DE10052333A1 - Neue Sulfooxybenzamide - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Sulfooxybenzamide der allgemeinen Formel I, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel. DOLLAR F1
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Sulfooxybenzamide der Formel I,
worin die Reste R1, R2, R3, A1, A2, Z0, Z1, Z2, m und n die in den Ansprüchen und in der
Beschreibung genannten Bedeutungen haben, Verfahren zu Ihrer Herstellung sowie ihre
Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Leukotrien B4-(LTB4) Antagonisten.
Benzamidinderivate sind als Wirkstoffe mit wertvollen pharmazeutischen Eigenschaften aus
dem Stand der Technik bekannt. So offenbaren zum Beispiel die Internationalen
Patentanmeldungen WO 97/21670 und WO 98/11062 unter anderem Benzamidine, welche
freie Hydroxygruppen aufweisen. Es gibt dort jedoch keinerlei Hinweis auf Sulfatgruppen
haltige Benzamidine.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue LTB4 Antagonisten
bereitzustellen, die aufgrund ihrer LTB4 antagonistischen Eigenschaften vielfältige
Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aufweisen.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Sulfatgruppen-haltige Benzamidinderivate der
allgemeinen Formel (I)
worin die Reste R1, R2, R3, A1, A2, Z0, Z1, Z2, m und n die in den Ansprüchen und in der
Beschreibung genannten Bedeutungen haben, eine LTB4 antagonistische Wirkung aufweisen
und erfindungsgemäß zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen Verwendung
finden können, in denen LTB4 Antagonisten einen therapeutischen Nutzen entfalten können.
Gegenstand der Erfindung sind somit Sulfooxybenzamide der allgemeinen Formel I
worin
Z0 für eine Gruppe ausgewählt aus den Formeln -X1-(CH2)r-X2- und -CR4R5-,
A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, C1-C8-Alkylgruppen, C2-C8-Alkenylgruppen, C1-C8- Haloalkylgruppen oder C1-C8-Alkoxygruppen substituierte 1,4-Phenylen- oder 1,3-Phenylengruppe stehen,
Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe der Formel -X3-(CH2)s-X4- oder eine Einfachbindung stehen,
R1 für Wasserstoff, Hydroxy, -COO-C1-C8-Alkyl oder -COO-C1-C4-Alkyl-Phenyl steht, wobei in der vorstehend genannten Gruppe der Phenylring jeweils durch C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein kann,
R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff oder Halogenatom, oder eine C1-C8-Alkyl, C1-C8-Haloalkyl, C1-C8-Alkoxy, Aryl, Aryloxy oder Aralkylgruppe,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl stehen,
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -O-, -S-, -NH- oder eine Einfachbindung stehen,
X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander für -O-, -S-, -NH- oder eine Einfachbindung stehen,
m und n jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, und
r und s jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.
Z0 für eine Gruppe ausgewählt aus den Formeln -X1-(CH2)r-X2- und -CR4R5-,
A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, C1-C8-Alkylgruppen, C2-C8-Alkenylgruppen, C1-C8- Haloalkylgruppen oder C1-C8-Alkoxygruppen substituierte 1,4-Phenylen- oder 1,3-Phenylengruppe stehen,
Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe der Formel -X3-(CH2)s-X4- oder eine Einfachbindung stehen,
R1 für Wasserstoff, Hydroxy, -COO-C1-C8-Alkyl oder -COO-C1-C4-Alkyl-Phenyl steht, wobei in der vorstehend genannten Gruppe der Phenylring jeweils durch C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein kann,
R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff oder Halogenatom, oder eine C1-C8-Alkyl, C1-C8-Haloalkyl, C1-C8-Alkoxy, Aryl, Aryloxy oder Aralkylgruppe,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C8-Alkyl stehen,
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -O-, -S-, -NH- oder eine Einfachbindung stehen,
X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander für -O-, -S-, -NH- oder eine Einfachbindung stehen,
m und n jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, und
r und s jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.
Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin
Z0 für eine Gruppe ausgewählt aus den Formeln -X1-(CH2)r-X2- und -CR4R5-,
A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls durch eine C1-C4- Alkylgruppe oder C2-C4-Alkenylgruppe substituierte 1,4-Phenylen oder 1,3- Phenylengruppe stehen,
Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe der Formel -X3-(CH2)s-X4- oder eine Einfachbindung stehen,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für C1-C4-Alkyl stehen,
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -O- oder eine Einfachbindung stehen,
X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander für -O- oder eine Einfachbindung stehen,
m und n jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, und
r und s jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten.
Z0 für eine Gruppe ausgewählt aus den Formeln -X1-(CH2)r-X2- und -CR4R5-,
A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls durch eine C1-C4- Alkylgruppe oder C2-C4-Alkenylgruppe substituierte 1,4-Phenylen oder 1,3- Phenylengruppe stehen,
Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe der Formel -X3-(CH2)s-X4- oder eine Einfachbindung stehen,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für C1-C4-Alkyl stehen,
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -O- oder eine Einfachbindung stehen,
X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander für -O- oder eine Einfachbindung stehen,
m und n jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, und
r und s jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel I, worin
Z0 für eine Gruppe der Formel -CR4R5- steht,
A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls durch eine C1-C4- Alkylgruppe oder C2-C4-Alkenylgruppe substituierte 1,4-Phenylen oder 1,3- Phenylengruppe stehen, vorzugsweise bedeutet A1 1,4-phenylen und A2 1,3- Phenylen,
Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe der Formel -X3-(CH2)s-X4- stehen, vorzugsweise bedeuten Z1 -O-CH2- und Z2 -CH2-O-
R1 für Wasserstoff steht,
R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
R4 und R5 jeweils für Methyl stehen,
X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander für -O- oder eine Einfachbindung stehen,
m und n jeweils für 1 stehen, und
s 1 bedeutet.
Z0 für eine Gruppe der Formel -CR4R5- steht,
A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls durch eine C1-C4- Alkylgruppe oder C2-C4-Alkenylgruppe substituierte 1,4-Phenylen oder 1,3- Phenylengruppe stehen, vorzugsweise bedeutet A1 1,4-phenylen und A2 1,3- Phenylen,
Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe der Formel -X3-(CH2)s-X4- stehen, vorzugsweise bedeuten Z1 -O-CH2- und Z2 -CH2-O-
R1 für Wasserstoff steht,
R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
R4 und R5 jeweils für Methyl stehen,
X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander für -O- oder eine Einfachbindung stehen,
m und n jeweils für 1 stehen, und
s 1 bedeutet.
Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin
Z0 für eine Gruppe der Formel -X1-(CH2)r-X2-,
A2 für eine durch eine C1-C4-Alkylgruppe oder C2-C4-Alkenylgruppe, substituierte 1,4-Phenylengruppe, vorzugsweise eine durch eine n-Propyl- oder Allylgruppe substituierte 1,4-Phenylengruppe steht,
Z2 für eine Einfachbindung steht,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -O- stehen,
m für 0 steht,
n für 1 steht, und
r 2 bedeutet.
Z0 für eine Gruppe der Formel -X1-(CH2)r-X2-,
A2 für eine durch eine C1-C4-Alkylgruppe oder C2-C4-Alkenylgruppe, substituierte 1,4-Phenylengruppe, vorzugsweise eine durch eine n-Propyl- oder Allylgruppe substituierte 1,4-Phenylengruppe steht,
Z2 für eine Einfachbindung steht,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -O- stehen,
m für 0 steht,
n für 1 steht, und
r 2 bedeutet.
Soweit nicht im einzelnen abweichende Angaben gemacht werden, werden die allgemeinen
Definitionen im folgenden Sinn gebraucht:
C1-C8-Alkyl und C1-C4-Alkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 8 Kohlenstoffatom(en), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Als Beispiele seien folgende Kohlenwasserstoffreste genannt:
Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,1- Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylproypyl, n-Hexyl, 1- Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2- Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2,-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1- methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl. Bevorzugt sind - sofern nicht anders angegeben - Niederalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl; Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n- Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl.
C1-C8-Alkyl und C1-C4-Alkyl steht im allgemeinen für einen verzweigten oder unverzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 bzw. 8 Kohlenstoffatom(en), der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Als Beispiele seien folgende Kohlenwasserstoffreste genannt:
Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1,1- Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylproypyl, n-Hexyl, 1- Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2- Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2,-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1- methylpropyl und 1-Ethyl-2-methylpropyl. Bevorzugt sind - sofern nicht anders angegeben - Niederalkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl; Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n- Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl.
C2-C8-Alkenyl und C2-C4-Alkenyl steht im allgemeinen für einen verzweigten oder
unverzweigten ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 4 bzw. 8 Kohlenstoffatom(en),
der gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor -
substituiert sein kann, die untereinander gleich oder verschieden sein können. Als Beispiele
seien folgende Kohlenwasserstoffreste genannt:
Vinyl, Allyl, Prop-1-enyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl und Octenyl. Bevorzugt sind - sofern nicht anders angegeben - Niederalkenylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl oder Allyl.
Vinyl, Allyl, Prop-1-enyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl und Octenyl. Bevorzugt sind - sofern nicht anders angegeben - Niederalkenylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl oder Allyl.
Die Gruppe -(CH2)r- bzw. -(CH2)s- bedeutet eine verzweigte oder unverzweigte zweibindige
Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einem oder
mehreren Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander
gleich oder verschieden sein können.
Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise Phenyl, wobei der Aromat mit einer oder mehreren Niederalkylgruppe(n),
Niederalkenylgruppe(n), Trifluormethylgruppe(n), Cyanogruppe(n), Alkoxygruppe(n),
Nitrogruppe(n), Aminogruppe(n) und/oder einem oder mehreren Halogenatom(en) -
untereinander gleich oder verschieden - substituiert sein kann; bevorzugter Arylrest ist ein
gegebenenfalls substituierter Phenylrest, wobei als Substituenten Halogen - wie Fluor, Chlor
oder Brom - sowie Hydroxyl bevorzugt sind.
Alkoxy steht im allgemeinen für einen über ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen
oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en). Bevorzugt ist ein
Niederalkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en). - Besonders bevorzugt ist die
Methoxygruppe.
Aryloxy steht im allgemeinen für einen über einen Sauerstoff gebundenen aromatischen Rest
mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Phenoxy, wobei der Aromat mit einer oder
mehreren Niederalkylgruppe(n), Niederalkenylgruppe(n), Trifluormethylgruppe(n),
Cyanogruppe(n), Alkoxygruppe(n), Nitrogruppe(n), Aminogruppe(n) und/oder einem oder
mehreren Halogenatom(en) - untereinander gleich oder verschieden - substituiert sein kann;
bevorzugter Arylrest ist ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, wobei als Substituenten
Halogen - wie Fluor, Chlor oder Brom - sowie Hydroxyl bevorzugt sind.
Aralkyl steht im allgemeinen für einen über eine Alkylengruppe gebundenen aromatischen
Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Phenylalkyl, wobei der Aromat mit einer
oder mehreren Niederalkylgruppe(n), Niederalkenylgruppe(n), Trifluormethylgruppe(n),
Cyanogruppe(n), Alkoxygruppe(n), Nitrogruppe(n), Aminogruppe(n) und/oder einem oder
mehreren Halogenatom(en) - untereinander gleich oder verschieden - substituiert sein kann;
bevorzugter Arylrest ist ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest, wobei als Substituenten
Halogen - wie Fluor, Chlor oder Brom- sowie Hydroxyl bevorzugt sind. Die Alkylengruppe
ist in der Regel eine zweibindige Kohlenwasserstoffbrücke mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren
Halogenatom(en) - vorzugsweise Fluor - substituiert sein kann, die untereinander gleich oder
verschieden sein können.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen sind die der Formeln IA und IB,
Die Verbindungen IA und IB können in vivo als Metaboliten einer entsprechenden LTB4-
antagonistischen Verbindung mit einer freien Hydroxygruppen entstehen und weisen im
Rezeptorbindungstest folgende Ki-Werte auf:
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der Formel I durch vielfältige
Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus. Hervorzuheben sind solche
Anwendungsmöglichkeiten, für welche die LTB4-rezeptorantagonistischen Eigenschaften
eine Rolle spielen. Hier sind insbesondere zu nennen:
Arthritis, Asthma, chronische obstruktive Lungenerkrankungen, etwa chronische Bronchitis, Psoriasis, Colitis ulcerosa, durch nichtsteroidale Antiphlogistika induzierte Gastro- oder Enteropathie, cystische oder pulmonäre Fibrose, Alzheimer-Krankheit, Schock, Reperfusionsschäden/Ischämien wie Schlaganfall oder Herzinfarkt, Atherosklerose, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankungen, maligne Neoplasien, Alveolitis.
Arthritis, Asthma, chronische obstruktive Lungenerkrankungen, etwa chronische Bronchitis, Psoriasis, Colitis ulcerosa, durch nichtsteroidale Antiphlogistika induzierte Gastro- oder Enteropathie, cystische oder pulmonäre Fibrose, Alzheimer-Krankheit, Schock, Reperfusionsschäden/Ischämien wie Schlaganfall oder Herzinfarkt, Atherosklerose, Multiple Sklerose, Autoimmunerkrankungen, maligne Neoplasien, Alveolitis.
Auch lassen sich mit den neuen Verbindungen Krankheiten oder Zustände
behandeln, bei denen die Passage von Zellen aus dem Blut über das vaskuläre Endothelium in
das Gewebe von Bedeutung ist (etwa Metastasis) oder Krankheiten und Zustände, bei denen
die Kombination des LTB4 oder eines anderen Wirkstoffs (beispielsweise 12-HETE) mit dem
LTB4-Rezeptor einen Einfluß auf die Zell-Proliferation hat (etwa chronische myelozytische
Leukämie).
Die neuen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen angewendet
werden, etwa solchen, die für dieselben Indikationen Verwendung finden, oder z. B. mit
Antiallergika, Sekretolytika, β2-Adrenergika, inhalativ anwendbaren Steroiden,
Antihistaminika, PDE4 Hemmern, Peptido-leukotrien-antagonisten und/oder PAF-
Antagonisten. Die Verabreichung kann topisch, oral, transdermal, nasal, parenteral oder
inhalativ erfolgen.
Zur pharmakologischen und biochemischen Untersuchung der Wirkungsverhältnisse eigenen
sich Tests, wie sie beispielsweise in der WO 93/16036, S. 15 bis 17 - auf die hier inhaltlich
Bezug genommen wird - dargestellt sind.
Die therapeutische oder prophylaktische Dosis ist - außer von der Wirkungsstärke der
einzelnen Verbindungen und dem Körpergewicht des Patienten - abhängig von der
Beschaffenheit und Ernsthaftigkeit des Krankheitszustandes. Bei oraler Anwendung liegt die
Dosis zwischen 10 und 500 mg, vorzugsweise zwischen 20 und 250 mg. Bei inhalativer
Anwendung werden dem Patienten zwischen etwa 0,5 und 25, vorzugsweise zwischen etwa 2
und 20 mg Wirkstoff zugeführt.
Inhalationslösungen enthalten im allgemeinen zwischen etwa 0,5 und 5% Wirkstoff. Die
neuen Verbindungen können in üblichen Zubereitungen verabreicht werden, etwa als
Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Granulate, Lösungen, Emulsionen, Sirupe,
Inhalationsaerosole, Salben, Suppositorien.
Die nachstehenden Beispiele zeigen einige Möglichkeiten für die Formulierung der
Darreichungsformen:
Wirkstoff gemäß der Erfindung | 20 Gew.-Teile |
Stearinsäure | 6 Gew.-Teile |
Traubenzucker | 474 Gew.-Teile |
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten von 500 mg Gewicht
verarbeitet. Gewünschtenfalls kann der Wirkstoffgehalt erhöht oder vermindert und die
Traubenzuckermenge entsprechend vermindert oder erhöht werden.
Wirkstoff gemäß der Erfindung | 100 Gew.-Teile |
Laktose, gepulvert | 45 Gew.-Teile |
Kakao-Butter | 1555 Gew.-Teile |
Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Suppositorien von 1,7 g Gewicht
verarbeitet.
Mikronisiertes Wirkstoffpulver (Verbindung der Formel I; Teilchengröße ca. 0,5 bis 7 µm)
werden in einer Menge von 5 mg gegebenenfalls unter Zusatz mikronisierter Lactose
in Hartgelatinekapseln abgefüllt. Das Pulver wird aus üblichen Inhalationsgeräten, z. B.
gemäß DE-A 33 45 722, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird, inhaliert.
Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach Methoden die an und für
sich aus dem Stand der Technik bekannt sind. So können die Verbindungen der allgemeinen
Formel I in der Art und Weise hergestellt werden, dass man die zum Beispiel aus den
Internationalen Patentanmeldungen WO 97/21670 und WO 98/11062 bekannten
Hdroxygruppen-haltige Benzamide der Formel II
in der Z0, A1, A2, Z1, Z2, R1, R2, R3, m und n die oben angeführten Bedeutungen aufweisen,
mit einem Schwefelsäurederivat der Formel III,
HO3S-X (III)
worin X eine durch einen Phenolsauerstoff substituierbare Austrittsgruppe, vorzugsweise ein
Halogenatom, insbesondere Chlor bedeutet, vorzugsweise in Gegenwart einer schwachen
Base und eines Metalljodids umsetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine
Verbindung der Formel II oder dessen Säureadditionssalz mit einem Schwefelsäurederivat der
Formel III, insbesondere Chlorsulfonsäure in einem inerten Verdünnungsmittel und in
Gegenwart einer Base, oder in einem basischen Lösungsmittel wie zum Beispiel Triethylamin
oder Pyridin und in Gegenwart katalytischer Mengen eines Metalljodids, vorzugsweise eines
Alkalimetalljoodids, insbesondere Kaliumjodid, bei einer Temperatur von -80 bis +120°C,
vorzugsweise von -40 bis +100°C, insbesondere von -10 bis +80°C umsetzt. Bei den
genannten bevorzugten Bedingungen ist die Reaktion in der Regel in 2 bis 36 Stunden,
vorzugsweise 4 bis 18 Stunden beendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ausgehend von aus dem Stand der Technik
bekannten Verbindungen u. a. nach den in den folgenden Beispielen beschriebenen Verfahren
herstellbar. Verschiedenartige, andere Ausgestaltungen der Verfahren werden für den
Fachmann aus der vorliegenden Beschreibung ersichtlich. Es wird jedoch ausdrücklich darauf
hingewiesen, dass diese Beispiele und die diesen zugeordnete Beschreibung lediglich zum
Zweck der Erläuterung vorgesehen und nicht als Einschränkung der Erfindung anzusehen
sind.
7,54 g Benzenecarboximidamide, [[4-[[3-[[4-[1-(4-hydroxyphenyl)-1-
methylethyl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]-, monohydrochloride wurden in 200 ml
Pyridin aufgenommen und mit 4,0 g Chlorsulfonsäure (langsam bei Raumtemperatur
zugegeben) sowie einer Spur Kaliumjodid vesetzt. Die Mischung wurde 6 h bei 60°C gerührt.
Danach wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig auf Wasser gegeben, der Niederschlag
abgesaugt und mit Methanol gewaschen. Ausbeute: 4,0 g (Fp. 284°C).
2,43 g [1,1'-Biphenyl]-4-carboximidamide, 4'-[2-(3-hydroxyphenoxy)ethoxy]-3'-propyl-,
monomethanesulfonate, 100 ml Pyridin und 0,1 g Kaliumjodid wurden zusammengegeben
und unter Rühren 1,5 g Chlorsulfonsäure langsam zugetropft. Die Mischung wurde 6 Stunden
bei 50-60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch auf 1 l Wasser gegeben, die
ausgefallenen Kristalle abgesaugt und 2× aus Dimethylformamid umkristallisiert. 1,25 g
weiße Kristalle. Fp. < 270°C.
Analog der Beispiele 1 und 2 werden folgende Verbindungen
aus den entsprechenden Phenolen hergestellt:
Claims (12)
1. Neue Sulfooxybenzamide der allgemeinen Formel I
worin
Z0 für eine Gruppe ausgewählt aus den Formeln -X1-(CH2)r-X2- und -CR4R5-,
A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, C1-C8-Alkylgruppen, C2-C8-Alkenylgruppen, C1-C8- Haloalkylgruppen oder C1-C8-Alkoxygruppen substituierte 1,4-Phenylen- oder 1,3-Phenylengruppe stehen,
Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe der Formel -X3-(CH2)s-X4- oder eine Einfachbindung stehen,
R1 für Wasserstoff, Hydroxy, -COO-C1-C8-Alkyl oder -COO-C1-C4-Alkyl-Phenyl steht, wobei in der vorstehend genannten Gruppe der Phenylring jeweils durch C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein kann,
R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff oder Halogenatom, oder eine C1-C8-Alkyl, C1-C8-Haloalkyl, C1-C8-Alkoxy, Aryl, Aryloxy oder Aralkylgruppe,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen,
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -O-, -S-, -NH- oder eine Einfachbindung stehen,
X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander für -O-, -S-, -NH- oder eine Einfachbindung stehen,
m und n jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, und
r und s jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.
worin
Z0 für eine Gruppe ausgewählt aus den Formeln -X1-(CH2)r-X2- und -CR4R5-,
A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, C1-C8-Alkylgruppen, C2-C8-Alkenylgruppen, C1-C8- Haloalkylgruppen oder C1-C8-Alkoxygruppen substituierte 1,4-Phenylen- oder 1,3-Phenylengruppe stehen,
Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe der Formel -X3-(CH2)s-X4- oder eine Einfachbindung stehen,
R1 für Wasserstoff, Hydroxy, -COO-C1-C8-Alkyl oder -COO-C1-C4-Alkyl-Phenyl steht, wobei in der vorstehend genannten Gruppe der Phenylring jeweils durch C1-C4-Alkyl oder C1-C4-Alkoxy substituiert sein kann,
R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoff oder Halogenatom, oder eine C1-C8-Alkyl, C1-C8-Haloalkyl, C1-C8-Alkoxy, Aryl, Aryloxy oder Aralkylgruppe,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl stehen,
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -O-, -S-, -NH- oder eine Einfachbindung stehen,
X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander für -O-, -S-, -NH- oder eine Einfachbindung stehen,
m und n jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, und
r und s jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 8 bedeuten,
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin
Z0 für eine Gruppe ausgewählt aus den Formeln -X1-(CH2)r-X2- und -CR4R5-,
A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls durch eine C1-C4- Alkylgruppe oder C2-C4-Alkenylgruppe substituierte 1,4-Phenylen oder 1,3- Phenylengruppe stehen,
Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe der Formel -X3-(CH2)s-X4- oder eine Einfachbindung stehen,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für C1-C4-Alkyl stehen,
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -O- oder eine Einfachbindung stehen,
X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander für -O- oder eine Einfachbindung stehen,
m und n jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, und
r und s jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten.
Z0 für eine Gruppe ausgewählt aus den Formeln -X1-(CH2)r-X2- und -CR4R5-,
A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls durch eine C1-C4- Alkylgruppe oder C2-C4-Alkenylgruppe substituierte 1,4-Phenylen oder 1,3- Phenylengruppe stehen,
Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe der Formel -X3-(CH2)s-X4- oder eine Einfachbindung stehen,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
R4 und R5 jeweils unabhängig voneinander für C1-C4-Alkyl stehen,
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -O- oder eine Einfachbindung stehen,
X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander für -O- oder eine Einfachbindung stehen,
m und n jeweils unabhängig voneinander für 0 oder 1 stehen, und
r und s jeweils unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeuten.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, worin
Z0 für eine Gruppe der Formel -X1-(CH2)r-X2-,
A2 für eine durch eine C1-C4-Alkylgruppe oder C2-C4-Alkenylgruppe substituierte 1,4- -Phenylengruppe steht,
Z2 für eine Einfachbindung steht,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -O- stehen,
m für 0 steht,
n für 1 steht, und
r 2 bedeutet.
Z0 für eine Gruppe der Formel -X1-(CH2)r-X2-,
A2 für eine durch eine C1-C4-Alkylgruppe oder C2-C4-Alkenylgruppe substituierte 1,4- -Phenylengruppe steht,
Z2 für eine Einfachbindung steht,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
X1 und X2 jeweils unabhängig voneinander für -O- stehen,
m für 0 steht,
n für 1 steht, und
r 2 bedeutet.
4. Verbindung der Formel IA
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, worin
Z0 für eine Gruppe der Formel -CR4R5- steht,
A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls durch eine C1-C4- Alkylgruppe substituierte 1,4-Phenylen oder 1,3-Phenylengruppe stehen,
Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe der Formel -X3-(CH2)s-X4- stehen,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
R4 und R5 jeweils für Methyl stehen,
X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander für -O- oder eine Einfachbindung stehen,
m und n jeweils für 1 stehen, und
s 1 bedeutet.
Z0 für eine Gruppe der Formel -CR4R5- steht,
A1 und A2 jeweils unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls durch eine C1-C4- Alkylgruppe substituierte 1,4-Phenylen oder 1,3-Phenylengruppe stehen,
Z1 und Z2 jeweils unabhängig voneinander für eine Gruppe der Formel -X3-(CH2)s-X4- stehen,
R1 für Wasserstoff steht,
R2 und R3 jeweils für ein Wasserstoffatom stehen,
R4 und R5 jeweils für Methyl stehen,
X3 und X4 jeweils unabhängig voneinander für -O- oder eine Einfachbindung stehen,
m und n jeweils für 1 stehen, und
s 1 bedeutet.
6. Verbindung der Formel IB
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I, IA oder IB nach
einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Hydroxybenzamidin der
Formel II
in der Z0, A1, A2, Z1, Z2, R1, R2, R3, m und n die in den Anprüchen 1 bis 6 genannten Bedeutungen haben, mit einem Schwefelsäurederivat der Formel III umsetzt,
HO3S-X (III)
worin X eine durch einen Phenolatsauerstoff substituierbare Austrittsgruppe bedeutet.
in der Z0, A1, A2, Z1, Z2, R1, R2, R3, m und n die in den Anprüchen 1 bis 6 genannten Bedeutungen haben, mit einem Schwefelsäurederivat der Formel III umsetzt,
HO3S-X (III)
worin X eine durch einen Phenolatsauerstoff substituierbare Austrittsgruppe bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in
Gegenwart einer schwachen Base und eines Metalljodids durchgeführt wird.
9. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend eine Verbindung nach einem
der Ansprüche 1 bis 6 und pharmazeutisch annehmbare Träger und Excipienten.
10. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur
Herstellung eines Arzneimittel.
11. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 10 zur Herstellung eines
Arzneimittels mit LTB4-antagonistischer Wirkung.
12. Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der
Ansprüche 1 bis 6, deren Stereoisomere sowie deren Säureadditionssalze zur Herstellung
eines Arzneimittels zur therapeutischen Behandlung von Arthiritis, Asthma, chronischer
obstruktiver Lungenerkrankung, Psoriasis, Colitis ulcerosa, durch nichtsteroidale
Antiphlogistika induzierter Gastro- oder Enteropathie, cystischer oder pulmonärer Fibrose,
Alzheimer-Krankheit, Schock, Reperfusionsschäden/Ischämien, Atherosklerose, multipler
Sklerose, Autoimmunerkrankungen, maligner Neoplasien, Alveolitis.
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