TW378200B - New benzamidine derivatives - Google Patents

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TW378200B
TW378200B TW086113036A TW86113036A TW378200B TW 378200 B TW378200 B TW 378200B TW 086113036 A TW086113036 A TW 086113036A TW 86113036 A TW86113036 A TW 86113036A TW 378200 B TW378200 B TW 378200B
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Ralf Anderskewitz
Ernst-Otto Renth
Franz Birke
Hans Michael Jennewein
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Description

罘86113〇36號專利申請案 中文說明書修正 五、發明説明（t
本發明係有關新穎（卞腺衍生物，其製備方法及使用的 醫藥組合物。相關的新穎之苄脒衍生物的通式1
R
⑴ 經濟部中央椋準局員工消费合作社印1i 其中 A 表示-〇-C2-4-伸烷基-〇-或-Cl_3_伸烷基; Rl 表717具支鏈或無支鏈之烷基，具支鏈或無支 鍵之C3_6、缔基’較佳者為晞丙基或氟，氣，溴， 碘； R2 表不氣’具支鏈或無支鏈之Cw-燒基，具支鏈或無支鏈 之C3.6缔基’較佳者為烯丙基或氟，氯，溴， 硤； R;和R4可相同或相井，其分別表示氫，具支鏈或無支 烷基，具支鏈或無支鏈之c3 6_烯基，較 者為烯丙基，Cl.6_烷氧基，（Cu-烷基）oc(o)-〇-， 趙基或CF3，或者合併表示融合的單環或雙環系， 其係几全或邵分共軛並且視需要含有選自氧，硫 或氮中的雜原子，及可視需要由_〇H燒氧基 或Ck烷基取代； 表不風，芳基，較佳者為苯基，_〇_苯基，_CR7R8_ 鏈 佳 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁〕 •装. 訂
Rs -4- 本祕尺度邮巾㈣：Ϊ0Χ29^ 罘86113〇36號專利申請案 中文說明書修正 五、發明説明（t
本發明係有關新穎（卞腺衍生物，其製備方法及使用的 醫藥組合物。相關的新穎之苄脒衍生物的通式1
R
⑴ 經濟部中央椋準局員工消费合作社印1i 其中 A 表示-〇-C2-4-伸烷基-〇-或-Cl_3_伸烷基; Rl 表717具支鏈或無支鏈之烷基，具支鏈或無支 鍵之C3_6、缔基’較佳者為晞丙基或氟，氣，溴， 碘； R2 表不氣’具支鏈或無支鏈之Cw-燒基，具支鏈或無支鏈 之C3.6缔基’較佳者為烯丙基或氟，氯，溴， 硤； R;和R4可相同或相井，其分別表示氫，具支鏈或無支 烷基，具支鏈或無支鏈之c3 6_烯基，較 者為烯丙基，Cl.6_烷氧基，（Cu-烷基）oc(o)-〇-， 趙基或CF3，或者合併表示融合的單環或雙環系， 其係几全或邵分共軛並且視需要含有選自氧，硫 或氮中的雜原子，及可視需要由_〇H燒氧基 或Ck烷基取代； 表不風，芳基，較佳者為苯基，_〇_苯基，_CR7R8_ 鏈 佳 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁〕 •装. 訂
Rs -4- 本祕尺度邮巾㈣：Ϊ0Χ29^ 〜 ' 钇斤n esj 第86113036號專利申請案 杞汔 ;,i 中文補充說明書(88年元月） 本發明化合物之藥理數據： 編號 化合物 鹽 熔點 fC] Κι [毫微 莫耳J EDS0 [毫克/ 公斤r 3 HO 曱烷磺 酸鹽 219-222 1,8 0,18 4 οα。〜％ ΝΗ. 曱烷磺 酸鹽 >230 18 5 \^Vh ΝΗ-, 甲烷磺 酸鹽 1S5-1S8 13 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（2 ) 苯基’ -C(0)苯基，_s〇2苯基，-CH(OH)苯基，其 中苯環上可由OH，- Cl.4-烷氧基取代，或表示 -C(0)NR9R,〇 ； R6 表示氫，C丨·6-烷氧羰基，（C丨-5 -烷基）-羰基或 -ccco-o-ccw伸烷基）_nrur12 ; R·7和Rs可相同或相異，表示氫，具支鏈或無支鏈之 烷基，或CF3 ; 和RIC可相同或相異’其分別表示氫，具支鏈或無支鏈 之匚^-烷基； 可相同或相異，其分別表示氫，具支鏈或無支鏈 之C 1.8-烷基； 可視需要呈個別光學異構物，含個別對映異構物或消旋物 的混合物形式及呈游離鹼或與醫藥上可接受的酸形成加成 鹽形式。 這些通式1中較佳的化合物其中 A 表示-0CH2CH20-，-CH20-，-CH2CH2CH2〇-;
Rl 表示具支鏈或無支鏈之Ci.5-烷基，烯丙基； Κ·2 表示氫； R3 表不氫 ’ ci-6-烷基 ’ 〇CH3，c2H50C(0)0-，ΟΗ， C卜 F，CF3 ; r4 表示氫，-och3，oh ; R3和R·4合併表示融合苯環’ 3,4-一氫氧雜萘鄰酮或1，3_二 氧戊環’其可以由OH，C丨·3·：)：完基或〇ch3取代； R5 表示氫，苯基，〇-苯基，-CR7r8_苯基，4〇2-笨 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 2们公釐） ,^"^ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 . A7 _______B7______ 五、發明説明（3 ) 基，其中苯基可以由0H或OCH3取代，或表示 -C(〇)NR9R10 ;
Re 表示 il 或 C 卜4_坑基幾·基或- C(0)-0(CH2)2_N(C2H5)2; R7和R8可相同或相異，其分別表示氣，CH3或CF3 ; ^•9和R|〇可相同或相異，表示氫，具支鏈或無支鏈之CK8. 烷基。 除非有其它特殊的敘述，一般使用以下定義： 匸丨.8-炫> 基，C卜5 -炫•基及C丨_4_燒基一般表不含有1到4或5 或8個碳原子具支鏈或無支鏈的烴基，其可以適當的以— 個或更多個鹵原子（較佳者爲氟）」彼此間可以是相同或相 異的原子取代。以範例的方式敘述下列的烴基團： 甲基，乙基，丙基，1-甲基乙基（異丙基），正丁基，1_ 曱基丙基，2 -曱基丙基，1,1-二曱基乙基，戊基，I -甲基 丁基，2 -甲基丁基，3 -曱基丁基，1，1-二甲基丙基，1,2-二曱基丙基，2,2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-曱 基戊基，2 -曱基戊基，3 -甲基戊基，4 -曱基戊基，1,1·二 甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基 丁基，2,3-二甲基丁基，3，3-二曱基丁基，1-乙基丁基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 -乙基丁基，1,1,2-三甲基丙基，1，2,2-三甲基丙基，1-乙 基-1-甲基丙基及1-乙基-2-甲基丙基。除非其他特殊的， 較低碳烷基有1到4個碳原子如甲基，乙基，丙基，異丙 基，正丁基，1-曱基丙基，2 -甲基丙基或1，1-二甲基乙基 爲較佳者。 伸烷基表示有1到8個碳原子具支鏈或無支鏈雙鍵的烴 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 R7 五、 發明説明（4 ) 橋’其可以適當的以一個或更多個鹵原子（較佳者爲氟）彼 此間可以是相同或相異的原子取代。 方基在適當的組成中一般表示具有6到1 〇個碳原子的芳 香基團，其中芳香基團可以由一個或以上的低碳烷基三氟 甲基，氰基，烷氧基，硝基，胺基，及/或一個或以上鹵 原子取代，其可被確認或區別出其中之一來，較佳的芳基 疋—適當取代的苯基，其較佳取代是_素_如氟，氣或溴_ 和羥基。 烷氧基一般表示具有1到8個碳原子的直鏈或支鏈的碳氫 基團經由一個氧原子鍵結。一較低竣烷氧基以具1到3個碳 原子較佳，甲氧基是特佳的。 已經發現通式1化合物具有可能廣泛的應用在治療領域 上的特性，値得注意的是使用它們應用在LTB4_接受器拮 抗性性質的一部分，例如，包括： 關節又，氣P而，慢性阻塞肺疾病，如慢性支氣管炎，牛 皮癖，潰瘍性結腸炎，由非類固醇性消炎藥引起的胃病腸 病，纖維囊腫，阿耳滋海默氏病，休克，再灌流傷害/局 邵缺血’動脈硬化及多發性硬化。 11 新的化合物可使用在治療疾病或其在細胞由血液經血管 内皮進入組織通道的重要情況（如轉移），或者疾病=其結 合LTB4_或其它分子（如12-HETE)與LTB4-接受器而影響 胞增生的情況（如慢性骨髓性白血病）。 / 新的化合物可與其它活性成分合併使用，如它們可使用 在相同指示，或如合併抗過敏性，分泌性，々y腎上腺素 木紙張尺舰财_A4im ( 210X29^17 --：---.----Μ------ΐτ------線 - - ' i - . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
A7 BJ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（5 ) 性’吸入性類固醇，抗組織胺及/或PAF-拮抗劑，它們可 經由局部，口服，經皮，經鼻或腸外路徑或由吸入給藥。 活性比例是研究藥理及生化上使用的試驗，如參考w〇 93/16036，1 5到1 7頁中的敘述。 治療性或預防性劑量不僅對個別化合物與病人體重有 關’也對疾病特性及危機有關。對口服給藥劑量介於1 〇及 5〇〇毫克之間，以介於2 0及250毫克之間爲較佳。對病人的 吸入法給予介於約〇.5及2 5毫克之間，以介於2及2 0毫克 活性物質爲較佳。 可吸入溶液一般含有介於約0.S及5 %的活性物質，依慣 例製備方式的新化合物可以給藥，如普通或包衣錠劑，膠 囊’鍵劑，粉末，顆粒，溶液，乳劑，糖漿，可吸入膠 體’軟膏或栓劑。 下列範例是指示製備處方的一些可能方式： 處方筋.例 1 ·錠劑 組成物： 根據本發明活性物質 2 0份重量 硬月曰6份重量 葡萄糖 474份重量 成份依一般形成重量500毫克錠劑，假若希望活性物質含 量可增加或減少及依照定量葡萄糖的降低或增加。 2.栓劑 組成物： -8 - 本紙張尺度適用中&家標準（CNS) A4^ (21Qx 297公楚） ----：----装------、訂------線· ' - , -- . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 100份重量 45份重量 1555份重量 五、發明説明（6 根據本發明活性物質 乳糖，粉末 可可奶油 成份依一般製.程方式形成重量1.7克栓劑。 3.吸入性粉末 活性物質微粒化成粉末（通式1化合物；顆粒大小約0.5刻 7微米）定量5毫克裝入硬明膠膠囊中，適量的添加微粒乳 糖。由慣例吸入法吸入粉末，如根據DE_A 33 45 722及參 考其中。 使用下列慣例方法製備新化合物，已知其來自先前方 式： -----.----參—— C請先聞讀背面之注意參項存填寫本貰) 1 ·還原通式2的偕胺肟 Ο
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 其中R,到Rs及A爲本專利文中的定義。 偕胺肟的還原可以依慣例由催化性氫化反應發生，特別 是在低碳醇（如曱醇）中用阮來鎳。 通式2的偕胺肟依慣例溶解在甲醇中加入已計量的特殊 酸得到終產物的鹽類，及在一般壓力.，周溫下氫化（如在5 bar)直到終止氫氣的吸入。 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
A7 _____a7 五、發明説明（7 ) 2.由通式3亞胺基酯 R〇
其中R,到R5及A爲本專利中的定義及r表示低碳垸基較佳 與氨反應。 慣例的反應是發生在有機溶劑在溫度介於約〇I及反應 混合物滞點溫度’較佳的是介於周溫度及約l〇(rc或沸點 溫度（如果是較低時），適當的溶劑是極性溶劑如甲醇，乙 醇及丙醇。 3 .由通式4的苯酚
其中R,，R2，R6爲本專利中的定義及通式5化合物反應 R3 (5) -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4· ( 210X297公瘦） --^---.----------、玎------^ - . - - . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 A7 五、發明説明（8 其中A ’ R3 ’ I及r5爲本專利中的定義及L i表示離核性脱 離基如如-i原子或磺酸基團。 反應是發生在非質子性溶劑，如二曱亞颯，二甲基甲醯 胺，乙腈或醇類（如甲醇，乙醇或丙醇），在溫度介於約〇 及140 C或反應混合物沸點溫度下加入一個鹼（_鹼金屬或 驗土金屬碳酸鹽，氫氧化物或氫化物較佳）。 4 ·反應通式6的脒 I — I .----參-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本莧) 訂 p
(6) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R!到Rs及A爲本專利中的定義，及通式7化合物 L2-R6' (7) 其中RV與R0相同意思，除了 Η以外，及乙2表示一離核性脱 離基’如-由素原子（如氣或溴）或醯氧基。 1貝例的反應疋發生在溶劑中；如四氫吱喃，二氣甲乾， 氣仿或一曱基曱醞胺’較佳者是存在一鹼中，如竣酸鈉， 碳钾或氫氧化納落液’或存在一四級有機驗如三乙基 胺，N -乙基-二異丙基胺，N-曱基嗎啉或吡啶，其也可以 同時爲作溶劑’溫度介於_3〇及1〇0。〇之間，但以溫度介於 -10及8 0 °C爲較佳。 來自先前已知的化合物再根據本發明製備的化合物，特 11 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )八4祕( A7 --〜_ -- _____B7 五、發明説明（9 ) 別是使用下列範例中所描述方法。來自專利説明書的過程 中其他具體變化將變成熟練而明顯。無論如何，其特別的 指出這些範例及相關的描述是完全單獨的說明及不必看作 本發明的限制·。
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 偕胺肟：x=c(=noh)nh2 上列通式（X=CN)乙腈物5.3克與98毫升乙醇，3.65克羥 胺鹽酸鹽，2.9克碳酸鈉及2; 1毫升水一起迴流反應5小時， 再將此反應物蒸.發到乾及殘渣與水攪拌及用抽氣法過濾， 5.7克反應物懸浮在25毫升乙腈中及與0.85毫升曱烷磺酸混 合，加熱及再度冷卻。 抽氣過濾後得到6.4克的甲烷磺酸鹽白色結晶。 脒：X=C(=NH)-NH2 6.4克偕胺肟（X=C(=NOH)-NH2)甲烷磺酸鹽，溶解在100 毫升甲醇及使用阮來鎳當催化劑在一般情況下氫化，直到 發生百分之百氫的吸收，抽氣過濾後，濾液蒸發及以曱醇 再結晶殘渣，產率3.8克脒甲烷磺酸鹽化合物，熔點228-30 。。。 乙氧基羰基脒：X=C(NCOOC2H5)-NH2 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4麟（210 X 297公釐） A7 五
B7 '發明説明（1〇 ) 2·6克脒曱烷磺酸鹽（X=C(=NH)-NH2)與1.6毫升三乙基胺 懸汗在50毫升乙酸乙酯中及加入溶在55毫升乙酸乙酯之 0 6 古 _γ| •笔升乙基氣酿胺’周溫下超過純1 5分鐘，反應混合物 再用水洗二次·，以硫酸鋼乾燥及蒸發乾。在乙腈中再結晶 後得到乙氧基羰基脒化合物，熔點142_I44〇c。 根據這些過程得到下列化合物，如： 號數 化合物 鹽類型式 熔點[°c ] 1 OCHj ά：〜。灼 一 NH， 甲烷磺酸鹽 221-223 2 ότ . Χλ- ΝΗ? 212-213 經 濟 部 中 央 標 準 員 工 消費 合 作 社 印 製 -13- 本紙張尺度適用中CNS ) M規格（21Qx297^5"j 五、發明説明（11 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 HVx UJs>nh NHa 1,坑MftQ·嗛 219-222 4 οα◦〜。。 ΝΗ2 肀烷磺酸趙 >230 5 …一 νη2 甲烷磺酸鹽 185-188 6 νη2 甲烷磺酸鹽 228-230 7 NHZ '1，坑礒 δ<ί® 8 kX- NH2 ' Ψ忧磺酸进 211-213 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4见格（210Χ297公釐） 請. 先 閲 讀' 背 ιέ 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 裝 訂 —線---
A
7 B 2 T— /_\明 説明發 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 9 νη2 甲烷磺酸鹽 206-208 10 OCH, Ι^Λ^νη νμ2 201-203 11 k^vNH ： νη2 甲烷磺酸鹽 207-211 12 ^SN|1 νη3 ψ烷磺酸a 212-214 13 〜〇τ^ νη2 甲烷磺酸鹽 225-227 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>1297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（13 ) 4 5 6
8
6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2J0X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（14 ) 19 NH2 甲烷磺酸鹽 大於230° 20 0 nh2 21 I 〇 ^^γΝΗ nh2 22 〜。n NH, 23 OH 0C〜。γ^ ί!^1^ΝΗ2 nh2 24 ΠΓ 〇 Y^i Χλ-- nm2 ：---：----抑衣------11-------^ , . --(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7 五 '發明説明（15 ) 25 och3 δτ〜。 ^Vnh nh2 26 ck, HO J NH2 T坑磺酸® 188-190 27 甲烷磺酸鹽 216-219 28 A义作： 甲烷磺酸锂 219-222 29 h3c ho ^W、NH, ch3 117坑磺δ交Si 176 30 h3c 中烷磺酸播 212-213
. ,^衣"------i^ . * - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . . -18- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（16 ) 31 οα * NH, 甲忱磺酸鹽 196-200 32 OH h〜〇in 158-160 33 h3c ― H,C ( CHa kA^NH . nh2 甲烷磺酸s 221-223 34 OCX〜 ^^γΝΜ nh2 屮虼磺酸》 230 35 H3C 丨心4>〇<: 甲烷磺酸鹽 185-188 1—：---：----1------、1T------0 .*.*-. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） A7
7 B 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 36 h3c g_?^>〇C 甲烷磺酸鹽 . 228-230 37 c 甲烷磺酸鹽 233-234 38 厂α、 平烷磺δίί嫌 211-213 ； ! 39 r~CH3 ρ-°. ’ 0、 ch3 甲烷磺酸鹽 201-203 ：. 40 CM, 叩卞〜 CMj nh2 屮忱磺酸播 212-214 41 1〜。x 1 ^XV NH, 甲烷磺酸鹽 230 請
先I 閲 Ί 讀*
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面 | 之 I 注 I 意 I
事I 項 I， 再
填I 衰裝
頁I -訂 線 A S N C 平 ^ T 反 έ X ο 楚 公 五、發明説明（18 )
A7 BJ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 42 h3c HO 1厂烷磺酸鹽 206-208 43 , c m. h °-< 。士 。人。 84-86 44 甲烷磺酸鹽 225-227 45 h3c vixK: 。 HO 甲烷磺酸鹽 207-211 46 h3c 〇 142-144 47 π忱磺酸鹽 215-221 -21 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --T---:----^------1T------^ - * * - -(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（19 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 48 NH, 甲烷磺酸鹽 209-211 49 Nily 甲烷磺酸骓 >230 50 χα。〜◦/ ΝΗ, T烷磺δέ鹽 >230 51 ch3 香〜。 nh2 甲烷磺酸鹽 >230 52 P。〜。I ^ nh2 甲烷磺酸鹽 198-200 53 H。普 肀烷磺酸鹽 218-222 -22- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ^ 裝 訂 線 - . -(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,
A s 五、發明説明（2〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 54 C% mYY kA〇/^〇Y^ O^CH, • NK, O 144-147 55 V=i/ \_. ._. ._v NH 'pc' h/ t烷磺酸进 185-191 56 ^ 0 P r~°\ ^〇-Γ ^〇^-〇-(Λ-τΝ^ 二氣化物 150-154 57 Η’ΧΧ 〜。/ Nl \j 甲烷磺酸鹽 220 58 ΝΜ WcC 二叩忱磺 190-202 59 NH ίΥ^ ch3 氣化物 302 -(，請先閱讀背面之注意事項再嗔寫衣f-‘_ -23" --裝！ ί " . .1 I ----- 線-- y 1N J 平 个 I τ /Λ. Ν 7
4 A X ο Μ 公 五、發明説明（21 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 60 ΝΗ dr°^° \ ch3 烷磺酸晚 158 61 σΓΟ νη2 甲烷磺酸鹽 151 62 όΊ : ch2 氣化物 170-175 63 α°Γ〇 η2ν 甲烷磺酸鹽 135-142 64 q。 Η,Ο - ：- 氣化物 178 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） I----------批衣------ΐτ------線 • * - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)' 五、發明説明（22 ) A7 B7 經I部中央標準局員工消費合作社印製 65 CH-. CH_ 认〜。l . NH^ 氣化物 138-145 66 CM, -.-- '〆、 Uj 丨、.^m iu匕物 209-210 67 Mx — kA^NH nh2 氣化物 182-183 60 〇 i? , "’XXX 〜。、X cxr NM, KU匕物 211-216 69 cT\、 \_/ o h' ^ ^ r H.C 屮烷磺酸® 168-175 70 R；^ Ψ烷磺酸鹽 170-174 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----^------、訂------^ * . ' ., 』 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（23 A7 B—7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-26- 本紙張尺度適用中1國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----ΙΊ----裝------訂------線 * · - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
---------f.------,訂------0 ι· - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 〜 ' 钇斤n esj 第86113036號專利申請案 杞汔 ;,i 中文補充說明書(88年元月） 本發明化合物之藥理數據： 編號 化合物 鹽 熔點 fC] Κι [毫微 莫耳J EDS0 [毫克/ 公斤r 3 HO 曱烷磺 酸鹽 219-222 1,8 0,18 4 οα。〜％ ΝΗ. 曱烷磺 酸鹽 >230 18 5 \^Vh ΝΗ-, 甲烷磺 酸鹽 1S5-1S8 13 6 没。 nh2 甲烷磺 酸鹽 228-230 16 7 ΧΡ^νη NH1 曱烷磺 酸鹽 233-234 21 9 OH \^j\ nh2 曱烷磺 酸鹽 206-208 1,6 0J? 10 OC!-, Λ 。 νη2 甲烷磺 酸鹽 201-203 2,2 0,07 12 X ΝΗ： 甲烷磺 酸鹽 212-214 9,6 0,37 17 HCtc^ . h . 甲烷磺 酸鹽 18S-190 3,1 0,02 19 νη2 甲烷磺 酸鹽 >230。 14 0,3S 24 OC〜W XX ‘ nh2 1,7 0,36 2Ί 仏普二“: 甲烷磺 酸鹽 216-219 12 0,60 29 、/4hx: CH, 甲烷磺 酸鹽 176 2,5 0,43 30 h3c 甲烷磺 酸鹽 212-213 3,2 =^S - 31 ca nh2 甲垸項 酸鹽 196-200 50 33 HjC H,〒〆 CH, 〜。^1 nh2 甲烷磺 酸鹽 221-223 14 38 甲烷磺 酸鹽 211-213 12 43 〈c% h3c P 。人。 84-86 >1000 0,02 46 h3c ^ ,ΛηχϊΚ a° 142-144 >1000 〜5 47 甲烷磺 酸鹽 215-221 12 0,6 48 CH3 NJH, 甲烷磺 酸鹽 209-211 4,〇 0J 7 49 VCH, =HS \λ^Η nh2 甲烷磺 酸鹽 230 59 50 CH3 XJL^h NHj 曱烷磺 酸鹽 230 3,2 0,22 51 CH- Ηανγ/'\^ XT w kA^NH NH2 τ烷磺 酸鹽 230 11 52 ζ?3"〜。^^ U^^nh 1 nh2 曱烷磺 酸鹽 198-200 4,3 \ 〜5 53 甲燒續 酸鹽 218-222 2,8 1 1 ( 1 0y47 54 H〇 丫 kA^ 〇^ch3 MH2 O 144-147 >1000 0,1 55 CH, G^〇_f-C V=y N—v —v ,—. fv4H 甲烷續 酸鹽 185-191 44 56 H,C 二氫 氯化物 150-154 22 〜0tl 57 ch3 ，。〜1 甲烷磺 酸鹽 220 3,3 0,21 58 HH 二甲烷 績酸鹽 198-202 41 59 m iY^ ?H 〇r CH3 氫氯 化物 302 1,7 0,36 60 NH 。广 rr°^ 〇r°^oV ch3 甲烷磺 酸鹽 158 0,87 ~5 61 〇cr〇 nh2 甲烷磺 酸鹽 151 1,7 >5 62 f^i] NH y ry^ 其。〜。f Ct-^ 氫氯 化物 170-175 2,3 0,23 63 arc ί H2c/^〇YNH H/J 甲烷磺 酸鹽 135-142 1,4 64 \=y n~x /—*, ,—v nh H,C OH, 氫氯 化物 178 1,7 0,56 65 CH3 CH^ 认〜。4 nh2 氫氣 化物 133-145 4,0 0,08 66 ch2 'C、 • nh2 氫氣 化物 209-210 1,3 1,3 67 厂〇 丨f*3 X〜y nh2 氫氣 化物 182-183 1,8 0,1 68 ch2 ‘xa。〜。^ NK 氫氯 化物 211-216 7,0 1,8 69 〇-Λ-〇 H-〇 '―^ 、-\ /-V J-\ hH XK 甲烷磺 酸鹽 168-175 1，4 70 A 。 甲烷磺 酸鹽 170-174 3,25 0,56 71 σ:〜。^ H3C^a^nh nh2 氫氯 化物 159-161 3,5 0,93 72 OH H，°A。〜^ nh2 氫氯 化物 171-175 1,9 〇,2 73 〇9 吵"6。〜。^ Μ〜^χχΝΗ nh2 〇h2 氫氯 化物 180-188 2,8 0,54 74 广。1~13 h3c'0 丫丫^ H3C^kA^NH nh2 氫氯 化物 126-129 14 75 n〇 Λ ^χχΝΗ nh2 甲烷磺 酸鹽 158-166 1,6 〜5 76 〇9 Λ 0γ^ nh2 曱烷磺 酸鹽 175-183 8,7 0,32 77 6ΓυΗ nh2 曱烷磺 酸鹽 1,45 2,7 *)or%抑制 -10 -

Claims (1)

  1. 弟86113〇36號專利申請案 会88 中文申請專利範圍修正本(88年6貝、C8、申請專利範:、年月曰 喃充 88. η. 2： 種通式1之苄脒衍生物
    ⑴ 其中 A Ri 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表示-O-Cw伸烷基_〇_或·(^十伸烷基_〇·; 表示具支鏈或無支鏈之Cl_6•燒基或具支鍵或^ 支鏈之C3-6-烯基； 表示氫’具支鏈或無支鏈之C1讀基或具支鍵或， 支鍵之C3-6·婦基； I和h可相同或相異，其分別表示氫’具支鏈或無5 鏈烷基，具支鏈或無支鏈之C36_烯基 Cw燒氧基，（Ci.4-烷基）〇C(0)_0_，〇H或 Cf3，5 者合併表示融合的苯環，3,4_二氫氧雜莕鄰酉 系或1,3-二氧戊環系’及其可視需要由_〇h C1-4-坑氧基或匚^-烷基取代，或嗎P林基-CpC 坑氧基； 表示氫，苯基’ -0-苯基，-CR7R8-苯基， 苯基，其中苯環上可由011或(：1-4-烷氧基取代; 表示氫，C,·6·烷氧羰基或-C(0)-〇-(cN6_伸扣 基）-NR!!R, 2 ; R2 r5 r6 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（210X297公釐） ---- I-^---r-----^------IT---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 弟86113〇36號專利申請案 会88 中文申請專利範圍修正本(88年6貝、C8、申請專利範:、年月曰 喃充 88. η. 2： 種通式1之苄脒衍生物
    ⑴ 其中 A Ri 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表示-O-Cw伸烷基_〇_或·(^十伸烷基_〇·; 表示具支鏈或無支鏈之Cl_6•燒基或具支鍵或^ 支鏈之C3-6-烯基； 表示氫’具支鏈或無支鏈之C1讀基或具支鍵或， 支鍵之C3-6·婦基； I和h可相同或相異，其分別表示氫’具支鏈或無5 鏈烷基，具支鏈或無支鏈之C36_烯基 Cw燒氧基，（Ci.4-烷基）〇C(0)_0_，〇H或 Cf3，5 者合併表示融合的苯環，3,4_二氫氧雜莕鄰酉 系或1,3-二氧戊環系’及其可視需要由_〇h C1-4-坑氧基或匚^-烷基取代，或嗎P林基-CpC 坑氧基； 表示氫，苯基’ -0-苯基，-CR7R8-苯基， 苯基，其中苯環上可由011或(：1-4-烷氧基取代; 表示氫，C,·6·烷氧羰基或-C(0)-〇-(cN6_伸扣 基）-NR!!R, 2 ; R2 r5 r6 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（210X297公釐） ---- I-^---r-----^------IT---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 _____P8 __ 六、申請專利範圍 R/'ipRs可相同或相異，且分別表示氫或具支鏈或無支 鏈之烷基： 尺^和!^2可相同或相異，其分別表示氫，具支鏈或無支 鏈之CU8-烷基； 其可視需要呈個別光學異構物，含個別對映異構物或 消旋物的混合物形式及呈游離鹼或與醫藥上可接受的 酸形成之加成鹽形式。 2.根據申請專利範圍第1項之通式1化合物，其中心， R2 ’ R3及R4表埽丙基。 3·根據申請專利範圍第1項之通式i化合物，其中 A 表示-0CH2CH20-，-CH20-， -ch2ch2ch2o-; Ri 表示具支鏈或無支鏈之匸^ -烷基，烯丙基； r2 表示氫； r3 表示氫，（：1.6-烷基，0(：士，（：2^150(：(0)0 OH，cn，F，CF3 ; R4 表示氫，-OCH3，OH ; 和Κ·4合併表示融合的苯環，3,4-二氫氧雜莕鄭酮系. 或1,3-二氧戊環系.，其可以由OH，C^-烷基或 OCH3取代； R5 表示氫，苯基，Ο-苯基，-CR7R8-苯基，其中 苯環可以由OH或OCH3取代； R6 表示氫或Cw烷基羰基或-c(o)-o(ch2)2- N(C2H5)2； r7和r8可相同或相異，其分別表示氫或ch3 ; -2- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I-^---Γ------Μ---^-----訂—-----線 . - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ------ 申請專利範圍
    經濟部令央橾率局員工消費合作社印製 其可視需要呈個別光 消旋物的混合物形式及：構物，含個別對映異構㈣ 酸形成加成鹽形式。主耔離鹼或與醫藥上可接受μ 4·==Γ專利範圍第1項之通式-合編 其特徵在於由通式2之偕胺月亏 R.
    = 如根據中請專利範圍第i項之定義， 本身已知之方式還原。 5·，據中請專利範圍第4項之方法，其特徵在於還原反 是使用催化劑進行。 、 6. 報據申請專利範圍第5項之方法，其特徵在於還原反 係於阮來鎳（R a n e y n i c k e〗）存在下進行。 7. 根據申請專利範圍第4，5或6項之方法，其特徵在: h胺胙之催化性還原反應是在較低碳數醇中進行。 8. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中醇為甲醇T。 9·—種製造根據申請專利範圍第】項之通式丨化合物的： 法，其特徵在於由通式3 -亞胺基酯與氨反應 本紙乐尺度適用十國國家揉準（CNS ) ΑΊ規格（21〇 X 297公釐） ^ 1 1^ H ^7 訂 I i -線 I (錆先閱讀背面之注意事項存壤寫本頁) (3)申請專利範圍 AS B8 C8 D8 R.
    OR 其中1^至115及A如根據申請專利範圍第i項之定義，及 R表示較低碳數烷基。 ω·根據申請專利範圍第9項之方法，其特徵在於反應係在 有機溶劑中，於Ot：至反應混合物之沸點間之溫度内進 行。 11. 根據申請專利範圍第10項之方法，其特徵在於反應係 在有機溶劑中，於界於周圍溫度至丨〇 〇 t間或在沸點 (右' A較低）下進行。 12. 根據申請專利範圍第9，；! 〇或1 1項之方法，其特徵在 於反應係在極性溶劑中進行。 13. 根據申請專利範圍第！ 2項之方法，其中溶劑為甲醇， 乙醉或丙醇。 14. 一種製造根據申請專利範圍第1項之通式1化合物的方 法’其特徵在於由通式4苯酉分 請 先 聞 背 之 注 I 旁 經濟部中央標準局員工消費合作社印装
    其中Ri ’ R2及R·6如根據申請專利範圍第1項之定義，與 4- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） ο Li; GO 六、 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 R3
    5 通式5化合物反應 R- 其中A，RrR4及I如根據申請專利範圍第1項之定義 表示離核性脫離基，該反應係在非質子性溶 進行。 5· ^據中請專利範圍第i 4項之方法，其中脫離基為由原 予或磺酸基團。 ’根據申請專利範圍第! 5項之方法，其特徵在於溶劑是 —甲亞颯，二甲基甲醯胺，乙腈或醇類。 .根據申請專利範圍第丨6項之方法，其中醇為甲醇，乙 醇或丙醇。 丨8.:,申請專利範圍第14或16項之方法，其特徵在於反 應是在驗存在下進行。 丨9.裉據申請專利範圍第18項之方法，其中鹼為鹼金屬或 2鹼土金屬碳酸鹽，鹼金屬氫氧化物或鹼金屬氫化物。 •=據申請專利範圍第1 4或1 6項之方法，其特徵在於反 尤疋在〇 C至反應混合物沸點間之溫度範圍内進行。 K根據申請專利範圍第2〇項之方法，其特徵在於反應是 在〇至140。(：下進行。 。 種製造根據申請專利範園第1項之通式1化合物的方 法’其特徵在於由通式6脒 I-^---：-----姑------訂·Ι:Γ----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本萸) 經濟部中央榡準局BBC工消費合作社印裝 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 R· ο
    (6) 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 其中Ri到R5及A如根撼由、t * • 據申請專利範圍第1項之定義，與 通式7化合物反應 L2-Re' _ (7)其中R_6'表示燒最難苴 乳k基或CVC6·醯基及L2表示離核 性脫離基。23，根據申請專利範圍第2 2 j® > 士 .4· ^ , 岡币^項义万法，其中脫離基為氯， 溴或醯氧基。 24. 根據申請專利範園第2 2項之六 K万法，其特徵在於該反應 是在極性溶劑中進行。 25. 根據中請專利範圍第24項之方法，其特μ於該㈣ 是四氫峡喃，二氯甲燒’氣仿或二甲基甲醯胺。 %根據中請專利範圍第24項之方法，其特徵在於該反應 是在無機鹼或在第三有機鹼存在下進行。 27.根據申請專利範圍第2 6項之方法， 乃古其中鹼為碳酸鈉， 碳酸鉀’氫氧化鈉溶液三乙胺’ Ν _乙基__黑丙基 胺’ Ν -甲基嗎ρ林或υ比咬。 汉根據申請專利範圍第24到27項中—項之方法，其特徵 在於反應是在-30及l〇〇°C之溫度範圍内進行’、 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -姑 ! 線 叫 2〇〇 A8 B8 _§_ '申請專#" 、據申凊專利範園第2 8項之方法，其特徵在於反應係 於-10至80°c之溫度範圍下進行。 用於作為L T B 4结抗劑之醫藥组合物，其特徵在於 其含有根據申請專利範圍第1至；3項中一項的化合物及 其酸加成鹽類及併用賦形物及/或載體。 根據申請專利範圍第1至3項中任—項之化合物，其係 用於製備具有LTB4拮抗劑活性之醫藥组合物。 32,根據申請專利範圍第1至3項之任一項之通式1化合 物’其係用於製造藥物，該藥物係用於治療關節炎， 氣喘’慢性阻塞性肺病，如慢性支氣管炎，牛皮癖， 溃療性結腸炎’由非類固醇性消炎藥引起的胃病腸 病，纖維囊腫’阿耳滋海默氏病，休克，再灌流傷害/ 局邵缺血’動脈硬化及多發性硬化。 — Ί I-----^ -I (請先閱讀背面之注意事項异填寫本頁) 订 線 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4说格（210X297公釐）
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