FI120400B

FI120400B - Antineurodegeneratiivisesti vaikuttavat 10-aminoalifatyylidibents(b,f )oksepiinit

Info

Publication number: FI120400B
Application number: FI960529A
Authority: FI
Inventors: Claudia Betschart; Kaspar Zimmermann
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1995-02-08
Filing date: 1996-02-05
Publication date: 2009-10-15
Also published as: EP0726265A1; DK0726265T3; JP2005008646A; US5780500A; HUP9600272A3; ES2160790T3; IL117067A; NO960499D0; CN1216052C; BR9600339A; FI960529A; US5780501A; JP3625559B2; MY113427A; ZA96960B; DE59607332D1; ATE203528T1; HUP9600272A2; HU9600272D0; MX9600503A

Description

Antineurodegeneratiivisesti vaikuttavat 10-aminoalifatyy- lidibents[b,f]oksepiinit 5 Keksintö koskee kaavan I mukaisia 1O-aminoalifatyylidi-bents[b,f]oksepiineja

R a»TR

^ R4 10 jossa alk merkitsee metyleeniä, R tarkoittaa aminoa, substituoimatonta tai C4-C4-alkyylil-lä, Ci-C4-alkoksilla, halogeenilla, jonka järjestysluku on 35 tai pienempi ja/tai trifluorimetyylillä substituoitua fenyyli-Ci-C4-alkyyliaminoa, substituoimatonta tai C4-C4-al-15 kyylillä, Ci-C4-alkoksilla, halogeenilla, jonka järjestysluku on 35 tai pienempi ja/tai trifluorimetyylillä substituoitua N-fenyyli-Ci-C4-alkyyli-N-Ci-C4-alkyyliaminoa tai C2-C7-alkenyyliaminoa, C2-C7-alkynyyliaminoa, N-C2-C7-alke-nyyli-N-C4-C4-alkyyliaminoa tai N-C2-C7-alkynyyli-N-Ci-C4-20 alkyyliaminoa ja

Ri, R2, R3 ja R4 merkitsevät toisistaan riippumattomasti vetyä, C4-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkoksia, halogeenia, jonka järjestysluku on 35 tai pienempi tai trifluorimetyyliä, ja niiden suoloja, menetelmiä niiden valmistamiseksi ja 25 näitä sisältäviä farmaseuttisia valmisteita.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat ovat esimerkiksi farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja soveltuvien mineraalihappojen, kuten halogeenivetyhappojen, 30 rikkihapon tai fosforihapon kanssa, esim. hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, vetysulfaatit tai fosfaatti, tai suoloja sopivien alifaattisten tai aromaattisten sulfoni-happojen tai N-substituoitujen sulfamiinihappojen, esim. metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, p-tolueenisulfo- 2 naatti tai N-sykloheksyylisulfaminaatti (syklamaatti), kanssa.

Keksintö perustuu yllättävälle toteamukselle, että kaavan I 5 mukaiset yhdisteet osoittavat vastasyntyneillä rotilla koejärjestelyssä Ausari et ai., J. Neuroscience 13, 4042-4053 (1993) :n mukaan noin 0,1 mg/kg s.c. ja pienempinä annoksina selväpiirteistä suojavaikutusta kasvojen liikehermoissa ennen apoptoottista solukuolemaa, kuin myös täysikasvuisilla 10 rotilla koejärjestelyssä Golowitzin ja Patersonin mukaan,

Soc. Neurosc. Abstr. 20, 246, 133.2 (1994) 0,275 mg/kg s.c. antamisen jälkeen selväpiirteisen suojavaikutuksen aivotur-son pyramidaalisoluilla ennen kainhapon (2-karboksi-3-karboksimetyyli-4-isopropenyylipyrrolidiini) antamisella 15 tapahtuvaa solukuolemaa.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat ovat vastaavasti tunnetun adreno-lyyttisen ja keskushermostoa vaimentavan käyttökelpoisuu-20 tensa perusteella erinomaisia neurodegeneratiivisten sairauksien, varsinkin sellaisten, joissa apoptoottinen solu-kuolema on osallisena, kuten aivoiskemian, Alzheimerin ja Parkinsonin taudin, amyotrofisen lateraaliskleroosin, glaukooman kuin myös yleisten tai diabeettisten perifeeristen 25 neuropatioiden ennaltaehkäisevään tai terapeuttiseen hoitoon .

Keksintö koskee erityisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa 30 alk on metyleeni, R merkitsee C2-C7-alkenyyliaminoa, kuten allyyliamino, me-tallyyliamino tai but-2-enyyliamino, C2-C7-alkynyyliaminoa, kuten propargyyliamino tai but-2-ynyyliamino, N-C2-C7-al-kenyyli-N-Ci-C4-alkyyliaminoa, kuten N-allyyli-N-metyyli-35 amino, N-allyyli-N-etyyliamino, N-metallyyli-N-metyyliamino tai N-but-2-enyyli-N-metyyliamino tai N-C2-C7-alkynyyli-N-Ci-C4-alkyyliaminoa, kuten N-propargyyli-N-metyyliamino, N- 3 propargyyli-N-etyyliamino tai N-but-2-ynyyli-N-metyyliami-no,

Ri ja R3 merkitsevät toisistaan riippumattomasti vetyä, Ci-C4-alkyyliä, kuten metyyli, Ci-C4-alkoksia, kuten metoksi, 5 korkeintaan järjestysluvun 35 halogeenia, kuten kloori tai bromi, ja/tai trifluorimetyyliä ja R2, R4 merkitsevät vetyä, ja niiden suoloja, menetelmiä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttöä.

10

Keksintö koskee ensisijaisesti kaavan I yhdisteitä, joissa alk on metyleeni, R merkitsee C2-C7-alkenyyliaminoa, kuten allyyliamino, me-tallyyliamino tai but-2-enyyliamino, C2-C7-alkynyyliaminoa, 15 kuten propargyyliamino tai but-2-ynyyliamino, N-C2-C7-alke-nyyli-N-Ci-C4-alkyyliaminoa, kuten N-allyyli-N-metyyli-amino, N-allyyli-N-etyyliamino, N-metallyyli-N-metyyliamino tai N-but-2-enyyli-N-metyyliamino, N-C2-C7-alkynyyli-N-Ci-C4-alkyyliaminoa, kuten N-propargyyli-N-metyyliamino, N-20 propargyyli-N-etyyliamino tai N-but-2-ynyyli-N-metyyli-amino, tai substituoimatonta tai Ci-C4-alkyylillä, kuten metyyli, Ci-C4-alkoksilla, kuten metoksi, korkeintaan järjestysluvun 35 halogeenilla, kuten kloori tai bromi, ja/tai trifluorimetyylillä substituoitua fenyyli-Ci-C4-alkyyli-25 aminoa, kuten bentsyyliamino tai fenetyyliamino, ja Ri, R2, R3 ja R4 merkitsevät vetyä, ja niiden suoloja, menetelmiä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttöä.

30 Keksintö koskee nimenomaan seuraavia yhdisteitä: N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini; N-allyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)amiini; N-allyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyy-35 liamiini; N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)amiini; N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-prop-2-ynyyli-ami i n i; 4 N-(l-klooridibents[b, f ]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini; N-metyyli-N-prop-2-ynyyli-N-(3-trifluorimetyylidibents[b,- f]oksepin-10-yylimetyyli) amiini; 5 N-(7-klooridibents[b,f]oksepin-1O-yylimetyyli)-N-metyyli-N- prop-2-ynyyliamiini; N-(8-metoksidibents[b, f ]oksepin-1O-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini; N-(8-tertiääributyylidibents[b,f]oksepin-1O-yylimetyyli)-N-10 metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini; N-(6-klooridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini; N-(1-fluoridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini; 15 N-bentsyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyy- liamiini; N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-propyyli-N-bent-syyliamiini; N-(7-klooridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-20 prop-2-ynyyliamiini ja N-bentsyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)amiini .

Menetelmälle kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi on tunnusomaista, että 25 kaavan II mukainen yhdiste alk R2 R* kondensoidaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 30 Y-R (III), joissa toinen tähteistä X ja Y merkitsee reaktiivista es-teröityä hydroksyyliä ja toinen merkitsee, mahdollisesti 5 intermediäärisesti suojattua aminoa ja Ri, R2, R3 ja R4:llä on annetut merkitykset, ja mahdollisesti intermediäärisesti liitetty aminosuojaryhmä lohkaistaan jälleen irti, ja haluttaessa menetelmän mukaisesti saatava yhdiste muute-5 taan toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, menetelmän mukaisesti saatava isomeerien seos erotetaan komponenteiksi ja haluttu isomeeri eristetään ja/tai menetelmän mukaisesti saatava suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai menetelmän mukaisesti saatava vapaa yhdiste muutetaan suolaksi.

10

Reaktiivinen eetteröity hydroksyyli kaavan II tai III mukaisissa lähtöaineissa on esimerkiksi halogeenivetyhapolla tai orgaanisella sulfonihapolla esteröity hydroksyyli, kuten halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi, mahdollisesti 15 alempialkyylillä, halogeenilla ja/tai nitrolla substituoitu bentseenisulfonyylioksi, kuten bentseenisulfonyylioksi, p-bromibentseenisulfonyylioksi tai p-tolueenisulfonyylioksi, tai alempialkaanisulfonyylioksi, kuten metaanisulfonyylioksi .

20

Kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden reagointi tapahtuu tavanmukaisin tavoin, esimerkiksi emäksisen kondensointi-aineen, kuten tertiäärisen tai steerisesti estetyn binäärisen orgaanisen typpiemäksen, kuten trialempialkyyliamiinin 25 tai steerisesti estetyn dialempialkyyliamiinin, kuten tri-etyyliamiinin tai di-isopropyyliamiinin, tai heteroaromaat-tisen emäksen kuten pyridiinin tai dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa, edullisesti orgaanisessa liuotinaineessa, kuten tolueenissa, ja tarpeen vaatiessa jäähdytyksellä tai 30 lämmityksellä, esim. lämpötilavälillä noin 0 °C - noin 80 °C.

Aminosuojaryhminä tulevat intermediäärisessä suojauksessa kyseeseen tavanomaisten aminosuojaryhmien primääriset ami-35 noryhmät, erityisesti solvolyyttisesti irti lohkaistavissa olevat aminosuojaryhmät. Sellaisia ovat esimerkiksi karbok-syylihaposta tai hiilihapon puoliesteristä johdetut asyyli-ryhmät, kuten mahdollisesti halogenoitu alempialkanoyyli, 6 esimerkiksi alempialkanoyyli, kuten formyyli, asetyyli tai pivaloyyli, polyhalogeenialempialkanoyyli, kuten trifluori-asetyyli, alempialkoksikarbonyyli, kuten metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, isopropyylioksikarbonyyli, tai tertiääri-5 butyylioksikarbonyyli, tai mahdollisesti substituoitu fe-nyylialempialkoksikarbonyyli, kuten bentsyylioksikarbonyy-li, edelleen silyyliryhmät, kuten trialempialkyylisilyyli, esim. trimetyylisilyyli.

10 Näiden aminosuojaryhmien irtilohkaisu tapahtuu tavanomaisin tavoin, esimerkiksi käsittelemällä jollain solvolyysiai-neella, kuten vedellä hapon läsnäollessa, esim. vesipohjaisen mineraalihapon, kuten kloorivetyhapon, tai alkalimetal-lihydroksidilla, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydrok-15 sidi, erityisesti trialempialkoksikarbonyylin irtilohkai-suun, sulfonihapolla, kuten metaanisulfonihapolla, halo-genoidussa hiilivedyssä kuten dikloorimetaanissa, tai, erityisesti formyylin irtilohkaisuun, soveltuvalla silyyli-yhdisteellä, kuten jokin trialempialkyylisilyylihalogenidi, 20 kuten trimetyylisilyylibromidi, tai jollain disilatsaanil-la, kuten heksametyylidisilatsaani.

Kaavojen II ja III mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaaan valmistaa kaavojen II ja III mukaisten tunnet-25 tujen yhdisteiden valmistustavoilla.

Siten saadaan kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa alk merkitsee metyleeniä ja X reaktiivista eetteröityä hydrok-syyliä, esimerkiksi kun kaavojen V ja VI mukaiset yhdis-30 teet,

Rl R4 ja 7 joissa Xi merkitsee halogeenia ja X2 vetyä tai hydroksyy-liä, kondensoidaan toistensa kanssa tavanomaisin tavoin, jolloin työskennellään edullisesti noin 100 °C - noin 180 °C:n lämpötila-alueella ja, lähtien kaavan V mukaisista 5 yhdisteistä, joissa X2 merkitsee hydroksyyliä ja Χχ esimerkiksi klooria, edullisesti kupari/kupari-I-jodidin läsnäollessa ja lähtien kaavan V mukaisista yhdisteistä, joissa X2 merkitsee vetyä ja Xi esimerkiksi fluoria, edullisesti kaliumkarbonaatin läsnäollessa dimetyyliasetamidissa, saa-10 duissa kaavan VII mukaisissa yhdisteissä cCcf ** R, pelkistetään ryhmä -C(=P)-Xi tavanomaisin keinoin, esimer-15 kiksi di-kevytmetallihydridikäsittelyllä, kuten litiumalu-miinihydridillä tetrahydrofuraanissa, hydroksimetyyliksi, hydroksimetyyliryhmä muutetaan tavanomaisin keinoin, esimerkiksi kuumentamalla halogeenivetyhapon, erityisesti bromivetyhapon kanssa, halogeenimetyyliksi, halogeeniatomi 20 korvataan syanolla alkalimetallisyanidikäsittelyllä, kuten natriumsyanidilla etanolissa, ja saadun kaavan VIII mukaisen yhdisteen

CN

R4 25 annetaan reagoida tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jonkin alkalimetallialkanolaatin, kuten natriummetanolaatin, läsnäollessa oksaalihapon alempialkyyliesterin, esimerkiksi dietyylioksalaatin, kanssa happamissa olosuhteissa, saadussa kaavan IX mukaisessa yhdisteessä 8

COOH

^ r4 karboksyyliryhmä pelkistetään hydroksimetyyliksi tavanomai-5 sin keinoin, esimerkiksi halogeenimuurahaishappoesteri- käsittelyllä, kuten isobutyyliklooriformiaatti, typpiemäk-sen läsnäollessa, kuten N-metyylimorfOliini, edullisesti eetterin kaltaisessa liuotinaineessa, kuten dimetoksimetaa-ni, ja sen jälkeen pelkistetään hydroksimetyyliksi dikevyt-10 metallihydridillä, kuten natriumboorihydridillä vedessä, ja saatu kaavan X mukainen yhdiste

CH20H

Kh' » ^ R, 15 käsitellään ryhmän X liittävällä aineella, kuten jollakin halogeenivetyhapolla tai suitonyylihalogenidilla, kuten metaanisu1fonyylikloridi.

20 Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa X merkitsee mahdollisesti suojattua aminoa, voidaan esimerkiksi valmistaa edellä saaduista kaavan II mukaisista reaktiivisista estereistä, jossa kaavassa X tarkoittaa reaktiokykyistä este-röityä hydroksia, saattamalla reagoimaan ammoniakin kanssa 25 tavanomaisella tavalla käsittelemällä esimerkiksi ammoniakin kyllästetyllä liuoksella metanolissa, ja haluttaessa tämän jälkeen tuomalla siihen aminosuojaryhmä tavanomaisin keinoin.

9

Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan muuttaa tavanomaisin keinoin muiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi .

5 Siten kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa R merkitsee substituoimatonta aminoa, aminoryhmä voidaan substituoida tavanomaisin keinoin yhdellä tai kahdella samanlaisella tai erilaisella tähteellä. Analogisella tavalla voidaan myös kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, joissa R merkitsee yhdellä 10 yksiarvoisella alifaattisella tai aralifaattisella tähteellä substituoitua aminoa, liittää lisäksi yksiarvoinen ali-faattinen tai aralifaattinen tähde.

Saadut suolat voidaan muuttaa sinänsä tunnetuilla tavoilla 15 vapaiksi yhdisteiksi, esimerkiksi käsittelemällä emäksellä, kuten alkalimetallihydroksidilla, metallikarbonaatilla tai -vetykarbonaatilla, tai muulla aiemmin nimetyllä suoloja muodostavalla emäksellä tai hapolla, kuten jollain mineraa-lihapolla, esim. kloorivetyhapolla tai muulla aiemmin mai-20 nitulla suoloja muodostavalla hapolla.

Saadut suolat voidaan muuttaa sinänsä tunnetuilla tavoilla toisiksi suoloiksi, happoadditiosuolat esim. sopivalla me-tallisuolalla käsittelemällä, kuten natrium-, barium- tai 25 hopeasuolalla, toisella hapolla sopivassa liuottimessa, johon muodostuva epäorgaaninen suola on liukenematon ja erottuu siten reaktiotasapainosta, ja emässuolat vapaan hapon vapauttamisella ja uudella suolanmuodostuksella.

30 Vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa olevien uusien yhdisteiden läheisen suhteen johdosta on edellä ja jäljempänä vapaiden yhdisteiden ja niiden suolojen ymmärrettävä käsittävän tarkoitustaan vastaten myös vastaavat suolat tai vapaat yhdisteet.

Saadut diastereomeeriseokset ja rasemaattiseokset voidaan erottaa tunnetuin keinoin rakenneosien fysikaalis-kemial-listen erojen perusteella puhtaiksi diastereomeereiksi tai 35 10 rasemaateiksi, esimerkiksi kromatografiällä ja/tai fraktioivalla kiteytyksellä. Saadut rasemaatit ovat edelleen jaettavissa tunnettujen menetelmien mukaan optisiksi anti-podeiksi, esimerkiksi uudelleenkiteytyksellä optisesti ak-5 tiivisesta liuottimesta, mikrobien avulla tai antamalla saadun diastereomeeriseoksen tai rasemaatin reagoida optisesti aktiivisen apuyhdisteen kanssa, esim. vastaavasti kaavan I mukaisten yhdisteiden sisältämät happamat, emäksiset tai funktionaalisesti poistuvat ryhmät jonkin opti-10 sesti aktiivisen hapon, emäksen tai optisesti aktiivisen alkoholin kanssa, diastereomeeristen suolojen tai funktionaalisten johdannaisten, kuten esterien, seoksissa, itsensä erottaminen diasteromeereiksi, joista haluttu enantiomeeri voidaan vapauttaa tavanomaisilla keinoilla. Siihen sopivia 15 emäksiä, happoja tai alkoholeja ovat esimerkiksi optisesti aktiiviset alkaloidiemäkset, kuten strykniini, kinkoniini tai brusiini, tai D- tai L-(1-fenyyli)etyyliamiini, 3-pi-pekoliini, efedriini, amfetamiini ja näiden kaltaiset synteettisesti sopivat emäkset, optisesti aktiiviset karbok-20 syyli- tai sulfonihapot, kuten kiinahappo tai D- tai L-viinihappo, D- tai L-di-o-toluyyliviinihappo, D- tai L-omenahappo, D- tai L-mantelihappo, tai D- tai L-kamferi-sulfonihappo, tai optisesti aktiiviset alkoholit, kuten borneoli tai D- tai L-(1-fenyyli)etanoli.

25

Keksintö koskee myös niitä menetelmien suoritusmuotoja, joiden mukaan lähdetään menetelmän jossakin vaiheessa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja puuttuvat toimenpiteet suoritetaan tai käytetään lähtöainetta suolan muodossa 30 tai se erityisesti muodostetaan reaktio-olosuhteissa.

Keksintö koskee edullisena keksinnön kohteena edelleen farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät keksinnön mukaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseutti-35 sesti käyttökelpoisia suoloja tehoaineina.

Keksinnön mukaisissa farmaseuttisissa valmisteissa, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä tai sen farmaseut- 11 tisesti käyttökelpoisia suoloja, on kyse sellaisista ente-raaliseen, kuten oraaliseen, edelleen rektaaliseen, ja parenteraaliseen antamiseen lämminverisillä tarkoitetuista, joihin sisältyy farmakologinen tehoaine yksinään tai yh-5 dessä farmaseuttisesti käyttökelpoisen kantajamateriaalin kanssa. Tehoaineen päivittäinen annostus riippuu iästä ja yksilöllisestä kunnosta kuin myös antotavasta.

Uudet farmaseuttiset valmisteet sisältävät esim. noin 10 % 10 - noin 80 %, edullisesti noin 20 % - noin 60 % tehoainetta.

Keksinnön mukaisia farmaseuttisia valmisteita enteraaliseen tai parenteraaliseen antamiseen ovat esim. annoskokonaisuu-den muodossa olevat, kuten lääkerakeet, tabletit, kapselit tai lääkepuikot, edelleen ampullit. Nämä valmistetaan si-15 nänsä tunnetuin keinoin, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuotus- tai lyofilisointimene-telmien avulla. Siten voidaan saada oraaliseen käyttöön farmaseuttisia valmisteita, joissa tehoaine yhdistetään kiinteisiin kantaja-aineisiin, saatava seos granuloidaan 20 mahdollisesti, ja seos tai granulaatti, jos halutaan tai on tarpeen, työstetään sopivien apuaineiden lisäyksen jälkeen tableteiksi tai lääkeraeytimiksi.

Sopivia kantaja-aineita ovat varsinkin täyteaineet, kuten 25 sokeri, esim. laktoosi, sakkaroosi, mannitoli tai sorbitoli, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatti, esim. trikalsiumfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti, edelleen sideaineet, kuten tärkkelysliisteri, käyttäen esim. maissi-, riisi- tai perunatärkkelystä, gelatiinia, traganttia, me-30 tyyliselluloosaa ja/tai polyvynyylipyrrolidonia, haluttaessa, aineet, kuten edellä mainitut tärkkelykset, edelleen karboksimetyyliselluloosa, silloitettu polyvynyylipyrroli-doni, agar, algiinihappo tai sen suola, kuten natriumalgi-naatti, apuaineita ovat ensi sijassa juoksevuus-, juokse-35 vuudensäätely- ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, steariinihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kal-siumstearaatti, ja/tai polyeteeniglykoli. Lääkeraeytimet varustetaan sopivilla, mahdollisesti vatsahappoja kestä- 12 villä päällysteillä, joissa käytetään mm. väkevöityjä sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti arabikumia, talkkia, polyvynyylipyrrolidonia, polyetyleeniglykolia ja/tai titaanioksidia, lakkaliuoksia sopivissa orgaanisissa 5 liuottimissa tai liuotinseoksissa tai, vatsahappoja kestävien päällysteiden valmistamiseksi, sopivien selluloosaval-misteiden, kuten asetyyliselluloosaftalaatin tai hydroksi-propyylimetyyliselluloosaftalaatin, liuoksia. Tabletteihin tai lääkeraepäällysteisiin voidaan lisätä väriaineita tai 10 pigmenttejä, esim. eri tehoaineannosten tunnistamiseksi tai merkitsemiseksi.

Muita oraalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita ovat gelatiiniset pistokapselit, kuin myös pehmeät, sulje-15 tut kapselit gelatiinista ja pehmitteestä, kuten glyseroli tai sorbitoli. Pistokapselit voivat sisältää tehoaineen granulaatin muodossa, esim. seoksena täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten, ja/tai liu-kastusaineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaatin, ja 20 mahdollisesti stabilointiaineiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa tehoaine on edullisesti soveltuviin nesteisiin, kuten rasvaöljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin poly-eteeniglykoleihin liuotettuna tai lietettynä, joihin samoin voi olla lisätty stabilointiaineita.

25

Rektaalisesti käyttökelpoisina farmaseuttisina valmisteina tulevat kyseeseen esim. peräpuikot, jotka koostuvat tehoaineen ja peräpuikon perusmassan yhdistelmästä. Peräpuikon perusmassaksi soveltuvat esim. luonnolliset tai synteetti-30 set triglyseridit, parafiinihiilivedyt, polyeteeniglykolit tai korkeammat alkanolit. Edelleen voidaan käyttää myös gelatiiniperäpuikkoja, jotka sisältävät tehoaineen ja pe-rusmassa-aineen yhdistelmää. Perusmassa-aineina tulevat kysymykseen esim. nestemäiset triglyseridit, polyeteeni-35 glykolit tai parafiinihiilivedyt.

Parenteraaliseen antamiseen infuusion ja/tai injektion välityksellä soveltuvat ensi sijassa tehoaineen vesiliuok- 13 set vesiliukoisessa muodossa, esim. vesiliukoisena suolana, edelleen tehoaineen suspensiot, kuten vastaavat öljysuspen-siot, joissa käytetään soveltuvia lipofiilisiä liuotinaineita tai vehikkeleitä, kuten rasvaöljyjä, esim. seesamöl-5 jyä, tai synteettisiä rasvahappoestereitä, esim. etyyliole-aattia tai triglyseridejä, tai vesisuspensiot, jotka sisältävät viskositeettia kohottavia aineita, esim. natriumkar-boksimetyyliselluloosaa, sorbitolia ja/tai dekstraania, ja mahdollisesti myös stabilointiaineita.

10

Tehoaineen annostus riippuu lämminverisen lajista, iästä ja yksilöllisestä kunnosta kuin myös antotavasta. Normaalitapauksessa arvioidaan noin 75 kg:n painoiselle potilaalle oraalisessa annossa likimääräiseksi päiväannokseksi noin 10 15 mg - noin 500 mg.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä; lämpötilat annetaan Celsiusasteina, paineet mbar.

20 Esimerkki 1: N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-me-tyyli-N-prop-2-ynyyliamiini

Metyylipropargyyliamiinia (4,5 g, 65 mmol) liuotetaan bent-seeniin (75 ml) ja metanoliin (25 ml). Siihen tiputetaan puolen tunnin aikana 40 °C:ssa liuos, jossa on 10-bromime-25 tyylidibents[b,f]oksepiinia (7,0 g, 25 mmol) bentseenissä (25 ml). Lisäyksen loputtua annetaan sekoittua vielä puoli tuntia 40-50 °C:ssa. Päälle kaadetaan vettä, pestään kolmesti vedellä ja uutetaan sitten 5%:isella metaanisulfoni-hapolla. Hapan vesifaasi tehdään väkevällä ammoniakilla 30 emäksiseksi ja uutetaan dietyylieetterillä. Eetterifaasi kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksen kiteytys petroolieetteristä antaa N-(dibents-[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyli-amiinia eli 10-(N-propargyyli-N-metyyliamino)metyylidi-35 bents[b,f]oksepiinia (5,3 g, 77%). Sulamispiste: 66-67 °C.

14

Esimerkki 2: N-allyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-1O-yylimetyy-li)amiinihydrokloridi

Liuokseen, jossa on 0,3 ml (4 mmol) allyyliamiinia 0,9 ml:ssa vedetöntä metanolia, ruiskutetaan 50 °C:ssa 0,5 ml:n 5 (1,74 mmol) 10-bromimetyylidibents[b,f]oksepiiniliuos ja sekoitetaan 30 minuutin ajan. Lisätään tertiääributyyli-metyylieetteriä (tertiääributyylimetyylieetteriä) ja etik-kahapon etyyliesteriä, uutetaan 3x 20 ml :11a IN suolahappoa, tehdään puhdistettu vesifaasi emäksiseksi kaliumhyd-10 roksidirakeilla, uutetaan 2x etikkahapon etyyliesterillä, kuivataan orgaaninen faasi natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raaka amiini (180 mg) siirretään 2 ml:aan dietyy-lieetteriä 0,35 ml:n kanssa (0,7 mmol) 2 N eetteristä suolahappoa, erottuva, valkoinen hydrokloridi pestään dietyy-15 lieetterillä ja kuivataan 40 °C:ssa suurtyhjössä. Saadaan 200 mg (667 pmol)=39% otsikon yhdistettä eli 10-allyyli-aminometyylidibents[b,f]oksepiinia valkoisina kiteinä; sulamispiste: 148-158 °C; 1H-NMR (CD3OD, 200 MHz): 3,74 (d, 2H); 4,35 (d, 2H); 5,55 (m, 2H); 5,95 (m, 1H); 7,20-7,58 20 (m, 9H); MS: 263 (M+, vapaa emäs), 222, 208, 181, 165, 152.

Esimerkki 3: N-allyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyy-li)-N-metyyliamiinihydrokloridi

Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 2 kanssa 10-bromimetyy-25 lidibents[b,f]oksepiinista ja N-metyyliallyyliamiinista.

Saanto: 71%; sulamispiste: 153-156 °C; 1H-NMR (CD3OD, 200 MHz):2,85 (s, 3H); 3,86 (d, 2H); 4,50 (leveä s, 2H); 5,60 (d, 1H); 5,68 (s, 1H); 6,00 (m, 1H); 7,20-7,60 (m, 9H); MS: 277 (M+, vapaa emäs), 208, 181, 152.

30

Esimerkki 4: N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-me-tyyli-N-prop-2-ynyyliamiini

Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 2 kanssa 10-bromimetyylidibents [b,f]oksepiinista ja N-metyyli-N-propargyyliamii-35 nista, vapaana emäksenä, kromatografisesti erotettuna pii-happogeelillä heksaani/etyyliasetaatilla = 4:1 ja kiteytettynä vähästä petroolieetteristä. Saanto: 74%; Sulamispiste: 67-68 °C; 1H-NMR (CDC13, 300 MHz): 2,30 (d, 1H) ; 2,42 15 (s, 3H); 3,48 (t, 2H); 3,65 (s, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,08- 7,36 (m, 7H); 7,56 (m, 1H) : MS 275 (M+) , 232, 208, 181, 165, 152; Analyysit: C 82,77% (82,88); H 6,18% (6,22); N 4,99% (5,09) .

5 Otsikon yhdiste on identtinen esimerkin 1 mukaisen tuotteen kanssa.

Esimerkki 5: N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-me-tyyli-N-prop-2-ynyyliamiinioksalaatti 10 Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 2 kanssa; oksalaatti-suola vapaasta emäksestä oksaalihapolla etanolissa. Sulamispiste: 202-205 °C; Analyysit: C 68,79% (69,03); H 5,29% (5,24); N 3,86% (3,83).

15 Esimerkki 6: N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)amiini (hydrokloridina) 30 ml:aan NH3-kyllästettyä metanolia tiputetaan 1,0 g (3,48 mmol) 10-bromimetyylidibents[b,f]oksepiinia 3 ml:ssa tolu-eenia 40 °C:ssa, annetaan sekoittua 35-50 °C:ssa 1 tunnin 20 ajan ja huoneenlämpötilassa yli yön. Liuotin tislataan osittain, reaktioseos otetaan tertiääributyylimetyylieette-riin, pestään 0,1N natriumlipeällä ja uutetaan IN suolahapolla. Vesifaasi tehdään natriumhydroksidirakeilla emäksiseksi, uutetaan tertiääributyylimetyylieetterillä, orgaa-25 ninen faasi kuivataan natriumsulfaatin päällä ja liuotin tislataan. Saadaan 349 mg (1,56 mmol)=45% N-(dibents[b,f]-oksepin-10-yylimetyyli)amiinia kirkkaan keltaisena öljynä; DC (ohutkerroskromatografia; piihappogeeli, etyyliasetaatti; UV): Rf=0,09.

30

Esimerkki 7: N-(dibents[b,f 1oksepin-10-yylimetyyli)-N-prop-2-ynyyliamiinihydrokloridi

Sekoitetaan seosta, jossa on 1,1 g (3,044 mmol) N-(dibents-[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)prop-2-ynyylikarbamiinihapon 35 tertiääributyyliesteriä ja 1,45 ml metaanisulfonihappoa 1 ml:ssa dioksaania ja 9 ml:ssa dikloorimetaania 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, lisätään 2N natriumlipeää ja uutetaan 2x dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi haihdute- 16 taan pyöröhaihduttimellä, otetaan etyyliasetaattiin, uutetaan 3x IN suolahapolla, tehdään vesifaasi kaliumhydroksi-dirakeilla emäksiseksi, uutetaan 3x dikloorimetaani11a, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raaka 5 kirkkaan ruskea öljy liuotetaan 2N eetteriseen suolahappoon ja haihdutetaan. Raaka hydrokloridi (beigevärisiä kiteitä) kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti/metanolista. Saadaan 386 mg (1,30 mmol)=42% N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyy-li)-N-prop-2-ynyyliamiinihydrokloridia eli 10-propargyyli-10 aminometyylidibents[b,f]oksepiinihydrokloridia valkoisina kiteinä; sulamispiste: 181-183 °C; MS: 261 (M+, vapaa emäs), 222, 181, 165, 152.

Lähtömateriaali voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla 15 tavalla: a) Dibents[b,f]oksepin-1O-yylimetyylikarbamiinihapon terti-ääributyyliesteri

Liuokseen, jossa on 2,3 g (10,3 mmol) N-(dibents[b,f]okse-20 pin-10-yylimetyyli)amiinia 20 ml:ssa dikloorimetaania, li sätään 2,25 g (10,3 mmol) ditertiääributyylidikarbonaattia (BOC)20 huoneenlämpötilassa, sekoitetaan 30 minuuttia ja liuotin poistetaan pyöröhaihduttimella. Saadaan 3,61 g dibents [b,f]oksepin-10-yylimetyyli-karbamiinihapon tertiääri-25 butyyliesteriä raakana, keltaisena öljynä, joka kiinteytyy seistessään.

DC (piihappogeeli; etyyliasetaatti/heksaani=9:1; UV):

Rf=0,36.

30 b) Dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyliprop-2-ynyylikarba-miinihapon tertiääributyyliesteri

Pannaan 1,0 g (3,091 mmol) dibents[b,f]oksepin-10-yylime-tyylikarbamiinihapon tertiääributyyliesteriä 10 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään huoneenlämpötilassa 0,22 g 35 (4,636 mmol) 55%:ista natriumhydridisuspensiota (öljyssä), sekoitetaan 15 minuuttia ja sitten siihen tiputetaan 0,279 ml (3,709 mmol) propargyylibromidia huoneenlämpötilassa. 1 tunnin kuluttua lisätään varovasti vettä ja hiukan suola- 17 vettä ja tertiääributyylimetyylieetteriä. Orgaaninen faasi pestään 4x vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 1,106 g (3,06 mmol)=98,8% dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyliprop-2-ynyylikarbamiini-5 hapon tertiääributyyliesteriä ruskeana öljynä; DC (piihap-pogeeli; etyyliasetaatti/heksaani=9:1; UV): Rf=0,45.

Esimerkki 8: N-(1-klooridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyy-li)-N-prop-2-ynyyliamiinihydrokloridi 10 Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 2 kanssa 10-bromime- tyyli-l-klooridibents[b,f]oksepiinista N-metyyli-N-propar-gyyliamiinin kanssa. Saanto: 75%; sulamispiste: ei määritetty, (valkoista vaahtoa); 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 2,35 (t, 1H); 2,45 (s, 3H); 3,51 (d, 2H); 3,70 (s, 2H); 7,10-15 7,40 (m, 7H); 7,61 (m, 1H).

Lähtömateriaali voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: 20 a) 2-kloori-6-fenoksibentsaldehydi

Seosta, jossa on 15,8 g (100 mmol) 2-kloori-6-fluoribent-saldehydiä, 9,4 g (100 mmol) fenolia ja 20,7 g (150 mmol) kaliumkarbonaattia 150 ml:ssa dimetyyliasetamidia kuumennetaan 4 tunnin ajan palautusjäähdytyksellä. Annetaan jääh-25 tyä, lisätään vettä ja uutetaan 3x tertiääributyylimetyyli-eetterillä. Orgaaniset faasit pestään 2N natriumlipeällä ja suolavedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Kugelrohr-tislaus (175 °C, 0,04 mbar) tuottaa 19,46 g (83,64 mmol)=83,6% 2-kloori-6-fenoksibentsaldehydiä kel-30 täisenä öljynä; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 6, 75-7, 45 (m, 8H) ; 10,58 (s, 1H).

b) (2-kloori-6-fenoksifenyyli) metanoli

Suspensioon, jossa on 4,42 g (116,5 mmol) litiumaluminium-35 hydridiä noin 150 ml:ssa tetrahydrofuraania lisätään ti-poittain 19,0 g (77,67 mmol) 2-kloori-6-fenoksibentsalde-hydiä noin 40 ml:ssa tetrahydrofuraania huoneenlämmössä 30 minuutin sisällä. Sen jälkeen kuumennetaan 4 tuntia palau- 18 tusjäähdytyksellä, jäähdytetään ja hydrolysoidaan 4,4 ml :11a vettä, 4,4 ml :11a 4N natriumhydroksidia ja 13,2 ml :11a vettä. Reaktioseosta keitetään 30 minuutin ajan palautusjäähdytyksellä, jäähdytetään, suodatetaan, suodos 5 otetaan 3x etyyliasetaattiin, keitetään 15 minuuttia palautus j äähdytyksellä ja suodatetaan. Puhdistetut suodokset haihdutetaan. Saadaan 17,97 g (76,57 mmol)=94% raakaa (2-kloori-6-fenoksifenyyli)metanolia keltaisena öljynä; DC (piihappogeeli; etyyliasetaatti/heksaani=l:1; UV): 10 Rf=0,68; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 4,90 (s, 2H) ; 6,76-7,40 (m, 8H).

c) (2-kloori-6-fenoksifenyyli)bromimetaani 17,5 g (70,94 mmol) (2-kloori-6-fenoksifenyyli)metanolia 15 kuumennetaan 3 tunnin ajan palautusjäähdytyksellä 150 mlrssa 48% bromivetyhappoa. Jäähdytetään, lisätään vettä ja uutetaan 3x etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit pestään suolavedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saadaan 21,21 g (>100%) raakaa 2-kloori-6-fenoksi-20 fenyyli)bromimetaania keltaisena öljynä; DC (piihappogeeli, etyyliasetaatti/heksaani=l:1; UV): Rf=0,70; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 4,78 (s, 2H); 6,70-7,41 (m, 8H).

d) (2-kloori-6-fenoksifenyyli)asetonitriili 25 Liuokseen, jossa on 4,5 g (91,74 mmol) natriumsyanidia 9,2 ml:ssa vettä ja 2,3 ml:ssa etanolia lisätään tipoittain 80 °C:ssa liuos, jossa on 21,0 g (70,57 mmol) (2-kloori-6-fe-noksifenyyli)bromimetaania 16,5 ml:ssa etanolia ja reaktio-seosta keitetään 4 tunnin ajan palautusjäähdytyksellä.

30 Jäähdytyksen jälkeen haihdutetaan pyöröhaihduttimella, jäännös otetaan etyyliasetaattiin ja orgaaninen faasi pes-tän 2x vedellä ja lx suolavedellä, kuivataan natriumsul-faatin päällä ja haihdutetaan. Suoritetaan kromatografia piihappogeelillä etyyliasetaatilla ja saadaan 10,82 g 35 (44,40 mmol)=63% (2-kloori-6-fenoksifenyyli)asetonitriiliä ruskeana öljynä; DC (piihappogeeli; etyyliasetaatti; UV): Rf=0,42; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 3,96 (s, 2H); 6,74-7,46 (m, 8H).

19 e) 1-klooridibents[b,f]oksepin-10-yylikarboksyylihappo Tuoreeltaan valmistettuun natriummetanolaattiliuokseen (1,5 g (53,72 mmol) natriumia 50 ml:ssa etanolia) lisätään huo- 5 neenlämmössä 10,82 g (44,40 mmol) (2-kloori-6-fenoksi- fenyyli)asetonitriiliä ja 7,85 g (53,72 mmol) oksaalihapon dietyyliesteriä ja sekoitetaan 18 tunnin ajan. Happamoidaan 1 N suolahapolla, haihdutetaan pyöröhaihduttimellä, uutetaan 2x etyyliasetaatilla ja pestään orgaaninen faasi suo-10 lavedellä. Kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja saadaan 15,99 g raakaa välituotetta (3-(2-kloori-6-fenoksi-fenyyli)-2-hydroksi-4-nitrilobut-2-eenihapon etyylieste-riä). 15,0 g (noin 43,6 mmol) edellä mainittua välituotetta pannaan 105 ml:aan jääetikkaa, sekoitetaan 20 minuuttia, 15 lisätään 51,9 ml vettä ja 51,9 ml rikkihappoa hitaasti, kuumennetaan palautusjäähdytyksellä 4 tunnin ajan ja sen jälkeen sekoitetaan 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Reak-tioseos uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, 3x 4N natriumhydroksidilla ja uutetaan vesi-20 faasi lx etyyliasetaatilla. Vesifaasit happamoidaan väkevällä suolahapolla, orgaaninen faasi kuivataan natriumsul-faatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 7,71 g (28,27 mmol)=60,3% 1-klooridibents[b,f]oksepin-10-yyli-karboksyylihappoa keltaisena kiinteänä aineena; DC (piiha-25 pogeeli; etyyliasetaatti/heksaani=l:1; UV): Rf=0,21; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 7,15-7,47 (m, 7H) ; 7,68 (m, 1H) ; 8,39 (s, 1H) .

f) (1-klooridibents[b,f]oksepin-10-yyli) metanoli 30 Liuokseen, jossa on 5,0 g (18,33 mmol) 1-klooridibents-[b,f]oksepiini-10-karboksyylihappoa dimetoksimetaanissa, lisätään -15 °C:ssa tipoittain 2,0 ml (18,33 mmol) N-me-tyylimorfoliinia ja 2,4 ml (18,33 mmol) isobutyylikloori-formiaattia. 5 minuutin kuluttua suodatetaan ja suodokseen 35 lisätään -15 °C:ssa tipoittain liuos, jossa on 1,39 g (36,67 mmol) natriumboorihydridiä 15 ml:ssa vettä. Sekoitetaan 15 minuuttia -15 °C:ssa, lisätään sitten 35 ml IN suolahappoa ja annetaan lämmetä huoneenlämpötilassa. Reak- 20 tioseos tehdään emäksiseksi natriumhydroksidilla ja uutetaan 4x etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään lx vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saadaan 4,58 g (17,7 mmol)=96,6% raakaa (1-klooridibents-5 [b,f]oksepin-10-yyli)metanolia keltaisena öljynä; DC (pii- happogeeli, etyyliasetaatti/heksaani=l:1; UV): Rf=0,46; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 2,42 (leveä s, 1H); 4,71 (s, 2H); 7,10-7,45 (m, 7H).

10 g) 10-bromimetyyli-l-klooridibents[b,f]oksepiini 4.58 g (17,70 mmol) (1-klooridibents[b,f]oksepin-10-yyli)-metanolia kuumennetaan 50 ml:ssa 48% bromivetyhappoa 2 tunnin ajan palautusjäähdytyksellä. Jäähdytetään, lisätään vettä ja uutetaan 3x etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit 15 pestään suolavedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saadaan 5,57 g raakatuotetta, joka kiinteytyy seistessään (3 päivää). Uudelleenkiteyttämällä tertiääri-butyylimetyylieetteri/heksaanista saadaan 2,205 g (6,86 mmol)=38,7% 1O-bromimetyyli-l-klooridibents[b,f]oksepiinia 20 vaaleanbeigeinä kiteinä; DC (piihapogeeli; etyyliasetaatti; UV): Rf=0,73; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 4,60 (s, 2H); 7,15- 7.58 (m, 8H).

Esimerkki 9: N-metyyli-N-prop-2-ynyyli-N-(3-trifluorime-25 tyylidibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)amiini

Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 2 kanssa 10-bromime-tyyli-3-trifluorimetyylidibents[b,f]oksepiinista N-metyyli-propargyyliamiinin kanssa. Vapaana emäksenä erottuu kro-matografisesti piihappogeelillä heksaani/etyyliasetaatil-30 la=l:1 ja kiteytyy vähäisestä määrästä petroolieetteriä; saanto: 56%; sulamispiste: 66-68 0 C; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 1,80 (t, 1H); 2,41 (s, 3H); 3,46 (d, 2H); 3,65 (s, 2H); 6,91 (leveä s, 1H); 7,15-7,58 (m, 7H); MS: 343 (M+) , 342, 300, 276, 249, 205, 178, 152.

Lähtömateriaali voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: 35 21 a) 2-fenoksi-4-trifluorimetyylibentsaldehydi Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 kanssa 2-fluori-4-trifluorimetyylibentsaldehydistä ja fenolista. Saanto: 78%, vaaleita kiteitä, kiteytettynä heksaanista; sulamispiste: 5 57-59 °C; DC (piihappogeeli, etyyliasetaatti/heksaani=l:1; UV): Rf=0,71; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 7, 08-7,50 (m, 7H) ; 8,05 (d, 1H); 10,60 (s, 1H).

MS: 266/265 (M+), 217, 188.

10 b) 3-trifluorimetyylidibents[b,f]oksepiini-10-karboksyyli-happo

Seosta, jossa on 10,0 g (37,59 mmol) 2-fenoksi-4-trifluori-metyylibentsaldehydiä, 10,09 g (56,40 mmol) hippuurihappoa ja 3,70 g (45,10 mmol) natriumasetaattia 38 ml:ssa asetan-15 hydridiä lämmitetään 85 °C:ssa 80 min., sitten jäähdytetään 32 °C:seen, lisätään 19 ml vettä ja lämmitetään 65 °C:ssa 30 minuuttia. Jäähdytyksen jälkeen noin 5 °C:seen lisätään 19 ml väkevää rikkihappoa tipoittain ja sen jälkeen kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdytyksellä (haude: 140 °C) .

20 Jäähdytyksen yhteydessä syntyvä ruskea saostuma suodatetaan, pestään 50% etikkahapolla. Pestään vedellä neutraaliksi ja kuivaus antaa 7,42 g (24,23 mmol)=65% 3-trifluori-metyylidibents[b,f]oksepiini-10-karboksyylihappoa beigeinä kiteinä; sulamispiste: 180 °C; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 7,2-25 7, 65 (m, 8H) ; 8,09 (s, 1H) .

c) (3-trifluorimetyylidibents[b,f]oksepin-10-yyli)metanoli Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 f) kanssa 3-tri-fuorimetyylidibents[b,f]oksepiini-10-karboksyylihaposta.

30 Tuote kiteytyy tertiääributyylimetyylieetteri/heksaanista; saanto: 75,2%; valkoisia kiteitä; DC (piihappogeeli; etyy-liasetaatti/heksaani=l:1; UV): Rf=0,31; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 2,76 (leveä s, 1H); 4,72 (s, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,16- 7,48 (m, 7H) .

35 d) 10-bromimetyyli-3-trifluorimetyylidibents[b,f]oksepiini Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 g) kanssa (3-tri- fluorimetyylidibents[b,f]oksepin-10-yyli)metanolista. Tuote 22 kiteytyy heksaanista; saanto: 92% valkoisia kiteitä; DC (piihappogeeli; etyyliasetaatti/heksaani=l:1; UV): Rf=0,70; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 4,55 (s, 2H); 7,04 (s, 1H); 7,20- 7,60 (m, 7H); MS: 356/354 (M+) , 275, 249, 219, 206, 205, 5 178, 176.

Esimerkki 10: N-(7-klooridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli ) -N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiinihydrokloridi Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 2 kanssa 10-bromime-10 tyyli-7-kloorimetyylidibents[b,f]oksepiinista ja N-metyy-lipropargyyliamiinista. Saanto: 68%; beigejä kiteitä; sulamispiste: 189-195 °C; 1H-NMR (CD3OD, 200 MHz): 2,96 (s, 3H); 3,49 (m(t), 1H); 4,15 (m(d), 2H); 4,60 (leveä s, 1H); 7,20-7, 65 (m, 8H); MS: 309 (M+, vapaa emäs), 266, 244, 242, 15 241, 215, 205, 176, 163, 152.

Lähtömateriaali voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: 20 a) 2-(3-kloorifenoksi)bentsaldehydi

Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12a kanssa 2-fluori-bentsaldehydistä ja 3-kloorifenolista. Saanto: 69%; keltaista öljyä kugelrohr-tislauksen jälkeen (150-180 °C, 0,001 torria); 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 6,92-7,38 (m, 6H); 25 7,55 (m, 1H); 7,95 (m, 1H); 10,48 (s, 1H).

b) 7-klooridibents[b,f]oksepiini-10-karboksyylihappo Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 15 b) kanssa 2-(3-kloo-rifenoksi)bentsaldehydistä. Kiteytyy tertiääributyylimetyy- 30 lieetteri/heksaanista. Saanto: 25%; vaaleanbeigejä kiteitä; DC (piihappogeeli; etyyliasetaatti/heksaani=l:1; UV):

Rf=0, 15; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 7, 05-7, 50 (m, 8H) ; 7,90 (s, 1H).

MS: 274/272 (M+).

35 c) (7-klooridibents[b,f]oksepin-10-yyli)metanoli Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 f) kanssa 7-klooridibents [b,f]oksepiini-10-karboksyylihaposta. Saanto: 94% 23 öljynä; DC (piihappogeeli; etyyliasetaatti/heksaani=l:1; UV): Rf=0,38; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 1,72 (leveä s, 1H) ; 4,67 (s, 2H) ; 6,91 (s, 1H); 7,10-7,40 (m, 7H); MS: 260/258 (M+), 217/215.

5 d) 10-bromimetyyli-7-klooridibents[b,f]oksepiini Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 g) kanssa (7-kloori-dibents[b,f]oksepin-10-yyli)metanolista. Tuote kiteytyy heksaanista. Saanto: 56%; kiinteitä valkoisia kiteitä; 10 sulamispiste: 117-119 °C; DC (piihappogeeli; etyyliasetaat-ti/heksaani=l:1; UV): Rf=0,70; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 4,51 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,24-7,50 (m, 7H); MS: 324/322/320 (M+, Br-Cl-isotooppijakautuma), 243/241 (Cl-isotooppijakautuma) , 206/205, 178/176.

15

Esimerkki 11: N-(8-metoksidibents[b,f]oksepin-10-yylimetyy-li)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiinihydrokloridi Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 2 kanssa 10-bromime-tyyli-8-metoksidibents[b,f]oksepiinista ja N-metyylipro-20 pargyyliamiinista. Saanto: 35%, valkoisia kiteitä; sulamispiste: hajoaminen >60 °C; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 2,33 (t, 1H); 2,42 (s, 3H); 3,48 (d, 2H); 3,62 (s, 2H); 3,78 (s, 3H) ; 6, 80-6, 90 (m, 2H); 7, 05-7,32 (m, 6H) .

25 Lähtömateriaali voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: a) 8-metoksidibents[b,f]oksepiini-10-karboksyylihappo Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 15 b) kanssa 2-(4-me-30 toksifenoksi)bentsaldehydistä. Piihappogeelikromatografia (Ajoliuos: etyyliasetaatti/heksaani=l:1), sen jälkeen kiteytetty etyyliasetaatti/heksaanista = 7:3. Saanto: 19%, beigejä kiteitä; sulamispiste: 150 °C; DC (piihappogeeli; etyyliasetaatti/heksaani=l:1; UV): Rf=0,58; 1H-NMR (CDC13, 35 200 MHz): 3,80 (s, 3H); 6,92 (dd, 1H); 7,17-7,45 (m, 7H); 8,13 (s, 1H) ; MS: 268 (M+) .

24 b) (8-metoksidibents[b,f]oksepin-10-yyli)metanoli Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 f) kanssa 8-metoksi-dibents[b,f]oksepiini-1O-karboksyylihaposta. Saanto: 96% ruskeana öljynä; DC (piihappogeeli; etyyliasetaatti/hek- 5 saani=l:1; UV): Rf=0,31; 1H-NMR (CDC13, 300 MHz): 1,80 (leveä s, 1H); 3,78 (s, 3H); 4,69 (s, 2H); 6,82-7,33 (m, 8H); MS: 254 (M+), 211, 182, 181, 168, 165, 153, 152.

c) 10-bromimetyyli-8-metoksidibents[b,f]oksepiini 10 Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 g) kanssa (8-metok-sidibents[b,f]oksepin-10-yyli)metanolista. Tuote kiteytyy heksaani/tertiääributyylimetyylieetteristä. Saanto: 96%, vaaleanruskeita kiteitä; DC (piihappogeeli; etyyliasetaatti; UV): Rf=0,7 0; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 3,80 (s, 3H) ; 15 4,52 (s, 2H) ; 6, 86-7,37 (m, 8H) .

Esimerkki 12: N-(8-tertiääributyylidibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiinihydrokloridi Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 2 kanssa 10-bromime-20 tyylitertiääributyylidibents[b,f]oksepiinista ja N-metyy- lipropargyyliamiinista. Saanto: 24%, beigejä kiteitä; sulamispiste: 135-145 °C; 1H-NMR (CD3OD, 200 MHz): 1,35 (s, 9H); 2,96 (s, 3H); 3,52 (t, 1H); 4,17 (d, 2H); 7,15-7,60 (m, 9H); EI-MS: 331 (M+) , 264, 249, 237, 207.

25 Lähtömateriaali voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: a) 2-(4-tertiääributyylifenoksi)bentsaldehydi 30 Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 a) kanssa 2-fluori-bentsaldehydistä ja 4-tertiääributyylifenolista.

Saanto: 77%, keltaista öljyä suurtyhjötislauksen (93-100 °C, 0,9 mbar) jälkeen; DC (piihappogeeli; heksaani/etyy-liasetaatti=l:1; UV): Rf=0,65; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 1,35 35 (s, 9H); 6,75-7,55 (m, 7H); 7,92 (dd, 1H); 10,50 (s, 1H); MS: 254 (M+) , 239.

25 b) 8-tertiääributyylidibents[b,f]oksepiini-10-karboksyyli-happo

Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 15 b) kanssa 2-(4-ter-tiääributyylifenoksi)bentsaldehydistä. Kiteytyy heksaanis-5 ta, saanto: 16%, vaaleankeltaisia kiteitä; sulamispiste: 72 °C; DC (piihappogeeli; heksaani/etyyliasetaatti=4:1; UV): Rf=0,46; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 1,31 (s, 9H) ; 7,15-7,45 (m, 8H); 7,62 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); MS: 295 (M+), 279, 239.

10 c) (8-tertiääributyylidibents[b,f]oksepin-10-yyli)metanoli Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 f) kanssa 8-metok-sidibents[b,f]oksepiini-10-karboksyylihaposta. Saanto: 30% öljynä kromatografiän (piihappogeeli; heksaani/etyyliase- 15 taatti=9:l) ja vakuumitislauksen (100 °C, 0,3 mbar) jälkeen; DC (piihappogeeli; heksaani/etyyliasetaatti=9:1; UV): Rf=0,11 1H-NMR (CDCls, 200 MHz): 1,30 (s, 9H); 1,72 (leveä s, 1H); 4,75 (s, 2H); 6,92 (s, 1H); 7,06-7,45 (m, 7H); MS: 280 20 (M+) , 265, 237.

d) 10-bromimetyyli-8-tertiääributyylidibents[b,f]oksepiini Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 g) kanssa (8-tertiääributyylidibents [b,f]oksepin-10-yyli)metanolista. Saanto: 25 85%, ruskeata öljyä; DC (piihappogeeli; etyyliasetaat- ti/heksaani =1:1; UV): Rf=0,58; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 1,31 (s, 9H); 4.58 (s, 2H); 7,05-7,45 (m, 7H); 7,60 (d, 1H); MS : 344/342 (M+), 263.

30 Esimerkki 13: N-(6-klooridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyy-li)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiinihydrokloridi Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 2 kanssa 10-bromime-tyyli-6-bromidibents[b,f]oksepiinista ja N-metyylipropar-gyyliamiinista. Saanto: 14%, valkoisia kiteitä; sulamis-35 piste: 188-190 °C; 1H-NMR (vapaa emäs)(CDC13, 200 MHz): 2,28 (t, 1H); 2,40 (s, 3H); 3,45 (d, 2H); 3.63 (s, 2H); 6,93- 7,50 (m, 8H); MS: 310, 312 (M++l, vapaa emäs).

26 Lähtömateriaali voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: a) [2-(2-kloorifenoksi)fenyyli]metanoli 5 Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 b) kanssa 2-(2-kloo-rifenoksi) bentsoehaposta suurtyhjössä tislattuna. Saanto: 53%, keltaista öljyä; DC (piihappogeeli; etyyliasetaatti): Rf=0,74; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 2,60 (leveä s, 1H) ; 4,78 (s, 2H) ; 6, 70-7, 50 (m, 8H) .

10 FD-MS: 234, 236 (M+) .

b) [2-(2-kloorifenoksi)fenyyli]bromimetaani Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 c) kanssa [2 —(2 — klooritenoksi)fenyyli]metanolista. Kiteytyy heksaanista,

15 saanto: 97% raakaa, hieman ruskehtavaa öljyä; 1H-NMR

(CDCI3, 200 MHz): 4,68 (s, 2H) ; 6,70 (dd, 1H) ; 7,02-7,52 (m, 7H); DC (piihappogeeli; heksaani/etyyliasetaatti =7:3; UV) : Rf=0,69 .

20 c) [2-(2-kloorifenoksi)fenyyli]asetonitriili

Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 d) kanssa [2 —(2 — klooritenoksi)fenyyli]bromimetaanista. Saanto: 99%, raakaa, ruskeata öljyä; DC (piihappogeeli; heksaani/etyyliasetaatti = 7:3; UV): Rf=0,52; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 3,90 (s, 2H) ; 25 6,65-7, 53 (m, 8H); MS: 295 (M+) , 279, 239.

d) 6-bromidibents[b,f]oksepiini-10-karboksyylihappo Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 e) kanssa [2 —(2 — klooritenoksi)fenyyli]asetonitriilistä. Saanto: 85%, kel- 30 täisiä kiteitä; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 6,70-7,50 (m, 7H); 8,32 (dd, 1H).

e) (6-bromidibents[b,f]oksepin-10-yyli)metanoli Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 f) kanssa 6-bromi- 35 dibents[b,f]oksepiini-10-karboksyylihaposta. Saanto: 99% raakaa, ruskeaa öljyä; DC (piihappogeeli; heksaani/etyyliasetaatti = 7:3; UV): Rf=0,07; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 3,54 (s, 2H) ; 6, 70-7,49 (m, 8H) .

27 f) 10-bromimetyyli-6-bromidibents[b,f]oksepiini Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 g) kanssa (6-bromi-dibents[b,f]oksepin-10-yyli)metanolista. Saanto: 8%, rus-5 kea-oranssia öljyä; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 4,53 (s, 2H); 7, 05-7, 60 (m, 8H) .

Esimerkki 14: Yhdenmukaisilla tavoilla kuten on kuvattu esimerkeissä 1-13, voidaan valmistaa myös 10 N-(1-fluoridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N- prop-2-ynyyliamiini; N-bentsyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)amiini eli 10-bentsyyliaminometyylidibents[b,f]oksepiini; N-bentsyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyy-15 liamiini ja N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-propyyli-N-bent- syyliamiini ja niiden suolat.

20 Esimerkki 15: Tabletteja, jotka sisältävät kukin 50 mg N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiinia tai sen suolaa, esim. hydrokloridia, voidaan valmistaa seuraavasti: 25 Koostumus (10000 tablettia)

Tehoaine 500,0 g

Laktoosi 500,0 g

Perunatärkkelys 352,0 g

Gelatiini 8,0 g 30 Talkki 60,0 g

Magnesiumstearaatti 10,0 g

Piidioksidi (korkeadisperssi) 20,0 g

Etanoli q.s.

35 Tehoaine sekoitetaan laktoosin ja 292 g:n perunatärkkelystä kanssa, seos kostutetaan gelatiinin etanolisella liuoksella ja granuloidaan siivilän läpi. Kuivauksen jälkeen sekoitetaan mukaan loput perunatärkkelyksestä, magnesiumstearaat- 28 ti, talkki ja piidioksidi ja puristetaan seos kukin painoltaan 145,0 mg:n ja tehoainesisällöltään 50,0 mg:n tableteiksi, jotka voidaan haluttaessa varustaa osituslovilla annostuksen tarkemmaksi sovittamiseksi.

5

Esimerkki 16: Steriilisuodatettu vedessä oleva gelatiini-liuos, jossa on 20 % syklodekstriinejä liuotuksen edistäjinä ja joka sisältää tehoaineena 3 mg N-(dibents[b,f]okse-pin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiinia tai 10 sen suolaa, esim. hydrokloridia, sekoitetaan lämmittäen steriilin gelatiiniliuoksen kanssa, joka sisältää fenolia säilöntäaineena, aseptisissa olosuhteissa siten, että 1,0 ml :11a liuosta on seuraava koostumus: 15 Tehoaine 3 mg

Gelatiini 150,0 mg

Fenoli 4, 7 mg

Tislattua vettä, sisältäen 1,0 ml 20 % syklodekstriinejä liuotuksen edistäjinä 20

Esimerkki 17: Injektioon tarkoitetun steriilin kuiva-aineen valmistamiseksi, kukin sisältäen 5 mg N-(dibents[b,f]okse-pin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiinia tai sen suolaa, esim. hydrokloridia, liuotetaan 5 mg jotain 25 edellä esiintyvissä esimerkeissä nimettyä kaavan I mukaista yhdistettä tehoaineena 1 ml:aan vesiliuosta 20 mg:n kanssa mannitolia ja 20% syklodekstriinejä liuotuksen edistäjinä. Liuos steriilisuodatetaan ja täytetään aseptisissa olosuhteissa 2 ml:n ampulliin, syväjäädytetään ja lyofilisoidaan.

30 Lyofilisaatti liuotetaan ennen käyttöä 1 ml:aan tislattua vettä tai 1 ml:aan fysiologista keittosuolaliuosta. Liuosta käytetään lihaksen sisäisesti tai suonen sisäisesti. Tämä formulaatio voidaan täyttää myös kaksoiskammioruiskuampul-leihin.

Esimerkki 18: 10000 lakkatabletin valmistamiseksi, kukin sisältäen 100 mg N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N- 35 29 metyyli-N-prop-2-ynyyliamiinia tai sen suolaa, esim. hydro-kloridia, voidaan valmistaa seuraavasti:

Tehoaine 1000 g 5 Maissitärkkelys 680 g

Kolloidinen piihappo 200 g

Magnesiumstearaatti 20 g

Steariinihappo 50 g

Natriumkarboksimetyylitärkkelys 250 g 10 Vesi q.s.

Seosta, jossa on jotain edellä esiintyvissä esimerkeissä nimettyä kaavan I mukaista yhdistettä tehoaineena, 50 g maissitärkkelystä ja kolloidinen piihappo työstetään tärk-15 kelysliisterillä 250 g:sta maissitärkkelystä ja 2,2 kg:sta demineralisoitua vettä kosteaksi massaksi. Tämä ajetaan 3 mm:n silmäkoon siivilän läpi ja kuivataan 45 °C:ssa 30 minuutin ajan leijukerroskuivaajassa. Kuivattu granulaatti painetaan 1 mm:n silmäkoon siivilän läpi, sekoitetaan aiem-20 min siivilöityyn (1 mm siivilä) seokseen, jossa on 330 g maissitärkkelystä, magnesiumstearaatti, steariinihappo ja natriumkarboksimetyylitärkkelys, ja puristetaan heikosti kuperiksi tableteiksi.

25 Esimerkki 19: Yhdenmukaisella tavalla esimerkeissä 15-18 kuvattujen kanssa voidaan valmistaa muita farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät jonkin esimerkeistä 1-14 mukaisen muun yhdisteen tai kulloinkin jonkin niiden suolan .

30

Claims

1. Kaavan I mukaiset farmaseuttisesti käyttökelpoiset 10-aminoalifatyylidibents[b,f]oksepiinit 5 R1 alk'R R R, R4 jossa alk merkitsee metyleeniä, R tarkoittaa aminoa, substituoimatonta tai Ci-C4-alkyylil-10 lä, C4-C4-alkoksilla, halogeenilla, jonka järjestysluku on 35 tai pienempi ja/tai trifluorimetyylillä substituoitua fenyyli-Ci-C4-alkyyliaminoa, substituoimatonta tai Ci-C4-al-kyylillä, C4-C4-alkoksilla, halogeenilla, jonka järjestysluku on 35 tai pienempi ja/tai trifluorimetyylillä substi-15 tuoitua N-fenyyli-Ci-C4-alkyyli-N-Ci-C4-alkyyliaminoa tai C2-C7-alkenyyliaminoa, C2-C7-alkynyyliaminoa, N-C2-C7-alke-nyyli-N-Ci-C4-alkyyliaminoa tai N-C2-C7-alkynyyli-N-Ci-C4-alkyyliaminoa ja Ri, R2, R3 ja R4 merkitsevät toisistaan riippumattomasti ve-20 tyä, Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkoksia, halogeenia, jonka järjestysluku on 35 tai pienempi tai trifluorimetyyliä, ja niiden suolat.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, joissa 25 alk on metyleeni, R on C2-C7-alkenyyliamino, C2-C7-alkynyyliamino, N-C2-C7-alkenyyli-N-Ci-C4-alkyyliamino tai N-C2-C7-alkynyyli-N-Ci-C4-alkyyliamino, ja Ri ja R3 merkitsevät toisistaan riippumattomasti vetyä, Ci-30 C4-alkyyliä, Ci-C4-alkoksia, halogeenia tai trifluorime-tyyliä ja R2 ja R4 tarkoittavat vetyä, ja niiden suolat.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, joissa alk on metyleeni, R on C2-C7-alkenyyliamino, C2-C7-alkynyyliamino, N-C2-C7-alkenyyli-N-Ci-C4-alkyy li amino, N-C2-C7-alkynyyli-N-Ci-C4-5 alkyyliamino tai substituoimaton tai Ci-C4-alkyylillä, C4-C4-alkoksilla, halogeenilla, jonka järjestysluku on 35 tai pienempi ja/tai trifluorimetyylillä substituoitu fenyyli-Ci-C4-alkyyliamino, kuten bentsyyliamino tai fenetyyliamino ja Ri, R2, R3 ja R4 merkitsevät vetyä, ja niiden suolat. 10

4. N-allyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)amiini; N-bentsyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)amiini; N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-prop-2-ynyyli-ami i n i;

15 N-allyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyy-liamiini; N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)amiini; N-(l-klooridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini;

20 N-metyyli-N-prop-2-ynyyli-N-(3-trifluorimetyylidibents[b,- f]oksepin-10-yylimetyyli)amiini; N-(7-klooridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini; N-(8-metoksidibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-25 N-prop-2-ynyyliamiini; N-(8-tertiääributyylidibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini; N-(β-klooridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini;

30 N-(1-fluoridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini; N-bentsyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyy-liamiini; N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-propyyli-N-bent-35 syyliamiini; tai N-(7-klooridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini tai kulloinkin näiden suola.

5. N-(dibents[b,f]oksepin-1O-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini tai sen suola.

6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen yhdiste tai 5 sen farmaseuttisesti käyttökelpoinen suola käytettäväksi ihmis- tai eläinkehon hoitomenetelmässä.

7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoisen suolan käyttö neurode- 10 generatiivisten sairauksien hoidossa käytettävien lääkkeiden valmistuksessa.

8. Farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukaista yhdistettä tai sen farma- 15 seuttisesti käyttökelpoista suolaa yhdessä tavanomaisten farmaseuttisten apu- ja kantaja-aineiden kanssa.

9. Menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi R1 alk^R Ra R4 20 jossa alk, Ri, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 on määritelty, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 25 kaavan II mukainen yhdiste R aI!TX (u) e( r, kondensoidaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa Y-R (III), joissa toinen tähteistä X ja Y merkitsee reaktiivista es-5 teröityä hydroksyyliä ja toinen merkitsee mahdollisesti intermediäärisesti suojattua aminoa ja R, Ri, R2, R3 ja R4tllä on annetut merkitykset, ja tarvittaessa intermediäärisesti liitetty aminosuojaryhmä lohkaistaan jälleen irti, ja haluttaessa menetelmän mukaisesti saatava yhdiste muuteli) taan toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, menetelmän mukaisesti saatava isomeerien seos erotetaan komponenteiksi ja haluttu isomeeri eristetään ja/tai menetelmän mukaisesti saatava suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai menetelmän mukaisesti saatava vapaa yhdiste muutetaan suolaksi. 15