SK282432B6 - Benzamidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Benzamidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK282432B6
SK282432B6 SK296-99A SK29699A SK282432B6 SK 282432 B6 SK282432 B6 SK 282432B6 SK 29699 A SK29699 A SK 29699A SK 282432 B6 SK282432 B6 SK 282432B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
branched
formula
phenyl
unbranched
Prior art date
Application number
SK296-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK29699A3 (en
Inventor
Kurt Schromm
Ralf Anderskewitz
Ernst-Otto Renth
Franz Birke
Hans Michael Jennewein
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Kg
Publication of SK29699A3 publication Critical patent/SK29699A3/sk
Publication of SK282432B6 publication Critical patent/SK282432B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Zlúčenina všeobecného vzorca (1), kde substituenty sú definované v hlavnom patentovom nároku, spôsob jej prípravy a farmaceutické prostriedky s LTB4-antagonistickou aktivitou na liečenie artritídy, astmy, chronických obštrukčných ochorení pľúc, ako napríklad chronickej bronchitídy, psoriázy, ulceróznej kolitídy, gastropatie alebo enteropatie vyvolanej nesteroidnými antiflogistikami, cystickej fibrózy, Alzheimerovej choroby, šoku, reperfúznych poškodení/ischémie, artériosklerózy a sklerózy multiplex.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka benzamidínových derivátov, spôsobu ich prípravy, farmaceutického prostriedku s ich obsahom s LTB4-antagonistickou aktivitou.
Doterajší stav techniky
Nemecká prihláška vynálezu DE 44 24 713 sa týka amidínových derivátov, ktoré majú LTB4-antagonistickú aktivitu. Amidínové deriváty podľa DE 44 24 713 majú nasledujúcu štruktúru:
kde X môže taktiež byť inter alia -Ο-Ar-, kde Ar je voliteľne substituovaná fenylová skupina.
V DE 44 24 713 nie je nikde spomenuté, že takéto zlúčeniny, kde X spolu s benzamidínovými formami 4,4'-disubstituovaného bifenylu, ktorý je substituovaný s R1 na 3' pozícii. Všetky tam uvedené príklady majú 4,4'-bifenylové časti, ktoré nie sú substituované v 2-, 2’-, 3- a 3'- pozícii.
Zlúčeniny podľa DE 44 24 713 taktiež majú LTB4-antagonistickú aktivitu.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú benzamidínové deriváty, spôsoby ich výroby a ich použitie vo farmaceutických zlúčeninách. Benzamidínové deriváty majú všeobecný vzorec (1)
kde
A znamená -O-C2_4-alkylén-O alebo C].3-alkylén-O-,
R1 znamená rozvetvený alebo nerozvetvený Ci^-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený C3.6-alkenyl, výhodne alyl alebo F, Cl, Br, I;
R2 znamená atóm vodíka, rozvetvený alebo nerozvetvený Ci.6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený C3.6-alkenyl, výhodne alyl alebo F, Cl, Br, I;
R3 a R4, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, rozvetvený alebo nerozvetvený Cj-6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený C3.6-alkenyl, výhodne alyl, C|.6-alkoxy, (C1.4-alkyl)OC(O)O, benzyloxy, 2-hydroxyetoxy, 2-morfolinoetoxy, Cl, F, OH alebo CF3, alebo spolu znamenajú mono- alebo dinukleámy kruhový systém, ktorý môže byť celý alebo čiastočne konjugovaný a môže voliteľne obsahovať jeden alebo viac heteroatómov zo skupiny tvorenej kyslíkom, sírou alebo dusíkom, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, a ktorý môže byť voliteľne substituovaný OH, CM-alkoxy alebo CrC4-alkyl;
R3 znamená atóm vodíka, aryl, výhodne fenyl, -O-fenyl, -CR7R8-fenyl, -C(O)-fenyl, -SO2-fenyl, -CH(OH)-fenyl, kde fenylový kruh môže byť substituovaný OH, -CM-alkoxy alebo -C(O)NR9R10;
R6 znamená atóm vodíka, C|.6-alkoxykarbonyl alebo (C1.5-alkyl)karbonyl alebo -C(O)-O-(C1.6-alkylén)-NR1IR12;
R7 a R8, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený Ci_8-alkyl;
R9 a R , ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, rozvetvený alebo nerozvetvený CM-alkyl;
R11 a R12, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, rozvetvený alebo nerozvetvený C|.8-alkyl;
voliteľne vo forme jednotlivých optických izomérov, zmesí jednotlivých enantiomérov alebo racemátov a vo forme voľných zásad alebo príslušných adičných solí kyselín s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
Výhodné zlúčeniny so všeobecným vzorcom (1) sú také, kde
A znamená -OCH2CH2O-, -CH2O-, -CH2CH2CH2O-;
R1 znamená rozvetvený alebo nerozvetvený Ci.5-alkyl alebo alyl;
R2 znamená atóm vodíka;
R3 znamená atóm vodíka, Cw-alkyl, OCH3, C2HjOC(O)O, OH, Cl, F, CF3;
R4 znamená atóm vodíka, -OCH3, OH;
R3 a R4 spolu znamenajú spojený benzénový kruh, 3,4-dihydrokumarínový systém alebo 1,3-dioxolánový systém, ktorý môže byť substituovaný OH, CrCj-alkyl alebo OCH3;
R5 znamená atóm vodíka, fenyl, O-fenyl, -CR7R8-fenyl, kde fenylový kruh môže byť substituovaný OH alebo OCH3 alebo znamená -C(O)NR9R1I);
R6 znamená atóm vodíka alebo CM-alkoxykarbonyl alebo -C(O)-O-(CH2)2-N(C2H5)2;
R7 a R8, ktoré môžu identické alebo rozdielne, nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, CH3 alebo CF3;
R9 a R10, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený Ci-C8-alkyl.
Ak nie je určené inak, všeobecné definície sú nasledovné:
Ci.g-alkyl, C].5-alkyl a CM -alkyl všeobecne znamenajú rozvetvenú alebo nerozvetvenú uhľovodíkovú skupinu s 1 až 4 alebo 5 až 8 atómami uhlíka, ktoré môžu byť voliteľne substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami, najvýhodnejšie atómami fluóru, ktoré môžu byť rovnaké alebo sa môžu vzájomne od seba líšiť. Ako príklady môžu byť spomenuté nasledovné uhľovodíkové skupiny:
metyl, etyl, propyl, 1-metyletyl (izopropyl), n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 1,2-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 1-etylpropyl, hexyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 4-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-l-metylpropyl a 1-etyl-2-metylpropyl.
Ak nie je inak špecifikované, výhodnejšie je použiť nižšie alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, ako metyl, etyl, propyl, ízo-propyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl alebo 1,1-dimetyletyl.
Alkylén znamená rozvetvený alebo nerozvetvený dvojväzbový uhľovodíkový mostík s 1 až 8 atómami uhlíka, ktoré môžu byť voliteľne substituované jedným alebo via2 cerými atómami, najlepšie fluóru, ktoré môžu byť rovnaké alebo sa môžu vzájomne od seba líšiť.
Aryl všeobecne znamená aromatickú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako aj v takom zložení, kde aromatická skupina môže byť substituovaná jednou alebo viacerými nižšími alkylovými skupinami, trifluórmetylovými skupinami, kyanoskupinami, alkoxyskupinami, nitroskupinami, aminoskupinami a/alebo jedným alebo viacerými halogénovými atómami, ktoré môžu byť identické alebo sa môžu vzájomne od seba líšiť; najvýhodnejšou arylovou skupinou je voliteľne substituovaná fenylová skupina, pričom je najvýhodnejšie ako substituenty použiť atómy halogénu, ako napríklad fluóru, chlóru alebo brómu a hydroxyl.
Alkoxy všeobecne znamená uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 8 atómami uhlíka, viazanými cez atómy kyslíka. Najvýhodnejšia je nižšia alkoxyskupina s 1 až 3 atómami uhlíka. Použitie metoxyskupiny je obzvlášť výhodné.
Ako bolo zistené, pre zlúčeniny všeobecného vzorca (1) je typický ich široký rozsah možných aplikácií v terapeutickej oblasti. Potrebné je spomenúť najmä tie aplikácie, v ktorých hrajú úlohu LTB4-receptor-antagonistické vlastnosti. Príkladmi sú najmä: artritída, astma, chronické obštrukčné ochorenia pľúc, ako napríklad chronická bronchitída, psoriáza, ulcerózna kolitída, gastropatia alebo enteropatia vyvolaná nesteroidnými antiflogistikami, cystická fibróza, Alzheimerova choroba, šok, reperfúzne poškodenie/ischémia, artérioskleróza a skleróza multiplex.
Zlúčeniny podľa vynálezu tiež môžu byť použité na liečenie chorôb alebo stavov, ktorých podstatou je prechod buniek z krvi cez vaskuláme endotélium do tkanív (ako napríklad metastázy) alebo chorôb a stavov, kde kombinácia LTB4 alebo inej molekuly (napríklad 12-ΗΕΊΈ) s LTB4-receptorom ovplyvňuje bunkovú proliferáciu (napríklad chronická myeloidná leukémia).
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť použité aj v kombinácii s inými aktívnymi látkami, napríklad s tými, ktoré sa používajú na rovnaké spôsoby liečenia, alebo napríklad v kombinácii s antialergikami, sekretolytikami, β2-adrenergikami, inhalovateľnými stcroidmi, antihistaminikami a/alebo PAF-antagonistami. Môžu byť podávané lokálne, perorálne, transdermálne, nazálne alebo parenterálne, alebo inhaláciou.
Aktivačné pomery možno zistiť farmakologickou alebo biochemickou cestou s použitím napríklad takých testov, ktoré sú opísané v WO 93/16036, str. 15 až 17 - na ich obsah sa tu odvolávame.
Terapeutická alebo profylaktická dávka závisí nielen od účinnosti jednotlivých zlúčenín a telesnej hmotnosti pacienta, ale tiež od povahy a závažnosti ochorenia. Veľkosť dávky pri perorálnom podávaní sa pohybuje od 10 do 500 mg, najvýhodnejšie medzi 20 a 250 mg. Pri inhalovaní sa pacientovi podáva okolo 0,5 až 25 mg, najvýhodnejšie približne 2 až 20 mg aktívnej substancie.
Inhalačné roztoky všeobecne obsahujú okolo 0,5, až 5 % aktívnej substancie. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané v podobe bežných prípravkov, napríklad obyčajných alebo poťahovaných tabliet, kapsúl, pastiliek, práškov, granúl, roztokov, emulzií, sirupov, inhalačných aerosólov, mastí alebo čapíkov.
Nasledovné príklady opisujú spôsoby výroby farmaceutických prípravkov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady farmaceutických prostriedkov
1. Tablety
Zloženie:
Aktívna substancia podľa vynálezu20 dielov hmotnostných Kyselina stearová 6 dielov hmotnostných
Glukóza 474 dielov hmotnostných
Jednotlivé zložky sú spracované obvyklým spôsobom do tvaru tabliet s hmotnosťou 500 mg. Podiel aktívnej substancie je možné zvýšiť alebo znížiť a v súlade s tým znižovať alebo zvyšovať podiel glukózy.
2. Čapíky
Zloženie:
Aktívna substancia podľa vynálezu 100 dielov hmotnostných Laktóza vo forme prášku 45 dielov hmotnostných
Kakaové maslo 1555 dielov hmotnotných
Zložky sú spracované obvyklým spôsobom do formy čapíkov s hmotnosťou 1,7 g.
2. Inhalačný prášok
Mikronizovaný prášok s aktívnou substanciou (zlúčenina vzorca (1); veľkosť častíc okolo 0,5 až 7 gm) sa zabalí do tvrdých želatínových kapsúl s hmotnosťou 5 mg, voliteľne s prídavkom mikronizovanej laktózy. Prášok sa inhaluje z bežných inhalátorov, napríklad podľa DE-A 33 45 722, na ktorý sa tu odvolávame.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripraviť podľa nasledovných bežných metód známych z doterajšieho stavu techniky.
1. Redukcia amidoxímu všeobecného vzorca (2)
(2) kde R1 až R5 a A sú definované skôr.
Redukcia amidoxímu všeobecného vzorca (2) môže byť výhodne uskutočnená katalytickou hydrogenáciou, najmä s Raneyho niklom v nižšom alkohole, napríklad metanole.
Amidoxím všeobecného vzorca (2) sa výhodne rozpustí v metanole s prídavkom vyrátaného množstva špeciálnej kyseliny, ktorej soľ je žiadaným konečným produktom a hydrogenuje pri izbovej teplote pod miernym tlakom, napríklad 5 . 105 kPa (5 barov), až kým sa absorpcia vodíka nezastaví.
2. Reakcia iminoesterov všeobecného vzorca (3)
(3) kde R1 až R5 a A sú už definované a R výhodne znamená nižšiu alkylovú skupinu s amoniakom.
Reakcia sa výhodne uskutoční v organickom rozpúšťadle pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi, výhodne medzi izbovou teplotou a približne 100 °C alebo
SK 282432 Β6 teplou varu, ak je táto nižšia. Vhodnými rozpúšťadlami sú poláme rozpúšťadlá, ako napríklad metanol, etanol a propanol.
3. Reakcia fenolu všeobecného vzorca (4)
(4) kde R1, R2, R6 sú definované, so zlúčeninou všeobecného vzorca (5)
kde A, R3, R4 a R5 sú definované a Ľ znamená nukleofugálnu zvyškovú skupinu, ako napríklad halogénový atóm alebo sulfokyselinu.
Reakcia prebieha v aprotických rozpúšťadlách, napríklad v dimetylsulfoxide, dimetylformamide, acetonitrile alebo v alkohole, napríklad metanole, etanole alebo propanole s pridaním zásady (najvýhodnejšie alkalického kovu alebo uhličitanu kovov alkalických zemín, hydroxidu alebo hydridu) pri teplotách od 0 do 140 °C alebo teploty varu reakčnej zmesi.
4. Reakcia amidínu všeobecného vzorca (6)
(6) že príklady a príslušný opis slúžia výlučne ako ilustrácia a nesmú byť považované za obmedzenie vynálezu.
Amidoxím: X=C(=NOH)NH2
5.3 g nitrilu uvedeného vzorca (X = CN) sa refluxuje spolu s 98 ml etanolu, 3,65 g hydroxylamínu x HC1, 2,9 g Ňa2CO3 a 21 ml vody počas 5 hodín. Potom sa zmes destiluje až dosucha a zvyšok sa zmieša s vodou a filtruje saním. 5,7 g sa suspenduje v 25 ml acetonitrilu a zmieša s 0,85 ml metánsulfónovej kyseliny, zahreje a opäť ochladí.
Po filtrovaní saním sa získa 6,4 g metánsulfonátu vo forme bielych kryštálov.
Amidín: X=C(=NH)-NH2
6.4 g amidoxímu [X=C(=NOH)-NH2] vo forme metánsulfonátu sa rozpustí v 100 ml metanolu a hydrogenuje s použitím Raneyho niklu ako katalyzátora, pri bežných podmienkach, až do 100 % absorpcie. Po filtrácii saním sa filtrát dovyparuje a zvyšok sa rekryštalizuje z metanolu. Výťažok: 3,8 g amidínovej zlúčeniny ako metánsulfonát. Teplota topenia: 228 až 30 °C.
Etoxykarbonylamidín: X=C(NCOOC2H5)-NH2
2,6 g amidín metasulfonátu sa suspenduje s 1,6 ml trietylamínu v 50 ml octanu etylnatého a 0,6 ml chloromravčanu etylnatého v 5,5 ml octanu etylnatého sa sem pridáva pri izbovej teplote minimálne 15 minút. Reakčná zmes sa potom trikrát prepláchne vodou, vysuší Na2SO4 a nechá dovyparovať. Po rekiyštalizácii z acetonitrilu sa získa zlúčenina etoxykarbonylamidín, s teplotou topenia 142 až 144 °C.
Podľa týchto postupov sa získajú napríklad nasledovné zlúčeniny:
kde R1 až R5 a A sú definované, so zlúčeninou všeobecného vzorca (7)
L2-R6’ (7), kde R6’ sa zhoduje s R6, s výnimkou H, a L2 znamená nukleofugálnu zvyškovú skupinu, napríklad halogénový atóm (Cl alebo Br) alebo acyloxy.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v rozpúšťadlách, ako napríklad v tetrahydrofuráne, metylénchloride, chloroforme alebo dimetylformamide, najvýhodnejšie za prítomnosti zásady, napríklad uhličitanu sodného uhličitanu draselného alebo roztoku hydroxidu sodného alebo za prítomnosti terciámej organickej zásady, napríklad trietylamínu, N-etyl-diizopropylamínu, N-metylmorfolínu alebo pyridínu, ktoré môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá, pri teplotách od -30 do 100 °C, najvýhodnejšie medzi -10 a 80 °C.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené zo zlúčenín známych z predchádzajúceho stavu techniky, okrem iného s použitím metód opísaných v nasledovných príkladoch. Odborníci určite zistia pri opise aj rôzne iné možnosti uskutočnenia spôsobov prípravy. Chceme však zdôrazniť,
číafo Zlúčenina Forma soli Teplota topenia rcj
1 w, metánsulfonát 221-223
2 «S metánsulfonát 212-213
3 NH, melánsuHonÁt 213-222
SK 282432 Β6
25 ......OCH,· ίΧ'-χ. NH, metánsulfonát 221-223
25 U^äÁ ςν ΛΗ, metánsulfonát 188-150
27 metánsulfonát 216-219
25 /=\ «>-Q-° metánsulfonát 219-222
26 Μ£ n n P CH, metánsulfonát 176
30 $,AX metánsulfonát 212-213
36 ’x có metánsulfonát 228-230
37 ^CH, ^φ,ο-0-Ο-ζ metánsulfonát 233-234
38 q> Jmk metánsulfonát 211-213
39 ^CH, ľyr' O 'ch. metánsulfonát 201-203
40 H,C~p«, -μ, Ó-0^°sJx metánsulfonát 212-214
41 *s metánsulfonát 230
31 0¾ ÄH, metánsulfonát 196-200
32 OH Η.^Οχ-ί T 158-160
33 y i r· °-v KH, metánsulfonát 221-223
34 iQy* í. metánsutfanát 230
35 v CH. )—. ,—. NH j \_zy_ry_^ metánsulfonát 185-168
42 H£ 0_Kryr <p-F H0Z metánsulfonát 205-208
43 C qA0 84-86
44 metánsulfonát 225-227
45 p· metánsulfonát 207-211
45 142-144
47 metánsulfonát 215-221
48 xc ί ιγ«Η w, metánsuHonát 209-211
49 m ? 0-ο^Λ 4 5γ>« «s metánsulfonát >230
50 y $ C L»** metánsutfonát >230
51 UA (T Ί τ- \) γ»Η *» meUinsulfbnél >230
52 T 1 W y Ϋ γ* NM, metánsulfonát 198-200
53 «-(J- HÄ 'ojM Mí ’H metánsulfonát 218-222
65 ifn- chlorid 13M45
65 ^ΛγΟ* *9 ctilorid 209-210
57 fM, chlorid 182-183
68 *S chlorid 211-218
69 0/~\H \_Z~\_o matánsulfonát 168-175
70 V metónaulfonát 170-174
V prípade záujmu o ďalšie informácie dávame do pozornosti úplné znenie nemeckej prihlášky patentu č. 196 36 689.5, na základe ktorej nárokuje prioritu predložená prihláška.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzamidínové deriváty všeobecného vzorca (1)
    R1 znamená rozvetvený alebo nerozvetvený Ci_6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený C3.6-alkenyl, výhodne alyl alebo F, Cl, Br, I;
    R2 znamená atóm vodíka, rozvetvený alebo nerozvetvený Ci^-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený C3.6-alkenyl, výhodne alyl alebo F, Cl, Br, I;
    R3 a R4, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, rozvetvený alebo nerozvetvený C|.6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený C3.6-alkenyl, výhodne alyl, C|^-alkoxy, (CM-alkyl)OC(O)O, benzyloxy, 2-hydroxyetoxy, 2-morfolinoetoxy, Cl, F, OH alebo CF3, alebo spolu znamenajú spojený mono- alebo dinukleámy kruhový systém, ktorý môže byť celý alebo čiastočne konjugovaný a môže voliteľne obsahovať jeden alebo viac heteroatómov zo skupiny tvorenej kyslíkom, sírou alebo dusíkom, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, a ktorý môže byť voliteľne substituovaný OH, Cw-alkoxy alebo CrC4-alkyl;
    R5 znamená atóm vodíka, aryl, výhodne fenyl, -O-fenyl, -CR7R8-fenyl, -C(O)-fenyl, -SO2-fenyl, -CH(OH)-fenyl, kde fenylový kruh môže byť substituovaný OH, -CM-alkoxy alebo-C(O)NR9R10;
    R6 znamená atóm vodíka, CM-alkoxykarbonyl alebo (Cij-alkyl)karbonyl alebo -C(O)-O-(C1.6-alkylén)-NR,1R12;
    R7 a R8, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený C18-alkyl;
    R9 a R10, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, rozvetvený alebo nerozvetvený Ci_g-alkyl;
    R11 a R12 ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, rozvetvený alebo nerozvetvený C1.8-alkyl;
    voliteľne vo forme jednotlivých optických izomérov, zmesí jednotlivých enantiomérov alebo racemátov a vo forme voľných zásad alebo príslušných adičných solí kyselín s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
  2. 2. Benzamidínové deriváty všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, kde
    A znamená -OCH2CH2O-, -CH2O-, -CH2CH2CH2O-;
    R1 znamená rozvetvený alebo nerozvetvený C].5-alkyl alebo alyl;
    R2 znamená atóm vodíka;
    R3 znamená atóm vodíka, Cw-alkyl, OCH3, C2H50C(0)O, OH, Cl, F, CF3;
    R4 znamená atóm vodíka, -OCH3, OH;
    R3 a R4 spolu znamenajú spojený benzénový kruh, 3,4-dihydrokumarínový systém alebo 1,3-dioxolánový systém, ktorý môže byť substituovaný OH, CrC3-alkyl alebo OCH3;
    R5 znamená atóm vodíka, fenyl, O-fenyl, -CR7R8-fenyl, kde fenylový kruh môže byť substituovaný OH alebo OCH3 alebo znamená -C(O)NR9R10;
    Ró znamená atóm vodíka alebo Q^-alkoxykarbonyl alebo -C(O)-O-(CH2)2-N(C2H5)2;
    R7 a R8, ktoré môžu identické alebo rozdielne, nezávisle od seba znamenajú atóm vodíka, CH3 alebo CF3;
    R9 a R10, ktoré môžu byť identické alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka alebo rozvetvený alebo nerozvetvený Cj-Cg-alkyl.
  3. 3. Spôsob prípravy benzamidínových derivátov všeobecného vzorca (1), vyznačujúci sa tým, že amidoxím všeobecného vzorca (2) kde
    A znamená -O-C2_4-alkylén-O alebo C| j-alkylén-O-,
    SK 282432 Β6 (2) kde R1 až R5 a A sú definované v nároku 1, je redukovaný.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že redukcia prebieha katalytický, výhodne za prítomnosti Raneyho niklu.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 3 alebo 4, vyznačujúci sa t ý m , že katalytická redukcia amidoxímu prebieha v nižšom alkohole, výhodne v metanole.
  6. 6. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1), vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (3) kde R1 až R5 a A sú definované v nároku 1, reaguje s amoniakom.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že reakcia prebieha v organickom rozpúšťadle pri teplotách medzi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi, výhodne v teplotnom rozpätí od izbovej teploty do 100 °C alebo pri teplote varu, ak je táto nižšia.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 6 alebo 7, vyznačujúci sa t ý m , že reakcia prebieha v polárnom rozpúšťadle, výhodne v metanole, etanole alebo propanole.
  9. 9. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1),
    vyznačujúci vzorca (4) s a t ý m , že fenol všeobecného R2 na X'Xs I R’Z 1 ’SZjA. 11 (4) n ,NH‘ MH,
    kde R1, R2 a R6 sú definované v nároku 1, reaguje so zlúčeninou vzorca(5)
    R1
    Rs kde A, R3, R4 a R5 sú definované v nároku 1 a L1 znamená nukleofúgálnu zvyškovú skupinu, výhodne halogénový atóm alebo sulfokyselinovú skupinu, v aprotickom rozpúšťadle.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je dimetylsulfoxid, dimetylformamid, acetonitril alebo alkohol, výhodne metanol, etanol alebo propanol.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 9 alebo 10, vyznačujú c i sa tým, že reakcia prebieha za prítomnosti zása dy, výhodne za prítomnosti alkalického kovu alebo uhličitanu kovov alkalických zemín, hydroxidu kovu alebo hydridu kovu.
  12. 12. Spôsob podľa jedného z nárokov 9 až 11, vyznačujúci sa tým, že reakcia prebieha pri teplote v rozsahu od 0 °C po teplotu varu reakčnej zmesi a výhodne v teplotnom rozsahu od 0 do 140 °C.
  13. 13. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1), vyznačujúci sa tým, že amidín všeobecného vzorca (6) (6) kde R1 až R5 a A sú definované v nároku 1, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (7)
    L2-R6’ (7), kde R6’ znamená CrC6-alkoxykarbonyl alebo CrC6-acyl a L2 znamená nukleoíugálnu zvyškovú skupinu, výhodne chlór, bróm alebo acyloxy.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa t ý m , že reakcia prebieha v polárnom rozpúšťadle.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlom je tetrahydrofurán, metylénchlorid, chloroform alebo dimetylformamid.
  16. 16. Spôsob podľa nároku 14 alebo 15, vyznačujúci sa tým, že reakcia prebieha za prítomnosti anorganickej zásady, výhodne uhličitanu sodného, uhličitanu draselného alebo roztoku hydroxidu sodného alebo za prítomnosti terciámej organickej zásady, výhodne trietylamínu, N-etyl-diizopropylaminu, N-metylmorfolínu alebo pyridínu.
  17. 17. Spôsob podľa jedného z nárokov 14 až 16, v y značujúci sa tým, že reakcia prebieha pri teplote od -30 do 100 °C, výhodne od -10 do 80 °C.
  18. 18. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje benzamidínový derivát podľa jedného z nárokov 1 a 2 a príslušné adičné soli kyselín spolu s vehikulami a/alebo nosičmi.
  19. 19. Benzamidínové deriváty podľa jedného z nárokov 1 alebo 2 na použitie ako liečivo.
  20. 20. Benzamidínové deriváty podľa nároku 19 na použitie ako liečivo s LTB4-antagonistickou aktivitou.
  21. 21. Použitie benzamidínových derivátov všeobecného vzorca (1), ich stereoizomérov a adičných solí kyselín na výrobu liečiva na liečenie artritídy, astmy, chronických obštrukčných ochorení pľúc, ako napríklad chronickej bronchitídy, psoriázy, ulceróznej kolitídy, gastropatie alebo enteropatie vyvolanej nesteroidnými antiflogistikami, cystickej fibrózy, Alzheimerovej choroby, šoku, reperíúznych poškodeni/ischémie, artériosklerózy a sklerózy multiplex.
SK296-99A 1996-09-10 1997-09-09 Benzamidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK282432B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19636689A DE19636689A1 (de) 1996-09-10 1996-09-10 Neue Benzamidinderivate
PCT/EP1997/004921 WO1998011062A1 (de) 1996-09-10 1997-09-09 Benzamidinderivate und ihre verwendung als arzneimittel mit ltb4-antagonistischer wirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK29699A3 SK29699A3 (en) 2000-03-13
SK282432B6 true SK282432B6 (sk) 2002-02-05

Family

ID=7805125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK296-99A SK282432B6 (sk) 1996-09-10 1997-09-09 Benzamidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6197824B1 (sk)
EP (2) EP0929516B1 (sk)
JP (2) JP4150427B2 (sk)
KR (1) KR20000036005A (sk)
CN (1) CN1104412C (sk)
AR (1) AR009741A1 (sk)
AT (2) ATE224363T1 (sk)
AU (1) AU727900B2 (sk)
BG (1) BG63938B1 (sk)
BR (1) BR9712816A (sk)
CA (1) CA2262566C (sk)
CO (1) CO4900032A1 (sk)
CZ (1) CZ297252B6 (sk)
DE (3) DE19636689A1 (sk)
DK (1) DK0929516T3 (sk)
EA (1) EA003245B1 (sk)
EE (1) EE04431B1 (sk)
ES (1) ES2184131T3 (sk)
HK (1) HK1020564A1 (sk)
HU (1) HUP9904367A3 (sk)
IL (1) IL128144A (sk)
NO (1) NO312239B1 (sk)
NZ (1) NZ334895A (sk)
PL (1) PL188012B1 (sk)
PT (1) PT929516E (sk)
SK (1) SK282432B6 (sk)
TR (1) TR199900501T2 (sk)
TW (1) TW378200B (sk)
UA (1) UA60315C2 (sk)
WO (1) WO1998011062A1 (sk)
ZA (1) ZA978045B (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000035858A1 (en) * 1998-12-14 2000-06-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylglycine derivatives
DE19948428A1 (de) * 1999-10-07 2001-04-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neuer LTB¶4¶-Antagonist, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Arzneimittel
US6291531B1 (en) * 1999-10-07 2001-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg LTB4 antagonist, processes for the preparation thereof and its use as a pharmaceutical composition
US6528491B2 (en) 2000-10-24 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pyranoside derivatives
US6489359B2 (en) 2000-10-24 2002-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Sulphoxybenzamides
DE10052333A1 (de) * 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Sulfooxybenzamide
DE10052658A1 (de) * 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Pyranosidderivate
US6608054B2 (en) * 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
AU4239302A (en) * 2001-06-28 2003-01-02 Pfizer Products Inc. Benzoic acid substituted benzopyrans for the treatment of atherosclerosis
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
ES2244821T3 (es) * 2001-07-14 2005-12-16 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO.KG Formulacion de medicamento que contiene un antagonista de ltba y un agente humectante.
IL160208A0 (en) * 2001-08-31 2004-07-25 Neurochem Int Ltd Amidine derivatives for treating amyloidosis
DE10213350A1 (de) * 2002-03-26 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von LTB¶4¶Antagonisten in der Tiermedizin
US6921752B2 (en) * 2002-03-26 2005-07-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of LTB4 antagonists in veterinary medicine
RS20050390A (en) * 2002-11-26 2008-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., Pharmaceutical composition comprising a ltb4 antagonist and a cox-2 inhibitor or a combined cox 1/2 inhibitor
US7262223B2 (en) * 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
US20080200526A1 (en) * 2004-07-05 2008-08-21 Jin Soo Lee Composition for the Prevention and Treatment of Allergic Inflammatory Disease
KR20060017929A (ko) * 2004-08-04 2006-02-28 동화약품공업주식회사 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물
US8679288B2 (en) * 2008-06-09 2014-03-25 Lam Research Corporation Showerhead electrode assemblies for plasma processing apparatuses
CN106831611B (zh) * 2017-01-23 2019-06-21 北京化工大学 一种偕胺肟类化合物及其在制备抑制癌细胞增殖药的应用
AU2018266393A1 (en) 2017-05-12 2019-12-19 Riken Class A GPCR-binding compound modifier
EP3856234A4 (en) * 2018-09-24 2022-07-06 The University of British Columbia MODULATION OF GRANZYME K ACTIVITY IN THE TREATMENT OF SKIN CONDITIONS

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4102024A1 (de) 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5246965A (en) 1991-06-11 1993-09-21 Ciba-Geigy Arylethers, their manufacture and methods of treatment
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
HU216191B (hu) * 1992-02-05 1999-05-28 Boehringer Ingelheim Kg Eljárás új amidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
DE4219158A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4424714A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Neue chemische Verbindung, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arnzneistoff
DE4424713A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe
DE19546452A1 (de) * 1995-12-13 1997-06-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Phenylamidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
EA003245B1 (ru) 2003-02-27
EP1203764B1 (de) 2004-05-12
ES2184131T3 (es) 2003-04-01
US6265612B1 (en) 2001-07-24
ZA978045B (en) 1998-03-10
EE9900086A (et) 1999-10-15
JP2008266333A (ja) 2008-11-06
NO312239B1 (no) 2002-04-15
AU4383897A (en) 1998-04-02
WO1998011062A1 (de) 1998-03-19
TR199900501T2 (xx) 1999-07-21
UA60315C2 (uk) 2003-10-15
KR20000036005A (ko) 2000-06-26
CZ297252B6 (cs) 2006-10-11
US6197824B1 (en) 2001-03-06
TW378200B (en) 2000-01-01
NO991131D0 (no) 1999-03-09
NO991131L (no) 1999-03-09
ATE266630T1 (de) 2004-05-15
CN1230174A (zh) 1999-09-29
CO4900032A1 (es) 2000-03-27
EP0929516A1 (de) 1999-07-21
SK29699A3 (en) 2000-03-13
EP1203764A1 (de) 2002-05-08
IL128144A (en) 2004-07-25
DE59708278D1 (de) 2002-10-24
BG63938B1 (bg) 2003-07-31
PT929516E (pt) 2003-01-31
DE59711625D1 (de) 2004-06-17
HUP9904367A3 (en) 2001-11-28
JP2001504087A (ja) 2001-03-27
JP4150427B2 (ja) 2008-09-17
EP0929516B1 (de) 2002-09-18
HUP9904367A2 (hu) 2000-05-28
BG103219A (en) 1999-10-29
CA2262566C (en) 2006-07-11
EE04431B1 (et) 2005-02-15
PL188012B1 (pl) 2004-11-30
HK1020564A1 (en) 2000-05-12
DE19636689A1 (de) 1998-03-12
BR9712816A (pt) 1999-11-23
AU727900B2 (en) 2001-01-04
DK0929516T3 (da) 2003-01-13
PL332136A1 (en) 1999-08-30
ATE224363T1 (de) 2002-10-15
AR009741A1 (es) 2000-05-03
CN1104412C (zh) 2003-04-02
JP4288299B2 (ja) 2009-07-01
CZ82299A3 (cs) 1999-09-15
CA2262566A1 (en) 1998-03-19
NZ334895A (en) 2000-09-29
EA199900279A1 (ru) 1999-08-26
IL128144A0 (en) 1999-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282432B6 (sk) Benzamidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
US5807875A (en) Amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
RU2293727C2 (ru) Амиды антраниловой кислоты с гетероарилсульфонильной боковой цепью и содержащие их фармацевтические композиции
AU680037B2 (en) Piperazine derivatives as alpha1a-adrenergic receptor antagonists
US6458768B1 (en) Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
HU211517A9 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA06003382A (es) Derivado de carboxamida de tipo amida.
JPH026452A (ja) シクロメチレン―１，２―ジカルボン酸類のアミド類
HU195644B (en) Process for producing new phenyl-acetonitril derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
CA2104626A1 (en) Pharmaceutical compounds
EP0197386B1 (en) 2-(substituted sulfamyl) derivatives of 6-nitrobenzoic acid, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5643947A (en) ω-amino-α-phenylalkanonitrile derivatives
WO1996020179A1 (en) Piperazine-2,5-dione derivatives as modulators of multi-drug resistance
US20060047171A1 (en) Catalytic hydrogenation of nitriles to produce capsaicinoid derivatives and amine compounds, and methods for purifying and obtaining the polymorphs thereof
KR20010102401A (ko) 폴리사이클릭 2-아미노-디하이드로티아졸 시스템, 이의제조방법 및 약제로서의 이의 용도
WO2002016364A1 (en) Polyethoxylated pyrazolo pyrimidinone derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same for the treatment of impotence
MXPA99001797A (en) Benzamidine derivatives and the use thereof as medicaments with ltb4-antagonistic effect
KR810001887B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법
KR810001891B1 (ko) 페닐 에틸 아민류의 제조방법
TW202342467A (zh) 含氮雜環化合物的製備方法
KR810001893B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법
GB1588533A (en) Phenylamidine derivatives
JPH03178955A (ja) ２―（ｎ―アシル）アミノ―６，７―ジメトキシテトラリン、製法および抗高血圧剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20120909