PL188012B1 - Pochodne benzamidyny, sposób wytwarzania pochodnych benzamidyny i ich zastosowanie jako środki lecznicze - Google Patents

Pochodne benzamidyny, sposób wytwarzania pochodnych benzamidyny i ich zastosowanie jako środki lecznicze

Info

Publication number
PL188012B1
PL188012B1 PL33213697A PL33213697A PL188012B1 PL 188012 B1 PL188012 B1 PL 188012B1 PL 33213697 A PL33213697 A PL 33213697A PL 33213697 A PL33213697 A PL 33213697A PL 188012 B1 PL188012 B1 PL 188012B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
unbranched
branched
general formula
Prior art date
Application number
PL33213697A
Other languages
English (en)
Other versions
PL332136A1 (en
Inventor
Kurt Schromm
Ralf Anderskewitz
Ernst-Otto Renth
Franz Birke
Hans Michael Jennewein
Christopher John Montague Meade
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Publication of PL332136A1 publication Critical patent/PL332136A1/xx
Publication of PL188012B1 publication Critical patent/PL188012B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1 Pochodne benzam idyny o w zorze ogólnym 1 w którym A o znacza grupe -O -C 2- 4 -alkileno-O - lub -C i. 3-alkileno -O- R 1 oznacza rozgaleziony lub nierozgaleziony C 1 -8-alkil, rozgaleziony lub nierozgaleziony C 3- 6-alkenyl, korzystnie allil. lub F, Cl, Br, J, R 2 oznacza w odór, rozgaleziony lub nierozgaleziony C 1 _ 6 -alkil, rozgaleziony lub nierozgaleziony C 3 - 6-alkenyl, korzystnie allil, lub F, Cl, Br, J, R 3 i R 4, które m o g a byc identyczne badz rózne, niezaleznie od siebie, o z n aczaja wodór, ro zg alezio n y lub nierozgaleziony C 3 6 -alkil. rozgaleziony lub nierozgaleziony C 3- 6 -alkenyl, korzystnie allil, C 1 -6 -alkoksyl, (C 1- 4 -alkilo)O C (O )O , O H lub C F 3 lub razem oznaczaja sprzezony je d n o - lub dw upiersciem ow y uklad, który m oze byc calkow icie lub czesciow o sprzezony 1 m oze ew entualnie zaw ierac je d en lub w iecej heteroatom ów dobranych z grupy obejm ujacej tlen, siarke lub azot, jed n ak o w y ch lub rózn y ch , które m oga ew entualnie byc podstaw ione przez O H , C u -a lk o k sy l lub C 1 -4 -alkil, R5 oznacza w odór, aryl, korzystnie fenyl, -O -fenyl, -C R 7R8-fenyl, -C (O )fenyl, -SO 2fenyl, -C H (O H )fenyl, w którym pierscien feny- lowy moze byc podstaw iony przez O H lub CM -alkoksyl, lub oznacza -C (O )N R 9R 1 0 , R6 oznacza w odór, C 1 - 6-alkoksykarbonyl, (C 1 -5-alkilo)karbonyl lub -C (O )-O -(C 1 -6 -alkileno)-N R 1 1 R 1 2 , R7 i R8 które m o g a byc identyczne badz rózne, n iezaleznie o d sieb ie o zn acz aja w odór, rozgaleziony lub nierozgaleziony C 1 -8 -alkil; R9 i R 1 0 . które m o g a byc identyczne badz rózne, m ezalezm e od siebie o zn aczaja wodór, rozgaleziony lub nierozgaleziony C1-8-alkil, R 1 1 i R 1 2 ; które m o g a by c identy czne badz rozne, niezaleznie od siebie o znaczaja wodor rozgaleziony lub nierozgaleziony C 1-8 - a l k i l , ew entualnie w postaci indyw idualnych optycznych izom erów , m ieszanin indyw idualnych en ancjom erów lub racem atów 1 w p o sta- ci wolnych zasad lub o d p o w iadajacy ch soli addycyjnych z kw asam i dopuszczalnym i farm aceutycznie PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne benzamidyny, sposób ich wytwarzania, oraz ich zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych jako środki lecznicze będące antagonistami wobec LTB-4.
Nowe pochodne benzamidyny określa wzór ogólny 1
w którym
A oznacza grupę -O-C2-4-alkiieno-O- lub -Ci--alkileno-OR1 oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony Cus-alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony C-_6-alkenyl, korzystnie allil, lub F, Cl, Br, J;
R2 oznacza wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C^-alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony C—j-alkenyl, korzystnie allil, lub F, Cl, Br, J;
R3 i R4, które mogą być identyczne bądź różne, niezależnie od siebie, oznaczają wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C^-alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony C--6-alkenyl, korzystnie allil, C1 _6-aakoksyl, (C14-alkilo)CJC(O)O, OH lub CF3 lub razem oznaczają sprzężony jedno- lub dwupierścieniowy układ, który może być całkowicie lub częściowo sprzężony i może ewentualnie zawierać jeden lub więcej heteroatomów dobranych z grupy obejmującej tlen, siarkę lub azot, jednakowych lub różnych, które mogą ewentualnie być podstawione przez OH, C1-4-alkoksyl lub C1-4-alkil;
R5 oznacza wodór, aryl, korzystnie fenyl, -O-fenyl, -CRyR-fenyl, -C(O)fenyl, -SO2fenyl, -CH(OH)fenyl, w którym pierścień fenylowy może być podstawiony przez OH, CM-alkoksyl, lub -C(O)NRgRio;
R- oznacza wodór, C1-6-aakoksykarbonyl, (C1_5-alkiio)-karbonyl lub -C(O)-O-(C1_6-alkileno) -NR 11R12;
R7 i Rg, które mogą być identyczne bądź różne, oznaczają wodór lub rozgałęziony lub nierozgałęziony C1--alkil;
R9 i R10, które mogą być identyczne bądź różne, niezależnie od siebie oznaczają wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C 1 .-.alkil;
188 012
Rn i R12, które mogą być identyczne bądź różne, niezależnie od siebie oznaczają wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C^-alkil;
ewentualnie w postaci indywidualnych optycznych izomerów, mieszanin indywidualnych enancjomerów lub racematów i w postaci wolnych zasad lub odpowiadających soli addycyjnych z kwasami dopuszczalnymi farmaceutycznie.
Korzystnymi związkami o wzorze ogólnym 1 są związki, w których:
A oznacza -OCH2CH2O-, -CH2O-, -CH2CH2CH2O-;
R1 oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony Cj.s-alkil lub allil;
R2 oznacza wodór;
R3 oznacza wodór, C^-alkil, OCH3, C2H5OC(O)O-; OH, Cl, F, CF3;
R4 oznacza wodór, -OCH3, OH;
R3 i R4 razem oznaczają sprzężony pierścień benzenowy, układ 3,4-dihydrokumarynowy lub układ 1,3-dioksolanowy, który może być podstawiony przez OH, C1-3-alkil lub OCH3;
R5 oznacza wodór, fenyl, O-fenyl, -CR?Rs-fenyl, w którym pierścień fenylowy może być podstawiony przez OH lub OCH 3, lub oznacza -C(O)NRgRi0;
R6 oznacza wodór, C14-alkoksykarbonyl lub -C(O)-O-(CH2)2-N(C2H5)2;
R7 i Rg, które mogą być identyczne bądź różne, niezależnie od siebie oznaczają wodór, CH 3 lub CF3;
R9 i Rio, które mogą być identyczne bądź różne, oznaczają wodór albo rozgałęziony lub nierozgałęziony Ci-8-alkil.
Jeżeli nie zaznaczono inaczej, ogólne definicje mają następujące znaczenia:
Cn8-alkil, Ci-5-alkil i Ci-4-alkil w ogólności oznaczają rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę węglowodorową o 1 do 4 lub 5, lub 8 atomach węgla, która ewentualnie może być podstawiona jednym lub więcej niż jednym atomem chlorowca, korzystnie fluorem i mogą być takie same lub różne.
Przykładowymi grupami węglowodorowymi są:
metyl, etyl, propyl, l-metyloetylo(izopropyl), n-butyl, 1 -metylopropyl, 2-metylopropyl,
1.1- dimetyloetyl, pentyl, 1-metylobutyl, 2-metylobutyl, 3-metylbutyl, 1,1-dimetylopropyl,
1.2- dimetylopropyl, 2,2-dimetylopropyl, 1 -etylopropyl, heksyl, 1 -metylopentyl, 2-metylopentyl, 3-metylopentyl, 4-metylopentyl, 1,1-dimetylobutyl, 1,2-dimetylobutyl, 1,3-dimetylobutyl, 2,2,-dimetylobutyl, 2,3-dimetylobutyl, 3,3-dimetylobutyl, 1-etylobutyl, 2-etylobutyl, 1,1,2-trimetylopropyl, 1,2,2-trimetylopropyl, 1 -etylo-1 -metylopropyl i 1-etylo-2-metylopropyl. Jeżeli nie zaznaczono inaczej, korzystne są grupy niższych alkili o 1 do 4 atomach węgla takie jak metyl, etyl, propyl, izo-propyl, n-butyl, 1 -metylopropyl, 2-metylopropyl lub 1,1 -dimetyloetyl.
Alkilen oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony mostek węglowodorowy o podwójnym wiązaniu o 1 do 8 atomach węgla, które mogą być ewentualnie podstawione jednym lub więcej niż jednym atomem chlorowca - korzystnie fluorem i które mogą być jednakowe lub różne.
Aryl ogólnie oznacza grupę aromatyczną o 6 do 10 atomach węgla - także w kompozycjach, w których grupa aromatyczna może być podstawiona jednym lub więcej niż jednym niższym alkilem, trifluorometylem, grupą cyjanową, alkoksylem, grupą nitro, grupą amino i/lub jednym lub więcej niż jednym atomem chlorowca, które mogą być identyczne lub różne; korzystną grupą arylową jest ewentualnie podstawiona grupa fenylowa, podczas gdy korzystnymi podstawnikami są halogenki - takie jak fluor, chlor lub brom - oraz hydroksyl.
Alkoksyl ogólnie oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony węglowodór o 1 do 8 atomach węgla, połączonych poprzez atom tlenu. Korzystna jest niższa grupa alkoksylowa o 1 do 3 atomach węgla. Szczególnie korzystna jest grupa metoksylowa.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1 mają szerokie zastosowania w lecznictwie. W szczególności zastosowania te związane są z faktem, że są one antagonistami receptora LTB4. Przykłady, w których związki te mają zastosowanie, obejmują, zwłaszcza: zapalenia stawów, astmę, przewlekłe czopujące choroby płuc, takie jak chroniczne zapalenia oskrzeli, łuszczycę, wrzodowe zapalenie okrężnicy, gastropatię lub enteropatię indukowaną przez nie188 012 steroidowe środki przeciwzapalne, mukowiscydozę, chorobę Alzhaimera, udary, reperfuzyjne uszkodzenie/niedokrwienie, arterio-sklerozę i stwardnienie rozsiane.
Nowe związki mogą także być stosowane do leczenia chorób lub polepszenia warunków, w których przejście komórek z krwi w układzie naczyń włosowatych do tkanek jest ważne (takich jak metastaza) lub chorób i warunków, w których połączenie LTB4 lub innej cząsteczki (takiej jak 12-HETE) z receptorem LTB4 wpływa na rozmnażanie komórek (takich jak chroniczna białaczka szpikowa).
Nowe związki mogą być także stosowane w połączeniu z innymi substancjami aktywnymi, np.: tymi które są używane przy tych samych wskazaniach, lub na przykład antyalergikami, sekretolitykami, (32-adrenergikami, wziewnymi steroidami, środkami antyhistaminowymi i/lub antagonistami-PAC Mogą one być podawane miejscowo, doustnie, przez skórę, przez nos lub pozajelitowe albo wziewnie.
Aktywność może być oznaczana farmakologicznie i biochemicznie przy użyciu testów, takich jakie opisano w opisie patentowym WO 93/16036 (str. 15 do 17).
Dawka terapeutyczna lub profilaktyczna zależy nie tylko od siły oddziaływania poszczególnych związków i masy ciała pacjenta, ale także od natury i ciężkości schorzenia. Doustna dawka mieści się w zakresie od 10 do 500 mg, korzystnie w zakresie 20-250 mg. Wziewna dawka wynosi około 0,5 do 25 mg, korzystnie około 2 do 20 mg substancji aktywnej .
Roztwory do inhalacji ogólnie zawierają około od 0,5 do 5% substancji aktywnej. Nowe związki mogą być podawane w tradycyjnych preparatach, to znaczy jako zwykłe lub powlekane tabletki, kapsułki, drażetki, pudry, granulki, roztwory, emulsje, syropy, aerozole wziewne, maści lub czopki.
Poniższe przykłady ukazują różne sposoby wytwarzania takich preparatów:
Przykłady preparatów
1. Tabletki
Skład:
Substancja aktywna według wynalazku 20 części wagowych
Kwas stearynowy 6 części wagowych
Glukoza 474 części wagowych
Składniki przerabiano w zwykły sposób w celu uftvorzenia tabletek o wadze 500 mg. W razie potrzeby, zawartość substancji aktywnych może być zwiększona lub zredukowana i ilość glukozy odpowiednio zwiększona lub zredukowana.
2. Czopki Skład:
Substancja aktywna według wynalazku 100 części wagowych
Laktoza proszek 45 części wagowych
Masło kakaowe 1555 części wagowych
Składniki przetwarzano w zwykły sposób dla utworzenia czopków o wadze 1,7 g.
3. Proszek do inhalacji
Mikrocząstkowy proszek substancji aktywnych (związek o wzorze 1; wielkość cząsteczki około 0,5 do 7 pm) umieszczono w twardych kapsułkach żelatynowych w ilości 5 mg, ewentualnie z dodatkiem rozdrobnionej laktozy. Proszek wdychany jest z tradycyjnych inhalatorów wykonanych np. według normy DE-A 33 45 722.
Nowe związki mogą być sporządzane za pomocą reakcji i sposobów znanych ze stanu techniki, w których prowadzi się etapy:
1. Redukcji amidooksymu o wzorze ogólnym 2
188 012
w którym R1 do R5 i A mają znaczenie podane powyżej.
Redukcja amidooksymu o wzorze ogólnym 2 może być przeprowadzona przez katalityczne uwodornienie, zwłaszcza z niklem Raneya w niższym alkoholu, np. metanolu.
Amidooksym o wzorze ogólnym 2 rozpuszcza się w metanolu z dodatkiem obliczonej ilości odpowiedniego kwasu, którego solą jest produkt końcowy, i uwodorniany w temperaturze pokojowej pod niewielkim ciśnieniem, np. 0,5 MPa, dopóki nie zakończy się pobieranie wodoru.
2. Reakcji aminoestrów o wzorze ogólnym 3
w których R1 do R5 i A są takie jak podano powyżej, a R korzystnie oznacza a niższy alkil, z amoniakiem.
Reakcję przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pomiędzy około 0°C a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie pomiędzy temperaturą pokojową i około 100°C lub temperaturą wrzenia, jeśli jest niższa. Odpowiednie są rozpuszczalniki polarne takie jak metanol, etanol i propanole.
3. Reakcji fenolu o wzorze ogólnym 4
w którym R1, R2 i R. mają znaczenie podane powyżej, ze związkiem o wzorze 5
188 012
(5) w którym A, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane powyżej, a Li oznacza nukleofugalną grupę opuszczającą taką jak atom chlorowca lub kwas sulfonowy.
Reakcję przeprowadza się w nieprotonowym rozpuszczalniku takim jak sulfotlenek dimetylu, dimetyloformamid, acetonitryl lub w alkoholu takim jak metanol, etanol lub propanol z dodatkiem zasady (korzystnie węglanu, wodorotlenku lub wodorku metalu alkalicznego lub metalu ziem rzadkich) w temperaturze pomiędzy 0 i 140°C lub w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
4. Reakcji amidyny o wzorze ogólnym 6
w której Ri do R5 i A mają znaczenie podane powyżej, ze związkiem o wzorze 7
L2-R6' (7) w którym R61 ma takie samo znaczenie jak R6, za wyjątkiem H, a L2 oznacza nukleofugalną grupę opuszczającą taką jak atom chlorowca (taki jak Cl lub Br) lub acyloksyl.
Reakcję tradycyjnie przeprowadza się w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu, chloroform lub dimetyloformamid, korzystnie w obecności zasady takiej jak węglan sodu, węglan potasu lub roztwór wodorotlenku sodu lub w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej takiej jak trietyloamina, N-etylodiizopropyloamina, N-metylomorfolina lub pirydyna, która może także służyć jako rozpuszczalnik, w temperaturze pomiędzy -30 i 100°C, ale korzystnie w temperaturze pomiędzy -10 i 80°C.
Związki według wynalazku mogą być sporządzane ze związków znanych w stanie techniki, sposobem opisanym w następujących przykładach. Inne przykłady wykonania związków według wynalazku wynikają jasno z opisu wynalazku dla specjalisty, zaś załączony opis stanowi jedynie ilustrację a nie ograniczenie wynalazku.
188 012
Amidoksym: X = C(=NOH)NH2
5.3 g nitrylu o powyższym wzorze (X = CN) utrzymuje się we wrzeniu w warunkach powrotu skraplin z 98 ml etanolu, 3,65 g hydroksyolaminy x HCl, 2,9 g Na2CO3 i 21 ml wody przez pięć godzin. Następnie mieszaninę oddestylowuje się do sucha, a pozostałość miesza z wodą i filtruje za pomocą filtra próżniowego. 5,7 g zawiesza się w 25 ml acetonitrylu i miesza z 0,85 ml kwasu metanosulfonowego, ogrzewa i ponownie ochładza.
Po filtracji próżniowej otrzymuje się 6,4 g metanosulfonianu w formie białych kryształków.
Amidyna: X = C(=NH)-NH2
6.4 g amidoksymu: (X=C(=NOH)-NH2) w postaci metanosulfonianu rozpuszcza się w 100 ml metanolu i uwodornia przy użyciu niklu Raneya jako katalizatora, w warunkach normalnych, dopóki nie ustanie w 100% pobieranie wodoru. Po filtracji próżniowej, przesącz odparowuje się, a pozostałość rekrystalizuje z metanolu. Wydajność: 3,8 g amidyny w postaci metanosulfonianu.
Temperatura topnienia. 228 - 230°C.
Etoksykarbonyloamidyna: X = C(NCOOC2H5)-NH2
2,6 g metanosulfonianu amidyny zawiesza się w 1,6 ml trietyloaminy w 50 ml octanu etylu i dodaje się 0,6 ml chloromrówczanu etylu w 5,5 ml octanu etylu w temperaturze pokojowej przez około 15 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie trzykrotnie przemywa się wodą, osusza za pomocąNajSO.-, i odparowuje. Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymuje się etoksykarbonyloamidynę.
Temperatura topnienia 142-144°C.
Postępując tym sposobem, otrzymuje się następujące związki, na przykład:
Nr Związek Postać soli t.t. [°C]
1 OCH, NHj Sulfonian metanu 221-223
188 012
2 0 w/ > νη2 sulfonian metanu 212-213
3 ΗΟ 0 \χ |Ι LslL^NH ΝΗ2 sulfonian metanu 219-222
4 νη2 sulfonian metanu >230
5 03©^ U ©Unh νη2 sulfonian metanu 185-188
6 νη2 sulfonian metanu 228-230
7 NHj sulfonian metanu 233-234
188 012
8 (Τ' 1 Tj o γ/> I Λ\ x\ γν > ι ΚΚΚ.ΝΗ νη2 sulfonian metanu 211-213
9 OH 6 -o—-° Ύ^Ύ 1 i AS x\ ϊ· 1 Κ^ζχ-ΝΗ νη2 sulfonian metanu 206-208
10 δ o x ι ✓ss 1 \>Κ,ΝΗ νη2 sulfonian metanu 201-203
11 0 i 1 \ 77·^ >x\ --- 0 ^Cr ^χ\ «wZ* \χζ· /Kz^sS^ 1 ι kjz\/ ΝΗ ΝΗΖ sulfonian metanu 207-211
12 ά 0/\x°x γ’^'Υ ι <\\ |Ι \<Κ.ΝΗ νη2 sulfonian metanu 212-214
13 HO, τ^· 1 I .A, /NS 1 \z^ O C> ^χ\ τχ* Λ 1 Zs^zKS. ^χΚ. ι Κ-^Α^νη νη2 sulfonian metanu 225-227
188 012
188 012
188 012
26 H0\/\Z^CH3 <X . ęH3 sul£onian metanu 188-190
1 1 \Χί·ΝΗ NHŻ
27 HjC Α_τΟ\ NH nh2 sulfonian metanu 216-219
28 Η3θ O—\ HO—0 A NH nh2 sulfonian metanu 219-222
29 HĄ ho 0—ς —+~\ NH NĄ sulfonian metanu 176
< CHj
30 H3C. F P V- FA Ο-Γ A NH NĄ sulfonian metanu 212-213
31 H3C>j r<xs Ms, j) i _^NH sulfonian metanu 196-200
nh2
188 012
188 012
38 CH, —λ NH χ // F NHj sulfonian metanu 211-213
A
<-ch3
39 ο-Λ^ -\ NH λ // sulfonian metanu 201-203
NHZ
-o
C)
ch3
CH 'Ha CHj
40 H3C_U-C sulfonian 212-214
Λ metanu
OJ- 1
Jk-NH
NHj
41 ΗΟ^Χ^Λ A /) CM, lHj sulfonian 230
h,c LA ζχ,Ο. γχ l) metanu
NHj
42 HĄ sulfonian metanu 206-208
°\Z) tr -X NH V\ //
/=\ ’-J nh2
ęy -0
HO
43 CH, ---\ CH, < O °=< =\_/ /1 ' —' NHj 84-86
X<K ~ O O
Η,Ο'2
188 012
44 HjC sulfonian metanu 225-227
or~1 D Jr V_AA /\_z NH NHj
45 h3c /7 ~\_ NH NH, sulfonian metanu 207-211
HO
46 H3C ° Λ \Jl o )—t ΟΛ NH, ^3 142-144
\ //
47 h3c ϋ- Jr v_r\_ NH NHj sulfonian metanu 215-221
48 ho kx , CH, jl i .NH sulfonian metanu 209-211
NH,
49 J Γ1 jl I O ..NH sulfonian metanu > 230
NHj
50 ^/ΥΊ x/°x ch3 sulfonian metanu > 230
l] i \κΛ m
NH,
188 012
51 ο ο I . Js CH, jl Χζζ©\χ>ΝΗ sulfonian metanu > 230
NH,
52 ηο ζχ \ ^C> J k^x z X sulfnonian metanu 198-200
NH,
53 b— /—\ NH —v y=y nh, sulfnonian metanu 218-222
54 Ύχ£. yi^S 1 Αςχ. /χ ¥ ,N^ r> ^CH, rY NH, 0 144-147
55 Ο-\-ζ£< y CH3 ^Ο-Λ -\ , > NH >-c Λ f =ż N=/ nh^ sulfonian metanu 185-191
56 Hfi-O O-C fi Λ/~Λ_ Z? /“^3 N-# z-N 0—' ^CMj NHZ dichlorek 150-154
57 v'TV z°v χ\ χ/ γζ xS/ CH, il x£x^NH sulfonian metanu 220
NH, ..
188 012
58 F \ ”,c V Vr NH sulfonian dimetanu 198-202
r li zn. Γ
ΝΗ
59 1 ΉΗ, chlorek 302
OH II 1
Λ
Γ» X y-“
ΝΗ
60 r -OH fi Ζ^5γζ ^ΝΗ, sulfonian metanu 158
ίι 1
Ar
u CH,
61 Πτ m /0 \χθ sulfonian metanu 151
° ril
h3c |)
J1 ΝΗ
ΝΗ,
62 c ) ΝΗ chlorek 170-175
I ^ΝΗ,
ίι Ίί .ρ
Af °—o-M
U l) ch2
63 a: u V3 sulfonian 135-142
Ί CL metanu
Ax x-\ f T^* ł
J k Jk ^nh h2c
K^N
188 012
188 012
188 012
188 012
Departament Wydawnictw yp RP. Nakład 50 egz Cena 4,00 zł.

Claims (19)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne benzamidyny o wzorze ogólnym 1 w którym
    A oznacza grupę -O-C2-4-ałldleno-O- lub -Ci-i-alkileno-ORi oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony Ci-8-alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony C3_6-alkenyl, korzystnie allil, lub F, Cl, Br, J;
    R2 oznacza wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony Ci---alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony C3-6-alkenyl, korzystnie allil, lub F, Cl, Br, J;
    R3 i R4, które mogą być identyczne bądź różne, niezależnie od siebie, oznaczają wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C3-6-alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony C3.6-alkenyl, korzystnie allil, Ci-6-alkoksyl, (Ci_4-alkilo)OC(O)O, OH lub CF3 lub razem oznaczają sprzężony jedno- lub dwupierścieniowy układ, który może być całkowicie lub częściowo sprzężony i może ewentualnie zawierać jeden lub więcej heteroatomów dobranych z grupy obejmującej tlen, siarkę lub azot, jednakowych lub różnych, które mogą ewentualnie być podstawione przez OH, Ci-4-alkoksyl lub Ci-4-alkil;
    R5 oznacza wodór, aryl, korzystnie fenyl, -O-fenyl, -CR?R--fenyl, -C(O)fenyl, -SO2fenyl, -CH(OH)fenyl, w którym pierścień fenylowy może być podstawiony przez OH lub Ci^-alkoksyl, lub oznacza -C(O)NR9Rio;
    R- oznacza wodór, C 1_6-^iH!^c^l^s^;ykarbonyl, (Ci_5-alkilo)karbonyl lub -C(O)-O-(Ci-6-alkileno)-MRnRi2;
    R7 i R-, które mogą być identyczne bądź różne, niezależnie od siebie oznaczają wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony Ci.--alkil;
    R9 i R10, które mogą być identyczne bądź różne, niezależnie od siebie oznaczają wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony Ci--alkil;
    Ri 1 i R12, które mogą być identyczne bądź różne, niezależnie od siebie oznaczają wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony Ci-8-alkil;
    ewentualnie w postaci indywidualnych optycznych izomerów7, mieszanin indywidualnych enancjomerów lub racematów i w postaci wolnych zasad lub odpowiadających soli addycyjnych z kwasami dopuszczalnymi farmaceutycznie.
  2. 2. Związki o wzorze ogólnym i według zastrz. i, w których:
    A oznacza -OCH 2CH 2O-, -CH2O-, -CH 2CH2CH2O-;
    Ri oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony Ci lub allil;
    R2 oznacza wodór;
    R3 oznacza wodór, Ci--alkil, OCH3, C2HsOC(O)O-, OH, Cl, F, CF3;
    R4 oznacza wodór, -OCH3, OH;
    188 012
    R3 i R4 razem oznaczają sprzężony pierścień benzenowy, układ 3,4-dihyćkolomiarynowy lub układ 1,3-dioksolanowy, który może być podstawiony przez OH, Ci 3-alkil lub
    OCH3;
    R5 oznacza wodór, fenyl, O-fenyl, -CRjRg-fenyl, w którym pierścień fenylowy może być podstawiony przez OH lub OCH3, lub oznacza -CCOjNRęRio;
    Rć oznacza wodór, Ci-4-alkoksykarbonyl lub -C(O)-O-(CH2)2-N(C2H5)2;
    R7 i R8, które mogą być identyczne bądź różne, niezależnie od siebie oznaczają wodor, CH3 lub CF3;
    R9 i Rio, które mogą być identyczne bądź różne, oznaczają wodór albo rozgałęziony lub nierozgalęziony Ci.g-alkil.
  3. 3. Sposób wytwarzania, zaniazków o wzorze ogólnym 1, zn amienny tym, ty amidoksym o wzorze ogólnym 2 w którym Ri do R5 i A mają znaczenie podane w zastrz. 1, redukuje się w sposób znany per se.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, zyamityyy tym, że przeprowadza się redukcję katalityczny korzystnie w obecności niklu Raneya.
  5. 5. Sposób według zastrz. 3 albo 4, zyamityyy tym, że katalityczna redukcję amidooksymu przeprowadza się w niższym alkoholu, korzystnie w metanolu.
  6. 6. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, zyamityyy tym, że związek o wzorze ogólnym 3 w którym Ri do R5 i A mają znaczenie podane w zastrz. 1, redukuje się amoniakiem.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, zyamityyy tym, że reakcję przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pomiędzy około 0°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w zakresie temperatur pomiędzy temperatura pokojową i około 100°C lub w temperaturze wrzenia, jeśli jest niższa.
  8. 8. Sposób według zastrz. 6 albo 7, zyamityyy tym, że reakcję przeprowadza się w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie metanolu, etanolu lub propanolu.
  9. 9. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, zyamitoyy tym, że przeprowadza się reakcję fenolu o wzorze ogólnym 4
    188 012 w którym Ri, R2 i Ró mają znaczenie podane w zastrz. 1, ze związkiem o wzorze 5 (5) w którym A, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane w zastrz. 1 i L1 oznacza nukleofugalną grupę opuszczającą korzystnie atom chlorowca lub kwas sulfonowy, w rozpuszczalniku nieprotonowym.
  10. 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid, acetonitryl lub alkohol, korzystnie metanol, etanol lub propanol.
  11. 11. Sposób według zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w obecności zasady, korzystnie węglanu, wodorotlenku lub wodorku metalu alkalicznego lub metalu ziem rzadkich.
  12. 12. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w temperaturze w zakresie od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w zakresie temperatur od 0 do 140°C.
  13. 13. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, znamienny tym, że przeprowadza się reakcję amidyny o wzorze ogólnym 6 w którym R1 do R5 i A mają znaczenie podane zastrz. 1, ze związkiem o wzorze ogólnym 7
    L2-R6' (7) w którym R. oznacza C.-.-alkoksykarbonyl lub C^-acyl a L2 oznacza nukleofugalną grupę opuszczającą, korzystnie chlor, brom lub acyloksyl.
  14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w rozpuszczalniku polarnym.
  15. 15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się tetrahydrofuran, chlorek metylenu, chloroform lub dimetyloformamid.
    188 012
  16. 16. Sposób według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w obecności nieorganicznej zasady, korzystnie węglanu sodu, węglanu potasu lub roztworu wodorotlenku sodu lub w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, korzystnie trietyloaminy, N-etylodiizopropyloaminy, N-metylomorfoliny lub pirydyny.
  17. 17. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w zakresie temperatur od -30 do 100°C, korzystnie w zakresie temperatur pomiędzy -10 i 80°C.
  18. 18. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związek według jednego z zastrz. 1 i 2, jego sole addycyjne z kwasami oraz zarobki i/lub nośniki.
  19. 19. Zastosowanie związków o wzorze ogólnym 1, ich stereoizomerów i soli addycyjnych z kwasami do wytwarzania środków leczniczych leczących zapalenia stawów, astmę, przewlekłe czopujące choroby płuc, takie jak chroniczne zapalenia oskrzeli, łuszczycę, wrzodowe zapalenie okrężnicy, gastropatię lub enteropatię indukowaną przez niesteroidowe środki przeciwzapalne, mukowiscydozę, chorobę Alzhaimera, udary, raperfuzyjne uszkodzenie/niedokrwienie, arteriosklerozę i stwardnienie rozsiane.
PL33213697A 1996-09-10 1997-09-09 Pochodne benzamidyny, sposób wytwarzania pochodnych benzamidyny i ich zastosowanie jako środki lecznicze PL188012B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19636689A DE19636689A1 (de) 1996-09-10 1996-09-10 Neue Benzamidinderivate
PCT/EP1997/004921 WO1998011062A1 (de) 1996-09-10 1997-09-09 Benzamidinderivate und ihre verwendung als arzneimittel mit ltb4-antagonistischer wirkung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL332136A1 PL332136A1 (en) 1999-08-30
PL188012B1 true PL188012B1 (pl) 2004-11-30

Family

ID=7805125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL33213697A PL188012B1 (pl) 1996-09-10 1997-09-09 Pochodne benzamidyny, sposób wytwarzania pochodnych benzamidyny i ich zastosowanie jako środki lecznicze

Country Status (30)

Country Link
US (2) US6197824B1 (pl)
EP (2) EP0929516B1 (pl)
JP (2) JP4150427B2 (pl)
KR (1) KR20000036005A (pl)
CN (1) CN1104412C (pl)
AR (1) AR009741A1 (pl)
AT (2) ATE224363T1 (pl)
AU (1) AU727900B2 (pl)
BG (1) BG63938B1 (pl)
BR (1) BR9712816A (pl)
CA (1) CA2262566C (pl)
CO (1) CO4900032A1 (pl)
CZ (1) CZ297252B6 (pl)
DE (3) DE19636689A1 (pl)
DK (1) DK0929516T3 (pl)
EA (1) EA003245B1 (pl)
EE (1) EE04431B1 (pl)
ES (1) ES2184131T3 (pl)
HU (1) HUP9904367A3 (pl)
IL (1) IL128144A (pl)
NO (1) NO312239B1 (pl)
NZ (1) NZ334895A (pl)
PL (1) PL188012B1 (pl)
PT (1) PT929516E (pl)
SK (1) SK282432B6 (pl)
TR (1) TR199900501T2 (pl)
TW (1) TW378200B (pl)
UA (1) UA60315C2 (pl)
WO (1) WO1998011062A1 (pl)
ZA (1) ZA978045B (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1043310T3 (da) * 1997-11-20 2004-10-25 Teijin Ltd Biphenylamidinderivater
HK1043106A1 (zh) * 1998-12-14 2002-09-06 F. Hoffmann-La Roche Ag 苯基甘氨酸衍生物
US6291531B1 (en) * 1999-10-07 2001-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg LTB4 antagonist, processes for the preparation thereof and its use as a pharmaceutical composition
DE19948428A1 (de) * 1999-10-07 2001-04-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neuer LTB¶4¶-Antagonist, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Arzneimittel
US6528491B2 (en) 2000-10-24 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pyranoside derivatives
DE10052658A1 (de) * 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Pyranosidderivate
US6489359B2 (en) 2000-10-24 2002-12-03 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Sulphoxybenzamides
DE10052333A1 (de) * 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Sulfooxybenzamide
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US6608054B2 (en) * 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
AU4239302A (en) * 2001-06-28 2003-01-02 Pfizer Products Inc. Benzoic acid substituted benzopyrans for the treatment of atherosclerosis
CN1298316C (zh) * 2001-07-14 2007-02-07 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 含有ltb4拮抗剂的药物制剂
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
JP2005504053A (ja) * 2001-08-31 2005-02-10 ニューロケム （インターナショナル） リミテッド アミロイドーシス治療のためのアミジン誘導体
DE10213350A1 (de) * 2002-03-26 2003-10-16 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von LTB¶4¶Antagonisten in der Tiermedizin
US6921752B2 (en) * 2002-03-26 2005-07-26 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of LTB4 antagonists in veterinary medicine
RS20050390A (sr) * 2002-11-26 2008-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., Farmaceutska kompozicija koja obuhvata ltb4 antagonist i koks-2 inhibitor ili kombinovani koks1/2 inhibitor
US7262223B2 (en) * 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
AU2005260328B2 (en) * 2004-07-05 2009-10-01 Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for the prevention and treatment of allergic inflammatory disease
KR20060017929A (ko) * 2004-08-04 2006-02-28 동화약품공업주식회사 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물
US8679288B2 (en) * 2008-06-09 2014-03-25 Lam Research Corporation Showerhead electrode assemblies for plasma processing apparatuses
CN106831611B (zh) * 2017-01-23 2019-06-21 北京化工大学 一种偕胺肟类化合物及其在制备抑制癌细胞增殖药的应用
WO2018207950A1 (ja) 2017-05-12 2018-11-15 横山　茂之 クラスａ ｇｐｃｒ結合性化合物改変体
EP3856234A4 (en) * 2018-09-24 2022-07-06 The University of British Columbia MODULATION OF GRANZYME K ACTIVITY IN THE TREATMENT OF SKIN CONDITIONS
GB202211232D0 (en) 2022-08-02 2022-09-14 Heptares Therapeutics Ltd Prostaglandin EP4 receptor agonist compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4102024A1 (de) 1991-01-24 1992-07-30 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5246965A (en) 1991-06-11 1993-09-21 Ciba-Geigy Arylethers, their manufacture and methods of treatment
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
EP0625138B1 (de) 1992-02-05 1999-06-02 BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH Neue amidinderivate, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel mit ltb4-antagonistischer wirkung
DE4219158A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4424714A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Neue chemische Verbindung, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arnzneistoff
DE4424713A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe
DE19546452A1 (de) * 1995-12-13 1997-06-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Phenylamidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CN1230174A (zh) 1999-09-29
DE59708278D1 (de) 2002-10-24
CO4900032A1 (es) 2000-03-27
EP1203764A1 (de) 2002-05-08
IL128144A (en) 2004-07-25
JP2001504087A (ja) 2001-03-27
ATE266630T1 (de) 2004-05-15
HK1020564A1 (en) 2000-05-12
AU727900B2 (en) 2001-01-04
CN1104412C (zh) 2003-04-02
PL332136A1 (en) 1999-08-30
CA2262566A1 (en) 1998-03-19
NO991131L (no) 1999-03-09
SK282432B6 (sk) 2002-02-05
US6197824B1 (en) 2001-03-06
HUP9904367A2 (hu) 2000-05-28
HUP9904367A3 (en) 2001-11-28
WO1998011062A1 (de) 1998-03-19
EP0929516A1 (de) 1999-07-21
EA003245B1 (ru) 2003-02-27
US6265612B1 (en) 2001-07-24
EA199900279A1 (ru) 1999-08-26
CA2262566C (en) 2006-07-11
JP2008266333A (ja) 2008-11-06
EP0929516B1 (de) 2002-09-18
KR20000036005A (ko) 2000-06-26
TR199900501T2 (xx) 1999-07-21
BR9712816A (pt) 1999-11-23
IL128144A0 (en) 1999-11-30
AU4383897A (en) 1998-04-02
NO312239B1 (no) 2002-04-15
ATE224363T1 (de) 2002-10-15
JP4150427B2 (ja) 2008-09-17
EP1203764B1 (de) 2004-05-12
AR009741A1 (es) 2000-05-03
UA60315C2 (uk) 2003-10-15
SK29699A3 (en) 2000-03-13
JP4288299B2 (ja) 2009-07-01
BG63938B1 (bg) 2003-07-31
ZA978045B (en) 1998-03-10
DK0929516T3 (da) 2003-01-13
ES2184131T3 (es) 2003-04-01
NZ334895A (en) 2000-09-29
TW378200B (en) 2000-01-01
DE19636689A1 (de) 1998-03-12
EE04431B1 (et) 2005-02-15
BG103219A (bg) 1999-10-29
CZ82299A3 (cs) 1999-09-15
PT929516E (pt) 2003-01-31
CZ297252B6 (cs) 2006-10-11
EE9900086A (et) 1999-10-15
DE59711625D1 (de) 2004-06-17
NO991131D0 (no) 1999-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL188012B1 (pl) Pochodne benzamidyny, sposób wytwarzania pochodnych benzamidyny i ich zastosowanie jako środki lecznicze
US4101548A (en) 1,2,3-Thiadiazole amides
US4171363A (en) 1,2,3-Thiadiazole process
US5366992A (en) Benzoic acid substituted derivatives having cardiovascular activity
IL106459A (en) Nitrogen mustard based prodrugs, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof particularly in combination with carboxypeptidase g2-a5b7 antibody conjugates for cancer therapy
US6458768B1 (en) Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
IE46882B1 (en) Imidazo- (pyridine,pyrazine,pyrimidine and pyridazine) derivatives
FI120400B (fi) Antineurodegeneratiivisesti vaikuttavat 10-aminoalifatyylidibents(b,f )oksepiinit
US4258045A (en) Inhibitor of dihydrofolate reductase
US5340814A (en) 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-C] quinazoline derivatives, the preparation and use thereof
KR100878739B1 (ko) 발기부전 치료를 위한 신규한 화합물
US5728692A (en) Methotrexate derivative
HU210683B (en) Process for producing n-benzyl-n1-(phenyl-alkyl)-thiourea derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US4389416A (en) Diphenyl ether, diphenyl thioether and diphenyl methane phenol mannich bases
CA1094070A (en) 1-phenyl-piperazine derivatives
CA1252794A (en) Benzamide derivatives
EP0058009A1 (en) Novel benzanilide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO2002016364A1 (en) Polyethoxylated pyrazolo pyrimidinone derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same for the treatment of impotence
HU199792B (en) Process for producing new indolecarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU190969B (en) Process for preparing aminoalkyl-imidazo-thidaiazolyl-alkane-carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions thereof as active substances
KR810001887B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법
IE860578L (en) Tricyclic dibenzo derivatives
KR810001889B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법
KR810001892B1 (ko) 페닐 에틸 아민류의 제조방법
KR810001891B1 (ko) 페닐 에틸 아민류의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120909