CZ297252B6

CZ297252B6 - Benzamidinové deriváty, zpusob výroby a farmaceutický prostredek

Info

Publication number: CZ297252B6
Application number: CZ0082299A
Authority: CZ
Inventors: Schromm@Kurt; Anderskewitz@Ralf; Renth@Ernst-Otto; Birke@Franz; Michael Jennewein@Hans; John Montague Meade@Christopher
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg.
Priority date: 1996-09-10
Filing date: 1997-09-09
Publication date: 2006-10-11
Also published as: PL332136A1; NZ334895A; EE9900086A; DE59708278D1; AU4383897A; NO991131D0; CO4900032A1; CZ82299A3; ATE266630T1; JP2008266333A; AR009741A1; ZA978045B; HUP9904367A2; IL128144A0; SK29699A3; IL128144A; DE59711625D1; EA003245B1; JP4150427B2; ES2184131T3

Abstract

Benzamidinové deriváty obecného vzorce 1, zpusobyjejich výroby a jejich pouzití jako farmaceutických prostredku.

Description

Předkládaný vynález se týká nových benzamidinových derivátů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako farmaceutických prostředků.

Dosavadní stav techniky

Mechanismus účinků antagonistů receptoru leukotrienu B4 (LTB4) a jejich využití v lékařství jsou známy již několik let.

Leukotrien B4 má například kritickou úlohu při postupu artritidy indukované kolagenem (Griffiths R. J. a další, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 17. leden 1995; 92(2): 517-21).

Vliv antagonisty leukotrienu B4, sloučeniny 1Y293111, na reakce indukované alergenem při astmatu ukázali Evans D. J. a další Thorax 1996; 51: 1178-84.

Akumulaci neutrofilů v plicích při deficitu antitrypsinu al a spontánní uvolňování leukotrienu B4 alveolámími makrofágy popisují Hubbard R. C. a další. J. Clin. Invest. 1991; 88: 891-7.

Fretland D. J. a další popisují utlumení zánětu u primátů antagonistou receptoru leukotrienu B4 druhé generace, látkou SC-53228 (Inflammation, červen 1995; 19(3): 333-46).

Další autoři uvádějí, že proces závisející na neutrofilech je také zánět žaludku indukovaný nesteroidními protizánětlivými léčivy.

Opožděný nástup Alzheimerovy choroby působením nesteroidních protizánětlivých léčiv a látek blokujících histaminový receptor H2 popisují Breitner, J. C. S. a další, Neurobiol, Aging 16: 523-530; 1995.

Leukotrieny B4 a C4 působí také na srdeční cirkulaci a kontraktilitu myokardu (Michelassi F. a další, Surgery, srpen 1983; 94(2): 267-75).

Bylo také zjištěno, že leukotrieny B4 a C4 mají vliv na adherenci mononukleámích leukocytů při roztroušené skleróze. Účinek jednoho z antagonistů receptoru leukotrienu B4, látky SC-41930, na experimentální alergickou encefalomyelitidu (EAE) u morčat popisují Fretland D. J. a další, Agents Actions, září 1991; 34 (1-2): 172-4.

Nyní bylo zjištěno, že terapeutickou použitelnost, zvláště v oblastech, kde se mohou uplatnit antagonistické vlastnosti k receptoru LTB4, má také skupina sloučenin vzorce 1 podle předkládaného vynálezu.

Některé sloučeniny s účinky na receptor LTB4 se popisují již v DE 4 424 713. Tyto sloučeniny jsou podobné sloučeninám podle vynálezu, ale liší se jednak významem substituentu R¹ (ve sloučeninách podle vynálezu mu odpovídá substituent R⁶), jednak neobsahují další substituenty, které jsou ve sloučeninách vzorce 1 podle předkládaného vynálezu označeny R¹ a R².

Podstata vynálezu

Nové benzamidinové deriváty odpovídají obecnému vzorci 1

NH, kde

A je -OC₂-C₄-alkylen-O- nebo -Ci-C₃-alkylen-O-;

R] je Ci~C6-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený, C₃-C6~alkenyl, rozvětvený nebo nerozvětvený, s výhodou allyl nebo F, Cl, Br, I;

R₂ je atom vodíku, C|-C₆-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený, C₃-C₆-alkenyl, rozvětvený nebo nerozvětvený, s výhodu allyl nebo F, Cl, Br, I;

R₃ a R4, které mohou být stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, Ci-C₆-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený, C₃-C₆-alkenyl, rozvětvený nebo nerozvětvený, s výhodou allyl, Ci~C₆-alkoxy, (Ci~C₄-alkyl)OC(O)O-, OH, CF₃ nebo mohou spolu tvořit kruhový systém jednoho nebo dvou kruhů, který je přikondenzován k benzenovému jádru, a který může být úplně nebo částečně konjugovaný a může obsahovat popřípadě jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslíku, síry nebo dusíku, které mohou být stejné nebo různé a může být substituován popřípadě skupinou OH, Ci-C₄-alkoxy, Ci-C₄-alkyl;

R₅ znamená atom vodíku, aryl, s výhodou fenyl, -O-fenyl, -CR₇R_s-fenyl, -CO-fenyl, SO₂fenyl, -CH(OH)fenyl, přičemž fenylový kruh může být substituován skupinou OH nebo skupinou Ci-C₄-alkoxy, nebo skupinu -C(O)NR₉Ri₀;

R₆ znamená atom vodíku Ci~C₆-alkoxykarbonyl, (Ci-C₅-alkyl)karbonyl nebo -C(O)-O-(C|C₆-alkylen)-NRi iRi₂;

R7 a R₈, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, C|-Cg-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený;

R₉ a R|₀, který mohou být stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, Ci-C₈-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený;

Ri ] a R|₂, které mohou být stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, Cp-Cs-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený;

popřípadě ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí jednotlivých enantiomerů nebo racemátů stejně jako ve formě volných bází nebo odpovídajících adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.

-2CZ 297252 B6

Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterých

A znamená -OCH₂CH₂O-, -CH₂O-, -CH₂CH₂CH₂O-;

Ri znamená Ci-C₅-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený, allyl;

R₂ znamená atom vodíku;

R₃ znamená atom vodíku, Ci-C₆-alkyl, OCH₃, C₂H₅OC(O)O-, OH, Cl, F, CF₃;

R4 znamená atom vodíku, -OCH₃, OH; nebo

R₃ a R4 spolu znamenají přikondenzovaný benzenový kruh, 3,4-dihydrokumarinový systém nebo 1,3-dioxolanový systém, který může být popřípadě substituován skupinou OH, C|-C₃-alkyl, OCH₃;

R₅ znamená atom vodíku, fenyl, O-fenyl, -CR₇R₈-fenyl, přičemž fenylový kruh může být substituován skupinou OH, OCH₃ nebo -C(0)NRoRi₀;

R₆ znamená atom vodíku nebo Ci-C4-alkoxykarbonyl nebo -C(0)-O-(CH₂)₂-N(C2H5)₂;

R₇ a R₈, které mohou být stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, CH₃ nebo CF₃;

R₉ a R10, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, Ci-Cg-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený.

Pokud nebude v jednotlivých případech uvedeno jinak, používají se obecné definice v následujícím smyslu:

Ci-Cg-alkyl, C]-C₅-alkyl a Ci-C₄-alkyl znamenají obecně rozvětvený nebo nerozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 4 nebo 5 popřípadě 8 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více atomy halogenu - s výhodou fluoru - které mohou být stejné nebo různé. Jako příklady je možno uvést následující uhlovodíkové zbytky:

methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl (izopropyl), n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1,1— dimethylethyl, pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3methylpentyl, 4-methylpentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl, 1,1,2—trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethyl-l-methylpropyl a l-ethyl-2-methylpropyl. Výhodné jsou - pokud není uvedeno jinak - nižší alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methyl, ethyl, propyl, izopropyl, n-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl nebo 1,1-dimethylethyl.

Odpovídajícím způsobem znamená alkylen rozvětvený nebo nerozvětvený dvojvazný uhlovodíkový zbytek s 1 až 8 atomy uhlíku, který může být substituován popřípadě jedním nebo více atomy halogenu - s výhodou fluoru - které mohou být stejné nebo různé.

Aryl obecně znamenají aromatický zbytek s 6 až 10 atomy uhlíku - i ve formě směsí, přičemž aromatický kruh může být substituován jednou nebo více nižšími alkylovými skupinami, trifluormethylovými skupinami, kyanoskupinami, alkoxyskupinami, nitroskupinami, aminoskupinami a/nebo jedním nebo více atomy halogenu, přičemž tyto skupiny mohou být stejné nebo různé; arylový zbytek s výhodou znamená popřípadě substituovaný fenylový zbytek, přičemž jako substituenty jsou výhodné halogen jako fluor, chlor nebo brom a hydroxyl.

-3CZ 297252 B6

Alkoxy obecně znamená přes atom kyslíku navázaný uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 8 atomy uhlíku. S výhodu má nižší alkoxylový zbytek 1 až 3 atomy uhlíku. Zvláště výhodná je methoxylová skupina.

Jak bylo zjištěno, vyznačují se sloučeniny z vzorce 1 mnohostrannou použitelností v terapeutické oblasti. Vyzvednout je třeba použití v oblastech, ve kterých mají úlohu antagonistické vlastnosti k receptoru LTB₄, zde je třeba zvláště jmenovat:

artritida, astma, chronické obstruktivní onemocnění plic, jako chronická bronchitida, lupénka, colitis ulcerosa, nesteroidními antiflogistiky indukovaná gastro- nebo enteropatie, cystická fibróza, Alzheimerova choroba, šok, reperfuzní poškození/ischemie, ateroskleróza, roztroušená skleróza.

Novými sloučeninami je možno léčit také onemocnění nebo stavy, u kterých se uplatňuje pasáž buněk z krve přes cévní endotel do tkáně (jako metastázy) nebo onemocnění a stavy, u kterých má vliv na proliferaci buněk kombinace LTB₄ nebo jiné molekuly (například 12-HETE) s receptorem LTB₄ (jako je chronická myelocytová leukémie).

Nové sloučeniny mohou být také používány v kombinaci s jinými účinnými látkami jako jsou látky použitelné pro stejné indikace nebo například antialergika, sekretolytika, p₂-adrenergika, inhalačně použitelné steroidy, antihistaminika a/nebo antagonisté PAF. Podávání může probíhat místní, orální transdermální, nazální, parenterální nebo inhalační cestou.

K farmakologickým a biochemickým výzkumům účinku jsou vhodné testy, které se například popisují ve spisu WO 93/16036, str. 15 až 17, který je zařazen odkazem.

Terapeutická nebo profylaktická dávka je kromě síly účinku jednotlivých sloučenin a hmotnosti pacienta závislá také na povaze a vážnosti onemocnění. Při orálním použití je dávka mezi 10 a 500 mg, s výhodou mezi 20 a 250 mg. Při inhalačním podávání se pacientům podává přibližně 0,5 a 25, s výhodou mezi přibližně 2 a 20 mg účinné látky.

Roztoky pro inhalaci obecně obsahují mez přibližně 0,5 a 5 % účinné látky. Nové sloučeniny mohou být podávány v obvyklých lékových formách, jako jsou tablety, dražé, kapsle, oplatky, prášky, granule, roztoky, emulze, sirupy, aerosoly pro inhalaci, masti, čípky.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ukazují několik možností pro formulaci lékových forem:

Příklady složení

1. Tablety

Složení:

Účinná látka podle vynálezu

Kyselina stearová

Hroznový cukr hmotnostních dílů hmotnostních dílů

474 hmotnostní díly

Složky se zpracovávají obvyklým způsobem na tablety o hmotnosti 500 mg. V případě potřeby může být zvýšen nebo snížen obsah účinné látky a množství hroznového cukru se tedy zmenší nebo zvětší odpovídajícím způsobem.

-4CZ 297252 B6

2. Čípky

Složení:

Účinná látka podle vynálezu

Laktóza, prášková

Kakaové máslo

100 hmotnostních dílů hmotnostních dílů

1555 hmotnostních dílů

Složky se zpracovávají obvyklým způsobem na čípky o hmotnosti 1,7 g.

3. Prášek pro inhalaci

Mikronizovaný prášek účinné látky (sloučenina vzorce 1; velikost části přibližně 0,5 až 7 pm) se plní v množství 5 mg popřípadě za přídavku mikronizované laktózy do tvrdých želatinových kapslí. Prášek se inhaluje obvyklými inhalačními přístroji, například podle DE-A 33 45 722, na jehož obsah se tímto odkazuje.

Nové sloučeniny je možno vyrábět následujícími běžnými způsoby, které jsou známy ze stavu techniky:

1. Redukce amidoximů obecného vzorce 2

NH, kde R] až R₅ a A jsou jak uvedeno výše.

Pro redukci amidoximů obecného vzorce 2 je vhodná katalytická hydrogenace, zejména Raneyovým niklem v nižším alkoholu, například methanolu.

Výhodně se amidoxim obecného vzorce 2 rozpustí v methanolu za přídavku vypočteného množství kyseliny, jejíž sůl má být konečným produktem a hydrogenuje se při pokojové teplotě za nízkého tlaku, například 0,5 MPa až do skončení odběru vodíku.

2. Reakce iminoesterů obecného vzorce 3

NH

OR

-5CZ 297252 B6 ve kterých Ri až R₅ a A mají výše uvedený význam a R znamená s výhodou nižší alkylový zbytek s amoniakem.

Reakce vhodně probíhá v organickém rozpouštědle při teplotách mezi přibližně 0 °C a teplotou varu reakční směsi, s výhodou mezi teplotou místnosti a přibližně 100 °C, popřípadě teplotou varu, pokud je to nižší. Vhodným rozpouštědlem jsou polární rozpouštědla jako methanol, ethanol a propanoly.

3. Reakce fenolu obecného vzorce 4

kde Rj, R₂, R$ mají výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce 5

kde A, R₃, R4, R₅ mají výše uvedený význam a L_t je nukleofugní odštěpitelná skupina jako atom halogenu nebo zbytek kyseliny sulfonové.

Reakce se provádí v aprotických rozpouštědlech jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril nebo alkohol jako methanol, ethanol nebo propanol za přídavku báze (s výhodou uhličitanu, hydroxidu nebo hydridu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin) při teplotách mezi přibližně 0 a 140 °C, popřípadě při teplotě varu reakční směsi.

4. Reakce amidinů obecného vzorce 6

ve kterých R| až R₅ a A mají výše uvedený význam, se sloučeninou vzorce 7

L₂-Ró (7), ve které Ró má stejný význam jako R$ kromě H, a L₂ znamená nukleofugní výchozí skupinu jako atom halogenu (např. Cl, Br) nebo skupinu acyloxy.

-6CZ 297252 B6

Reakce se provádí s výhodou v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform nebo dimethylformamid, s výhodou v přítomnosti báze jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo hydroxid sodný nebo v přítomnosti terciární organické báze jako triethylamin, Nethyl-diizopropylamin, N-methylmorfolin nebo pyridin, které mohou současně sloužit jako rozpouštědla, při teplotách mezi -30 a 100 °C, s výhodou však při teplotách mezi -10 a 80 °C.

Sloučeniny podle vynálezu jsou za současného stavu techniky získatelné ze známých sloučenin mj. v následujících příkladech popsaných způsoby. Různé další formy provedení způsobu budou odborníkovi z předkládaného popisu zřejmé. Je však třeba výslovně poukázat na to, že tyto příklady a příslušný popis slouží výlučně k osvětlení vynálezu a nemají vynález omezovat.

Amidoxim: X - C(=NOH)NH₂

5,3 g nitrilu uvedeného vzorce (X = CN) se vaří pod zpětným chladičem spolu s 98 ml ethanolu, 3,65 g hydroxylaminu x HCI, 2,9 g Na₂CO₃ a 21 ml vody 5 hod. Potom se směs oddestiluje dosucha a zbytek se smíchá s vodou a odsaje. 5,7 g se rozmíchá v 25 ml acetonitrilu a přidá se 0,85 ml kyseliny methansulfonové, směs se zahřeje a znovu ochladí. Po odsátí se získá 6,4 g methansulfonátu jako bílých krystalů.

Amidin: X = C(=NH)-NH₂

6,4 g amidoximu [X = C(=NOH)-NH2] ve formě methansulfonátu se rozpustí ve 100 ml methanolu a hydrogenuje s použitím Raneyova niklu jako katalyzátoru za normálních podmínek až do úplného zastavení spotřeby vodíku. Po odsátí se zbytek odpaří a zbytek rekrystalizuje z methanolu. Výtěžek: 3,8 g amidinové sloučeniny jako methansulfonátu. Teplota tání 228 až 230 °C.

Ethoxykarbonylamidin: X = C(NHCOOC₂H₅)-NH₂

2,6 g amidinmethansulfonátu se suspenduje s 1,6 ml triethylaminu v 50 ml ethylacetátu a ke směsi se v průběhu přibližně 15 minut přikapává 0,6 ml ethylesteru kyseliny chlormravenčí v 5,5 ml ethylacetátu při pokojové teplotě. Reakční směs se potom třikrát promyje vodou, suší Na₂SO₄a odpaří. Po rekrystalizaci z acetonitrilu se získá ethoxykarbonylamidinová sloučenina s teplotou tání 142 až 144 °C.

Tímto postupem byly získány mj. následující sloučeniny:

Číslo	Sloučenina	Forma soli	Tuni[^eC]
1	OCH.	Methansulfonát	221-223
2	SN Jxz.^ NHj	Methansulfonát	212-213
3	HO XJ Jx*^NH NH,	Methansulfonát	219-222
4	°^·υχν, Χ/Χζ,ΝΗ	Methansulfonát	>230
5	NH,	Methansulfonát	185-188

-8CZ 297252 B6

6	NHj	Methansulfonát	228-230
7	NH,	Methansulfonát	233-234
8	NH,	Methansulfonát	211-213
9	OH xeřAw.NH NHj	Methansulfonát	206-208
10	OCH, ŮL^ 'χ^Χ_>-ΝΗ NHj	Methansulfonát	201-203

-9CZ 297252 B6

11	o «Η»	Methansulfonát	207-211
12	ΝΗ,	Methansulfonát	212-214
13	ΗΟ ΝΗ,	Methansulfonát	225-227
14	X ο V7 /~Α £	Methansulfonát	198-200
15		Methansulfonát	>230

- 10CZ 297252 B6

16		Methansulfonát	209-211
17	HO _	Methansulfonát	188-190
18	HO TO
19	»S	Methansulfonát	>230*
20	^x/ ^xo X/ ^^jl X^Lnh NH,
21	1 o ......... *š

- 11 CZ 297252 B6

22	NH>
23	OH Ií^L^nh, NHj
24	0 ^íll LsJL>^NH NH,	Chlorid	302 Rozkl.
25	NH,	Methansulfonát	221-223
26	H* V\^z^oy\ *1	Methansulfonát	188-190
27	O^-Q-Χ^θ^	Methansulfonát	216-219

- 12CZ 297252 B6

28	κρ *~tr	Methansulfonát	219-222
29	V^s ίι^Ί jě-S	Methansulfonát	176
30	H.C 4 Syr\r fis	Methansulfonát	212-213
31	oa i ^c^^on NH,	Methansulfonát	196-200
32	OH Λ _{0 v}j ,jx ν_νγ 0		158-160

- 13CZ 297252 B6

33	o-£ o o /~í	Methansulfonát	221-223
34	ca.^.1 1 NH,	Methansulfonát	230
35	H£ CH, )—, y—<, NH Λ=\ Γ¹vr°	Methansulfonát	185-188
36	/=\ /^NH Vr°	Methansulfonát	228-230
37	^CH, 0 opyryf O^-0	Methansulfonát	233-234
38	/-CH, o o-fý-fW	Methansulfonát	211-213

- 14CZ 297252 B6

39	r-CH* oJy-fW⁴/^=\ γ-¹pr° o CH,	Methansulfonát	201-203
40	nJn^· NH.	Methansulfonát	212-214
41	CH, •*XV^2l υφ» •H	Methansulfonát	230
42	Η£ ό-ντυ* y>° HO	Methansulfonát	206-208
43	Γ «Α ,° CH, ^O=\ <Xo		84-86

- 15CZ 297252 B6

44		Methansulfonát	225-227
45	w W ρ-° HO	Methansulfonát	207-211
46	H,C _c ζτχ_ Γ-^{1 ν/} ^ <* \ / ⁰V/		142-144
47	ο->₀_θ_ο^	Methansulfonát	215-221
48	ΝΚ	Methansulfonát	209-211
49	HjCCÚi CH, *>	Methansulfonát	>230

-16CZ 297252 B6

50	NHj	Methansulfonát	>230
51	k^Jk>j.NH **s	Methansulfonát	>230
52	CH» kkk^NH NH,	Methansulfonát	198-200
53	/—κ H,C	Methansulfonát	218-222
54	^°2OXx kJk^Nya^CH, FHj 0		144-147
55		Methansulfonát	185-191

- 17CZ 297252 B6

56	'-vp-o-^CrQ HjC	Dichiorid	150-154
57	CH, NH,	Methansulfonát	220
58	M-t	DiMethansulfonát	198-202
59	M4 jfj OH CH»	Chlorid	302
60	Mi .OH /χ 1 í Fj ? Í7^ ά⁰^	Methansulfonát	158
61	rn, σ;Α° ljl nh NH,	Methansulfonát	151

- 18CZ 297252 B6

62	0 ζχΛ J Íj xL.n σ ° \	Chlorid	170-175
63	CCO s J k Jk^NH h,c y H/»	Methansulfonát	135-142
64	A. H£	Chlorid	178
65	CH, CH, 1 ' \|\| ’ Ά°^-°γΑ	Chlorid	138-145
66	·*»	Chlorid	209-210

- 19CZ 297252 B6

67	NH,	Chlorid	182-183
68	NH,	Chlorid	211-216
69	/~\ 0 N“\ \_7 Vq	Methansulfonát	168-175
70	0.	Methansulfonát	170-174
71	XíAv^mh NH,

-20CZ 297252 B6

72	NH,	Chlorid	171-175
73	OH ^Tl ^JUnh NH_a	Chlorid	180-188
74	XH, Π^Χΐθ^ο^ _HjC-sAAyrx NHj	Chlorid	126-129
75	ό ty ^Α*λ^νη NHj	Methansulfonát	158-166

-21 CZ 297252 B6

76	CT NH,	Methansulfonát	175-183
77	O^OH NH,	Methansulfonát	180

Výslovně se zde poukazuje na zveřejnění německé patentové přihlášky 196 36 689.5, na jejíž prioritu se u předkládané přihlášky odkazuje.

Claims

1. Benzamidinové deriváty obecného vzorce 1

NH, kde

A znamená -OC2-C4-alkyIen-O- nebo -C|-C₃-alkylen-O-;

Ri znamená rozvětvený nebo nerozvětvený C|-C₆-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený C₃C₆-alkenyl, s výhodou allyl nebo atom F, Cl, Br, I;

-22CZ 297252 B6

R₂ znamená atom vodíku, rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-C₆-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený C₃-C₆-alkenyl, s výhodou allyl nebo atom F, Cl, Br, I;

R₃ a Rj, které mohou být stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, rozvětvený nebo nerozvětvený C]-C₆-alkyl, rozvětvený nebo nerozvětvený C₃-C6-alkenyl, s výhodou allyl, Ci-Có-alkoxy, (Ci-C₄-alkyl)0C(0)O-, OH, CF₃ nebo spolu mohou tvořit kruhový systém jednoho nebo dvou kruhů, který je přikondenzovaný k benzenovému jádru, a který může být zcela nebo částečně konjugovaný a může popřípadě obsahovat jeden nebo dva heteroatomy ze skupiny kyslík, síra nebo dusík, které mohou být stejné nebo různé, a který může být popřípadě substituován skupinami OH, Ci~C₄-alkoxy a Ci-C₄-alkyl;

R₅ znamená atom vodíku, aryl, s výhodou fenyl, -O-fenyl, -CR₇Rg-fenyl, -CO-fenyl, SO₂fenyl, -CH(OH)fenyI, přičemž fenylový kruh může být substituován skupinou OH nebo CjC₄-alkoxy nebo skupinu-C(O)NR₉Ri₀;

Re znamená atom vodíku, C]-C₆-alkoxykarbonyl, (Ci-C₅-alkyl)-karbonyl nebo -C(O)-O(C!-C₆-alkylen)-NRiiRi₂;

R₇ a R_g, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-Cg-alkyl;

R₉ a Rio, které mohou být stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, rozvětvený nebo nerozvětvený Ci—C₈—alkyl;

Rn a R_i2, které mohou být stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, rozvětvený nebo nerozvětvený C|-Cg-alkyl;

popřípadě ve formě jednotlivých optických izomerů, směsí jednotlivých enantiomerů nebo racemátů a ve formě volných bází nebo odpovídajících adičních solí s farmakologicky přijatelnými kyselinami.

2. Sloučeniny obecného vzorce 1 podle nároku 1, kde

A znamená -OCH₂CH₂O-, -CH₂O-, -CH₂CH₂CH₂O-;

Ri znamená rozvětvený nebo nerozvětvený C|-C₅-alkyl, allyl;

R₂ znamená atom vodíku;

R₃ znamená atom vodíku, Ci-C₆-alkyl, OCH₃, C₂H₅OC(O)O~, OH, CF₃;

R₄ znamená atom vodíku, -OCH₃, OH; nebo

R₃ a R₄ spolu tvoří přikondenzovaný benzenový kruh, 3,4-dihydrokumarinový systém nebo 1,3— dioxolanový systém, který může být popřípadě substituován skupinou OH, Cj-C₃-alkyl, OCH₃;

R₅ znamená atom vodíku, fenyl, O-fenyl, -CR₇Rg-fenyl, přičemž fenylový kruh může být substituován skupinou OH, OCH₃ nebo skupinu -C(O)NR₉R₁₀;

Ré znamená atom vodíku nebo Ci-C₄-alkoxykarbonyl nebo -C(Oj-O-(CH₂)₂-N(C₂H5)₂;

R₇ a R_g, které mohou být stejné nebo různé, znamenají nezávisle atom vodíku, CH₃ nebo CF₃;

-23CZ 297252 B6

R₉ a Rio, které mohou být stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, rozvětvený nebo nerozvětvený Ci-Cg-alkyl.

3. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku 1,vyznačující se tím, že se o sobě známým způsobem redukuje amidoxim obecného vzorce 2 kde Ri až R₅ a A mají významy uvedené v nároku 1.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se redukce provádí katalytickým způsobem, s výhodou v přítomnosti Raneyova niklu.

5. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se katalytická redukce amidoximu provádí v nižším alkoholu, s výhodou v methanolu.

6. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina ve které R_t až R₅ a A, které mají význam uvedený v nároku 1, s amoniakem.

7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se reakce provádí v organickém rozpouštědle při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi, s výhodou v rozmezí teplot mezi teplotou místnosti a 100 °C, popřípadě teplotou varu, pokud je tato nižší.

8. Způsob podle nároku 6 nebo 7, vyznačující se tím, že se reakce provádí v polárním rozpouštědle, s výhodou v methanolu, ethanolu nebo některém z propanolů.

-24CZ 297252 B6

9. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat fenol obecného vzorce 4 kde R|, R₂ a R₆ mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou vzorce 5 kde A, R₃, R» a R₅ mají v nároku 1 uvedený význam a Li znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, s výhodou atom halogenu nebo zbytek sulfonové kyseliny, v aprotickém rozpouštědle.

10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije dimethylsufloxid, dimethylformamid, acetonitril nebo alkohol, s výhodou methanol, ethanol nebo některý z propanolů.

11. Způsob podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti báze, s výhodou v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, hydroxidu kovu nebo hydridu kovu.

12. Způsob podle některého z nároků 9ažll, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi a s výhodou v rozmezí teplot 0 až 140 °C.

13. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat amidin obecného vzorce 6 ve kterém Rj až R₅ a A mají význam uvedený v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce 7

L₂-Rů (7),

-25CZ 297252 B6 kde Ré znamená Ci-C₆alkoxykarbonyl nebo C|-C₆-acyl a L₂ znamená nukleofugní výchozí skupinu, s výhodou chlor, brom nebo acyloxy.

14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se reakce provádí v polárním 5 rozpouštědle.

15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je tetrahydrofuran, methylenchlorid, chloroform nebo dimethylformamid.

10

16. Způsob podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti anorganické báze, s výhodou uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo hydroxidu sodného, nebo v přítomnosti terciární organické báze, s výhodou triethylaminu, N-ethyldiizopropylaminu, N-methylmorfolinu nebo pyridinu.

15

17. Způsob podle některého z nároků 14 až 16, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozmezí teplot mezi -30 a 100 °C, s výhodou v rozmezí teplot mezi -10 a 80 °C.

18. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje kromě obvyklých pomocných látek a nosičů sloučeninu podle některého z nároků 1 až 2 a/nebo její adiční sůl s ky-

20 sehnou.

19. Sloučenina vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 2 pro použití jako léčivo.

20. Použití sloučenin vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 2 pro výrobu léčiva s antagonistic25 kým účinkem na LTB₄.

21. Použití sloučenin obecného vzorce 1 podle některého z nároků 1 až 2, jejich stereoizomerů a jejich adičních solí s kyselinami pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení onemocnění ze skupiny atritida, astma, chronické obstruktivní onemocnění plic, chronická bronchitida, lupén-

30 ka, colitis ulcerosa, nesteroidními antiflogistiky indukovaná gastro- nebo enteropatie, cystická fibróza, Alzheimerova choroba, šok, reperfúzní poškození/ischemie, ateroskleróza, roztroušená skleróza.

Konec dokumentu