JP4777489B2 - アポトーシス性酵素を不活性化するためのニトロシル化 - Google Patents

アポトーシス性酵素を不活性化するためのニトロシル化 Download PDF

Info

Publication number
JP4777489B2
JP4777489B2 JP54191598A JP54191598A JP4777489B2 JP 4777489 B2 JP4777489 B2 JP 4777489B2 JP 54191598 A JP54191598 A JP 54191598A JP 54191598 A JP54191598 A JP 54191598A JP 4777489 B2 JP4777489 B2 JP 4777489B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
caspase
nitrosylation
disease
apoptosis
administered
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP54191598A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2001518096A (ja
Inventor
スチュアート エイ． リプトン
キャロル エム． トロイ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Childrens Medical Center Corp
Original Assignee
Childrens Medical Center Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Childrens Medical Center Corp filed Critical Childrens Medical Center Corp
Publication of JP2001518096A publication Critical patent/JP2001518096A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4777489B2 publication Critical patent/JP4777489B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/04—Nitro compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A61K38/063—Glutathione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/38—Albumins
    • A61K38/385—Serum albumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/4873—Cysteine endopeptidases (3.4.22), e.g. stem bromelain, papain, ficin, cathepsin H
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/488—Aspartic endopeptidases (3.4.23), e.g. pepsin, chymosin, renin, cathepsin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/55—Protease inhibitors
    • A61K38/556—Angiotensin converting enzyme inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

本出願は、1997年3月31日に提出された仮出願第60/042,144号による利益を請求するものである。
発明の背景
本出願は、アポトーシスを特徴とする疾患の治療の一般的分野におけるものである。
アポトーシスは、自然発生においてのみならず、増殖因子欠乏および活性酸素種に対する曝露などの特定の傷害に伴う多くの組織の疾患においても生じるプログラム細胞死である。アポトーシスは、例えば筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病およびAIDS痴呆などの慢性神経変性疾患のほか、急性焦点性脳梗塞の半影部（penumbra）において、および脊髄損傷もしくは他の形態の中枢神経系外傷後に関与する（シュワルツ（Schwartz）およびミリガン（Milligan）、Trends in Neurosci. 19：555〜562（1996））。
インターロイキン1β変換酵素（ICE）に関連するシステインプロテアーゼのファミリーは、一般にアポトーシスに不可欠であることが明らかになっている。パテール（Patel）ら、FASEB. J. 10：587〜797（1996）、シュワルツ（Schwartz）およびミリガン（Milligan）、Trends in Neurosci. 19：555〜562（1996）、トロイ（Troy）ら、Proc. Nat’l Acad. Sci.（USA）93：5635〜5640（1996）。現在、カスパーゼという用語は、一般にこのICEファミリーの酵素を指して用いられる（アルネムリ（Alnemri）ら、Cell 87：171（1996））。カスパーゼに特徴的である保存されたシステイン含有配列が、その活性に不可欠である（パテール（Patel）ら、FASEB. J. 10：587〜797（1996））。既知のすべてのカスパーゼ酵素に関して、この配列はQACRGである。パテール（Patel）ら、FASEB. J. 10：587〜797（1996）。神経細胞様細胞系（PC12細胞）を増殖因子欠乏または活性酸素種へ曝露することによって誘発されるアポトーシス様神経細胞死プロセスは、この重要配列を含む天然基質（IQACRG）の断片である偽カスパーゼ酵素（pseudo-caspase enzyme）によって改善させることが可能であり、天然基質と複合体を形成することによってそれをカスパーゼによる分解から保護すると考えられている（トロイ（Troy）ら、Proc. Nat’l. Acad. Sci.（USA）93：5635〜5640（1996））。
発明の概要
S-ニトロシル化（一酸化窒素［NO］種がカスパーゼの重要なシステインスルフヒドリル基［RS］と反応してRS-NOが生じる反応）は、カスパーゼ活性を阻害し、それによってアポトーシスを改善させる。この種の阻害は、神経および非神経組織の両方ならびに眼組織および非眼組織を問わず全身で起こる。したがって、本発明の1つの面は、カスパーゼ活性を低下させる有効な量でS-ニトロシル化化合物を患者に投与することによって、アポトーシスを特徴とする疾患を治療する方法を特徴とする。
本発明のもう1つの面は、神経学的、眼科学的およびその他のすべてのアポトーシス性適応症を治療するためのカスパーゼ偽酵素の使用を特徴とする。具体的には、軽度の興奮毒性損傷によって誘発される大脳皮質ニューロンのアポトーシス様神経細胞死は［Bonfocoら、Proc. Natl. Acad. Sci.（USA）92：7162〜7166（1995）を参照のこと］、偽カスパーゼ酵素−配列QACRGを含むペプチド、特にIQACRGを含むもの、および最も特定すればIQACRGそれ自体−によって改善されうる。これらのペプチドはアンテナペディア配列（参照として本明細書に組み入れられる前記のTroyらを参照のこと）と結合させてもよく、または血液脳関門を介した輸送および／もしくはニューロン内への移行を促進するためにリポソーム中に封入してもよい。
なお、アポトーシス性適応症の治療のためにこの2つのアプローチ（ニトロシル化療法および偽カスパーゼ療法）を組み合わせることもできる。
好ましい態様の説明
本発明に従って治療しうる非神経細胞性の医学的適応症には以下のものがある：リンパ球疾患を含む自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（SLE）、慢性関節リウマチ（RA）の滑膜細胞、線維芽細胞（強皮症）、造血障害、アテローム性動脈硬化、肝胆汁性疾患を含む細胞死に伴う胃腸疾患、細胞媒介性細胞傷害、薬物および化学物質中毒、発癌、ウイルス性疾患、AIDSに伴うT細胞欠乏、酸化的ストレス、糸球体腎炎、嚢胞性腎疾患、尿細管損傷、心筋虚血または梗塞、糖尿病性腎症、シャーガス病、多発性嚢胞腎、低細胞性末期腎疾患、糖尿病に伴う腎疾患、シェーグレン症候群、劇症肝炎（B型およびC型肝炎）、赤血球障害、赤血球増加症、サラセミア、葉酸、ビタミンB12、鉄の欠乏症、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼの異常、骨髄障害、脊髄形成異常および慢性炎症性疾患。
神経細胞性の医学的適応症には、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、神経系の自己免疫性炎症、多発性硬化症、脱髄疾患、自己免疫性脳脊髄炎、てんかん重積持続状態およびその他の発作性疾患、神経性機械的外傷、低酸素症、低血糖症および虚血、視神経障害、緑内障、AIDS痴呆、脳卒中、神経障害性疼痛、ハンチントン病、代謝異常（ホモシスチン血症を含む）、トゥレット症候群、および薬物嗜癖、薬物耐性または薬物依存による離脱症状が含まれる。
本発明に係る治療を奏効させるために用いうるS-ニトロシル化療法には、アポトーシス性障害または損傷の抑制を目的として哺乳動物に投与されると十分な量のNO（NO+等価物またはNO-供与体などの関連した酸化還元分子種である可能性が最も高い）を生じるあらゆる化合物が含まれる。便宜上、本発明者は、上記のNO関連酸化還元分子種（例えば、RS-NO、NO+等価物、またはNO-）または生理的に許容しうるその塩を生成する化合物を含めるために、やや正確性が落ちる「NO生成性化合物」という用語も用いる。
特定の化合物がカスパーゼをニトロシル化する能力の確認は、以下に提供する実験によって達成しうる。
2つの好ましい化合物（ニトログリセリンおよびニトロプルシドナトリウム）には、ヒトに安全に投与しうるとの実績（すなわち、心血管疾患に対する治療に関して）が証明されているという利点がある。本発明の方法に用いうるその他のニトロソ化合物には以下のものが含まれる：硝酸イソソルビド（イソルジル）、S-ニトロソカプトプリル（SNOCAP）、一酸化窒素結合性血清アルブミン（「SA-NO」）、一酸化窒素結合性カテプシン（カテプシン-NO）、NO結合性組織プラスミノゲンアクチベーター（tPA-NO）、Fe2+-ニトロシル複合体を含むSIN-1（またはモルシドミン）陽イオン-ニトロシル複合体、ニコランジル、S-ニトロソグルタチオン、NOと結合したメナンチンなどのエナメル質誘導体（本明細書に参照として組み入れられる米国特許第5,614,650号を参照のこと）、S-ニトロソシステインを含むS-ニトロソチオール類、ピロロキノリンキノン（PQQ）、PQQのエステル誘導体、もしくはユビキノンを含むキノン類、シドノイミン類（sydnonimines）、または以下の式で表されるNONOエート（NONO ate）：
X-［N（O）NO］-
（式中Xは、アミンならびにα-リポ酸（チオクト酸およびその光学異性体）ジヒドロリポ酸塩、グルタチオン、アスコルビン酸塩またはビタミンEなどのNOによって生じるものと類似した酸化カスケードを生じる試薬を含む任意の求核基）。または、NO供与体が、ピローティ酸、アンジェリ塩（Oxi-NO）またはsulfi-NOなどのニトロキシル（NO-）生成性物質（generator）であってもよい。一般的には、本明細書に参照として組み入れられるフェーリッシュ（Feelisch）およびスタムラー（Stamler）、一酸化窒素研究法（Methods in Nitric Oxide Research）、Wiley and Sons、Chichester、UK（1996）、pp71〜115の第7章に記載されたNO化合物の一覧を参照されたい。特定の理論に拘束されることを望むものではないが、種々の酸化還元形態のNO基は、カスパーゼの活性部位にある重要なシステインを置換するかそれと反応して酵素機能を抑制し、このためアポトーシスに対する保護をもたらす。
上記のいずれかのニトロソ化合物を、NOの生成および維持を促進する他の酸化還元化合物と結合させることもできる。例えば、直接的NO生成性物質をピロロキノリンキノン（PQQ）（米国特許第5,091,391号参照）またはPQQの誘導体エステル、またはユビキチンなどの他のキノン類と結合させることができる。
NOに細胞膜まで輸送されてそれを通過する能力があることが、本発明に係る治療を容易にする。
本発明者の以前の米国特許である米国特許第5,455,279号は、NO化合物の望ましくない心血管副作用（例えば低血圧）に対する耐性を、その望ましい保護作用を失うことなく形成しうることを開示している。それによれば、アポトーシスに対する保護能をもつニトロソ化合物を、患者の血圧を実質的に低下させない用量レベルから開始し、その後で抗アポトーシス効果を達成するために望ましいより高い用量レベルに徐々に増やすようにして、長期間にわたり徐々に用量を増やしながら連続投与することが可能である。この、後での用量レベルは、投薬経験のない患者の血圧を実質的に低下させる程度には十分に高いが、その患者ではすでに耐性が達成されているため、化合物の血圧低下作用は認容しうるレベルまで減少する。
ニトログリセリンなどのNO供与体の血圧低下作用を打ち消すための1つの代替的な方法は、フェニレフリン、ドーパミンまたはヨヒンビンなどの試薬であるNO供与性化合物を同時投与することである。例えばマー（Ma）ら、Cardiovasc. Pharmacol. 20：826〜836（1992）を参照のこと。これらの試薬は、薬物に応じて非経口的（例えばIV）に投与してもよく、経口的に投与してもよい。
ニトログリセリンを、上記に参照した本発明者の米国特許第5,455,279号で詳細に説明されているような経皮パッチによって投与することもできる。または、カスパーゼのニトロシル化に対する作用を保持したままで心血管耐性を誘導するために、通常は8〜12時間毎に投与される硝酸イソソルビドSR錠などの持効性硝酸製剤を、より高頻度（例えば4時間毎）に投与することもできる。また、NOとスーパーオキシドアニオン（O2 -）との反応による過酸化亜硝酸塩の形成を抑えることによって毒性を制限するために、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD）、カタラーゼ、またはその両方を投与することも有用である。
薬学的担体（例えば生理食塩水）を用いて、化合物を薬学的製剤中に含めることもできる。治療用混合物の厳密な製剤形態は投与経路によって決まる。好ましくは、化合物は経口または静脈注射により投与されるが、舌下により、鼻内噴霧により、経皮パッチにより、皮下に、心室内に（intraventricularly）、硝子体内に、または軟膏により投与することもできる。好ましい化合物であるニトログリセリンまたはその誘導体（例えば医科向け医薬品便覧（Physician’s Desk Reference）（1997）に冠血管拡張薬またはニトログリセリンもしくはニトログリセリン静脈注射剤として記載されているもの、ならびに一硝酸イソソルビド、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン舌下錠、ミニトラン（Minitran）、NT-1、ニオトロコール（Niotrocor）、ニトロダーム（Nitroderm）、ニトロディスク（Nitrodisc）、ニトロ-ドゥール（Nitro-dur）、ニトロドゥールII（Nitro-Dur II）、ニトロフィルム（Nitrofilm）、ニトロガード（Nitrogard）、ニトログリン（Nitroglin）、ニトロペン（Nitropen）、トリジール（Tridil）および硝酸6-クロロ-2-ピリジルメチルを含む、市販されているそのようなすべての製剤を含む）は、0.01mg〜60mg／日で分割投与される。ニトロプルシドナトリウム−Na2［Fe（CN）5NO］-2H2O（Elkins-Sinn, Inc.、Cherry Hill NJ製）、ニプライド（Nipride）（Roche、Nutley、NJ製）またはその他の製剤−は0.5〜10μg／分で静脈内投与される。
本明細書に記載されるアッセイによって有効な保護剤（protective agent）であることが決定された化合物は、細胞障害を軽減するために適した用量で上記のように投与される。一般に、この種の化合物は0.01mg〜60mg／日の範囲の用量で、より好ましくは0.1〜5mg／日の用量で投与される。
当業者は、至適用量の決定に役立つその他の因子があることを理解するであろう。例えば、NO抱合型薬物については、非抱合型薬物に関して用いられる用量（例えば、tPAでは0.35〜1.08mg／kgおよび一般的には≦0.9mg／kgの用量）が有用なNO抱合薬の用量の予測値となる。投薬は分割してもよい。NOまたは関連した酸化還元分子種の脳内レベルを1nMから500μMまでに維持することが望ましい。治療は必要に応じて反復しうる。
神経細胞療法に関しては、中枢神経系（CNS）内への吸収性ならびにSODおよび／またはカタラーゼの有効性を高めるためにポリエチレングリコール（PEG）が用いられる。蛋白質結合型のカワラタケ（Coriolus versicolor）多糖QUELで「PS-K」と呼ばれるSOD擬似薬（mimic）も、特にCNS吸収を高めるためにPEGともに用いた場合には、経口的または非経口的投与経路により有効であると思われ、このような擬似薬は本発明のこの面におけるSODの代わりに用いうる。カリヤ（Kariya）ら、Mol. Biother. 4：40〜46（1992）およびリュウ（Liu）ら、（1989）Am. J. Physiol. 256：589〜593を参照のこと。
実施例
実施例1
本発明者らは、カスパーゼ［例えば、CPP32（カスパーゼ-3、Alnemriら）およびICE（カスパーゼ-1）］のS-ニトロシル化により、それらが基質PARP［ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ］を切断する能力が阻害されることを示している。神経細胞およびその他の細胞培養物におけるカスパーゼ活性の蛍光発生アッセイにより、外因性または内因性のNO種によるS-ニトロシル化によって酵素活性が阻害され、このためアポトーシスが予防されることが判明した。
カスパーゼにおける重要なシステイン（ペプチドICARG中に存在する）のニトロシル化は、当業者に周知であるサビル反応（Saville reaction）によって証明しうる（フェーリッシュ（Feelish）およびスタムラー（Stamler）、上記に引用、第36章、p.527）。
本発明者らは細胞毒性実験で、内因性NOによってHEK-293-nNOS細胞におけるカスパーゼ誘発性アポトーシスが阻害されることを示した。nNOSを過剰発現するHEK-293細胞［Bredtら、Nature 351：714〜719（1991）］に対して、リン酸カルシウム沈殿法を用いてmICE-lacZ（カスパーゼ-1構築物［Miuraら、Cell 75：653〜660（1993）］を含む）または対照placZによる一時的トランスフェクションを行った。トランスフェクションの後、4-Br-A23187の非存在下（0μM）または6μMの存在下で、細胞を48時間インキュベートした。続いて細胞を透過化処理し、固定し、ヨウ化プロピジウムで染色した。12以上のフィールドでアポトーシス性の核を計数し、結果を核全体に占める比率として表現した。結果は図1に示している。値は、少なくとも2回の実験によるn≧3に関しての平均±SEMである。フィッシャーの保護最小有意差事後的検定（Fisher’s protected least significance difference post-hoc test）により、カスパーゼ-1トランスフェクションおよびCa2+を上昇させるための4-Br-A23187曝露の後にHEK-293-nNOS細胞のアポトーシスが有意に減少し、このことからnNOSがNOを生成するように活性化されたことが示された（P≦0.007）。
実施例2
図2は、偽カスパーゼ酵素IQACRG（「VICE」）が、興奮毒N-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）およびグリシン（NMDA受容体共アゴニスト（co-agonist））によって誘発されるアポトーシスを明らかに抑制することを示す1つの特定の実験の結果を示している。アンテナペディアペプチド（細胞膜を介しての移行を可能にするシグナル配列）との結合により、VICEの細胞内への移行が促進されたことが注目される。また、NMDA受容体がグルタミン酸受容体のサブタイプであり、これは過度に興奮すると神経障害を引き起こすことにも留意されたい。200nM VICEによるNMDA誘発性（300μM NMDA／5μMグリシン）神経細胞アポトーシスの抑制は有意であった。
これらの所見は、カスパーゼのS-ニトロシル化によってアポトーシスが阻害されるという本発明者らの結論を裏づけるものである。カスパーゼの活性部位を含む偽酵素IQACRGもアポトーシスを妨げる。この2つの組み合わせは相乗的である。
配列表
Figure 0004777489

Claims (2)

  1. 配列番号１に記載のアミノ酸配列（ＱＡＣＲＧ）または配列番号２に記載のアミノ酸配列（ＩＱＡＣＲＧ）からなるペプチドからなり、硝子体内に投与されることを特徴とする、緑内障または視神経障害の治療用組成物。
  2. 治療用組成物が、リポソームを含む、請求項１記載の治療用組成物。
JP54191598A 1997-03-31 1998-03-31 アポトーシス性酵素を不活性化するためのニトロシル化 Expired - Fee Related JP4777489B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4214497P 1997-03-31 1997-03-31
US60/042,144 1997-03-31
PCT/US1998/006287 WO1998043621A1 (en) 1997-03-31 1998-03-31 Nitrosylation to inactivate apoptotic enzymes

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009111141A Division JP2009221206A (ja) 1997-03-31 2009-04-30 アポトーシス性酵素を不活性化するためのニトロシル化

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2001518096A JP2001518096A (ja) 2001-10-09
JP4777489B2 true JP4777489B2 (ja) 2011-09-21

Family

ID=21920265

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP54191598A Expired - Fee Related JP4777489B2 (ja) 1997-03-31 1998-03-31 アポトーシス性酵素を不活性化するためのニトロシル化
JP2009111141A Pending JP2009221206A (ja) 1997-03-31 2009-04-30 アポトーシス性酵素を不活性化するためのニトロシル化

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009111141A Pending JP2009221206A (ja) 1997-03-31 2009-04-30 アポトーシス性酵素を不活性化するためのニトロシル化

Country Status (4)

Country Link
US (3) US20020106404A1 (ja)
EP (1) EP0979073A4 (ja)
JP (2) JP4777489B2 (ja)
WO (1) WO1998043621A1 (ja)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6310052B1 (en) 1996-06-04 2001-10-30 Queen's University At Kingston Nitrate esters and their use for neurological conditions
EP2145883A1 (en) * 1998-10-26 2010-01-20 The Research Foundation Of The State University Of New York Dibenzyl lipoic acid derivatives and their use in treatment of disease
WO2001070199A1 (en) * 2000-03-20 2001-09-27 Novovascular, Inc. Matrices containing nitric oxide donors and reducing agents and their use
HUP0002628A2 (en) * 2000-07-14 2002-06-29 Keri Pharma Kft Pharmaceutical combinations for treating diabetes
KR100380393B1 (ko) * 2000-10-09 2003-04-16 주식회사 씨트리 일산화질소-매개 아폽토시스 조절제 및 이를 이용한일산화질소-매개 아폽토시스 조절방법
US7432301B2 (en) * 2001-08-20 2008-10-07 University Of Virginia Patent Foundation Use of S-nitrosothiol signaling to treat disordered control of breathing
JPWO2003018058A1 (ja) * 2001-08-22 2004-12-09 横田　充弘 心筋細胞のアポトーシス抑制剤
US6627602B2 (en) * 2001-11-13 2003-09-30 Duke University Preventing desensitization of receptors
US7276514B2 (en) 2002-05-15 2007-10-02 Charitable Leadership Foundation - Medical Technology Acceleration Program Pyrroloquinoline quinone drugs for treatment of cardiac injury and methods of use thereof
WO2003099282A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Children's Medical Center Corporation White matter neuroprotectant pyrroloquinoline quinone compounds and methods of use thereof
US20040038947A1 (en) 2002-06-14 2004-02-26 The Gov. Of The U.S. Of America As Represented By The Sec. Of The Dept. Of Health & Human Services Method of treating ischemia/reperfusion injury with nitroxyl donors
US6936639B2 (en) 2002-08-21 2005-08-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Nitroxyl progenitors in the treatment of heart failure
WO2006121421A2 (en) * 2004-01-14 2006-11-16 Robert Ritch Methods and formulations for treating glaucoma
JP2007536256A (ja) * 2004-05-05 2007-12-13 シーエルエフ メディカル テクノロジー アクセラレーション プログラム インコーポレイテッド 心臓損傷の処置のためのピロロキノリンキノン薬およびその使用方法
WO2007116458A1 (ja) * 2006-03-30 2007-10-18 Tohru Hasegawa 神経変性疾患治療薬
JP2009535410A (ja) * 2006-05-02 2009-10-01 シーエルエフ メディカル テクノロジー アクセラレーション プログラム インコーポレイテッド ピロロキノリンキノンおよびその使用
JP4935242B2 (ja) 2006-08-24 2012-05-23 ニプロ株式会社 脂肪酸を含有するｓ−ニトロソタンパク質とその製法
JPWO2008035686A1 (ja) 2006-09-19 2010-01-28 三菱瓦斯化学株式会社 インスリン抵抗性改善剤
JP5791064B2 (ja) 2009-07-17 2015-10-07 エア・ウォーター株式会社 医薬用組成物
EP2509942A2 (en) 2009-12-07 2012-10-17 Johns Hopkins University Bis-acylated hydroxylamine derivatives
FR2956115B1 (fr) * 2010-02-05 2012-04-06 Isp Investments Inc Nouveaux peptides activateurs de la caspase-14 et compositions les comprenant
US20140127288A1 (en) * 2011-05-17 2014-05-08 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Liposome containing pyrroloquinoline quinone and sugar
CN107007606B (zh) * 2016-02-04 2021-10-26 南京舒鹏生物科技有限公司 一种用于干燥综合症预防及治疗的药物及其组合

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996030403A1 (en) * 1995-03-27 1996-10-03 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treating disorders of the eye
JPH08310955A (ja) * 1995-05-19 1996-11-26 Santen Pharmaceut Co Ltd 網膜疾患治療剤

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5091391A (en) * 1990-08-16 1992-02-25 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Method of resisting neurodegenerative disorders
US5455279A (en) * 1991-04-19 1995-10-03 The Children's Medical Center Corporation Regimen method of mediating neuronal damage using nitroglycerine
EP1025853A3 (en) * 1991-11-14 2000-11-08 Brigham And Women's Hospital Pharmaceutical composition containing S-nitroso-heme proteins and use thereof
WO1993012068A1 (en) * 1991-12-11 1993-06-24 Brigham And Women's Hospital S-nitrosothiols as smooth muscle relaxants and therapeutic uses thereof
WO1993020806A1 (en) * 1992-04-13 1993-10-28 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide/nucleophile complexes for the treatment of cancer
WO1995009612A1 (en) * 1993-10-07 1995-04-13 Entremed, Inc. Encapsulated and non-encapsulated nitric oxide generators used as antimicrobial agents
PT726265E (pt) * 1995-02-08 2001-12-28 Novartis Ag 10-amino-alifatil-dibenzo¬b,f| oxepinas com accao antineurodegenerativa
US5856169A (en) * 1995-02-21 1999-01-05 Thomas Jefferson University Isoforms of human interleukin-1β converting enzyme and methods of using the same
US5672500A (en) * 1995-05-18 1997-09-30 Thomas Jefferson University Mch2, an apoptotic cysteine protease, and compositions for making and methods of using the same
US5674734A (en) * 1995-05-18 1997-10-07 President And Fellows Of Harvard College Cell death protein
US6197745B1 (en) * 1995-09-15 2001-03-06 Duke University Methods for producing nitrosated hemoglobins and therapeutic uses therefor
AU7529796A (en) * 1995-11-13 1997-06-05 Brigham And Women's Hospital S-nitroso-hemoglobin and therapeutic uses thereof
US6635738B2 (en) * 1996-03-04 2003-10-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds which prevent neuronal cell death and uses thereof
DE19648185A1 (de) * 1996-11-21 1998-05-28 Asea Brown Boveri Geschweisster Rotor einer Strömungsmaschine
US5929042A (en) * 1997-03-03 1999-07-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Antisense compounds which prevent cell death and uses thereof
US5840979A (en) * 1997-07-14 1998-11-24 University Of Saskatchewan Aliphatic propargylamines as cellular rescue agents
US7143021B1 (en) * 2000-10-03 2006-11-28 Cadence Design Systems, Inc. Systems and methods for efficiently simulating analog behavior of designs having hierarchical structure
FR2825748B1 (fr) * 2001-06-07 2003-11-07 Snecma Moteurs Agencement de rotor de turbomachine a deux disques aubages separes par une entretoise
DE10355738A1 (de) * 2003-11-28 2005-06-16 Alstom Technology Ltd Rotor für eine Turbine

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996030403A1 (en) * 1995-03-27 1996-10-03 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treating disorders of the eye
JPH08310955A (ja) * 1995-05-19 1996-11-26 Santen Pharmaceut Co Ltd 網膜疾患治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
US20020106404A1 (en) 2002-08-08
WO1998043621A1 (en) 1998-10-08
US20040265369A1 (en) 2004-12-30
EP0979073A4 (en) 2004-04-07
JP2001518096A (ja) 2001-10-09
EP0979073A1 (en) 2000-02-16
US20070218121A1 (en) 2007-09-20
JP2009221206A (ja) 2009-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4777489B2 (ja) アポトーシス性酵素を不活性化するためのニトロシル化
Christophe et al. Mitochondria: a target for neuroprotective interventions in cerebral ischemia-reperfusion
Van Giau et al. Mitochondrial therapeutic interventions in Alzheimer’s disease
Baliga et al. Oxidant mechanisms in toxic acute renal failure
EP3189836B1 (en) Desferrioxamine-metal complexes for the treatment of immune-related disorders
Lu et al. Methylmercury chloride induces alveolar type II epithelial cell damage through an oxidative stress-related mitochondrial cell death pathway
US6579853B2 (en) Brain cell or nerve cell-protective agents comprising ginsenoside Rb1
US20200261548A1 (en) Methods of treating microbial infection and inflammation
WO2011162655A1 (en) Compound and method for treatment of alzheimer's disease and familial dementia
Cross et al. A catalyst of peroxynitrite decomposition inhibits murine experimental autoimmune encephalomyelitis
US5948800A (en) Preventive or therapeutic drug for Alzheimer's disease
Yang et al. Erythropoietin preconditioning suppresses neuronal death following status epilepticus in rats
Rotstein Oxidants and antioxidant therapy
JPH04275231A (ja) 事故結果として多外傷を有する危険な患者に於て、臓器拒絶の予防及び（又は）処置に、スーパーオキシドジスムターゼを使用する方法
EP1061938B1 (en) Oral compositions at low dosage of cytotoxic proteins
EP3134103B1 (en) Stable compositions of neuroactive peptides
US20170305969A1 (en) B-Lamella Blocking Peptide Used for Preventing and/or Treating Alzheimer's Disease
EP0909174A1 (en) TREATMENT OF CYSTIC DISEASE WITH TNF-$g(a)
Guan et al. Calcium Phosphate‐Based Nanoformulation Selectively Abolishes Phenytoin Resistance in Epileptic Neurons for Ceasing Seizures
JP5427336B2 (ja) 壊死の治療および予防のための組成物
WO1999043308A2 (en) Treating pulmonary hypertension through tenascin suppression and elastase inhibition
Pradhan et al. New insights toward molecular and nanotechnological approaches to antidiabetic agents for Alzheimer’s disease
WO2023102344A1 (en) Combinatorial therapeutic approach for friedreich's ataxia
US20230302037A1 (en) Blockade of miR466l-3p binding to IL-17A mRNA with site-specific target site blocker prevents neuro-inflammatory-mediated disease
EP4218793A2 (en) Compound and compositions for multitarget treatment of tau protein-related disorders

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050330

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050608

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20081104

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090202

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090316

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20090225

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090302

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090413

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090403

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090518

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20090430

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100309

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100602

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100712

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100908

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20110607

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20110630

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140708

Year of fee payment: 3

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees