PL188012B1

PL188012B1 - Pochodne benzamidyny, sposób wytwarzania pochodnych benzamidyny i ich zastosowanie jako środki lecznicze

Info

Publication number: PL188012B1
Application number: PL33213697A
Authority: PL
Inventors: Kurt Schromm; Ralf Anderskewitz; Ernst-Otto Renth; Franz Birke; Hans Michael Jennewein; Christopher John Montague Meade
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 1996-09-10
Filing date: 1997-09-09
Publication date: 2004-11-30
Also published as: DK0929516T3; NO312239B1; BG63938B1; US6197824B1; JP2008266333A; CZ297252B6; EP1203764B1; CA2262566C; EA199900279A1; KR20000036005A; NO991131L; AR009741A1; US6265612B1; EP0929516A1; PT929516E; ES2184131T3; EP0929516B1; TR199900501T2; AU727900B2; UA60315C2

Abstract

1 Pochodne benzam idyny o w zorze ogólnym 1 w którym A o znacza grupe -O -C 2- 4 -alkileno-O - lub -C i. 3-alkileno -O- R 1 oznacza rozgaleziony lub nierozgaleziony C 1 -8-alkil, rozgaleziony lub nierozgaleziony C 3- 6-alkenyl, korzystnie allil. lub F, Cl, Br, J, R 2 oznacza w odór, rozgaleziony lub nierozgaleziony C 1 _ 6 -alkil, rozgaleziony lub nierozgaleziony C 3 - 6-alkenyl, korzystnie allil, lub F, Cl, Br, J, R 3 i R 4, które m o g a byc identyczne badz rózne, niezaleznie od siebie, o z n aczaja wodór, ro zg alezio n y lub nierozgaleziony C 3 6 -alkil. rozgaleziony lub nierozgaleziony C 3- 6 -alkenyl, korzystnie allil, C 1 -6 -alkoksyl, (C 1- 4 -alkilo)O C (O )O , O H lub C F 3 lub razem oznaczaja sprzezony je d n o - lub dw upiersciem ow y uklad, który m oze byc calkow icie lub czesciow o sprzezony 1 m oze ew entualnie zaw ierac je d en lub w iecej heteroatom ów dobranych z grupy obejm ujacej tlen, siarke lub azot, jed n ak o w y ch lub rózn y ch , które m oga ew entualnie byc podstaw ione przez O H , C u -a lk o k sy l lub C 1 -4 -alkil, R5 oznacza w odór, aryl, korzystnie fenyl, -O -fenyl, -C R 7R8-fenyl, -C (O )fenyl, -SO 2fenyl, -C H (O H )fenyl, w którym pierscien feny- lowy moze byc podstaw iony przez O H lub CM -alkoksyl, lub oznacza -C (O )N R 9R 1 0 , R6 oznacza w odór, C 1 - 6-alkoksykarbonyl, (C 1 -5-alkilo)karbonyl lub -C (O )-O -(C 1 -6 -alkileno)-N R 1 1 R 1 2 , R7 i R8 które m o g a byc identyczne badz rózne, n iezaleznie o d sieb ie o zn acz aja w odór, rozgaleziony lub nierozgaleziony C 1 -8 -alkil; R9 i R 1 0 . które m o g a byc identyczne badz rózne, m ezalezm e od siebie o zn aczaja wodór, rozgaleziony lub nierozgaleziony C1-8-alkil, R 1 1 i R 1 2 ; które m o g a by c identy czne badz rozne, niezaleznie od siebie o znaczaja wodor rozgaleziony lub nierozgaleziony C 1-8 - a l k i l , ew entualnie w postaci indyw idualnych optycznych izom erów , m ieszanin indyw idualnych en ancjom erów lub racem atów 1 w p o sta- ci wolnych zasad lub o d p o w iadajacy ch soli addycyjnych z kw asam i dopuszczalnym i farm aceutycznie PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne benzamidyny, sposób ich wytwarzania, oraz ich zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych jako środki lecznicze będące antagonistami wobec LTB-4.

Nowe pochodne benzamidyny określa wzór ogólny 1

w którym

A oznacza grupę -O-C2-4-alkiieno-O- lub -Ci--alkileno-OR1 oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony Cus-alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony C-_6-alkenyl, korzystnie allil, lub F, Cl, Br, J;

R2 oznacza wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C^-alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony C—j-alkenyl, korzystnie allil, lub F, Cl, Br, J;

R3 i R4, które mogą być identyczne bądź różne, niezależnie od siebie, oznaczają wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C^-alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony C--6-alkenyl, korzystnie allil, C1 _6-aakoksyl, (C14-alkilo)CJC(O)O, OH lub CF3 lub razem oznaczają sprzężony jedno- lub dwupierścieniowy układ, który może być całkowicie lub częściowo sprzężony i może ewentualnie zawierać jeden lub więcej heteroatomów dobranych z grupy obejmującej tlen, siarkę lub azot, jednakowych lub różnych, które mogą ewentualnie być podstawione przez OH, C1-4-alkoksyl lub C1-4-alkil;

R5 oznacza wodór, aryl, korzystnie fenyl, -O-fenyl, -CRyR-fenyl, -C(O)fenyl, -SO2fenyl, -CH(OH)fenyl, w którym pierścień fenylowy może być podstawiony przez OH, CM-alkoksyl, lub -C(O)NRgRio;

R- oznacza wodór, C1-6-aakoksykarbonyl, (C1_5-alkiio)-karbonyl lub -C(O)-O-(C1_6-alkileno) -NR 11R12;

R7 i Rg, które mogą być identyczne bądź różne, oznaczają wodór lub rozgałęziony lub nierozgałęziony C1--alkil;

R9 i R10, które mogą być identyczne bądź różne, niezależnie od siebie oznaczają wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C 1 .-.alkil;

188 012

Rn i R12, które mogą być identyczne bądź różne, niezależnie od siebie oznaczają wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C^-alkil;

ewentualnie w postaci indywidualnych optycznych izomerów, mieszanin indywidualnych enancjomerów lub racematów i w postaci wolnych zasad lub odpowiadających soli addycyjnych z kwasami dopuszczalnymi farmaceutycznie.

Korzystnymi związkami o wzorze ogólnym 1 są związki, w których:

A oznacza -OCH2CH2O-, -CH2O-, -CH2CH2CH2O-;

R1 oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony Cj.s-alkil lub allil;

R2 oznacza wodór;

R3 oznacza wodór, C^-alkil, OCH3, C₂H5OC(O)O-; OH, Cl, F, CF3;

R4 oznacza wodór, -OCH3, OH;

R3 i R4 razem oznaczają sprzężony pierścień benzenowy, układ 3,4-dihydrokumarynowy lub układ 1,3-dioksolanowy, który może być podstawiony przez OH, C1-3-alkil lub OCH3;

R5 oznacza wodór, fenyl, O-fenyl, -CR?Rs-fenyl, w którym pierścień fenylowy może być podstawiony przez OH lub OCH 3, lub oznacza -C(O)NRgRi0;

R6 oznacza wodór, C14-alkoksykarbonyl lub -C(O)-O-(CH2)2-N(C2H5)2;

R7 i Rg, które mogą być identyczne bądź różne, niezależnie od siebie oznaczają wodór, CH 3 lub CF3;

R9 i Rio, które mogą być identyczne bądź różne, oznaczają wodór albo rozgałęziony lub nierozgałęziony Ci-8-alkil.

Jeżeli nie zaznaczono inaczej, ogólne definicje mają następujące znaczenia:

Cn8-alkil, Ci-5-alkil i Ci-4-alkil w ogólności oznaczają rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę węglowodorową o 1 do 4 lub 5, lub 8 atomach węgla, która ewentualnie może być podstawiona jednym lub więcej niż jednym atomem chlorowca, korzystnie fluorem i mogą być takie same lub różne.

Przykładowymi grupami węglowodorowymi są:

metyl, etyl, propyl, l-metyloetylo(izopropyl), n-butyl, 1 -metylopropyl, 2-metylopropyl,

1.1- dimetyloetyl, pentyl, 1-metylobutyl, 2-metylobutyl, 3-metylbutyl, 1,1-dimetylopropyl,

1.2- dimetylopropyl, 2,2-dimetylopropyl, 1 -etylopropyl, heksyl, 1 -metylopentyl, 2-metylopentyl, 3-metylopentyl, 4-metylopentyl, 1,1-dimetylobutyl, 1,2-dimetylobutyl, 1,3-dimetylobutyl, 2,2,-dimetylobutyl, 2,3-dimetylobutyl, 3,3-dimetylobutyl, 1-etylobutyl, 2-etylobutyl, 1,1,2-trimetylopropyl, 1,2,2-trimetylopropyl, 1 -etylo-1 -metylopropyl i 1-etylo-2-metylopropyl. Jeżeli nie zaznaczono inaczej, korzystne są grupy niższych alkili o 1 do 4 atomach węgla takie jak metyl, etyl, propyl, izo-propyl, n-butyl, 1 -metylopropyl, 2-metylopropyl lub 1,1 -dimetyloetyl.

Alkilen oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony mostek węglowodorowy o podwójnym wiązaniu o 1 do 8 atomach węgla, które mogą być ewentualnie podstawione jednym lub więcej niż jednym atomem chlorowca - korzystnie fluorem i które mogą być jednakowe lub różne.

Aryl ogólnie oznacza grupę aromatyczną o 6 do 10 atomach węgla - także w kompozycjach, w których grupa aromatyczna może być podstawiona jednym lub więcej niż jednym niższym alkilem, trifluorometylem, grupą cyjanową, alkoksylem, grupą nitro, grupą amino i/lub jednym lub więcej niż jednym atomem chlorowca, które mogą być identyczne lub różne; korzystną grupą arylową jest ewentualnie podstawiona grupa fenylowa, podczas gdy korzystnymi podstawnikami są halogenki - takie jak fluor, chlor lub brom - oraz hydroksyl.

Alkoksyl ogólnie oznacza prostołańcuchowy lub rozgałęziony węglowodór o 1 do 8 atomach węgla, połączonych poprzez atom tlenu. Korzystna jest niższa grupa alkoksylowa o 1 do 3 atomach węgla. Szczególnie korzystna jest grupa metoksylowa.

Stwierdzono, że związki o wzorze 1 mają szerokie zastosowania w lecznictwie. W szczególności zastosowania te związane są z faktem, że są one antagonistami receptora LTB4. Przykłady, w których związki te mają zastosowanie, obejmują, zwłaszcza: zapalenia stawów, astmę, przewlekłe czopujące choroby płuc, takie jak chroniczne zapalenia oskrzeli, łuszczycę, wrzodowe zapalenie okrężnicy, gastropatię lub enteropatię indukowaną przez nie188 012 steroidowe środki przeciwzapalne, mukowiscydozę, chorobę Alzhaimera, udary, reperfuzyjne uszkodzenie/niedokrwienie, arterio-sklerozę i stwardnienie rozsiane.

Nowe związki mogą także być stosowane do leczenia chorób lub polepszenia warunków, w których przejście komórek z krwi w układzie naczyń włosowatych do tkanek jest ważne (takich jak metastaza) lub chorób i warunków, w których połączenie LTB4 lub innej cząsteczki (takiej jak 12-HETE) z receptorem LTB4 wpływa na rozmnażanie komórek (takich jak chroniczna białaczka szpikowa).

Nowe związki mogą być także stosowane w połączeniu z innymi substancjami aktywnymi, np.: tymi które są używane przy tych samych wskazaniach, lub na przykład antyalergikami, sekretolitykami, (32-adrenergikami, wziewnymi steroidami, środkami antyhistaminowymi i/lub antagonistami-PAC Mogą one być podawane miejscowo, doustnie, przez skórę, przez nos lub pozajelitowe albo wziewnie.

Aktywność może być oznaczana farmakologicznie i biochemicznie przy użyciu testów, takich jakie opisano w opisie patentowym WO 93/16036 (str. 15 do 17).

Dawka terapeutyczna lub profilaktyczna zależy nie tylko od siły oddziaływania poszczególnych związków i masy ciała pacjenta, ale także od natury i ciężkości schorzenia. Doustna dawka mieści się w zakresie od 10 do 500 mg, korzystnie w zakresie 20-250 mg. Wziewna dawka wynosi około 0,5 do 25 mg, korzystnie około 2 do 20 mg substancji aktywnej .

Roztwory do inhalacji ogólnie zawierają około od 0,5 do 5% substancji aktywnej. Nowe związki mogą być podawane w tradycyjnych preparatach, to znaczy jako zwykłe lub powlekane tabletki, kapsułki, drażetki, pudry, granulki, roztwory, emulsje, syropy, aerozole wziewne, maści lub czopki.

Poniższe przykłady ukazują różne sposoby wytwarzania takich preparatów:

Przykłady preparatów

1. Tabletki

Skład:

Substancja aktywna według wynalazku 20 części wagowych

Kwas stearynowy 6 części wagowych

Glukoza 474 części wagowych

Składniki przerabiano w zwykły sposób w celu uftvorzenia tabletek o wadze 500 mg. W razie potrzeby, zawartość substancji aktywnych może być zwiększona lub zredukowana i ilość glukozy odpowiednio zwiększona lub zredukowana.

2. Czopki Skład:

Substancja aktywna według wynalazku 100 części wagowych

Laktoza proszek 45 części wagowych

Masło kakaowe 1555 części wagowych

Składniki przetwarzano w zwykły sposób dla utworzenia czopków o wadze 1,7 g.

3. Proszek do inhalacji

Mikrocząstkowy proszek substancji aktywnych (związek o wzorze 1; wielkość cząsteczki około 0,5 do 7 pm) umieszczono w twardych kapsułkach żelatynowych w ilości 5 mg, ewentualnie z dodatkiem rozdrobnionej laktozy. Proszek wdychany jest z tradycyjnych inhalatorów wykonanych np. według normy DE-A 33 45 722.

Nowe związki mogą być sporządzane za pomocą reakcji i sposobów znanych ze stanu techniki, w których prowadzi się etapy:

1. Redukcji amidooksymu o wzorze ogólnym 2

188 012

w którym R1 do R5 i A mają znaczenie podane powyżej.

Redukcja amidooksymu o wzorze ogólnym 2 może być przeprowadzona przez katalityczne uwodornienie, zwłaszcza z niklem Raneya w niższym alkoholu, np. metanolu.

Amidooksym o wzorze ogólnym 2 rozpuszcza się w metanolu z dodatkiem obliczonej ilości odpowiedniego kwasu, którego solą jest produkt końcowy, i uwodorniany w temperaturze pokojowej pod niewielkim ciśnieniem, np. 0,5 MPa, dopóki nie zakończy się pobieranie wodoru.

2. Reakcji aminoestrów o wzorze ogólnym 3

w których R1 do R5 i A są takie jak podano powyżej, a R korzystnie oznacza a niższy alkil, z amoniakiem.

Reakcję przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pomiędzy około 0°C a temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie pomiędzy temperaturą pokojową i około 100°C lub temperaturą wrzenia, jeśli jest niższa. Odpowiednie są rozpuszczalniki polarne takie jak metanol, etanol i propanole.

3. Reakcji fenolu o wzorze ogólnym 4

w którym R1, R2 i R. mają znaczenie podane powyżej, ze związkiem o wzorze 5

188 012

(5) w którym A, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane powyżej, a Li oznacza nukleofugalną grupę opuszczającą taką jak atom chlorowca lub kwas sulfonowy.

Reakcję przeprowadza się w nieprotonowym rozpuszczalniku takim jak sulfotlenek dimetylu, dimetyloformamid, acetonitryl lub w alkoholu takim jak metanol, etanol lub propanol z dodatkiem zasady (korzystnie węglanu, wodorotlenku lub wodorku metalu alkalicznego lub metalu ziem rzadkich) w temperaturze pomiędzy 0 i 140°C lub w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

4. Reakcji amidyny o wzorze ogólnym 6

w której Ri do R5 i A mają znaczenie podane powyżej, ze związkiem o wzorze 7

L₂-R6' (7) w którym R6¹ ma takie samo znaczenie jak R6, za wyjątkiem H, a L2 oznacza nukleofugalną grupę opuszczającą taką jak atom chlorowca (taki jak Cl lub Br) lub acyloksyl.

Reakcję tradycyjnie przeprowadza się w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, chlorek metylenu, chloroform lub dimetyloformamid, korzystnie w obecności zasady takiej jak węglan sodu, węglan potasu lub roztwór wodorotlenku sodu lub w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej takiej jak trietyloamina, N-etylodiizopropyloamina, N-metylomorfolina lub pirydyna, która może także służyć jako rozpuszczalnik, w temperaturze pomiędzy -30 i 100°C, ale korzystnie w temperaturze pomiędzy -10 i 80°C.

Związki według wynalazku mogą być sporządzane ze związków znanych w stanie techniki, sposobem opisanym w następujących przykładach. Inne przykłady wykonania związków według wynalazku wynikają jasno z opisu wynalazku dla specjalisty, zaś załączony opis stanowi jedynie ilustrację a nie ograniczenie wynalazku.

188 012

Amidoksym: X = C(=NOH)NH2

5.3 g nitrylu o powyższym wzorze (X = CN) utrzymuje się we wrzeniu w warunkach powrotu skraplin z 98 ml etanolu, 3,65 g hydroksyolaminy x HCl, 2,9 g Na2CO3 i 21 ml wody przez pięć godzin. Następnie mieszaninę oddestylowuje się do sucha, a pozostałość miesza z wodą i filtruje za pomocą filtra próżniowego. 5,7 g zawiesza się w 25 ml acetonitrylu i miesza z 0,85 ml kwasu metanosulfonowego, ogrzewa i ponownie ochładza.

Po filtracji próżniowej otrzymuje się 6,4 g metanosulfonianu w formie białych kryształków.

Amidyna: X = C(=NH)-NH2

6.4 g amidoksymu: (X=C(=NOH)-NH2) w postaci metanosulfonianu rozpuszcza się w 100 ml metanolu i uwodornia przy użyciu niklu Raneya jako katalizatora, w warunkach normalnych, dopóki nie ustanie w 100% pobieranie wodoru. Po filtracji próżniowej, przesącz odparowuje się, a pozostałość rekrystalizuje z metanolu. Wydajność: 3,8 g amidyny w postaci metanosulfonianu.

Temperatura topnienia. 228 - 230°C.

Etoksykarbonyloamidyna: X = C(NCOOC2H5)-NH2

2,6 g metanosulfonianu amidyny zawiesza się w 1,6 ml trietyloaminy w 50 ml octanu etylu i dodaje się 0,6 ml chloromrówczanu etylu w 5,5 ml octanu etylu w temperaturze pokojowej przez około 15 minut. Mieszaninę reakcyjną następnie trzykrotnie przemywa się wodą, osusza za pomocąNajSO.-, i odparowuje. Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymuje się etoksykarbonyloamidynę.

Temperatura topnienia 142-144°C.

Postępując tym sposobem, otrzymuje się następujące związki, na przykład:

Nr	Związek	Postać soli	t.t. [°C]
1	OCH, NHj	Sulfonian metanu	221-223

188 012

2	0 w/ > νη₂	sulfonian metanu	212-213
3	ΗΟ ₀ \χ \|Ι LslL^NH ΝΗ₂	sulfonian metanu	219-222
4	νη₂	sulfonian metanu	>230
5	03©^ U ©Unh νη₂	sulfonian metanu	185-188
6	νη₂	sulfonian metanu	228-230
7	NHj	sulfonian metanu	233-234

188 012

8	(Τ' 1	Tj o	γ/> I Λ\ x\	γν > ι ΚΚΚ.^ΝΗ νη₂	sulfonian metanu	211-213
9	OH 6	-o—-°	Ύ^Ύ 1 i AS x\	ϊ· 1 Κ^ζχ-^ΝΗνη₂	sulfonian metanu	206-208
10	δ	o ^x	ι	✓ss 1 \>Κ,ΝΗ νη₂	sulfonian metanu	201-203
11	0 i	1 \ 77·^ >x\ --- 0	^Cr ^χ\ «wZ* \χζ· /Kz^sS^	1 ι kjz\/ ^ΝΗ ΝΗ_Ζ	sulfonian metanu	207-211
12	ά	₀/\x°x	γ’^'Υ ι	<\\ \|Ι \<Κ.ΝΗ νη₂	sulfonian metanu	212-214
13	HO, τ^· 1 I .A,	/NS 1 \z^ O	C> ^χ\ τχ* Λ 1 Zs^zKS. ^χΚ.	ι Κ-^Α^νη νη₂	sulfonian metanu	225-227

188 012

26	^H0\/\Z^^CH3	<X .	ę^H3	sul£onian metanu	188-190
1 1	\Χί·^ΝΗ NH_Ż
27	HjC		Α_τΟ\	NH nh₂	sulfonian metanu	216-219
28	^Η3θ ^O—\ HO—0	A		NH nh₂	sulfonian metanu	219-222
29	HĄ ho 0—ς		—+~\	NH NĄ	sulfonian metanu	176
	< CHj
30	^H3^C. F P V- ^FA Ο-Γ	A		NH NĄ	sulfonian metanu	212-213
31	^H3^C>j	_r<x^s Ms,	j) i	_^NH	sulfonian metanu	196-200
				nh₂

188 012

38			CH,	—λ NH _χ // F NHj	sulfonian metanu	211-213
A
		<-ch₃
39		ο-Λ^			-\ NH λ //	sulfonian metanu	201-203
					NH_Z
		-o
	C)
	ch₃
	CH	'^Ha CHj
40	H₃C_U-C				sulfonian	212-214
	Λ				metanu
	OJ-		1

					Jk-NH
					NHj
41	ΗΟ^Χ^Λ A /)	CM,	l^Hj			sulfonian	230
	h,c LA ζχ,Ο.	γχ	l)		metanu


					NHj
42		HĄ				sulfonian metanu	206-208
		°\Z)		tr	-X NH V\ //
	/=\				’-J nh₂
	ęy	-0
	HO
43		CH, ---\			CH, < O °=< =\_/ /1 ' —' NHj		84-86
	_X<K ~ O O
	Η,Ο'²

188 012

44	HjC	sulfonian metanu	225-227
	or~¹ D	Jr	V_AA /\_z	NH NHj
45		h₃c /7	~\_		NH NH,	sulfonian metanu	207-211
	HO
46	H₃C ° Λ		\Jl	o )—t ΟΛ NH, ^3		142-144
	\ //
47		h₃c ϋ-	Jr	v_r\_	NH NHj	sulfonian metanu	215-221
48	ho		kx ,	CH, jl i	.NH	sulfonian metanu	209-211
					NH,
49			J	Γ¹ jl I O	..NH	sulfonian metanu	> 230
					NHj
50	^/ΥΊ	x/°x		ch₃		sulfonian metanu	> 230
				l] i \κΛ	m
					NH,

188 012

51	ο ο I	. Js	CH, jl Χζζ©\χ>^ΝΗ	sulfonian metanu	> 230
			NH,
52	ηο ζχ	\ ^C> J k^x	z X	sulfnonian metanu	198-200
			NH,
53		b—	/—\ NH —v y=y nh,	sulfnonian metanu	218-222
54	Ύχ£.	yi^S 1 Αςχ. /χ	¥ ,N^ r> ^CH, rY NH, 0		144-147
55	Ο-\-ζ£<	_y ^CH3 ^Ο-Λ	-\ , > NH >-c Λ f =ż N=/ nh^	sulfonian metanu	185-191

56	Hfi-O O-C fi	Λ/~Λ_	Z? /“^3 N-# z-N 0—' ^CMj NH_Z	dichlorek	150-154
57	^v'TV	z°v χ\ χ/ γζ xS/	CH, il x£x^NH	sulfonian metanu	220
			NH,		..

188 012

58	F	\ ”,c V Vr	NH	sulfonian dimetanu	198-202
r li zn.	Γ
				ΝΗ
59		1		ΉΗ,	chlorek	302
	OH	II 1
	Λ
		Γ» X y-“
				ΝΗ
60	r	-OH fi	^Ζ^5γ^ζ	^ΝΗ,	sulfonian metanu	158
		ίι 1
	Ar
	u	CH,
61	Πτ	m /0 \χθ			sulfonian metanu	151
		° ril
		h₃c		\|)
				J1 ΝΗ
				ΝΗ,
62	c	)		ΝΗ	chlorek	170-175
	I			^ΝΗ,
		ίι Ίί	.ρ
	Af	°—o-M
	U	l) ch₂
63	a: u	V³			sulfonian	135-142
	Ί CL			metanu

		Ax x-\ f T^* ł
	J k Jk ^nh h₂c
		K^N

188 012

Departament Wydawnictw yp RP. Nakład 50 egz Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Pochodne benzamidyny o wzorze ogólnym 1 w którym

A oznacza grupę -O-C2-4-ałldleno-O- lub -Ci-i-alkileno-ORi oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony Ci-8-alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony C3_6-alkenyl, korzystnie allil, lub F, Cl, Br, J;

R2 oznacza wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony Ci---alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony C3-6-alkenyl, korzystnie allil, lub F, Cl, Br, J;

R3 i R4, które mogą być identyczne bądź różne, niezależnie od siebie, oznaczają wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony C3-6-alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony C3.6-alkenyl, korzystnie allil, Ci-6-alkoksyl, (Ci_4-alkilo)OC(O)O, OH lub CF3 lub razem oznaczają sprzężony jedno- lub dwupierścieniowy układ, który może być całkowicie lub częściowo sprzężony i może ewentualnie zawierać jeden lub więcej heteroatomów dobranych z grupy obejmującej tlen, siarkę lub azot, jednakowych lub różnych, które mogą ewentualnie być podstawione przez OH, Ci-4-alkoksyl lub Ci-4-alkil;

R5 oznacza wodór, aryl, korzystnie fenyl, -O-fenyl, -CR?R--fenyl, -C(O)fenyl, -SO2fenyl, -CH(OH)fenyl, w którym pierścień fenylowy może być podstawiony przez OH lub Ci^-alkoksyl, lub oznacza -C(O)NR9Rio;

R- oznacza wodór, C 1_6-^iH!^c^l^s^;ykarbonyl, (Ci_5-alkilo)karbonyl lub -C(O)-O-(Ci-6-alkileno)-MRnR_i2;

R7 i R-, które mogą być identyczne bądź różne, niezależnie od siebie oznaczają wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony Ci.--alkil;

R9 i R10, które mogą być identyczne bądź różne, niezależnie od siebie oznaczają wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony Ci--alkil;

Ri 1 i R12, które mogą być identyczne bądź różne, niezależnie od siebie oznaczają wodór, rozgałęziony lub nierozgałęziony Ci-8-alkil;

ewentualnie w postaci indywidualnych optycznych izomerów⁷, mieszanin indywidualnych enancjomerów lub racematów i w postaci wolnych zasad lub odpowiadających soli addycyjnych z kwasami dopuszczalnymi farmaceutycznie.
2. Związki o wzorze ogólnym i według zastrz. i, w których:

A oznacza -OCH 2CH 2O-, -CH2O-, -CH 2CH2CH2O-;

Ri oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony Ci lub allil;

R2 oznacza wodór;

R3 oznacza wodór, Ci--alkil, OCH3, C2HsOC(O)O-, OH, Cl, F, CF3;

R4 oznacza wodór, -OCH3, OH;

188 012

R3 i R4 razem oznaczają sprzężony pierścień benzenowy, układ 3,4-dihyćkolomiarynowy lub układ 1,3-dioksolanowy, który może być podstawiony przez OH, Ci 3-alkil lub

OCH3;

R5 oznacza wodór, fenyl, O-fenyl, -CRjRg-fenyl, w którym pierścień fenylowy może być podstawiony przez OH lub OCH3, lub oznacza -CCOjNRęRio;

Rć oznacza wodór, Ci-4-alkoksykarbonyl lub -C(O)-O-(CH2)2-N(C2H5)2;

R7 i R₈, które mogą być identyczne bądź różne, niezależnie od siebie oznaczają wodor, CH3 lub CF3;

R9 i Rio, które mogą być identyczne bądź różne, oznaczają wodór albo rozgałęziony lub nierozgalęziony Ci.g-alkil.
3. Sposób wytwarzania, zaniazków o wzorze ogólnym 1, zn amienny tym, ty amidoksym o wzorze ogólnym 2 w którym Ri do R₅ i A mają znaczenie podane w zastrz. 1, redukuje się w sposób znany per se.
4. Sposób według zastrz. 3, zyamityyy tym, że przeprowadza się redukcję katalityczny korzystnie w obecności niklu Raneya.
5. Sposób według zastrz. 3 albo 4, zyamityyy tym, że katalityczna redukcję amidooksymu przeprowadza się w niższym alkoholu, korzystnie w metanolu.
6. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, zyamityyy tym, że związek o wzorze ogólnym 3 w którym Ri do R₅ i A mają znaczenie podane w zastrz. 1, redukuje się amoniakiem.
7. Sposób według zastrz. 6, zyamityyy tym, że reakcję przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym w temperaturze pomiędzy około 0°C i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w zakresie temperatur pomiędzy temperatura pokojową i około 100°C lub w temperaturze wrzenia, jeśli jest niższa.
8. Sposób według zastrz. 6 albo 7, zyamityyy tym, że reakcję przeprowadza się w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie metanolu, etanolu lub propanolu.
9. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, zyamitoyy tym, że przeprowadza się reakcję fenolu o wzorze ogólnym 4

188 012 w którym Ri, R2 i Ró mają znaczenie podane w zastrz. 1, ze związkiem o wzorze 5 (5) w którym A, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane w zastrz. 1 i L1 oznacza nukleofugalną grupę opuszczającą korzystnie atom chlorowca lub kwas sulfonowy, w rozpuszczalniku nieprotonowym.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się dimetylosulfotlenek, dimetyloformamid, acetonitryl lub alkohol, korzystnie metanol, etanol lub propanol.
11. Sposób według zastrz. 9 albo 10, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w obecności zasady, korzystnie węglanu, wodorotlenku lub wodorku metalu alkalicznego lub metalu ziem rzadkich.
12. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w temperaturze w zakresie od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w zakresie temperatur od 0 do 140°C.
13. Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, znamienny tym, że przeprowadza się reakcję amidyny o wzorze ogólnym 6 w którym R1 do R5 i A mają znaczenie podane zastrz. 1, ze związkiem o wzorze ogólnym 7

L2-R6' (7) w którym R. oznacza C.-.-alkoksykarbonyl lub C^-acyl a L2 oznacza nukleofugalną grupę opuszczającą, korzystnie chlor, brom lub acyloksyl.
14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w rozpuszczalniku polarnym.
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się tetrahydrofuran, chlorek metylenu, chloroform lub dimetyloformamid.

188 012
16. Sposób według zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w obecności nieorganicznej zasady, korzystnie węglanu sodu, węglanu potasu lub roztworu wodorotlenku sodu lub w obecności trzeciorzędowej zasady organicznej, korzystnie trietyloaminy, N-etylodiizopropyloaminy, N-metylomorfoliny lub pirydyny.
17. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że reakcję przeprowadza się w zakresie temperatur od -30 do 100°C, korzystnie w zakresie temperatur pomiędzy -10 i 80°C.
18. Środek farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związek według jednego z zastrz. 1 i 2, jego sole addycyjne z kwasami oraz zarobki i/lub nośniki.
19. Zastosowanie związków o wzorze ogólnym 1, ich stereoizomerów i soli addycyjnych z kwasami do wytwarzania środków leczniczych leczących zapalenia stawów, astmę, przewlekłe czopujące choroby płuc, takie jak chroniczne zapalenia oskrzeli, łuszczycę, wrzodowe zapalenie okrężnicy, gastropatię lub enteropatię indukowaną przez niesteroidowe środki przeciwzapalne, mukowiscydozę, chorobę Alzhaimera, udary, raperfuzyjne uszkodzenie/niedokrwienie, arteriosklerozę i stwardnienie rozsiane.