TW202342467A - 含氮雜環化合物的製備方法 - Google Patents

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朱鳳飛
汪成濤
甘满
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大陸商四川海思科製藥有限公司
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Abstract

本發明公開一種式(I)所示的含氮雜環化合物的製備方法，該方法由化合物1A和化合物2a發生偶聯反應後，依次進行脫保護、醯胺化和脫保護反應，共四步製得目標化合物。該方法反應路線短、條件溫和、操作簡單、後處理方便、收率高、純度高，適合工業化放大生產。

Description

含氮雜環化合物的製備方法
本發明涉及一種含氮雜環化合物的製備方法。
二肽基肽酶1(Dipeptidyl peptidase 1, DPP1)，又名組織蛋白酶C，是溶酶體木瓜蛋白酶家族的一種半胱氨醯蛋白酶，參與細胞內蛋白質降解。在中性粒細胞成熟過程中，DPP1通過切割目標蛋白N末端二肽從而啟動中性粒細胞絲氨酸蛋白酶（NSPs），包括中性粒細胞彈性蛋白酶（neutrophil elastase，NE），蛋白酶3（proteinase 3，Pr3）和組織蛋白酶G（cathepsin G，CatG）。DPP1與多種炎症性疾病相關，包括：Wegener肉芽腫病，類風濕性關節炎，肺部炎症和病毒感染等疾病。研究顯示抑制DPP1可對由中性粒細胞引起的高度炎症性肺部疾病具有很好的治療效果，如支氣管擴張症，慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺損傷等。因此，通過靶向DPP1，抑制NSPs的過度活化，可能對支氣管擴張症具有潛在的治療作用。
專利申請PCT/CN2020/114500製備了一種式(I)的DPP1小分子抑制劑，該化合物顯示了很高的DPP1抑制活性，具有優異的生物利用度和藥代動力學特徵，並且毒性小、安全性高，擬用於治療非囊性纖維化支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、急性肺損傷和囊性纖維化支氣管擴張症等肺部疾病。但是，該專利記載的製備方法存在中間體純化難度大，需要多步過柱純化，很多反應條件不利於放大生產，收率低，成本高昂等缺點。因此，有必要對其製備技術進行改進，以適應工業上的大規模生產。
本發明提供了一種式(I)的化合物的製備方法，
其包括第一步：將化合物2a和化合物1A進行偶聯反應製得中間體1B；
以及第二步：將中間體1B進行脫保護製得中間體1C或其鹽； 。
起始物化合物2a和1A可以參照現有的化學工具書、文獻、專利等記載的方法加以合成，或者從商業中進行購買。例如專利WO2015110826A1（50頁）中記載了化合物 1A的製備方法，WO2016139355A1（52頁）中記載了化合物2a的製備方法。
第一步的偶聯反應通常可以採用鈀或者鎳等催化劑在鹼性條件下進行反應，所述鈀或者鎳試劑包括但不限於NiCl 2、NiCl 2·diglyme（二甘醇二甲醚二氯化鎳）、Ni(COD) 2、Pd(OAc) 2、PdCl 2、Pd(PPh 3) 2Cl 2、Pd(dppf)Cl 2、Pd(PPh 3) 4、Pd 2(dba) 3、Pd(PhCN) 2Cl 2、PEPPSI-iPr、PdCl 2[P(Cy) 3] 2或[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物（Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2）中的一種或幾種；製造鹼性條件的鹼性試劑包括但不限K 3PO 4、K 2HPO 4、K 2CO 3、KHCO 3、Cs 2CO 3、Na 2CO 3、NaHCO 3、KF、乙酸鈉、乙酸鉀、吡啶、三乙胺或N,N-二異丙基乙胺、或它們的水溶液中的一種或幾種；
在一些具體實施方式中，所述第一步包括將化合物2a和化合物1A溶於有機溶劑中，所述有機溶劑能夠溶解反應物即可，包括但不限於乙腈、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃、1,4-二氧六環中的一種或幾種，再加入選自K 3PO 4、K 2HPO 4、K 2CO 3、KHCO 3、Cs 2CO 3、Na 2CO 3、NaHCO 3、KF、乙酸鈉、乙酸鉀、吡啶、三乙胺或N,N-二異丙基乙胺、或其水溶液的一種或幾種，加畢，加入選自NiCl 2、NiCl 2·diglyme 、Ni(COD) 2、Pd(OAc) 2、PdCl 2、Pd(PPh 3) 2Cl 2、Pd(dppf)Cl 2、Pd(PPh 3) 4、Pd 2(dba) 3、Pd(PhCN) 2Cl 2、PEPPSI-iPr、PdCl 2[P(Cy) 3] 2、和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物（Pd(dppf)Cl 2·CH 2Cl 2）中的一種或幾種催化劑，氮氣保護下，升溫至80±5℃充分反應；然後，向反應液中加入純化水或乙醇，或直接降溫到5-55℃，過濾，乾燥，得到中間體1B；可選地，在過濾後將濾餅加入醇類溶劑，攪拌10min~2h，再過濾、乾燥，得到中間體1B。未特殊說明時，醇類溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇等。在此反應條件下，該步驟反應速度快、轉化率高、後處理簡單、純度高。
在一些具體實施方式中，第一步在加催化劑前先氮氣置換，加完後再氮氣置換一次，這樣的目的在於充分除去反應體系中氧氣、避免催化劑失活。
在一些具體實施方式中，第一步反應的投料比範圍為2a：1A：鈀劑=1：1.0~3.0：0.001~0.2，較佳為2a：1A：鈀劑=1：0.95~1.20：0.001~0.03，碳酸鉀的加入量範圍為2a：K 2CO 3=1.0：1.5~8.0，較佳為2a：K 2CO 3=1.0：2.0~3.0。
在一些具體實施方式中，第二步：將中間體1B和酸加入有機溶劑中，控溫20~55℃充分反應；然後過濾得到中間體1C或其鹽，可選地再將濾餅加入有機溶劑中，升溫至80±5℃，攪拌1~5小時，降溫至20±5℃，攪拌，過濾，乾燥，得到中間體1C或其鹽；其中，所述酸選自硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸一水合物中的一種或幾種，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、醋酸異丙酯、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、甲基異丁酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、乙腈中的一種或幾種；
脫Boc保護反應通常將中間體和酸溶於有機溶劑中，控制在一定溫度反應即可，所述酸包括但不限於硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸一水合物等，所述有機溶劑包括但不限於甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、醋酸異丙酯、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、甲基異丁酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚、乙腈等，所述溫度大致為0℃~80℃。
在本發明一些具體實施方式中，第二步將中間體1B和對甲苯磺酸一水合物加入乙腈中，控溫25±5℃充分反應；然後過濾，再將濾餅加入乙腈中，升溫至80±5℃，攪拌1~5小時，降溫至20±5℃，攪拌，過濾，乾燥，得到中間體1C或其鹽。
本發明第二步反應較佳採用對甲苯磺酸一水合物加為酸，在乙腈中反應，其優點在於反應速度快，反應結束產物直接析出，過濾即可得到產物，操作簡單，其後處理再次在乙腈中高溫攪拌的優點在於熱打漿後除雜效果好，產品不易吸潮。
在一些具體實施方式中，第二步反應的投料摩爾比為1B：酸=1：1.0~5.0；在一些實施例中較佳為1B：酸=1：1.5~3.0。
在一些具體實施方式中，本發明式(I)的製備方法還包括
第三步：將中間體1C或其鹽、與化合物INT-3或其鹽進行醯胺化反應製得中間體1D； ；或/和
第四步：中間體1D在酸性條件下脫保護得到化合物(I)或其鹽； 。
第三步醯胺化反應通常在縮合劑和鹼性條件下脫水反應即可。
在一些具體實施方式中，所述第三步將中間體1C或其鹽、與化合物INT-3或其鹽加入到有機溶劑中，再加入有機胺，加畢，氮氣保護下，控溫5~20℃加入酸胺縮合劑，加畢，保溫25±5℃充分反應；然後，將反應液用氯化鈉溶液洗滌，分液，有機相中加入藥用炭或活性炭，攪拌，過濾，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到中間體1D；
所述有機溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氧六環、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸、二氯甲烷、丙酮、甲基異丁酮、醋酸異丙酯、乙酸乙酯中的一種或幾種；
所述有機胺選自三乙胺、2,6-二甲基吡啶、吡啶、DBU、N,N-二異丙基乙胺中的一種或幾種；
所述酸胺縮合劑選自HATU、COMU、EDCI、BOP、丙基磷酸酐中的一種或幾種。
在一些具體實施方式中，所述第三步的物料比範圍為1C：INT-3=1：0.9~3.0，較佳為1C：INT-3=1：1.0~1.5，縮合劑用量範圍通常為1C：縮合劑=1：1.0~5.0，較佳為1C：縮合劑=1：1.2~2.0。
在一些具體實施方式中，所述第三步，將反應液用氯化鈉溶液洗滌前先依次用鹼性水溶液和酸性水溶液洗滌；所述鹼性水溶液選自磷酸鉀溶液、碳酸鉀溶液、碳酸氫鉀溶液、碳酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液中的一種或幾種。該洗滌步驟的目的在於通過酸洗和鹼性洗滌除去未反應完1C或INT-3。
第四步脫保護反應通常用在有機溶劑中酸性條件下發生脫保護反應即可。
在一些具體實施方式中，所述第四步將中間體1D和酸性試劑加入有機溶劑中，加畢，保溫25±5℃充分反應，然後將反應液控制料溫在25℃以下滴加鹼，加畢，再降溫至10±5℃析晶，過濾，乾燥，得到化合物(I)；可選地，在過濾後，濾餅用純化水洗滌，再將濾餅加入乙醇中，於20±5℃攪拌，過濾，乾燥，得到化合物(I) 或其鹽。
第四步反應採用上述條件的優點在於脫保護結束後，調鹼，產物直接析出，過濾即得，後處理簡單。
在一些具體實施方式中，第四步所述的酸性試劑選自鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、苯磺酸、甲磺酸、對甲苯磺酸一水合物中的一種或幾種，所述有機溶劑選自乙腈、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、醋酸異丙酯、乙酸乙酯、丙酮、甲基異丁酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚中的一種或幾種，所述鹼選自稀氨水、LiOH、NaOH、KOH、K 3PO 4、K 2CO 3、KHCO 3、Cs 2CO 3、Na 2CO 3、NaHCO 3中的一種或幾種。
在一些具體實施方式中，第四步物料比範圍為1D：酸=1.0：1.0~6.0，較佳為1D：酸=1.0：2.0~4.0，滴加鹼的用量為1D：鹼=1.0：2.0~10.0，較佳為1D：鹼=1.0：3.0~6.0。
在一些具體實施方式中，第四步還包括精製步驟：將得到的化合物(I)進行重結晶，可用的重結晶試劑包括但不限於乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、醋酸異丙酯、乙酸乙酯、丙酮、甲基異丁酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、正庚烷、甲基第三丁基醚、二甲基亞碸、N-甲基吡咯烷酮及其混合溶劑。
在一些具體實施方式中，第四步精製步驟為：將得到的化合物(I)加入到無水乙醇-水、乙腈-水、乙腈-甲醇、乙腈-異丙醇、乙腈-第三丁醇、乙腈-正丁醇、或乙腈-無水乙醇混合溶液中，加熱至75±5℃，攪拌至溶清，可選地進行熱過濾，濾液在攪拌下降溫析晶，過濾，乾燥，得到精製的化合物(I)。
在一些具體實施方式中，精製步驟粗品和溶劑的料液體積比範圍為1.0：10.0~40.0，較佳為1.0：12.0~20.0。
在一些具體實施方式中，第四步在攪拌下降溫析晶分兩步進行，先降溫至35±5℃，保溫析晶20min~1.5小時，再降溫至5±5℃保溫析晶1~3小時。分步析晶的優點在於除雜效果好、收率高。
本發明所述的充分反應是指，取樣進行HPLC監控，主要原料含量≤1.0%的一種反應狀態。
本發明的鹽是指酸性化合物與有機鹼或無機鹼形成的、或者鹼性化合物與有機酸或無機酸形成的鹽，例如三乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、單乙醇胺鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。
鹽的製備是本領域所熟知的，例如將化合物在溶劑中與酸或鹼反應，通過析出、過濾等方式分離出相應的鹽即可。同樣地，採用鹽替代游離酸或游離鹼進行化學反應也是本領域所熟知的，本發明在闡述某一化合物進行一類反應製備另一物質時，包括採用其鹽形式參與反應，產物也包括以鹽形式獲得。如果產物是鹽，將其溶於溶劑中，加入相對應的酸或鹼進行中和，游離出化合物後，採用常規的一些後處理即可獲得游離的化合物。
本發明的製備方法，整個技術流程操作十分簡便，每步中間體合成收率較高，大大提高總收率，進而縮減了生產成本。整個合成技術中間產品都可結晶純化，純度高，收率高，適合大規模工業化生產。
未特殊說明時，本發明的操作按照本領域常規操作完成，本領域的參考書和專著，詳細介紹了可用於製備本文所述化合物的反應物的合成，或提供了描述該製備方法的文章以供參考。這些參考書和專著包括：“Synthetic Organic Chemistry”, John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., “Organic Functional Group Preparations,” 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, “Modern Synthetic Reactions”, 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, “Heterocyclic Chemistry”, 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, 4th Ed., Wiley‑Interscience, New York, 1992 ;Fuhrhop, J. and Penzlin G. “Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials”, Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3‑527-29074-5; Hoffman, R.V. “Organic Chemistry, An Intermediate Text” (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations” 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure” 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) “Modern Carbonyl Chemistry” (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. “Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups” (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. “Organic Chemistry” 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., “Intermediate Organic Chemistry” 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; “Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann’s Encyclopedia” (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; “Organic Reactions” (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; and “Chemistry of Functional Groups” John Wiley & Sons, in 73 volumes。
以下將通過實施例對本發明的內容進行詳細描述。實施例中未註明具體條件的，按照常規條件的實驗方法進行。所舉實施例是為了更好地對本發明的內容進行說明，但並不能理解為本發明的內容僅限於所舉實例。本領域常規技術人員根據上述發明內容對實施方案進行非本質的改進和調整，仍屬於本發明的保護範圍。
檢測方法
化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或(和)質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300) 核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸 (DMSO-d6)，氘代氯仿 (CDCl 3)，氘代甲醇 (CD 3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)；
MS的測定用(Agilent 6120B(ESI) 和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的測定使用Agilent 1260DAD高壓液相色譜儀 (Zorbax SB-C18 100 × 4.6 mm,3.5 μM)。
化合物的製備
本發明通過將化合物1A和化合物2a發生偶聯反應後，依次進行脫保護、醯胺化和脫保護反應，共四步製得目標化合物，路線短、條件溫和、操作簡單、後處理方便、收率高、純度高，適合工業化放大生產。目標化合物I活性好，生物利用度高，毒副作用小，具有成藥潛能。
實施例 1
第三丁基(S)-(1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]惡唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酸酯 (1B)
tert-butyl(S)-(1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamate (1B)
方法一：
向50L反應釜中，攪拌下加入10.005 kg 1,4-二氧六環、1.600 kg 化合物1A（參考專利WO2015110826A1的方法）和2.000 kg 化合物2a（參考專利WO2016139355A1的方法），再加入6.605 kg碳酸鉀水溶液（1.600 kg碳酸鉀溶於5.005kg純化水中）。加畢，氮氣置換三次。加入100.0g [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物，氮氣置換一次。氮氣保護下，將反應液升溫至80±5℃反應約2小時後，取樣HPLC監控，中控目標值化合物2a含量≤1.0%，停止反應。
向反應液中加入5.000 kg純化水，降溫至10±5℃，加入10.005 kg純化水，10±5℃攪拌析晶約1小時，過濾，濾餅用2.500 kg純化水/次 洗滌兩次，收集濾餅。將12.605 kg無水乙醇及濾餅加入到50L反應釜中，於20±5℃攪拌約0.5小時，過濾，濾餅用1.000 kg無水乙醇/次洗滌兩次，收集濾餅。
乾燥：濾餅於55±5℃、真空≤-0.07MPa乾燥約16小時，收料得2.143 kg 中間體1B，收率為89.4%，HPLC：95.91%。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.90 (s, 1H), 7.72 – 7.30 (m, 6H), 4.72 (s, 1H), 3.41 (d, 3H), 3.09-3.21(m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
LCMS m/z =356.1[M-56+H] +。
方法二：
向1L反應瓶中，攪拌下加入100g 乙腈、20.15 g 化合物1A和16.02 g 化合物2a，再加入16.57 g碳酸鉀水溶液（16.53 g碳酸鉀溶於40 g純化水中）。加畢，氮氣置換三次。加入0.83g [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物。氮氣保護下，將反應液升溫至80±5℃反應約2小時後，停止反應。
將反應液降溫至50±5℃，加入80g無水乙醇，析晶約1小時，過濾，濾餅用20g無水乙醇洗滌，收集濾餅。
乾燥：濾餅於55±5℃、真空≤-0.07MPa乾燥約16小時，收料得24.41g 中間體1B，收率為83.0%。
方法三：
向20L反應釜中，攪拌下加入5.5 kg 1,4-二氧六環、0.551 kg 化合物1A和0.434 kg 化合物2a，再加入1.744 kg碳酸鉀水溶液（0.444 kg碳酸鉀溶於1.30 kg純化水中）。加畢，氮氣置換三次。加入208g [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物。氮氣保護下，將反應液升溫至80±5℃反應約3小時後，停止反應。
向反應液降溫至20±5℃，攪拌析晶約1小時，過濾，濾餅用1.0 kg純化水/次洗滌兩次，收集濾餅。將3.2 kg無水乙醇及濾餅加入到20 L反應釜中，升溫70±5℃攪拌約1.5小時，降至室溫，過濾，濾餅用1.20 kg無水乙醇洗滌，收集濾餅。
乾燥：濾餅於55±5℃、真空≤-0.07MPa乾燥約18小時，收料得0.435 kg 中間體1B，收率為74.0%。
實施例 2
(S)-2-氨基-3-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]惡唑-5-基)苯基)丙腈 4-甲基苯磺酸鹽 (1C的甲磺酸鹽)
(S)-2-amino-3-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)propanenitrile 4-methylbenzenesulfonic acid (1C 4-methylbenzenesulfonic acid)
方法一：
向50L玻璃反應釜中，攪拌下加入16.785 kg乙腈、2.1381 kg中間體1B和2.950 kg對甲苯磺酸一水合物。加畢，控溫25±5℃反應約2小時後取樣HPLC監控，中控目標值中間體1B含量≤1.0%，停止反應。
過濾，濾餅用1.670 kg乙腈洗滌，收集濾餅。將2.1381 kg乙腈及濾餅加入到反應釜中，升溫至80±5℃，攪拌3小時。再降溫至20±5℃，攪拌1小時。過濾，濾餅用1.670 kg乙腈洗滌，收集濾餅。
乾燥：濾餅於55±5℃、真空≤-0.07MPa乾燥約16小時。收料得2.141kg中間體1C的甲磺酸鹽，收率為85.5%，HPLC：99.43%。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.04 (s, 3H), 7.70 – 7.37 (m, 8H), 7.13 (d, 2H), 4.90 (dd, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.29 (t, 2H), 2.29 (s, 3H)。
LCMS m/z =312.2 [M-172+H] +。
方法二：
向1L反應瓶中，攪拌下加入400 g乙腈、50.30 g中間體1B和69.30 g對甲苯磺酸一水合物。加畢，控溫50±5℃反應約1小時後取樣HPLC監控，中控中間體1B含量≤1.0%，停止反應。過濾，濾餅用10g乙腈洗滌，收集濾餅。
乾燥：濾餅於55±5℃、真空≤-0.07MPa乾燥約24小時。收料得55.70g中間體1C的甲磺酸鹽，收率為95.0%。
方法三：
向0.5L反應瓶中，攪拌下加入160 g乙腈、20.3 g中間體1B和17.8 g濃鹽酸。加畢，控溫25±5℃反應約2小時後取樣HPLC監控，中控中間體1B含量≤1.0%，停止反應。過濾，濾餅用10g乙腈洗滌，收集濾餅。
乾燥：濾餅於55±5℃、真空≤-0.07MPa乾燥約18小時。收料得14.4g中間體1C的鹽酸鹽，收率為85.0%，易吸潮。
實施例 3
第三丁基(S)-2-(((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]惡唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲醯基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-4-羧酸酯 (1D)
tert-butyl(S)-2-(((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)carbamoyl)-1,4-oxazepane-4-carboxylate (1D)
方法一：
向50L反應釜中，攪拌下加入19.060 kg乙酸乙酯、2.1413 kg 中間體1C和1.1300 kg INT-3（購買於南京藥石科技股份有限公司），再加入1.725 kg N,N-二異丙基乙胺。加畢，氮氣保護下，將反應液降溫到5±5℃，控溫10±5℃滴加4.240 kg丙基磷酸酐，加畢，保溫25±5℃反應約2小時後，取樣HPLC監控，中控目標值中間體1C含量≤1.0%，停止反應。
將反應液依次用碳酸氫鈉溶液(1.070 kg碳酸氫鈉溶於20.350 kg水)、檸檬酸溶液(2.150 kg檸檬酸一水合物溶於19.275 kg水)、氯化鈉洗滌(4.300 kg氯化鈉溶於17.135 kg水)。有機相中加入0.210 kg藥用炭，攪拌約0.5小時。墊0.540 kg矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯1.905 kg洗滌。向有機相加入1.070 kg無水硫酸鈉，乾燥約0.5小時。過濾，用乙酸乙酯1.905 kg洗滌濾餅，合併濾液。
濾液在50±5℃減壓濃縮至無明顯餾分流出，得到2.385 kg 中間體1D (超重、按照收率100%計算此量)。直接用於下一步反應，HPLC：99.09%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 – 7.01 (m, 7H), 5.18 (s, 1H), 4.25 – 3.94 (m, 3H), 3.54 (dd, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.39 – 3.04 (m, 4H), 1.99 (d, 2H), 1.54 – 1.39 (m, 9H)。
LCMS m/z =483.2 [M-56+1] +。
方法二：
向2L反應瓶中，攪拌下加入1.3 kg二氯甲烷、120.03 g 中間體1C和108.76 g INT-3，再加入149.55 g N,N-二異丙基乙胺。加畢，將反應液降溫到15±5℃，分批加入190.47 g HATU，加畢，保溫25±5℃反應約16小時後停止反應。
將反應液依次用碳酸氫鈉溶液、檸檬酸溶液、氯化鈉洗滌。向有機相加入1.0kg無水硫酸鈉，乾燥約0.5小時。過濾，用二氯甲烷1.905 kg洗滌濾餅，合併濾液。
濾液在50±5℃減壓濃縮至無明顯餾分流出，得到221.30 g 中間體1D (超重、按照收率100%計算此量)。直接用於下一步反應。
方法三：
向1L反應瓶中，攪拌下加入800g乙酸乙酯、100.0g 中間體1C和53.26g INT-3，再加入80.11g N,N-二異丙基乙胺。加畢，氮氣保護下，將反應液降溫到5±5℃，控溫10±5℃滴加197.66g丙基磷酸酐，加畢，保溫25±5℃反應約2小時後，取樣HPLC監控，中控目標值中間體1C含量≤1.0%，停止反應。
將反應液依次用碳酸氫鈉溶液、檸檬酸溶液、氯化鈉洗滌。向有機相加入200g無水硫酸鈉，乾燥約0.5小時。過濾，用乙酸乙酯50g洗滌濾餅，合併濾液。
濾液在50±5℃減壓濃縮至無明顯餾分流出，得到115.08g 中間體1D (超重、按照收率100%計算此量)。直接用於下一步反應。
實施例 4
(S)-N-((S)-1-氰基-2-(2-氟-4-(3-甲基-2-氧代-2,3-二氫苯並[d]惡唑-5-基)苯基)乙基)-1,4-氧雜氮雜環庚烷-2-甲醯胺(化合物I)
(S)-N-((S)-1-cyano-2-(2-fluoro-4-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydrobenzo[d]oxazol-5-yl)phenyl)ethyl)-1,4-oxazepane-2-carboxamide (化合物I)
方法一：
向裝有中間體1D（實施例3方法一）濃縮物的50L雙層玻璃反應釜中，攪拌下加入9.305 kg乙腈、2.530 kg對甲苯磺酸一水合物。加畢，保溫25±5℃反應約2小時後取樣HPLC監控，中控目標值中間體1D含量≤1.0%，停止反應。
將反應液降溫到10±5℃，滴加稀氨水(1.075 kg氨水與36.000 kg純化水混合)，滴加過程中控制料溫25℃以下。加畢，再降溫至10±5℃析晶2小時。過濾，濾餅用11.930 kg純化水洗滌。將濾餅和14.890 kg乙醇加入至50L雙層玻璃反應釜中，於20±5℃攪拌0.5小時，過濾，濾餅用1.860 kg乙醇洗滌，收集濾餅。濾餅於55±5℃、真空度≤-0.07MPa乾燥約13小時，收料得1.6627 kg化合物I粗品，收率為85.6%。
精製：100 L反應釜中，攪拌下加入9.100 kg乙腈、9.220 kg無水乙醇和1.6627 kg 化合物I粗品，加熱至內溫75±5℃，攪拌至溶清，趁熱過濾。濾液轉入100L反應釜中(濾液若有產品析出，應加熱溶清)，攪拌下降溫至35±5℃，保溫至析出明顯固體，再保溫攪拌約0.5小時。再降溫至5±5℃保溫析晶2小時。過濾，濾餅用1.300 kg乙醇洗滌，收集濾餅。
乾燥：濾餅於55±5℃、真空度≤-0.07MPa乾燥約25小時，得1.4060 kg 化合物I，收率84.6%。總收率55.0%(以化合物2a計)，HPLC：99.93%。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.61 – 7.51 (m, 2H), 7.46 (t, 2H), 7.39 (d, 1H), 5.06 (q, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.87 (ddd, 1H), 3.73 (ddd, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.34 – 3.28 (m, 1H), 3.20 (dd, 1H), 3.06 (dd, 1H), 2.78 (ddd, 1H), 2.69 – 2.54 (m, 2H), 2.21 (s, 1H), 1.84 – 1.63 (m, 2H)。
LCMS m/z =439.2 [M+1] +。
方法二：
100L雙層玻璃反應釜中，攪拌下加入19.26 kg乙腈、3.712 kg對甲苯磺酸一水合物和3.500kg中間體1D。加畢，保溫25±5℃反應約2小時後取樣HPLC監控，中控目標值中間體1D含量≤1.0%，停止反應。
將反應液濃縮至約20L反應體積，降溫到10±5℃，加入稀氨水(4.0 kg氨水與56.00kg純化水混合)。加畢，再降溫至10±5℃析晶0.5小時。過濾，濾餅用5kg純化水洗滌，收集濾餅。濾餅於55±5℃、真空度≤-0.07MPa乾燥約72小時，收料得2.552 kg化合物I粗品。
精製：100 L反應釜中，攪拌下加入19.63 kg異丙醇和1.6627 kg 化合物I粗品，加熱至內溫75±5℃，攪拌約2小時，再降溫至25±5℃保溫析晶約16小時。過濾，濾餅用1.300 kg異丙醇洗滌，收集濾餅。
乾燥：濾餅於55±5℃、真空度≤-0.07MPa乾燥約24小時，得2.344.2 kg 化合物I，收率82.3%。
生物測試
1 、體外 DPP1 酶活檢測實驗
終濃度100 μg/mL的重組人DPP1酶(R&D Systems , Cat.No 1071-CY)與終濃度20 μg/mL重組人組織蛋白酶L(R&D System，Cat.No 952­CY)混合後於室溫孵育1小時，使DPP1酶活化。活化後的DPP1酶稀釋100倍，於384孔板中加入5 µL不同濃度的化合物和5 µL稀釋後的DPP1酶，室溫孵育30分鐘。加入10 µL濃度為20 µM的底物Gly-­Arg­-AMC(bachem，Cat.No I-1215)後，繼續室溫孵育60分鐘，酶標儀檢測螢光強度，其中激發光為380 nm，發射光為460 nm。運用Origin2019軟體DosResp函數計算IC50值。 表1 DPP1抑制活性
化合物編號 IC 50/nM
化合物I 1.6
結論: 本發明化合物對於DPP1受體顯示出很高的抑制活性。
2 、大鼠藥代動力學測試
1.1試驗動物：雄性SD大鼠，220 g左右，6~8周齡，6隻/化合物。購於成都達碩實驗動物有限公司。
1.2試驗設計：試驗當天，6隻SD大鼠按體重隨機分組。給藥前1天禁食不禁水12~14h，給藥後4h給食。 表2 給藥資訊
組別    數量 給藥資訊
雄性 受試物 給藥劑量 (mg/kg) 給藥濃度 (mg/mL) 給藥體積 (mL/kg) 採集樣本 給藥 方式
G1 3 INS1007 1 0.2 5 血漿 靜脈
G2 3 化合物I 1 0.2 5 血漿
G3 3 INS1007 3 0.3 10 血漿 灌胃
G4 3 化合物I 3 0.3 10 血漿
靜脈給藥溶媒：5%DMA+5%Solutol+90%Saline；灌胃給藥溶媒：0.5%MC；對照化合物INS1007即專利WO2015110826A1中的化合物2，按照專利方法製備。
於給藥前及給藥後異氟烷麻醉經眼眶取血0.1 ml，置於EDTAK2離心管中，5000rpm，4 oC離心10min，收集血漿。靜脈組採血時間點：0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h；灌胃組採血時間點：0, 5, 15, 30min, 1, 2, 4, 6, 8, 24 h。分析檢測前，所有樣品存於-80 oC。 表3 測試化合物在大鼠血漿中的藥代動力學參數
受試 化合物 給藥方式 CL(mL/min/kg) Vdss(L/kg) AUC0-t (hr*ng/mL) F (%)
INS1007 靜脈 (1 mg/kg) 2.08 0.738 8396 -
化合物1 1.66 0.753 9503 -
INS1007 灌胃 (3 mg/kg) - - 22201 88.1
化合物1 - - 31159 ＞100
結論：本發明化合物具有良好的生物利用度和藥代動力學特徵。
3. 大鼠 14 天口服重複給藥毒性試驗測試
將SD大鼠按體重隨機分組，分別為溶媒對照組（0.5%MC）、INS1007（30、100、300mg/kg）組、化合物I (30、100、300mg/kg)組，給藥組每組16隻，溶媒對照組10隻，雌雄各半。每天經口灌胃給予相應濃度藥物或溶媒，連續給藥14天，恢復期7天。給藥期間對各組進行一般症狀觀察，體重和攝食量的檢測，給藥期結束和恢復期結束，分別對各組進行血液學、血清生化和大體解剖檢測。
結論：同等劑量下，本發明化合物的毒性小於INS1007，安全性更高。
無
無
無

Claims (9)

  1. 一種式(I)所示的化合物的製備方法， 包括第一步：將化合物2a和化合物1A進行偶聯反應製得中間體1B； 以及第二步：包括將中間體1B和酸加入有機溶劑中，控溫20~55℃充分反應，然後過濾得到中間體1C或其鹽，可選地再將濾餅加入有機溶劑中，升溫至80±5℃，攪拌1~5小時，降溫至20±5℃，攪拌，過濾，乾燥，得到中間體1C或其鹽， 其中，所述酸選自硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、苯磺酸、甲磺酸和對甲苯磺酸一水合物中的一種或幾種；所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、醋酸異丙酯、乙酸乙酯、甲苯、丙酮、甲基異丁酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基第三丁基醚和乙腈中的一種或幾種； 。
  2. 根據請求項1所述的製備方法，其特徵在於，所述第一步包括將化合物2a和化合物1A溶於有機溶劑中，再加入鹼，加畢，氮氣保護下，加入催化劑，升溫至80±5℃充分反應；然後，降溫到5~55℃，攪拌析晶，過濾，乾燥，得到中間體1B；可選地，在過濾後將濾餅加入醇類溶劑，攪拌10min~2h，再過濾、乾燥，得到中間體1B； 其中，所述有機溶劑選自乙腈、甲苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、2-甲基四氫呋喃、四氫呋喃和1,4-二氧六環中的一種或幾種； 所述鹼選自K 3PO 4、K 2HPO 4、K 2CO 3、KHCO 3、Cs 2CO 3、Na 2CO 3、NaHCO 3、KF、乙酸鈉、乙酸鉀、吡啶、三乙胺或N,N-二異丙基乙胺、或它們的水溶液中的一種或幾種； 所述催化劑選自NiCl 2、NiCl 2·diglyme 、Ni(COD) 2、Pd(OAc) 2、PdCl 2、Pd(PPh 3) 2Cl 2、Pd(dppf)Cl 2、Pd(PPh 3) 4、Pd 2(dba) 3、Pd(PhCN) 2Cl 2、PEPPSI-iPr、PdCl 2[P(Cy) 3] 2、和[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀二氯甲烷錯合物中的一種或幾種。
  3. 根據請求項1或2所述的製備方法，其特徵在於，還包括 第三步：將中間體1C或其鹽、與化合物INT-3或其鹽進行醯胺化反應製得中間體1D； ；或/和 第四步：中間體1D在酸性條件下脫保護得到化合物(I)或其鹽； 。
  4. 根據請求項3所述的製備方法，其特徵在於，所述第三步包括將中間體1C或其鹽、與化合物INT-3或其鹽加入到有機溶劑中，再加入有機胺，加畢，氮氣保護下，控溫5~20℃滴加酸胺縮合劑，加畢，保溫25±5℃充分反應；然後，將反應液用氯化鈉溶液洗滌，分液，有機相中加入活性炭或藥用炭，攪拌，過濾，有機相加入無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到中間體1D或其鹽； 所述有機溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氧六環、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碸、二氯甲烷、丙酮、甲基異丁酮、醋酸異丙酯和乙酸乙酯中的一種或幾種； 所述有機胺選自三乙胺、2,6-二甲基吡啶、吡啶、DBU和N,N-二異丙基乙胺中的一種或幾種； 所述酸胺縮合劑選自HATU、COMU、EDCI、BOP和丙基磷酸酐中的一種或幾種。
  5. 根據請求項4所述的製備方法，其特徵在於，所述第三步，將反應液用氯化鈉溶液洗滌前先依次用鹼性水溶液和酸性水溶液洗滌； 所述鹼性水溶液選自磷酸鉀溶液、碳酸鉀溶液、碳酸氫鉀溶液、碳酸鈉溶液和碳酸氫鈉溶液中的一種或幾種； 所述酸性水溶液選自鹽酸溶液、硫酸溶液、磷酸溶液和檸檬酸溶液中的一種或幾種。
  6. 根據請求項3所述的製備方法，其特徵在於，所述第四步包括將中間體1D和酸性試劑加入有機溶劑中，加畢，保溫25±5℃充分反應，然後將反應液控制料溫在25℃以下滴加鹼，加畢，再降溫至10±5℃析晶，過濾，乾燥，得到化合物(I)；可選地，在過濾後，濾餅用純化水洗滌，再將濾餅加入醇類試劑中，於20±5℃攪拌，過濾，乾燥，得到化合物(I)或其鹽。
  7. 根據請求項6所述的製備方法，其特徵在於，第四步所述的酸性試劑選自鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、苯磺酸、甲磺酸和對甲苯磺酸一水合物中的一種或幾種，所述有機溶劑選自乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、醋酸異丙酯、乙酸乙酯、丙酮、甲基異丁酮、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和甲基第三丁基醚中的一種或幾種，所述鹼選自稀氨水、LiOH、NaOH、KOH、K 3PO 4、K 2CO 3、KHCO 3、Cs 2CO 3、Na 2CO 3、NaHCO 3、或它們的水溶液中的一種或幾種。
  8. 根據請求項6或7所述的製備方法，其特徵在於，還包括精製步驟：將得到的化合物(I)加入到無水乙醇-水、乙腈-水、乙腈-無水乙醇、乙腈-甲醇、乙腈-異丙醇、乙腈-第三丁醇、或乙腈-正丁醇溶液中，加熱至75±5℃，攪拌至溶清，可選地進行熱過濾，濾液在攪拌下降溫析晶，過濾，乾燥，得到精製的化合物(I)。
  9. 根據請求項8所述的製備方法，其特徵在於，所述在攪拌下降溫析晶分兩步進行，先降溫至35±5℃，保溫析晶20min~1.5小時，再降溫至5±5℃保溫析晶1~3小時。
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