
A készítményt 1 g terheléssel húztuk, és 5 percenként elektromos mező által kiváltott pulzusokkal (10Hz, 1 msec, 30-60 V, 500 msec időtartam) stabilizáltuk mintegy 2 órán át.
A találmány szerinti vegyületek és a dopamin, valamint a dopexamin referencia vegyületek esetén meghatároztuk az adag-válasz görbét, és értékeltük az elektromos stimulálás által kiváltott összehúzódásgátló hatást.
Minden készítményt három növekvő koncentrációban vizsgáltunk, és minden adagolás előtt megvártuk az alapkörülmények visszaállását.
Az 1-14 számú vegyületek, valamint a dopamin és dopexamin esetén kapott pD2(-log ECw)-ként kifejezett eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
Dt és D2 receptor affinitás [Κί(μηιόΙ)] striatális membránon és DA2 agonista aktivitás (pD2) nyúl fiit artériáján az 1-14. számú vegyületek, dopamin és dopexamin esetén
D| kötés D2 kötés DA2
Vegyület patkány striatum Ki (gmól) patkány striatum Ki (gmól) nyúl fül artéria pD2
Dopamin 2.2 1,3 7.40
1. 0,09 0,0005 8.97
2 0,315 0,0084 8,36
3. 0,5 0.086 7.53
4. 0,7 0,08 6,29
5. 0,12 0,005 8.16
6. 0,51 0,031 7,96
7. 1,1 0,0011 8.67
8. 2,65 0,016 7,35
9. 22,0 0,19 5,98
10. 0,41 0.0055 8,47
11. 11,7 0,63 5,87
12. 0.18 0,0083 6,34
13. 3,6 0,0098 8,39
14. 2,8 0,26 5,22
Dopexamin 3,2 1,7 6,35
12. példa
In vivő vérnyomáscsökkentő hatás kiértékelése
3—4 hetes, a vizsgálat előtt 16 órán át éheztetett hím
SHR patkányokat használtunk a vizsgálatban. Az éber állatok sziszlolés vérnyomását (SBP) és szívpulzusát (HR) a farokcsapásos módszerrel határoztuk meg BP Recorder (W+W Basile, Olaszország) felhasználásá1
HU 211 517 A9 val. Minden nyomásmeghatározás előtt az állatokat 10 percig 37 ’C hőmérsékleten tartottuk.
Az SBP és HR értékeket a vizsgált vegyiiletekkel történő kezelést megelőzően, illetve a kezelést követően 7 óra elteltéig különböző időpontokban mértük.
A vegyületeket gyomorszondán át orálisan adagoltuk 10 ml/kg térfogat mennyiségben, 10 és 160 mg/kg adagolási mennyiségek között. Az adagolás céljából a vegyületeket 0,5%-os vizes karboxi-metil-cellulóz-oldatban (CMC) szuszpendáltuk, majd Tween 80-at (0,3 ml/10 ml CMC) adagoltunk.
Az eredményeket ED30 Hgmm-ként (mg/kg p.o.) adjuk meg, amely az az adagolási mennyiség, amely az SBP alapértéktől 30 Hgmm-es csökkenést (körülbelül 15%-os csökkenés) eredményez. Az ED30 Hgmm érték az 1. számú vegyületnél 22,9 mg/kg p.o.
Az eredmények azt is mutatják, hogy az 1. számú vegyület hosszú hatástartamú (mintegy 4 óra).
Hasonló eredményeket kaptunk más (I) általános képletű vegyülettel.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű vegyület - ahol Rj és R2 jelentése különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy OY’ általános képletű csoport;
    Y és Y'jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, adott esetben helyettesített alifás, aromás vagy heteroaromás karbonsavból, adott esetben helyettesített karbaminsavból vagy szénsavból vagy (a) általános képletű foszforsavból származó acilcsoport, ahol lejelentése hidrogénalom. adott esetben egyszeresen vagy többszörösen hidroxil-, alkoxi-, aciloxi-, amino-, karboxil- vagy alkoxi-karbonilcsoporttal helyettesített Cj-C6 alkilcsoport vagy fenilcsoport;
    m értéke 1 vagy 2;
    n értéke 3 és 7 közötti egész szám;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy Cj-C4 alkilcsoport;
    R4 és R5 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénalom vagy halogénatom vagy C,-C3 alkil- vagy alkoxicsoport valamint gyógyászatilag elfogadható sói.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Rj jelentése OY’ általános képletű csoport, Y, Y’ és Rj jelentése hidrogénatom, n értéke 5, 6 vagy 7.
  3. 3. Egy I. igénypont szerinti vegyület, ahol Rj jelentése OY’ általános képletű csoport, Y, Y’ és R2 jelentése hidrogénatom, n értéke 6, m értéke 1, R, és R5 jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom, metil- vagy metoxicsoport vagy klóratom.
  4. 4. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Y és Y’ közül egyik vagy mindkettő jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük ecetsavból, propionsavból, vajsavból, izovajsavból, adott esetben helyettesített benzoesavból, piridin-karbonsavból, karbaminsavból, vagy szénsavból származó acilcsoport.
  5. 5. Egy 1. igénypont szerinti vegyület optikailag aktív formában.
  6. 6. Eljárás egy 1. igénypont szerinti vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben m, n értéke, R3, R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos,
    R7 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, így metil-, benzil-, benzoil- vagy 4-metoxi-benzoil-csoport;
    Re és R9 jelentése különböző, és jelentésük hidrogénatom, vagy -OR7 általános képletű csoport redukálunk.
  7. 7. Gyógyászati készítmény, amely egy 1. igénypont szerinti vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza megfelelő hordozóanyaggal együtt.
  8. 8. A 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmény kardiovaszkuláris megbetegedések kezelésére.
HU95P/P00509P 1992-03-17 1995-06-28 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them HU211517A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI920608A IT1254521B (it) 1992-03-17 1992-03-17 Derivati della 2-ammino-tetralina attivi sul sistema cardiovascolare

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211517A9 true HU211517A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=11362451

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303266A HUT68936A (en) 1992-03-17 1993-03-13 Process for preparing 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphtalene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00509P HU211517A9 (en) 1992-03-17 1995-06-28 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303266A HUT68936A (en) 1992-03-17 1993-03-13 Process for preparing 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphtalene derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5407956A (hu)
EP (1) EP0585440B1 (hu)
JP (1) JP3231775B2 (hu)
KR (1) KR100283945B1 (hu)
AT (1) ATE137737T1 (hu)
CA (1) CA2102490C (hu)
DE (1) DE69302544T2 (hu)
DK (1) DK0585440T3 (hu)
ES (1) ES2087729T3 (hu)
FI (1) FI935066A0 (hu)
GR (1) GR3020419T3 (hu)
HU (2) HUT68936A (hu)
IT (1) IT1254521B (hu)
MD (1) MD1449G2 (hu)
NO (1) NO180230C (hu)
NZ (1) NZ249845A (hu)
OA (1) OA09843A (hu)
PL (2) PL171844B1 (hu)
RU (1) RU2120435C1 (hu)
WO (1) WO1993019036A1 (hu)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1271411B (it) * 1993-09-14 1997-05-28 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare
IT1274673B (it) * 1994-04-14 1997-07-24 Zambon Spa Derivati dell'acido fosfonico utili nel trattamento delle malattie car.iovascolari
IT1270260B (it) * 1994-06-21 1997-04-29 Zambon Spa Derivati dell'acido fosfonico ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
IT1271009B (it) * 1994-09-13 1997-05-26 Zambon Spa Derivati del benzopirano e del benzotiopirano attivi sul sistema cardiovascolare
IT1271007B (it) * 1994-09-13 1997-05-26 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene attivi sul sistema cardiovascolare
IT1271008B (it) * 1994-09-13 1997-05-26 Zambon Spa Derivati del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidro-naftalene attivi sul sistema cardiovascolare
IT1273455B (it) * 1995-01-27 1997-07-08 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
IT1276710B1 (it) * 1995-06-14 1997-11-03 Zambon Spa Derivati dell'acido fosfinico ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
GB9625455D0 (en) * 1996-12-07 1997-01-22 Glaxo Group Ltd Process for resolving mixtures of carbocyclic steroisomers
IT1289980B1 (it) 1997-02-26 1998-10-19 Zambon Spa Derivati idrossimetilici del 2-ammino-1,2,3,4-tetraidronaftalene attivi in campo cardiovascolare
BRPI0922856A2 (pt) * 2008-12-09 2018-01-30 Interquim Sa processo para preparar (6s)-(-)-5,6,7,8-tetra-hidro-6-[propil-(2-tienil)etil] amino-1-naftol (rotigotina)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0072061B1 (en) * 1981-08-05 1985-05-15 FISONS plc Amine derivatives, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
EP0142283B1 (en) * 1983-10-25 1991-01-30 FISONS plc Phenylethylamines, process for their preparation and compositions containing them
IT1224405B (it) * 1987-12-23 1990-10-04 Simes Composti attivi sul sistema cardiovascolare

Also Published As

Publication number Publication date
MD960271A (en) 1997-09-30
AU650201B2 (en) 1994-06-09
GR3020419T3 (en) 1996-10-31
DE69302544D1 (de) 1996-06-13
NO180230C (no) 1997-03-12
DK0585440T3 (da) 1996-06-10
NZ249845A (en) 1996-03-26
IT1254521B (it) 1995-09-25
HUT68936A (en) 1995-08-28
EP0585440B1 (en) 1996-05-08
EP0585440A1 (en) 1994-03-09
JPH06507920A (ja) 1994-09-08
NO934160D0 (no) 1993-11-17
JP3231775B2 (ja) 2001-11-26
NO934160L (no) 1993-11-17
ATE137737T1 (de) 1996-05-15
CA2102490A1 (en) 1993-09-18
OA09843A (en) 1994-08-15
US5451608A (en) 1995-09-19
ITMI920608A1 (it) 1993-09-17
ITMI920608A0 (it) 1992-03-17
NO180230B (no) 1996-12-02
US5407956A (en) 1995-04-18
KR100283945B1 (ko) 2001-03-02
RU2120435C1 (ru) 1998-10-20
DE69302544T2 (de) 1996-09-19
MD1449G2 (ro) 2000-12-31
MD1449F1 (en) 2000-04-30
PL171844B1 (pl) 1997-06-30
FI935066A (fi) 1993-11-16
AU3747893A (en) 1993-10-21
FI935066A0 (fi) 1993-11-16
CA2102490C (en) 2004-06-08
WO1993019036A1 (en) 1993-09-30
ES2087729T3 (es) 1996-07-16
PL172056B1 (pl) 1997-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5922763A (en) Biphenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
EP1497274B1 (fr) Derives de terphenyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
US5464872A (en) Arylalkyl (thio) amides
JP2722250B2 (ja) 新規なジアミン化合物及びこれを含有する脳機能障害改善剤
SK282432B6 (sk) Benzamidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
CZ178092A3 (en) Amidine compounds and process for preparing thereof
HU211517A9 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0719252B1 (en) Derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene active on the cardiovascular system
PL198827B1 (pl) ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów
EP0326106A2 (en) Alkylene diamines
US5294638A (en) Phenyalkylaminoalkyl compounds and pharmaceutical compositions containing them
EP1341753B1 (fr) Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US5212173A (en) Alkylaminoalkylamine and ether compounds, processes and intermediates for their preparation, and medicaments containing them
US4912135A (en) Amide compounds
US6063964A (en) 5-hydroxymethyl-2-aminotetralins as cardiovascular agents
JP3116256B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
TW201031402A (en) New retinoid derivatives endowed with cytotoxic and/or antiangiogenic properties
CA2104626A1 (en) Pharmaceutical compounds
US6232348B1 (en) Hydroxymethyl derivatives of 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene as cardiovascular agent
WO2023091565A1 (en) Nsd2-targeted chemical degraders and compositions and methods of use thereof
EP0971916A1 (fr) Derives de n-(arginyl)benzenesulfonamide et leur utilisation comme agents antithrombotiques