FI120400B - Antineurodegeneratiivisesti vaikuttavat 10-aminoalifatyylidibents(b,f )oksepiinit - Google Patents
Antineurodegeneratiivisesti vaikuttavat 10-aminoalifatyylidibents(b,f )oksepiinit Download PDFInfo
- Publication number
- FI120400B FI120400B FI960529A FI960529A FI120400B FI 120400 B FI120400 B FI 120400B FI 960529 A FI960529 A FI 960529A FI 960529 A FI960529 A FI 960529A FI 120400 B FI120400 B FI 120400B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- oxepin
- ylmethyl
- dibenz
- prop
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D313/02—Seven-membered rings
- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/14—[b,f]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
Antineurodegeneratiivisesti vaikuttavat 10-aminoalifatyy- lidibents[b,f]oksepiinit 5 Keksintö koskee kaavan I mukaisia 1O-aminoalifatyylidi-bents[b,f]oksepiineja
R a»TR
^ R4 10 jossa alk merkitsee metyleeniä, R tarkoittaa aminoa, substituoimatonta tai C4-C4-alkyylil-lä, Ci-C4-alkoksilla, halogeenilla, jonka järjestysluku on 35 tai pienempi ja/tai trifluorimetyylillä substituoitua fenyyli-Ci-C4-alkyyliaminoa, substituoimatonta tai C4-C4-al-15 kyylillä, Ci-C4-alkoksilla, halogeenilla, jonka järjestysluku on 35 tai pienempi ja/tai trifluorimetyylillä substituoitua N-fenyyli-Ci-C4-alkyyli-N-Ci-C4-alkyyliaminoa tai C2-C7-alkenyyliaminoa, C2-C7-alkynyyliaminoa, N-C2-C7-alke-nyyli-N-C4-C4-alkyyliaminoa tai N-C2-C7-alkynyyli-N-Ci-C4-20 alkyyliaminoa ja
Ri, R2, R3 ja R4 merkitsevät toisistaan riippumattomasti vetyä, C4-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkoksia, halogeenia, jonka järjestysluku on 35 tai pienempi tai trifluorimetyyliä, ja niiden suoloja, menetelmiä niiden valmistamiseksi ja 25 näitä sisältäviä farmaseuttisia valmisteita.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat ovat esimerkiksi farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuoloja soveltuvien mineraalihappojen, kuten halogeenivetyhappojen, 30 rikkihapon tai fosforihapon kanssa, esim. hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, vetysulfaatit tai fosfaatti, tai suoloja sopivien alifaattisten tai aromaattisten sulfoni-happojen tai N-substituoitujen sulfamiinihappojen, esim. metaanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, p-tolueenisulfo- 2 naatti tai N-sykloheksyylisulfaminaatti (syklamaatti), kanssa.
Keksintö perustuu yllättävälle toteamukselle, että kaavan I 5 mukaiset yhdisteet osoittavat vastasyntyneillä rotilla koejärjestelyssä Ausari et ai., J. Neuroscience 13, 4042-4053 (1993) :n mukaan noin 0,1 mg/kg s.c. ja pienempinä annoksina selväpiirteistä suojavaikutusta kasvojen liikehermoissa ennen apoptoottista solukuolemaa, kuin myös täysikasvuisilla 10 rotilla koejärjestelyssä Golowitzin ja Patersonin mukaan,
Soc. Neurosc. Abstr. 20, 246, 133.2 (1994) 0,275 mg/kg s.c. antamisen jälkeen selväpiirteisen suojavaikutuksen aivotur-son pyramidaalisoluilla ennen kainhapon (2-karboksi-3-karboksimetyyli-4-isopropenyylipyrrolidiini) antamisella 15 tapahtuvaa solukuolemaa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoiset suolat ovat vastaavasti tunnetun adreno-lyyttisen ja keskushermostoa vaimentavan käyttökelpoisuu-20 tensa perusteella erinomaisia neurodegeneratiivisten sairauksien, varsinkin sellaisten, joissa apoptoottinen solu-kuolema on osallisena, kuten aivoiskemian, Alzheimerin ja Parkinsonin taudin, amyotrofisen lateraaliskleroosin, glaukooman kuin myös yleisten tai diabeettisten perifeeristen 25 neuropatioiden ennaltaehkäisevään tai terapeuttiseen hoitoon .
Keksintö koskee erityisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa 30 alk on metyleeni, R merkitsee C2-C7-alkenyyliaminoa, kuten allyyliamino, me-tallyyliamino tai but-2-enyyliamino, C2-C7-alkynyyliaminoa, kuten propargyyliamino tai but-2-ynyyliamino, N-C2-C7-al-kenyyli-N-Ci-C4-alkyyliaminoa, kuten N-allyyli-N-metyyli-35 amino, N-allyyli-N-etyyliamino, N-metallyyli-N-metyyliamino tai N-but-2-enyyli-N-metyyliamino tai N-C2-C7-alkynyyli-N-Ci-C4-alkyyliaminoa, kuten N-propargyyli-N-metyyliamino, N- 3 propargyyli-N-etyyliamino tai N-but-2-ynyyli-N-metyyliami-no,
Ri ja R3 merkitsevät toisistaan riippumattomasti vetyä, Ci-C4-alkyyliä, kuten metyyli, Ci-C4-alkoksia, kuten metoksi, 5 korkeintaan järjestysluvun 35 halogeenia, kuten kloori tai bromi, ja/tai trifluorimetyyliä ja R2, R4 merkitsevät vetyä, ja niiden suoloja, menetelmiä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttöä.
10
Keksintö koskee ensisijaisesti kaavan I yhdisteitä, joissa alk on metyleeni, R merkitsee C2-C7-alkenyyliaminoa, kuten allyyliamino, me-tallyyliamino tai but-2-enyyliamino, C2-C7-alkynyyliaminoa, 15 kuten propargyyliamino tai but-2-ynyyliamino, N-C2-C7-alke-nyyli-N-Ci-C4-alkyyliaminoa, kuten N-allyyli-N-metyyli-amino, N-allyyli-N-etyyliamino, N-metallyyli-N-metyyliamino tai N-but-2-enyyli-N-metyyliamino, N-C2-C7-alkynyyli-N-Ci-C4-alkyyliaminoa, kuten N-propargyyli-N-metyyliamino, N-20 propargyyli-N-etyyliamino tai N-but-2-ynyyli-N-metyyli-amino, tai substituoimatonta tai Ci-C4-alkyylillä, kuten metyyli, Ci-C4-alkoksilla, kuten metoksi, korkeintaan järjestysluvun 35 halogeenilla, kuten kloori tai bromi, ja/tai trifluorimetyylillä substituoitua fenyyli-Ci-C4-alkyyli-25 aminoa, kuten bentsyyliamino tai fenetyyliamino, ja Ri, R2, R3 ja R4 merkitsevät vetyä, ja niiden suoloja, menetelmiä niiden valmistamiseksi ja niiden käyttöä.
30 Keksintö koskee nimenomaan seuraavia yhdisteitä: N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini; N-allyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)amiini; N-allyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyy-35 liamiini; N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)amiini; N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-prop-2-ynyyli-ami i n i; 4 N-(l-klooridibents[b, f ]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini; N-metyyli-N-prop-2-ynyyli-N-(3-trifluorimetyylidibents[b,- f]oksepin-10-yylimetyyli) amiini; 5 N-(7-klooridibents[b,f]oksepin-1O-yylimetyyli)-N-metyyli-N- prop-2-ynyyliamiini; N-(8-metoksidibents[b, f ]oksepin-1O-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini; N-(8-tertiääributyylidibents[b,f]oksepin-1O-yylimetyyli)-N-10 metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini; N-(6-klooridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini; N-(1-fluoridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini; 15 N-bentsyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyy- liamiini; N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-propyyli-N-bent-syyliamiini; N-(7-klooridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-20 prop-2-ynyyliamiini ja N-bentsyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)amiini .
Menetelmälle kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi on tunnusomaista, että 25 kaavan II mukainen yhdiste alk R2 R* kondensoidaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 30 Y-R (III), joissa toinen tähteistä X ja Y merkitsee reaktiivista es-teröityä hydroksyyliä ja toinen merkitsee, mahdollisesti 5 intermediäärisesti suojattua aminoa ja Ri, R2, R3 ja R4:llä on annetut merkitykset, ja mahdollisesti intermediäärisesti liitetty aminosuojaryhmä lohkaistaan jälleen irti, ja haluttaessa menetelmän mukaisesti saatava yhdiste muute-5 taan toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, menetelmän mukaisesti saatava isomeerien seos erotetaan komponenteiksi ja haluttu isomeeri eristetään ja/tai menetelmän mukaisesti saatava suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai menetelmän mukaisesti saatava vapaa yhdiste muutetaan suolaksi.
10
Reaktiivinen eetteröity hydroksyyli kaavan II tai III mukaisissa lähtöaineissa on esimerkiksi halogeenivetyhapolla tai orgaanisella sulfonihapolla esteröity hydroksyyli, kuten halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi, mahdollisesti 15 alempialkyylillä, halogeenilla ja/tai nitrolla substituoitu bentseenisulfonyylioksi, kuten bentseenisulfonyylioksi, p-bromibentseenisulfonyylioksi tai p-tolueenisulfonyylioksi, tai alempialkaanisulfonyylioksi, kuten metaanisulfonyylioksi .
20
Kaavojen II ja III mukaisten yhdisteiden reagointi tapahtuu tavanmukaisin tavoin, esimerkiksi emäksisen kondensointi-aineen, kuten tertiäärisen tai steerisesti estetyn binäärisen orgaanisen typpiemäksen, kuten trialempialkyyliamiinin 25 tai steerisesti estetyn dialempialkyyliamiinin, kuten tri-etyyliamiinin tai di-isopropyyliamiinin, tai heteroaromaat-tisen emäksen kuten pyridiinin tai dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa, edullisesti orgaanisessa liuotinaineessa, kuten tolueenissa, ja tarpeen vaatiessa jäähdytyksellä tai 30 lämmityksellä, esim. lämpötilavälillä noin 0 °C - noin 80 °C.
Aminosuojaryhminä tulevat intermediäärisessä suojauksessa kyseeseen tavanomaisten aminosuojaryhmien primääriset ami-35 noryhmät, erityisesti solvolyyttisesti irti lohkaistavissa olevat aminosuojaryhmät. Sellaisia ovat esimerkiksi karbok-syylihaposta tai hiilihapon puoliesteristä johdetut asyyli-ryhmät, kuten mahdollisesti halogenoitu alempialkanoyyli, 6 esimerkiksi alempialkanoyyli, kuten formyyli, asetyyli tai pivaloyyli, polyhalogeenialempialkanoyyli, kuten trifluori-asetyyli, alempialkoksikarbonyyli, kuten metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, isopropyylioksikarbonyyli, tai tertiääri-5 butyylioksikarbonyyli, tai mahdollisesti substituoitu fe-nyylialempialkoksikarbonyyli, kuten bentsyylioksikarbonyy-li, edelleen silyyliryhmät, kuten trialempialkyylisilyyli, esim. trimetyylisilyyli.
10 Näiden aminosuojaryhmien irtilohkaisu tapahtuu tavanomaisin tavoin, esimerkiksi käsittelemällä jollain solvolyysiai-neella, kuten vedellä hapon läsnäollessa, esim. vesipohjaisen mineraalihapon, kuten kloorivetyhapon, tai alkalimetal-lihydroksidilla, kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydrok-15 sidi, erityisesti trialempialkoksikarbonyylin irtilohkai-suun, sulfonihapolla, kuten metaanisulfonihapolla, halo-genoidussa hiilivedyssä kuten dikloorimetaanissa, tai, erityisesti formyylin irtilohkaisuun, soveltuvalla silyyli-yhdisteellä, kuten jokin trialempialkyylisilyylihalogenidi, 20 kuten trimetyylisilyylibromidi, tai jollain disilatsaanil-la, kuten heksametyylidisilatsaani.
Kaavojen II ja III mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja tai ne voidaaan valmistaa kaavojen II ja III mukaisten tunnet-25 tujen yhdisteiden valmistustavoilla.
Siten saadaan kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa alk merkitsee metyleeniä ja X reaktiivista eetteröityä hydrok-syyliä, esimerkiksi kun kaavojen V ja VI mukaiset yhdis-30 teet,
Rl R4 ja 7 joissa Xi merkitsee halogeenia ja X2 vetyä tai hydroksyy-liä, kondensoidaan toistensa kanssa tavanomaisin tavoin, jolloin työskennellään edullisesti noin 100 °C - noin 180 °C:n lämpötila-alueella ja, lähtien kaavan V mukaisista 5 yhdisteistä, joissa X2 merkitsee hydroksyyliä ja Χχ esimerkiksi klooria, edullisesti kupari/kupari-I-jodidin läsnäollessa ja lähtien kaavan V mukaisista yhdisteistä, joissa X2 merkitsee vetyä ja Xi esimerkiksi fluoria, edullisesti kaliumkarbonaatin läsnäollessa dimetyyliasetamidissa, saa-10 duissa kaavan VII mukaisissa yhdisteissä cCcf ** R, pelkistetään ryhmä -C(=P)-Xi tavanomaisin keinoin, esimer-15 kiksi di-kevytmetallihydridikäsittelyllä, kuten litiumalu-miinihydridillä tetrahydrofuraanissa, hydroksimetyyliksi, hydroksimetyyliryhmä muutetaan tavanomaisin keinoin, esimerkiksi kuumentamalla halogeenivetyhapon, erityisesti bromivetyhapon kanssa, halogeenimetyyliksi, halogeeniatomi 20 korvataan syanolla alkalimetallisyanidikäsittelyllä, kuten natriumsyanidilla etanolissa, ja saadun kaavan VIII mukaisen yhdisteen
CN
R4 25 annetaan reagoida tavanomaisin keinoin, esimerkiksi jonkin alkalimetallialkanolaatin, kuten natriummetanolaatin, läsnäollessa oksaalihapon alempialkyyliesterin, esimerkiksi dietyylioksalaatin, kanssa happamissa olosuhteissa, saadussa kaavan IX mukaisessa yhdisteessä 8
COOH
^ r4 karboksyyliryhmä pelkistetään hydroksimetyyliksi tavanomai-5 sin keinoin, esimerkiksi halogeenimuurahaishappoesteri- käsittelyllä, kuten isobutyyliklooriformiaatti, typpiemäk-sen läsnäollessa, kuten N-metyylimorfOliini, edullisesti eetterin kaltaisessa liuotinaineessa, kuten dimetoksimetaa-ni, ja sen jälkeen pelkistetään hydroksimetyyliksi dikevyt-10 metallihydridillä, kuten natriumboorihydridillä vedessä, ja saatu kaavan X mukainen yhdiste
CH20H
Kh' » ^ R, 15 käsitellään ryhmän X liittävällä aineella, kuten jollakin halogeenivetyhapolla tai suitonyylihalogenidilla, kuten metaanisu1fonyylikloridi.
20 Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa X merkitsee mahdollisesti suojattua aminoa, voidaan esimerkiksi valmistaa edellä saaduista kaavan II mukaisista reaktiivisista estereistä, jossa kaavassa X tarkoittaa reaktiokykyistä este-röityä hydroksia, saattamalla reagoimaan ammoniakin kanssa 25 tavanomaisella tavalla käsittelemällä esimerkiksi ammoniakin kyllästetyllä liuoksella metanolissa, ja haluttaessa tämän jälkeen tuomalla siihen aminosuojaryhmä tavanomaisin keinoin.
9
Keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voidaan muuttaa tavanomaisin keinoin muiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi .
5 Siten kaavan I mukaisissa yhdisteissä, joissa R merkitsee substituoimatonta aminoa, aminoryhmä voidaan substituoida tavanomaisin keinoin yhdellä tai kahdella samanlaisella tai erilaisella tähteellä. Analogisella tavalla voidaan myös kaavan I mukaisiin yhdisteisiin, joissa R merkitsee yhdellä 10 yksiarvoisella alifaattisella tai aralifaattisella tähteellä substituoitua aminoa, liittää lisäksi yksiarvoinen ali-faattinen tai aralifaattinen tähde.
Saadut suolat voidaan muuttaa sinänsä tunnetuilla tavoilla 15 vapaiksi yhdisteiksi, esimerkiksi käsittelemällä emäksellä, kuten alkalimetallihydroksidilla, metallikarbonaatilla tai -vetykarbonaatilla, tai muulla aiemmin nimetyllä suoloja muodostavalla emäksellä tai hapolla, kuten jollain mineraa-lihapolla, esim. kloorivetyhapolla tai muulla aiemmin mai-20 nitulla suoloja muodostavalla hapolla.
Saadut suolat voidaan muuttaa sinänsä tunnetuilla tavoilla toisiksi suoloiksi, happoadditiosuolat esim. sopivalla me-tallisuolalla käsittelemällä, kuten natrium-, barium- tai 25 hopeasuolalla, toisella hapolla sopivassa liuottimessa, johon muodostuva epäorgaaninen suola on liukenematon ja erottuu siten reaktiotasapainosta, ja emässuolat vapaan hapon vapauttamisella ja uudella suolanmuodostuksella.
30 Vapaassa muodossa ja suolojensa muodossa olevien uusien yhdisteiden läheisen suhteen johdosta on edellä ja jäljempänä vapaiden yhdisteiden ja niiden suolojen ymmärrettävä käsittävän tarkoitustaan vastaten myös vastaavat suolat tai vapaat yhdisteet.
Saadut diastereomeeriseokset ja rasemaattiseokset voidaan erottaa tunnetuin keinoin rakenneosien fysikaalis-kemial-listen erojen perusteella puhtaiksi diastereomeereiksi tai 35 10 rasemaateiksi, esimerkiksi kromatografiällä ja/tai fraktioivalla kiteytyksellä. Saadut rasemaatit ovat edelleen jaettavissa tunnettujen menetelmien mukaan optisiksi anti-podeiksi, esimerkiksi uudelleenkiteytyksellä optisesti ak-5 tiivisesta liuottimesta, mikrobien avulla tai antamalla saadun diastereomeeriseoksen tai rasemaatin reagoida optisesti aktiivisen apuyhdisteen kanssa, esim. vastaavasti kaavan I mukaisten yhdisteiden sisältämät happamat, emäksiset tai funktionaalisesti poistuvat ryhmät jonkin opti-10 sesti aktiivisen hapon, emäksen tai optisesti aktiivisen alkoholin kanssa, diastereomeeristen suolojen tai funktionaalisten johdannaisten, kuten esterien, seoksissa, itsensä erottaminen diasteromeereiksi, joista haluttu enantiomeeri voidaan vapauttaa tavanomaisilla keinoilla. Siihen sopivia 15 emäksiä, happoja tai alkoholeja ovat esimerkiksi optisesti aktiiviset alkaloidiemäkset, kuten strykniini, kinkoniini tai brusiini, tai D- tai L-(1-fenyyli)etyyliamiini, 3-pi-pekoliini, efedriini, amfetamiini ja näiden kaltaiset synteettisesti sopivat emäkset, optisesti aktiiviset karbok-20 syyli- tai sulfonihapot, kuten kiinahappo tai D- tai L-viinihappo, D- tai L-di-o-toluyyliviinihappo, D- tai L-omenahappo, D- tai L-mantelihappo, tai D- tai L-kamferi-sulfonihappo, tai optisesti aktiiviset alkoholit, kuten borneoli tai D- tai L-(1-fenyyli)etanoli.
25
Keksintö koskee myös niitä menetelmien suoritusmuotoja, joiden mukaan lähdetään menetelmän jossakin vaiheessa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja puuttuvat toimenpiteet suoritetaan tai käytetään lähtöainetta suolan muodossa 30 tai se erityisesti muodostetaan reaktio-olosuhteissa.
Keksintö koskee edullisena keksinnön kohteena edelleen farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät keksinnön mukaisia kaavan I mukaisia yhdisteitä tai niiden farmaseutti-35 sesti käyttökelpoisia suoloja tehoaineina.
Keksinnön mukaisissa farmaseuttisissa valmisteissa, jotka sisältävät keksinnön mukaista yhdistettä tai sen farmaseut- 11 tisesti käyttökelpoisia suoloja, on kyse sellaisista ente-raaliseen, kuten oraaliseen, edelleen rektaaliseen, ja parenteraaliseen antamiseen lämminverisillä tarkoitetuista, joihin sisältyy farmakologinen tehoaine yksinään tai yh-5 dessä farmaseuttisesti käyttökelpoisen kantajamateriaalin kanssa. Tehoaineen päivittäinen annostus riippuu iästä ja yksilöllisestä kunnosta kuin myös antotavasta.
Uudet farmaseuttiset valmisteet sisältävät esim. noin 10 % 10 - noin 80 %, edullisesti noin 20 % - noin 60 % tehoainetta.
Keksinnön mukaisia farmaseuttisia valmisteita enteraaliseen tai parenteraaliseen antamiseen ovat esim. annoskokonaisuu-den muodossa olevat, kuten lääkerakeet, tabletit, kapselit tai lääkepuikot, edelleen ampullit. Nämä valmistetaan si-15 nänsä tunnetuin keinoin, esim. tavanomaisten sekoitus-, granulointi-, rakeistus-, liuotus- tai lyofilisointimene-telmien avulla. Siten voidaan saada oraaliseen käyttöön farmaseuttisia valmisteita, joissa tehoaine yhdistetään kiinteisiin kantaja-aineisiin, saatava seos granuloidaan 20 mahdollisesti, ja seos tai granulaatti, jos halutaan tai on tarpeen, työstetään sopivien apuaineiden lisäyksen jälkeen tableteiksi tai lääkeraeytimiksi.
Sopivia kantaja-aineita ovat varsinkin täyteaineet, kuten 25 sokeri, esim. laktoosi, sakkaroosi, mannitoli tai sorbitoli, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatti, esim. trikalsiumfosfaatti tai kalsiumvetyfosfaatti, edelleen sideaineet, kuten tärkkelysliisteri, käyttäen esim. maissi-, riisi- tai perunatärkkelystä, gelatiinia, traganttia, me-30 tyyliselluloosaa ja/tai polyvynyylipyrrolidonia, haluttaessa, aineet, kuten edellä mainitut tärkkelykset, edelleen karboksimetyyliselluloosa, silloitettu polyvynyylipyrroli-doni, agar, algiinihappo tai sen suola, kuten natriumalgi-naatti, apuaineita ovat ensi sijassa juoksevuus-, juokse-35 vuudensäätely- ja voiteluaineet, esim. piihappo, talkki, steariinihappo tai sen suolat, kuten magnesium- tai kal-siumstearaatti, ja/tai polyeteeniglykoli. Lääkeraeytimet varustetaan sopivilla, mahdollisesti vatsahappoja kestä- 12 villä päällysteillä, joissa käytetään mm. väkevöityjä sokeriliuoksia, jotka sisältävät mahdollisesti arabikumia, talkkia, polyvynyylipyrrolidonia, polyetyleeniglykolia ja/tai titaanioksidia, lakkaliuoksia sopivissa orgaanisissa 5 liuottimissa tai liuotinseoksissa tai, vatsahappoja kestävien päällysteiden valmistamiseksi, sopivien selluloosaval-misteiden, kuten asetyyliselluloosaftalaatin tai hydroksi-propyylimetyyliselluloosaftalaatin, liuoksia. Tabletteihin tai lääkeraepäällysteisiin voidaan lisätä väriaineita tai 10 pigmenttejä, esim. eri tehoaineannosten tunnistamiseksi tai merkitsemiseksi.
Muita oraalisesti käytettäviä farmaseuttisia valmisteita ovat gelatiiniset pistokapselit, kuin myös pehmeät, sulje-15 tut kapselit gelatiinista ja pehmitteestä, kuten glyseroli tai sorbitoli. Pistokapselit voivat sisältää tehoaineen granulaatin muodossa, esim. seoksena täyteaineiden, kuten laktoosin, sideaineiden, kuten tärkkelysten, ja/tai liu-kastusaineiden, kuten talkin tai magnesiumstearaatin, ja 20 mahdollisesti stabilointiaineiden kanssa. Pehmeissä kapseleissa tehoaine on edullisesti soveltuviin nesteisiin, kuten rasvaöljyihin, parafiiniöljyyn tai nestemäisiin poly-eteeniglykoleihin liuotettuna tai lietettynä, joihin samoin voi olla lisätty stabilointiaineita.
25
Rektaalisesti käyttökelpoisina farmaseuttisina valmisteina tulevat kyseeseen esim. peräpuikot, jotka koostuvat tehoaineen ja peräpuikon perusmassan yhdistelmästä. Peräpuikon perusmassaksi soveltuvat esim. luonnolliset tai synteetti-30 set triglyseridit, parafiinihiilivedyt, polyeteeniglykolit tai korkeammat alkanolit. Edelleen voidaan käyttää myös gelatiiniperäpuikkoja, jotka sisältävät tehoaineen ja pe-rusmassa-aineen yhdistelmää. Perusmassa-aineina tulevat kysymykseen esim. nestemäiset triglyseridit, polyeteeni-35 glykolit tai parafiinihiilivedyt.
Parenteraaliseen antamiseen infuusion ja/tai injektion välityksellä soveltuvat ensi sijassa tehoaineen vesiliuok- 13 set vesiliukoisessa muodossa, esim. vesiliukoisena suolana, edelleen tehoaineen suspensiot, kuten vastaavat öljysuspen-siot, joissa käytetään soveltuvia lipofiilisiä liuotinaineita tai vehikkeleitä, kuten rasvaöljyjä, esim. seesamöl-5 jyä, tai synteettisiä rasvahappoestereitä, esim. etyyliole-aattia tai triglyseridejä, tai vesisuspensiot, jotka sisältävät viskositeettia kohottavia aineita, esim. natriumkar-boksimetyyliselluloosaa, sorbitolia ja/tai dekstraania, ja mahdollisesti myös stabilointiaineita.
10
Tehoaineen annostus riippuu lämminverisen lajista, iästä ja yksilöllisestä kunnosta kuin myös antotavasta. Normaalitapauksessa arvioidaan noin 75 kg:n painoiselle potilaalle oraalisessa annossa likimääräiseksi päiväannokseksi noin 10 15 mg - noin 500 mg.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä; lämpötilat annetaan Celsiusasteina, paineet mbar.
20 Esimerkki 1: N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-me-tyyli-N-prop-2-ynyyliamiini
Metyylipropargyyliamiinia (4,5 g, 65 mmol) liuotetaan bent-seeniin (75 ml) ja metanoliin (25 ml). Siihen tiputetaan puolen tunnin aikana 40 °C:ssa liuos, jossa on 10-bromime-25 tyylidibents[b,f]oksepiinia (7,0 g, 25 mmol) bentseenissä (25 ml). Lisäyksen loputtua annetaan sekoittua vielä puoli tuntia 40-50 °C:ssa. Päälle kaadetaan vettä, pestään kolmesti vedellä ja uutetaan sitten 5%:isella metaanisulfoni-hapolla. Hapan vesifaasi tehdään väkevällä ammoniakilla 30 emäksiseksi ja uutetaan dietyylieetterillä. Eetterifaasi kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Jäännöksen kiteytys petroolieetteristä antaa N-(dibents-[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyli-amiinia eli 10-(N-propargyyli-N-metyyliamino)metyylidi-35 bents[b,f]oksepiinia (5,3 g, 77%). Sulamispiste: 66-67 °C.
14
Esimerkki 2: N-allyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-1O-yylimetyy-li)amiinihydrokloridi
Liuokseen, jossa on 0,3 ml (4 mmol) allyyliamiinia 0,9 ml:ssa vedetöntä metanolia, ruiskutetaan 50 °C:ssa 0,5 ml:n 5 (1,74 mmol) 10-bromimetyylidibents[b,f]oksepiiniliuos ja sekoitetaan 30 minuutin ajan. Lisätään tertiääributyyli-metyylieetteriä (tertiääributyylimetyylieetteriä) ja etik-kahapon etyyliesteriä, uutetaan 3x 20 ml :11a IN suolahappoa, tehdään puhdistettu vesifaasi emäksiseksi kaliumhyd-10 roksidirakeilla, uutetaan 2x etikkahapon etyyliesterillä, kuivataan orgaaninen faasi natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raaka amiini (180 mg) siirretään 2 ml:aan dietyy-lieetteriä 0,35 ml:n kanssa (0,7 mmol) 2 N eetteristä suolahappoa, erottuva, valkoinen hydrokloridi pestään dietyy-15 lieetterillä ja kuivataan 40 °C:ssa suurtyhjössä. Saadaan 200 mg (667 pmol)=39% otsikon yhdistettä eli 10-allyyli-aminometyylidibents[b,f]oksepiinia valkoisina kiteinä; sulamispiste: 148-158 °C; 1H-NMR (CD3OD, 200 MHz): 3,74 (d, 2H); 4,35 (d, 2H); 5,55 (m, 2H); 5,95 (m, 1H); 7,20-7,58 20 (m, 9H); MS: 263 (M+, vapaa emäs), 222, 208, 181, 165, 152.
Esimerkki 3: N-allyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyy-li)-N-metyyliamiinihydrokloridi
Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 2 kanssa 10-bromimetyy-25 lidibents[b,f]oksepiinista ja N-metyyliallyyliamiinista.
Saanto: 71%; sulamispiste: 153-156 °C; 1H-NMR (CD3OD, 200 MHz):2,85 (s, 3H); 3,86 (d, 2H); 4,50 (leveä s, 2H); 5,60 (d, 1H); 5,68 (s, 1H); 6,00 (m, 1H); 7,20-7,60 (m, 9H); MS: 277 (M+, vapaa emäs), 208, 181, 152.
30
Esimerkki 4: N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-me-tyyli-N-prop-2-ynyyliamiini
Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 2 kanssa 10-bromimetyylidibents [b,f]oksepiinista ja N-metyyli-N-propargyyliamii-35 nista, vapaana emäksenä, kromatografisesti erotettuna pii-happogeelillä heksaani/etyyliasetaatilla = 4:1 ja kiteytettynä vähästä petroolieetteristä. Saanto: 74%; Sulamispiste: 67-68 °C; 1H-NMR (CDC13, 300 MHz): 2,30 (d, 1H) ; 2,42 15 (s, 3H); 3,48 (t, 2H); 3,65 (s, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,08- 7,36 (m, 7H); 7,56 (m, 1H) : MS 275 (M+) , 232, 208, 181, 165, 152; Analyysit: C 82,77% (82,88); H 6,18% (6,22); N 4,99% (5,09) .
5 Otsikon yhdiste on identtinen esimerkin 1 mukaisen tuotteen kanssa.
Esimerkki 5: N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-me-tyyli-N-prop-2-ynyyliamiinioksalaatti 10 Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 2 kanssa; oksalaatti-suola vapaasta emäksestä oksaalihapolla etanolissa. Sulamispiste: 202-205 °C; Analyysit: C 68,79% (69,03); H 5,29% (5,24); N 3,86% (3,83).
15 Esimerkki 6: N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)amiini (hydrokloridina) 30 ml:aan NH3-kyllästettyä metanolia tiputetaan 1,0 g (3,48 mmol) 10-bromimetyylidibents[b,f]oksepiinia 3 ml:ssa tolu-eenia 40 °C:ssa, annetaan sekoittua 35-50 °C:ssa 1 tunnin 20 ajan ja huoneenlämpötilassa yli yön. Liuotin tislataan osittain, reaktioseos otetaan tertiääributyylimetyylieette-riin, pestään 0,1N natriumlipeällä ja uutetaan IN suolahapolla. Vesifaasi tehdään natriumhydroksidirakeilla emäksiseksi, uutetaan tertiääributyylimetyylieetterillä, orgaa-25 ninen faasi kuivataan natriumsulfaatin päällä ja liuotin tislataan. Saadaan 349 mg (1,56 mmol)=45% N-(dibents[b,f]-oksepin-10-yylimetyyli)amiinia kirkkaan keltaisena öljynä; DC (ohutkerroskromatografia; piihappogeeli, etyyliasetaatti; UV): Rf=0,09.
30
Esimerkki 7: N-(dibents[b,f 1oksepin-10-yylimetyyli)-N-prop-2-ynyyliamiinihydrokloridi
Sekoitetaan seosta, jossa on 1,1 g (3,044 mmol) N-(dibents-[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)prop-2-ynyylikarbamiinihapon 35 tertiääributyyliesteriä ja 1,45 ml metaanisulfonihappoa 1 ml:ssa dioksaania ja 9 ml:ssa dikloorimetaania 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, lisätään 2N natriumlipeää ja uutetaan 2x dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi haihdute- 16 taan pyöröhaihduttimellä, otetaan etyyliasetaattiin, uutetaan 3x IN suolahapolla, tehdään vesifaasi kaliumhydroksi-dirakeilla emäksiseksi, uutetaan 3x dikloorimetaani11a, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Raaka 5 kirkkaan ruskea öljy liuotetaan 2N eetteriseen suolahappoon ja haihdutetaan. Raaka hydrokloridi (beigevärisiä kiteitä) kiteytetään uudelleen etyyliasetaatti/metanolista. Saadaan 386 mg (1,30 mmol)=42% N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyy-li)-N-prop-2-ynyyliamiinihydrokloridia eli 10-propargyyli-10 aminometyylidibents[b,f]oksepiinihydrokloridia valkoisina kiteinä; sulamispiste: 181-183 °C; MS: 261 (M+, vapaa emäs), 222, 181, 165, 152.
Lähtömateriaali voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla 15 tavalla: a) Dibents[b,f]oksepin-1O-yylimetyylikarbamiinihapon terti-ääributyyliesteri
Liuokseen, jossa on 2,3 g (10,3 mmol) N-(dibents[b,f]okse-20 pin-10-yylimetyyli)amiinia 20 ml:ssa dikloorimetaania, li sätään 2,25 g (10,3 mmol) ditertiääributyylidikarbonaattia (BOC)20 huoneenlämpötilassa, sekoitetaan 30 minuuttia ja liuotin poistetaan pyöröhaihduttimella. Saadaan 3,61 g dibents [b,f]oksepin-10-yylimetyyli-karbamiinihapon tertiääri-25 butyyliesteriä raakana, keltaisena öljynä, joka kiinteytyy seistessään.
DC (piihappogeeli; etyyliasetaatti/heksaani=9:1; UV):
Rf=0,36.
30 b) Dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyliprop-2-ynyylikarba-miinihapon tertiääributyyliesteri
Pannaan 1,0 g (3,091 mmol) dibents[b,f]oksepin-10-yylime-tyylikarbamiinihapon tertiääributyyliesteriä 10 ml:aan dimetyyliformamidia, lisätään huoneenlämpötilassa 0,22 g 35 (4,636 mmol) 55%:ista natriumhydridisuspensiota (öljyssä), sekoitetaan 15 minuuttia ja sitten siihen tiputetaan 0,279 ml (3,709 mmol) propargyylibromidia huoneenlämpötilassa. 1 tunnin kuluttua lisätään varovasti vettä ja hiukan suola- 17 vettä ja tertiääributyylimetyylieetteriä. Orgaaninen faasi pestään 4x vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 1,106 g (3,06 mmol)=98,8% dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyliprop-2-ynyylikarbamiini-5 hapon tertiääributyyliesteriä ruskeana öljynä; DC (piihap-pogeeli; etyyliasetaatti/heksaani=9:1; UV): Rf=0,45.
Esimerkki 8: N-(1-klooridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyy-li)-N-prop-2-ynyyliamiinihydrokloridi 10 Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 2 kanssa 10-bromime- tyyli-l-klooridibents[b,f]oksepiinista N-metyyli-N-propar-gyyliamiinin kanssa. Saanto: 75%; sulamispiste: ei määritetty, (valkoista vaahtoa); 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 2,35 (t, 1H); 2,45 (s, 3H); 3,51 (d, 2H); 3,70 (s, 2H); 7,10-15 7,40 (m, 7H); 7,61 (m, 1H).
Lähtömateriaali voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: 20 a) 2-kloori-6-fenoksibentsaldehydi
Seosta, jossa on 15,8 g (100 mmol) 2-kloori-6-fluoribent-saldehydiä, 9,4 g (100 mmol) fenolia ja 20,7 g (150 mmol) kaliumkarbonaattia 150 ml:ssa dimetyyliasetamidia kuumennetaan 4 tunnin ajan palautusjäähdytyksellä. Annetaan jääh-25 tyä, lisätään vettä ja uutetaan 3x tertiääributyylimetyyli-eetterillä. Orgaaniset faasit pestään 2N natriumlipeällä ja suolavedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Kugelrohr-tislaus (175 °C, 0,04 mbar) tuottaa 19,46 g (83,64 mmol)=83,6% 2-kloori-6-fenoksibentsaldehydiä kel-30 täisenä öljynä; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 6, 75-7, 45 (m, 8H) ; 10,58 (s, 1H).
b) (2-kloori-6-fenoksifenyyli) metanoli
Suspensioon, jossa on 4,42 g (116,5 mmol) litiumaluminium-35 hydridiä noin 150 ml:ssa tetrahydrofuraania lisätään ti-poittain 19,0 g (77,67 mmol) 2-kloori-6-fenoksibentsalde-hydiä noin 40 ml:ssa tetrahydrofuraania huoneenlämmössä 30 minuutin sisällä. Sen jälkeen kuumennetaan 4 tuntia palau- 18 tusjäähdytyksellä, jäähdytetään ja hydrolysoidaan 4,4 ml :11a vettä, 4,4 ml :11a 4N natriumhydroksidia ja 13,2 ml :11a vettä. Reaktioseosta keitetään 30 minuutin ajan palautusjäähdytyksellä, jäähdytetään, suodatetaan, suodos 5 otetaan 3x etyyliasetaattiin, keitetään 15 minuuttia palautus j äähdytyksellä ja suodatetaan. Puhdistetut suodokset haihdutetaan. Saadaan 17,97 g (76,57 mmol)=94% raakaa (2-kloori-6-fenoksifenyyli)metanolia keltaisena öljynä; DC (piihappogeeli; etyyliasetaatti/heksaani=l:1; UV): 10 Rf=0,68; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 4,90 (s, 2H) ; 6,76-7,40 (m, 8H).
c) (2-kloori-6-fenoksifenyyli)bromimetaani 17,5 g (70,94 mmol) (2-kloori-6-fenoksifenyyli)metanolia 15 kuumennetaan 3 tunnin ajan palautusjäähdytyksellä 150 mlrssa 48% bromivetyhappoa. Jäähdytetään, lisätään vettä ja uutetaan 3x etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit pestään suolavedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saadaan 21,21 g (>100%) raakaa 2-kloori-6-fenoksi-20 fenyyli)bromimetaania keltaisena öljynä; DC (piihappogeeli, etyyliasetaatti/heksaani=l:1; UV): Rf=0,70; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 4,78 (s, 2H); 6,70-7,41 (m, 8H).
d) (2-kloori-6-fenoksifenyyli)asetonitriili 25 Liuokseen, jossa on 4,5 g (91,74 mmol) natriumsyanidia 9,2 ml:ssa vettä ja 2,3 ml:ssa etanolia lisätään tipoittain 80 °C:ssa liuos, jossa on 21,0 g (70,57 mmol) (2-kloori-6-fe-noksifenyyli)bromimetaania 16,5 ml:ssa etanolia ja reaktio-seosta keitetään 4 tunnin ajan palautusjäähdytyksellä.
30 Jäähdytyksen jälkeen haihdutetaan pyöröhaihduttimella, jäännös otetaan etyyliasetaattiin ja orgaaninen faasi pes-tän 2x vedellä ja lx suolavedellä, kuivataan natriumsul-faatin päällä ja haihdutetaan. Suoritetaan kromatografia piihappogeelillä etyyliasetaatilla ja saadaan 10,82 g 35 (44,40 mmol)=63% (2-kloori-6-fenoksifenyyli)asetonitriiliä ruskeana öljynä; DC (piihappogeeli; etyyliasetaatti; UV): Rf=0,42; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 3,96 (s, 2H); 6,74-7,46 (m, 8H).
19 e) 1-klooridibents[b,f]oksepin-10-yylikarboksyylihappo Tuoreeltaan valmistettuun natriummetanolaattiliuokseen (1,5 g (53,72 mmol) natriumia 50 ml:ssa etanolia) lisätään huo- 5 neenlämmössä 10,82 g (44,40 mmol) (2-kloori-6-fenoksi- fenyyli)asetonitriiliä ja 7,85 g (53,72 mmol) oksaalihapon dietyyliesteriä ja sekoitetaan 18 tunnin ajan. Happamoidaan 1 N suolahapolla, haihdutetaan pyöröhaihduttimellä, uutetaan 2x etyyliasetaatilla ja pestään orgaaninen faasi suo-10 lavedellä. Kuivataan natriumsulfaatilla, haihdutetaan ja saadaan 15,99 g raakaa välituotetta (3-(2-kloori-6-fenoksi-fenyyli)-2-hydroksi-4-nitrilobut-2-eenihapon etyylieste-riä). 15,0 g (noin 43,6 mmol) edellä mainittua välituotetta pannaan 105 ml:aan jääetikkaa, sekoitetaan 20 minuuttia, 15 lisätään 51,9 ml vettä ja 51,9 ml rikkihappoa hitaasti, kuumennetaan palautusjäähdytyksellä 4 tunnin ajan ja sen jälkeen sekoitetaan 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Reak-tioseos uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi pestään vedellä, 3x 4N natriumhydroksidilla ja uutetaan vesi-20 faasi lx etyyliasetaatilla. Vesifaasit happamoidaan väkevällä suolahapolla, orgaaninen faasi kuivataan natriumsul-faatin päällä ja haihdutetaan kuiviin. Saadaan 7,71 g (28,27 mmol)=60,3% 1-klooridibents[b,f]oksepin-10-yyli-karboksyylihappoa keltaisena kiinteänä aineena; DC (piiha-25 pogeeli; etyyliasetaatti/heksaani=l:1; UV): Rf=0,21; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 7,15-7,47 (m, 7H) ; 7,68 (m, 1H) ; 8,39 (s, 1H) .
f) (1-klooridibents[b,f]oksepin-10-yyli) metanoli 30 Liuokseen, jossa on 5,0 g (18,33 mmol) 1-klooridibents-[b,f]oksepiini-10-karboksyylihappoa dimetoksimetaanissa, lisätään -15 °C:ssa tipoittain 2,0 ml (18,33 mmol) N-me-tyylimorfoliinia ja 2,4 ml (18,33 mmol) isobutyylikloori-formiaattia. 5 minuutin kuluttua suodatetaan ja suodokseen 35 lisätään -15 °C:ssa tipoittain liuos, jossa on 1,39 g (36,67 mmol) natriumboorihydridiä 15 ml:ssa vettä. Sekoitetaan 15 minuuttia -15 °C:ssa, lisätään sitten 35 ml IN suolahappoa ja annetaan lämmetä huoneenlämpötilassa. Reak- 20 tioseos tehdään emäksiseksi natriumhydroksidilla ja uutetaan 4x etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään lx vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saadaan 4,58 g (17,7 mmol)=96,6% raakaa (1-klooridibents-5 [b,f]oksepin-10-yyli)metanolia keltaisena öljynä; DC (pii- happogeeli, etyyliasetaatti/heksaani=l:1; UV): Rf=0,46; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 2,42 (leveä s, 1H); 4,71 (s, 2H); 7,10-7,45 (m, 7H).
10 g) 10-bromimetyyli-l-klooridibents[b,f]oksepiini 4.58 g (17,70 mmol) (1-klooridibents[b,f]oksepin-10-yyli)-metanolia kuumennetaan 50 ml:ssa 48% bromivetyhappoa 2 tunnin ajan palautusjäähdytyksellä. Jäähdytetään, lisätään vettä ja uutetaan 3x etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit 15 pestään suolavedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Saadaan 5,57 g raakatuotetta, joka kiinteytyy seistessään (3 päivää). Uudelleenkiteyttämällä tertiääri-butyylimetyylieetteri/heksaanista saadaan 2,205 g (6,86 mmol)=38,7% 1O-bromimetyyli-l-klooridibents[b,f]oksepiinia 20 vaaleanbeigeinä kiteinä; DC (piihapogeeli; etyyliasetaatti; UV): Rf=0,73; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 4,60 (s, 2H); 7,15- 7.58 (m, 8H).
Esimerkki 9: N-metyyli-N-prop-2-ynyyli-N-(3-trifluorime-25 tyylidibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)amiini
Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 2 kanssa 10-bromime-tyyli-3-trifluorimetyylidibents[b,f]oksepiinista N-metyyli-propargyyliamiinin kanssa. Vapaana emäksenä erottuu kro-matografisesti piihappogeelillä heksaani/etyyliasetaatil-30 la=l:1 ja kiteytyy vähäisestä määrästä petroolieetteriä; saanto: 56%; sulamispiste: 66-68 0 C; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 1,80 (t, 1H); 2,41 (s, 3H); 3,46 (d, 2H); 3,65 (s, 2H); 6,91 (leveä s, 1H); 7,15-7,58 (m, 7H); MS: 343 (M+) , 342, 300, 276, 249, 205, 178, 152.
Lähtömateriaali voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: 35 21 a) 2-fenoksi-4-trifluorimetyylibentsaldehydi Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 kanssa 2-fluori-4-trifluorimetyylibentsaldehydistä ja fenolista. Saanto: 78%, vaaleita kiteitä, kiteytettynä heksaanista; sulamispiste: 5 57-59 °C; DC (piihappogeeli, etyyliasetaatti/heksaani=l:1; UV): Rf=0,71; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 7, 08-7,50 (m, 7H) ; 8,05 (d, 1H); 10,60 (s, 1H).
MS: 266/265 (M+), 217, 188.
10 b) 3-trifluorimetyylidibents[b,f]oksepiini-10-karboksyyli-happo
Seosta, jossa on 10,0 g (37,59 mmol) 2-fenoksi-4-trifluori-metyylibentsaldehydiä, 10,09 g (56,40 mmol) hippuurihappoa ja 3,70 g (45,10 mmol) natriumasetaattia 38 ml:ssa asetan-15 hydridiä lämmitetään 85 °C:ssa 80 min., sitten jäähdytetään 32 °C:seen, lisätään 19 ml vettä ja lämmitetään 65 °C:ssa 30 minuuttia. Jäähdytyksen jälkeen noin 5 °C:seen lisätään 19 ml väkevää rikkihappoa tipoittain ja sen jälkeen kuumennetaan 2 tuntia palautusjäähdytyksellä (haude: 140 °C) .
20 Jäähdytyksen yhteydessä syntyvä ruskea saostuma suodatetaan, pestään 50% etikkahapolla. Pestään vedellä neutraaliksi ja kuivaus antaa 7,42 g (24,23 mmol)=65% 3-trifluori-metyylidibents[b,f]oksepiini-10-karboksyylihappoa beigeinä kiteinä; sulamispiste: 180 °C; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 7,2-25 7, 65 (m, 8H) ; 8,09 (s, 1H) .
c) (3-trifluorimetyylidibents[b,f]oksepin-10-yyli)metanoli Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 f) kanssa 3-tri-fuorimetyylidibents[b,f]oksepiini-10-karboksyylihaposta.
30 Tuote kiteytyy tertiääributyylimetyylieetteri/heksaanista; saanto: 75,2%; valkoisia kiteitä; DC (piihappogeeli; etyy-liasetaatti/heksaani=l:1; UV): Rf=0,31; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 2,76 (leveä s, 1H); 4,72 (s, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,16- 7,48 (m, 7H) .
35 d) 10-bromimetyyli-3-trifluorimetyylidibents[b,f]oksepiini Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 g) kanssa (3-tri- fluorimetyylidibents[b,f]oksepin-10-yyli)metanolista. Tuote 22 kiteytyy heksaanista; saanto: 92% valkoisia kiteitä; DC (piihappogeeli; etyyliasetaatti/heksaani=l:1; UV): Rf=0,70; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 4,55 (s, 2H); 7,04 (s, 1H); 7,20- 7,60 (m, 7H); MS: 356/354 (M+) , 275, 249, 219, 206, 205, 5 178, 176.
Esimerkki 10: N-(7-klooridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli ) -N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiinihydrokloridi Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 2 kanssa 10-bromime-10 tyyli-7-kloorimetyylidibents[b,f]oksepiinista ja N-metyy-lipropargyyliamiinista. Saanto: 68%; beigejä kiteitä; sulamispiste: 189-195 °C; 1H-NMR (CD3OD, 200 MHz): 2,96 (s, 3H); 3,49 (m(t), 1H); 4,15 (m(d), 2H); 4,60 (leveä s, 1H); 7,20-7, 65 (m, 8H); MS: 309 (M+, vapaa emäs), 266, 244, 242, 15 241, 215, 205, 176, 163, 152.
Lähtömateriaali voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: 20 a) 2-(3-kloorifenoksi)bentsaldehydi
Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12a kanssa 2-fluori-bentsaldehydistä ja 3-kloorifenolista. Saanto: 69%; keltaista öljyä kugelrohr-tislauksen jälkeen (150-180 °C, 0,001 torria); 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 6,92-7,38 (m, 6H); 25 7,55 (m, 1H); 7,95 (m, 1H); 10,48 (s, 1H).
b) 7-klooridibents[b,f]oksepiini-10-karboksyylihappo Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 15 b) kanssa 2-(3-kloo-rifenoksi)bentsaldehydistä. Kiteytyy tertiääributyylimetyy- 30 lieetteri/heksaanista. Saanto: 25%; vaaleanbeigejä kiteitä; DC (piihappogeeli; etyyliasetaatti/heksaani=l:1; UV):
Rf=0, 15; 1H-NMR (CDCI3, 200 MHz): 7, 05-7, 50 (m, 8H) ; 7,90 (s, 1H).
MS: 274/272 (M+).
35 c) (7-klooridibents[b,f]oksepin-10-yyli)metanoli Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 f) kanssa 7-klooridibents [b,f]oksepiini-10-karboksyylihaposta. Saanto: 94% 23 öljynä; DC (piihappogeeli; etyyliasetaatti/heksaani=l:1; UV): Rf=0,38; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 1,72 (leveä s, 1H) ; 4,67 (s, 2H) ; 6,91 (s, 1H); 7,10-7,40 (m, 7H); MS: 260/258 (M+), 217/215.
5 d) 10-bromimetyyli-7-klooridibents[b,f]oksepiini Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 g) kanssa (7-kloori-dibents[b,f]oksepin-10-yyli)metanolista. Tuote kiteytyy heksaanista. Saanto: 56%; kiinteitä valkoisia kiteitä; 10 sulamispiste: 117-119 °C; DC (piihappogeeli; etyyliasetaat-ti/heksaani=l:1; UV): Rf=0,70; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 4,51 (s, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,24-7,50 (m, 7H); MS: 324/322/320 (M+, Br-Cl-isotooppijakautuma), 243/241 (Cl-isotooppijakautuma) , 206/205, 178/176.
15
Esimerkki 11: N-(8-metoksidibents[b,f]oksepin-10-yylimetyy-li)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiinihydrokloridi Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 2 kanssa 10-bromime-tyyli-8-metoksidibents[b,f]oksepiinista ja N-metyylipro-20 pargyyliamiinista. Saanto: 35%, valkoisia kiteitä; sulamispiste: hajoaminen >60 °C; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 2,33 (t, 1H); 2,42 (s, 3H); 3,48 (d, 2H); 3,62 (s, 2H); 3,78 (s, 3H) ; 6, 80-6, 90 (m, 2H); 7, 05-7,32 (m, 6H) .
25 Lähtömateriaali voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: a) 8-metoksidibents[b,f]oksepiini-10-karboksyylihappo Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 15 b) kanssa 2-(4-me-30 toksifenoksi)bentsaldehydistä. Piihappogeelikromatografia (Ajoliuos: etyyliasetaatti/heksaani=l:1), sen jälkeen kiteytetty etyyliasetaatti/heksaanista = 7:3. Saanto: 19%, beigejä kiteitä; sulamispiste: 150 °C; DC (piihappogeeli; etyyliasetaatti/heksaani=l:1; UV): Rf=0,58; 1H-NMR (CDC13, 35 200 MHz): 3,80 (s, 3H); 6,92 (dd, 1H); 7,17-7,45 (m, 7H); 8,13 (s, 1H) ; MS: 268 (M+) .
24 b) (8-metoksidibents[b,f]oksepin-10-yyli)metanoli Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 f) kanssa 8-metoksi-dibents[b,f]oksepiini-1O-karboksyylihaposta. Saanto: 96% ruskeana öljynä; DC (piihappogeeli; etyyliasetaatti/hek- 5 saani=l:1; UV): Rf=0,31; 1H-NMR (CDC13, 300 MHz): 1,80 (leveä s, 1H); 3,78 (s, 3H); 4,69 (s, 2H); 6,82-7,33 (m, 8H); MS: 254 (M+), 211, 182, 181, 168, 165, 153, 152.
c) 10-bromimetyyli-8-metoksidibents[b,f]oksepiini 10 Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 g) kanssa (8-metok-sidibents[b,f]oksepin-10-yyli)metanolista. Tuote kiteytyy heksaani/tertiääributyylimetyylieetteristä. Saanto: 96%, vaaleanruskeita kiteitä; DC (piihappogeeli; etyyliasetaatti; UV): Rf=0,7 0; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 3,80 (s, 3H) ; 15 4,52 (s, 2H) ; 6, 86-7,37 (m, 8H) .
Esimerkki 12: N-(8-tertiääributyylidibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiinihydrokloridi Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 2 kanssa 10-bromime-20 tyylitertiääributyylidibents[b,f]oksepiinista ja N-metyy- lipropargyyliamiinista. Saanto: 24%, beigejä kiteitä; sulamispiste: 135-145 °C; 1H-NMR (CD3OD, 200 MHz): 1,35 (s, 9H); 2,96 (s, 3H); 3,52 (t, 1H); 4,17 (d, 2H); 7,15-7,60 (m, 9H); EI-MS: 331 (M+) , 264, 249, 237, 207.
25 Lähtömateriaali voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: a) 2-(4-tertiääributyylifenoksi)bentsaldehydi 30 Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 a) kanssa 2-fluori-bentsaldehydistä ja 4-tertiääributyylifenolista.
Saanto: 77%, keltaista öljyä suurtyhjötislauksen (93-100 °C, 0,9 mbar) jälkeen; DC (piihappogeeli; heksaani/etyy-liasetaatti=l:1; UV): Rf=0,65; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 1,35 35 (s, 9H); 6,75-7,55 (m, 7H); 7,92 (dd, 1H); 10,50 (s, 1H); MS: 254 (M+) , 239.
25 b) 8-tertiääributyylidibents[b,f]oksepiini-10-karboksyyli-happo
Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 15 b) kanssa 2-(4-ter-tiääributyylifenoksi)bentsaldehydistä. Kiteytyy heksaanis-5 ta, saanto: 16%, vaaleankeltaisia kiteitä; sulamispiste: 72 °C; DC (piihappogeeli; heksaani/etyyliasetaatti=4:1; UV): Rf=0,46; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 1,31 (s, 9H) ; 7,15-7,45 (m, 8H); 7,62 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); MS: 295 (M+), 279, 239.
10 c) (8-tertiääributyylidibents[b,f]oksepin-10-yyli)metanoli Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 f) kanssa 8-metok-sidibents[b,f]oksepiini-10-karboksyylihaposta. Saanto: 30% öljynä kromatografiän (piihappogeeli; heksaani/etyyliase- 15 taatti=9:l) ja vakuumitislauksen (100 °C, 0,3 mbar) jälkeen; DC (piihappogeeli; heksaani/etyyliasetaatti=9:1; UV): Rf=0,11 1H-NMR (CDCls, 200 MHz): 1,30 (s, 9H); 1,72 (leveä s, 1H); 4,75 (s, 2H); 6,92 (s, 1H); 7,06-7,45 (m, 7H); MS: 280 20 (M+) , 265, 237.
d) 10-bromimetyyli-8-tertiääributyylidibents[b,f]oksepiini Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 g) kanssa (8-tertiääributyylidibents [b,f]oksepin-10-yyli)metanolista. Saanto: 25 85%, ruskeata öljyä; DC (piihappogeeli; etyyliasetaat- ti/heksaani =1:1; UV): Rf=0,58; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 1,31 (s, 9H); 4.58 (s, 2H); 7,05-7,45 (m, 7H); 7,60 (d, 1H); MS : 344/342 (M+), 263.
30 Esimerkki 13: N-(6-klooridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyy-li)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiinihydrokloridi Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 2 kanssa 10-bromime-tyyli-6-bromidibents[b,f]oksepiinista ja N-metyylipropar-gyyliamiinista. Saanto: 14%, valkoisia kiteitä; sulamis-35 piste: 188-190 °C; 1H-NMR (vapaa emäs)(CDC13, 200 MHz): 2,28 (t, 1H); 2,40 (s, 3H); 3,45 (d, 2H); 3.63 (s, 2H); 6,93- 7,50 (m, 8H); MS: 310, 312 (M++l, vapaa emäs).
26 Lähtömateriaali voidaan valmistaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: a) [2-(2-kloorifenoksi)fenyyli]metanoli 5 Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 b) kanssa 2-(2-kloo-rifenoksi) bentsoehaposta suurtyhjössä tislattuna. Saanto: 53%, keltaista öljyä; DC (piihappogeeli; etyyliasetaatti): Rf=0,74; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 2,60 (leveä s, 1H) ; 4,78 (s, 2H) ; 6, 70-7, 50 (m, 8H) .
10 FD-MS: 234, 236 (M+) .
b) [2-(2-kloorifenoksi)fenyyli]bromimetaani Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 c) kanssa [2 —(2 — klooritenoksi)fenyyli]metanolista. Kiteytyy heksaanista,
15 saanto: 97% raakaa, hieman ruskehtavaa öljyä; 1H-NMR
(CDCI3, 200 MHz): 4,68 (s, 2H) ; 6,70 (dd, 1H) ; 7,02-7,52 (m, 7H); DC (piihappogeeli; heksaani/etyyliasetaatti =7:3; UV) : Rf=0,69 .
20 c) [2-(2-kloorifenoksi)fenyyli]asetonitriili
Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 d) kanssa [2 —(2 — klooritenoksi)fenyyli]bromimetaanista. Saanto: 99%, raakaa, ruskeata öljyä; DC (piihappogeeli; heksaani/etyyliasetaatti = 7:3; UV): Rf=0,52; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 3,90 (s, 2H) ; 25 6,65-7, 53 (m, 8H); MS: 295 (M+) , 279, 239.
d) 6-bromidibents[b,f]oksepiini-10-karboksyylihappo Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 e) kanssa [2 —(2 — klooritenoksi)fenyyli]asetonitriilistä. Saanto: 85%, kel- 30 täisiä kiteitä; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 6,70-7,50 (m, 7H); 8,32 (dd, 1H).
e) (6-bromidibents[b,f]oksepin-10-yyli)metanoli Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 f) kanssa 6-bromi- 35 dibents[b,f]oksepiini-10-karboksyylihaposta. Saanto: 99% raakaa, ruskeaa öljyä; DC (piihappogeeli; heksaani/etyyliasetaatti = 7:3; UV): Rf=0,07; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 3,54 (s, 2H) ; 6, 70-7,49 (m, 8H) .
27 f) 10-bromimetyyli-6-bromidibents[b,f]oksepiini Valmistus yhdenmukaisesti esimerkin 12 g) kanssa (6-bromi-dibents[b,f]oksepin-10-yyli)metanolista. Saanto: 8%, rus-5 kea-oranssia öljyä; 1H-NMR (CDC13, 200 MHz): 4,53 (s, 2H); 7, 05-7, 60 (m, 8H) .
Esimerkki 14: Yhdenmukaisilla tavoilla kuten on kuvattu esimerkeissä 1-13, voidaan valmistaa myös 10 N-(1-fluoridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N- prop-2-ynyyliamiini; N-bentsyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)amiini eli 10-bentsyyliaminometyylidibents[b,f]oksepiini; N-bentsyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyy-15 liamiini ja N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-propyyli-N-bent- syyliamiini ja niiden suolat.
20 Esimerkki 15: Tabletteja, jotka sisältävät kukin 50 mg N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiinia tai sen suolaa, esim. hydrokloridia, voidaan valmistaa seuraavasti: 25 Koostumus (10000 tablettia)
Tehoaine 500,0 g
Laktoosi 500,0 g
Perunatärkkelys 352,0 g
Gelatiini 8,0 g 30 Talkki 60,0 g
Magnesiumstearaatti 10,0 g
Piidioksidi (korkeadisperssi) 20,0 g
Etanoli q.s.
35 Tehoaine sekoitetaan laktoosin ja 292 g:n perunatärkkelystä kanssa, seos kostutetaan gelatiinin etanolisella liuoksella ja granuloidaan siivilän läpi. Kuivauksen jälkeen sekoitetaan mukaan loput perunatärkkelyksestä, magnesiumstearaat- 28 ti, talkki ja piidioksidi ja puristetaan seos kukin painoltaan 145,0 mg:n ja tehoainesisällöltään 50,0 mg:n tableteiksi, jotka voidaan haluttaessa varustaa osituslovilla annostuksen tarkemmaksi sovittamiseksi.
5
Esimerkki 16: Steriilisuodatettu vedessä oleva gelatiini-liuos, jossa on 20 % syklodekstriinejä liuotuksen edistäjinä ja joka sisältää tehoaineena 3 mg N-(dibents[b,f]okse-pin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiinia tai 10 sen suolaa, esim. hydrokloridia, sekoitetaan lämmittäen steriilin gelatiiniliuoksen kanssa, joka sisältää fenolia säilöntäaineena, aseptisissa olosuhteissa siten, että 1,0 ml :11a liuosta on seuraava koostumus: 15 Tehoaine 3 mg
Gelatiini 150,0 mg
Fenoli 4, 7 mg
Tislattua vettä, sisältäen 1,0 ml 20 % syklodekstriinejä liuotuksen edistäjinä 20
Esimerkki 17: Injektioon tarkoitetun steriilin kuiva-aineen valmistamiseksi, kukin sisältäen 5 mg N-(dibents[b,f]okse-pin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiinia tai sen suolaa, esim. hydrokloridia, liuotetaan 5 mg jotain 25 edellä esiintyvissä esimerkeissä nimettyä kaavan I mukaista yhdistettä tehoaineena 1 ml:aan vesiliuosta 20 mg:n kanssa mannitolia ja 20% syklodekstriinejä liuotuksen edistäjinä. Liuos steriilisuodatetaan ja täytetään aseptisissa olosuhteissa 2 ml:n ampulliin, syväjäädytetään ja lyofilisoidaan.
30 Lyofilisaatti liuotetaan ennen käyttöä 1 ml:aan tislattua vettä tai 1 ml:aan fysiologista keittosuolaliuosta. Liuosta käytetään lihaksen sisäisesti tai suonen sisäisesti. Tämä formulaatio voidaan täyttää myös kaksoiskammioruiskuampul-leihin.
Esimerkki 18: 10000 lakkatabletin valmistamiseksi, kukin sisältäen 100 mg N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N- 35 29 metyyli-N-prop-2-ynyyliamiinia tai sen suolaa, esim. hydro-kloridia, voidaan valmistaa seuraavasti:
Tehoaine 1000 g 5 Maissitärkkelys 680 g
Kolloidinen piihappo 200 g
Magnesiumstearaatti 20 g
Steariinihappo 50 g
Natriumkarboksimetyylitärkkelys 250 g 10 Vesi q.s.
Seosta, jossa on jotain edellä esiintyvissä esimerkeissä nimettyä kaavan I mukaista yhdistettä tehoaineena, 50 g maissitärkkelystä ja kolloidinen piihappo työstetään tärk-15 kelysliisterillä 250 g:sta maissitärkkelystä ja 2,2 kg:sta demineralisoitua vettä kosteaksi massaksi. Tämä ajetaan 3 mm:n silmäkoon siivilän läpi ja kuivataan 45 °C:ssa 30 minuutin ajan leijukerroskuivaajassa. Kuivattu granulaatti painetaan 1 mm:n silmäkoon siivilän läpi, sekoitetaan aiem-20 min siivilöityyn (1 mm siivilä) seokseen, jossa on 330 g maissitärkkelystä, magnesiumstearaatti, steariinihappo ja natriumkarboksimetyylitärkkelys, ja puristetaan heikosti kuperiksi tableteiksi.
25 Esimerkki 19: Yhdenmukaisella tavalla esimerkeissä 15-18 kuvattujen kanssa voidaan valmistaa muita farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät jonkin esimerkeistä 1-14 mukaisen muun yhdisteen tai kulloinkin jonkin niiden suolan .
30
Claims (9)
1. Kaavan I mukaiset farmaseuttisesti käyttökelpoiset 10-aminoalifatyylidibents[b,f]oksepiinit 5 R1 alk'R R R, R4 jossa alk merkitsee metyleeniä, R tarkoittaa aminoa, substituoimatonta tai Ci-C4-alkyylil-10 lä, C4-C4-alkoksilla, halogeenilla, jonka järjestysluku on 35 tai pienempi ja/tai trifluorimetyylillä substituoitua fenyyli-Ci-C4-alkyyliaminoa, substituoimatonta tai Ci-C4-al-kyylillä, C4-C4-alkoksilla, halogeenilla, jonka järjestysluku on 35 tai pienempi ja/tai trifluorimetyylillä substi-15 tuoitua N-fenyyli-Ci-C4-alkyyli-N-Ci-C4-alkyyliaminoa tai C2-C7-alkenyyliaminoa, C2-C7-alkynyyliaminoa, N-C2-C7-alke-nyyli-N-Ci-C4-alkyyliaminoa tai N-C2-C7-alkynyyli-N-Ci-C4-alkyyliaminoa ja Ri, R2, R3 ja R4 merkitsevät toisistaan riippumattomasti ve-20 tyä, Ci-C4-alkyyliä, Ci-C4-alkoksia, halogeenia, jonka järjestysluku on 35 tai pienempi tai trifluorimetyyliä, ja niiden suolat.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, joissa 25 alk on metyleeni, R on C2-C7-alkenyyliamino, C2-C7-alkynyyliamino, N-C2-C7-alkenyyli-N-Ci-C4-alkyyliamino tai N-C2-C7-alkynyyli-N-Ci-C4-alkyyliamino, ja Ri ja R3 merkitsevät toisistaan riippumattomasti vetyä, Ci-30 C4-alkyyliä, Ci-C4-alkoksia, halogeenia tai trifluorime-tyyliä ja R2 ja R4 tarkoittavat vetyä, ja niiden suolat.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, joissa alk on metyleeni, R on C2-C7-alkenyyliamino, C2-C7-alkynyyliamino, N-C2-C7-alkenyyli-N-Ci-C4-alkyy li amino, N-C2-C7-alkynyyli-N-Ci-C4-5 alkyyliamino tai substituoimaton tai Ci-C4-alkyylillä, C4-C4-alkoksilla, halogeenilla, jonka järjestysluku on 35 tai pienempi ja/tai trifluorimetyylillä substituoitu fenyyli-Ci-C4-alkyyliamino, kuten bentsyyliamino tai fenetyyliamino ja Ri, R2, R3 ja R4 merkitsevät vetyä, ja niiden suolat. 10
4. N-allyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)amiini; N-bentsyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)amiini; N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-prop-2-ynyyli-ami i n i;
15 N-allyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyy-liamiini; N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)amiini; N-(l-klooridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini;
20 N-metyyli-N-prop-2-ynyyli-N-(3-trifluorimetyylidibents[b,- f]oksepin-10-yylimetyyli)amiini; N-(7-klooridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini; N-(8-metoksidibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-25 N-prop-2-ynyyliamiini; N-(8-tertiääributyylidibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini; N-(β-klooridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini;
30 N-(1-fluoridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini; N-bentsyyli-N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyy-liamiini; N-(dibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-propyyli-N-bent-35 syyliamiini; tai N-(7-klooridibents[b,f]oksepin-10-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini tai kulloinkin näiden suola.
5. N-(dibents[b,f]oksepin-1O-yylimetyyli)-N-metyyli-N-prop-2-ynyyliamiini tai sen suola.
6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen yhdiste tai 5 sen farmaseuttisesti käyttökelpoinen suola käytettäväksi ihmis- tai eläinkehon hoitomenetelmässä.
7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti käyttökelpoisen suolan käyttö neurode- 10 generatiivisten sairauksien hoidossa käytettävien lääkkeiden valmistuksessa.
8. Farmaseuttiset valmisteet, jotka sisältävät jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukaista yhdistettä tai sen farma- 15 seuttisesti käyttökelpoista suolaa yhdessä tavanomaisten farmaseuttisten apu- ja kantaja-aineiden kanssa.
9. Menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi R1 alk^R Ra R4 20 jossa alk, Ri, R2, R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 on määritelty, ja niiden suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 25 kaavan II mukainen yhdiste R aI!TX (u) e( r, kondensoidaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa Y-R (III), joissa toinen tähteistä X ja Y merkitsee reaktiivista es-5 teröityä hydroksyyliä ja toinen merkitsee mahdollisesti intermediäärisesti suojattua aminoa ja R, Ri, R2, R3 ja R4tllä on annetut merkitykset, ja tarvittaessa intermediäärisesti liitetty aminosuojaryhmä lohkaistaan jälleen irti, ja haluttaessa menetelmän mukaisesti saatava yhdiste muuteli) taan toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, menetelmän mukaisesti saatava isomeerien seos erotetaan komponenteiksi ja haluttu isomeeri eristetään ja/tai menetelmän mukaisesti saatava suola muutetaan vapaaksi yhdisteeksi tai menetelmän mukaisesti saatava vapaa yhdiste muutetaan suolaksi. 15
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH36795 | 1995-02-08 | ||
CH36795 | 1995-02-08 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI960529A0 FI960529A0 (fi) | 1996-02-05 |
FI960529A FI960529A (fi) | 1996-08-09 |
FI120400B true FI120400B (fi) | 2009-10-15 |
Family
ID=4185416
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI960529A FI120400B (fi) | 1995-02-08 | 1996-02-05 | Antineurodegeneratiivisesti vaikuttavat 10-aminoalifatyylidibents(b,f )oksepiinit |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5780500A (fi) |
EP (1) | EP0726265B1 (fi) |
JP (2) | JP3625559B2 (fi) |
KR (1) | KR100485538B1 (fi) |
CN (1) | CN1216052C (fi) |
AR (1) | AR004474A1 (fi) |
AT (1) | ATE203528T1 (fi) |
AU (1) | AU715245B2 (fi) |
BR (1) | BR9600339A (fi) |
CA (1) | CA2168937C (fi) |
CY (1) | CY2333B1 (fi) |
DE (1) | DE59607332D1 (fi) |
DK (1) | DK0726265T3 (fi) |
ES (1) | ES2160790T3 (fi) |
FI (1) | FI120400B (fi) |
GR (1) | GR3036656T3 (fi) |
HU (1) | HU229227B1 (fi) |
IL (1) | IL117067A (fi) |
MX (1) | MX9600503A (fi) |
MY (1) | MY113427A (fi) |
NO (1) | NO314356B1 (fi) |
NZ (1) | NZ280940A (fi) |
PT (1) | PT726265E (fi) |
RU (1) | RU2160734C2 (fi) |
SA (1) | SA01220313A (fi) |
TW (1) | TW420672B (fi) |
ZA (1) | ZA96960B (fi) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5840749A (en) * | 1989-08-25 | 1998-11-24 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | N-hydroxy-dibenz b,e!oxepinalkylamines, N-hydroxy-dibenz b,e!oxepinalkanoic acid amides and related heterocyclic analogues |
AR008371A1 (es) * | 1996-05-30 | 2000-01-19 | Novartis Ag | Una sal de adicion con acido de una 10-aminoalifatil-dibenz[b,f],oxepina, su empleo; procedimiento para su elaboracion, una 10-aminoalifatil-dibenz[b,f]oxepina, una preparacion farmaceutica que contiene dicha sal o dicha oxepina y un procedimiento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativ |
WO1997046549A1 (en) * | 1996-06-05 | 1997-12-11 | Novartis Ag | Anti-neurodegeneratively effective xanthene derivatives |
AU4944297A (en) * | 1996-10-08 | 1998-05-05 | Novartis Ag | Modulation of apoptosis |
JP4777489B2 (ja) * | 1997-03-31 | 2011-09-21 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | アポトーシス性酵素を不活性化するためのニトロシル化 |
PL352840A1 (en) | 1999-06-03 | 2003-09-08 | Nippon Suisan Kaisha, Ltd. | Tricyclic fused heterocycle compounds, process for preparing the same and use thereof |
AU2003235799A1 (en) * | 2002-01-08 | 2003-07-24 | Nordic Bioscience A/S | Modulation of iamt (pimt or pcmt) in immune system |
EP1589963A1 (en) * | 2003-01-29 | 2005-11-02 | Novartis AG | Use of 10-aminoaliphatyl-dibenz b,f oxepines for the tr eatment of degenerative ocular disorders |
CA2544573A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-06-02 | Probiodrug Ag | Combinations useful for the treatment of neuronal disorders |
US7906180B2 (en) * | 2004-02-27 | 2011-03-15 | Molecular Imprints, Inc. | Composition for an etching mask comprising a silicon-containing material |
EP1757284A1 (en) * | 2005-08-25 | 2007-02-28 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Use of N-(dibenz(b,f)oxepin-10ylmethyl)-N-methyl-N-prop-2-ynylamine (omigapil) for the prophylaxis and/or treatment of muscular dystrophy |
EP1842539A1 (en) | 2006-04-05 | 2007-10-10 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Use of N- (dibenz(b,f)oxepin-10-ylmethyl)N-methyl-N-prop-2-ynylamine (omigapil) for the prophylaxis and/or treatment of congenital muscular dystrophy or myopathy resulting from collagen VI deficiency |
KR20110087582A (ko) | 2010-01-26 | 2011-08-03 | 삼성전자주식회사 | 식각액 조성물 및 이를 이용한 식각 방법 |
WO2014120885A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | The Johns Hopkins University | Treatment of drug abuse by preventing gapdh nitrosylation |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3100207A (en) * | 1959-07-08 | 1963-08-06 | Smith Kline French Lab | 10-aminoalkylbenzo[b,f]thiepin and -dibenz[b,f]oxepin derivatives |
DE1493782B1 (de) * | 1964-06-29 | 1969-12-11 | Geigy Ag J R | Basisch substituierte Dibenzo[b,f]-oxepine und deren nicht-toxische Salze |
NL124626C (fi) * | 1964-06-29 | |||
CH440318A (de) * | 1964-11-03 | 1967-07-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Thiepin- und Oxepinderivaten |
US3641056A (en) * | 1970-01-06 | 1972-02-08 | Ciba Geigy Corp | 10-(aminomethyl)- and (aminoethyl)-dibenz (b f)oxepins |
US3928383A (en) * | 1973-06-08 | 1975-12-23 | Hoffmann La Roche | Propynylamine-substituted dibenzo{8 b,f{9 thiepins and dibenz{8 b,f{9 oxepins |
IE62754B1 (en) * | 1988-08-26 | 1995-02-22 | Akzo Nv | Tetracyclic antidepressants |
-
1996
- 1996-01-30 AT AT96810062T patent/ATE203528T1/de active
- 1996-01-30 DE DE59607332T patent/DE59607332D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-30 EP EP96810062A patent/EP0726265B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-30 TW TW085101112A patent/TW420672B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-01-30 PT PT96810062T patent/PT726265E/pt unknown
- 1996-01-30 DK DK96810062T patent/DK0726265T3/da active
- 1996-01-30 ES ES96810062T patent/ES2160790T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-01 AU AU43307/96A patent/AU715245B2/en not_active Expired
- 1996-02-05 NZ NZ280940A patent/NZ280940A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-05 FI FI960529A patent/FI120400B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-02-06 RU RU96102419/04A patent/RU2160734C2/ru active
- 1996-02-06 BR BR9600339A patent/BR9600339A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-02-06 CA CA002168937A patent/CA2168937C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-06 MX MX9600503A patent/MX9600503A/es unknown
- 1996-02-06 JP JP01962496A patent/JP3625559B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-07 AR ARP960101302A patent/AR004474A1/es active IP Right Grant
- 1996-02-07 HU HU9600272A patent/HU229227B1/hu unknown
- 1996-02-07 NO NO19960499A patent/NO314356B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 MY MYPI96000457A patent/MY113427A/en unknown
- 1996-02-07 CN CN961035226A patent/CN1216052C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-07 IL IL11706796A patent/IL117067A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 ZA ZA96960A patent/ZA96960B/xx unknown
- 1996-02-07 KR KR1019960002903A patent/KR100485538B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-04-18 US US08/844,135 patent/US5780500A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-08 US US08/889,769 patent/US5780501A/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-09-02 SA SA01220313A patent/SA01220313A/ar unknown
- 2001-09-18 GR GR20010401514T patent/GR3036656T3/el unknown
-
2002
- 2002-12-12 CY CY0200067A patent/CY2333B1/xx unknown
-
2004
- 2004-10-07 JP JP2004295186A patent/JP2005008646A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100366175B1 (ko) | 중추 신경계 약물로서의 나프틸아미드 | |
FI120400B (fi) | Antineurodegeneratiivisesti vaikuttavat 10-aminoalifatyylidibents(b,f )oksepiinit | |
JP3507494B2 (ja) | タキキニン拮抗薬 | |
KR100287749B1 (ko) | 오피오이드디아릴메틸피페라진및피페리딘 | |
DE69522676T2 (de) | Naphtalen-derivate als prostaglandin i2 agonisten | |
US20060160875A1 (en) | Matrix metalloproteinase inhibitors | |
JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
JPH0649027A (ja) | インドール誘導体 | |
US6346521B1 (en) | Optically active 2R, 4S benzothiepin isomer | |
KR20000036005A (ko) | 벤즈아미딘 유도체 및 ltb4-길항 효과를 갖는 약물로서의 이의 용도 | |
KR100192622B1 (ko) | 페네타놀아민 화합물 | |
CA2243474C (en) | Quinolin-2-(1h)-ones | |
KR19990063850A (ko) | Nmda 길항제로서의 테트라히드로퀴놀린 | |
KR100196985B1 (ko) | 피페리딘 유도체 | |
JP2010024243A (ja) | 緑内障および近視を処置するためのベンゾ[g]キノリン誘導体 | |
EP0003893A1 (en) | Novel dibenz (b,f) oxepin and dibenzo (b,f) thiepin compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
KR20020065916A (ko) | Mtp 억제제로서 치환된 피페라진 유도체 | |
KR950006891B1 (ko) | 아미노 알코올의 제조방법 | |
US5071858A (en) | Antipsychotic benzothiopyranylamines | |
PL191728B1 (pl) | Nowe, kwasowe sole addycyjne 10-aminoalifatyczno-dibenzo[b,f]oksepiny oraz związki pośrednie do ich wytwarzania | |
WO1998047877A1 (en) | 2-benzoyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide derivatives and their use as inhibitors of hepatic production of apob-100 | |
KR100382998B1 (ko) | 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물 | |
CA2090635A1 (en) | Substituted phenylquinazoline derivatives | |
CZ163693A3 (en) | Novel isobutyl substituted amides of methanesulfonyl-quinolylmethoxyphenyl-cycloalkylacetic acid | |
US4963685A (en) | Intermediates for the preparation of tetrahydroisoquino[2,1-c][1,3]benzodiazepines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: NOVARTIS AG |
|
FG | Patent granted |
Ref document number: 120400 Country of ref document: FI |
|
MA | Patent expired |