JP2001518096A - アポトーシス性酵素を不活性化するためのニトロシル化 - Google Patents

アポトーシス性酵素を不活性化するためのニトロシル化

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Abstract

(57)【要約】 S-ニトロシル化（一酸化窒素［NO］種がカスパーゼの重要なシステインスルフヒドリル基［RS］と反応してRS-NOが生じる反応）は、神経細胞においてのみならず、他の組織においても、カスパーゼ活性を阻害し、それによってアポトーシスを改善させる。さらに、ICE様（カスパーゼ様）配列ICARGは、興奮毒性神経細胞障害ならびに望ましくないアポトーシスを特徴とする神経学的ないし非神経学的および非眼科学的な適応症からの保護のために用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】 アポトーシス性酵素を不活性化するためのニトロシル化 関連出願に関する相互参照 本出願は、1997年3月31日に提出された仮出願第60/042,144号による利益を請 求するものである。 発明の背景 本出願は、アポトーシスを特徴とする疾患の治療の一般的分野におけるもので ある。 アポトーシスは、自然発生においてのみならず、増殖因子欠乏および活性酸素 種に対する曝露などの特定の傷害に伴う多くの組織の疾患においても生じるプロ グラム細胞死である。アポトーシスは、例えば筋萎縮性側索硬化症、ハンチント ン病、アルツハイマー病およびAIDS痴呆などの慢性神経変性疾患のほか、急性焦 点性脳梗塞の半影部（penumbra）において、および脊髄損傷もしくは他の形態の 中枢神経系外傷後に関与する（シュワルツ（Schwartz）およびミリガン（Millig an）、Trends in Neurosci．19：555〜562（1996））。 インターロイキン1β変換酵素（ICE）に関連するシステインプロテアーゼのフ ァミリーは、一般にアポトーシスに不可欠であることが明らかになっている。パ テール（Patel）ら、FASEB．J．10：587〜797（1996）、シュワルツ（Schwartz ）およびミリガン（Milligan）、Trends in Neurosci．19：555〜562（1996）、 トロイ（Troy）ら、Proc．Nat'l Acad．Sci．(USA)93：5635〜5640（1996）。現 在、カスパーゼという用語は、一般にこのICEファミリーの酵素を指して用いら れる（アルネムリ（Alnemri）ら、Cell 87：171（1996））。カスパーゼに特徴 的である保存されたシスティン含有配列が、その活性に不可欠である（パテール （Patel）ら、FASEB．J．10：587〜797（1996））。既知のすべてのカスパーゼ 酵素に関して、この配列はQACRGである。パテール（Patel）ら、FASEB．J．10： 587〜797（1996）。神経細胞様細胞系（PC12細胞）を増殖因子欠乏または活性酸 素種へ曝露することによって誘発されるアポトーシス様神経細胞死プロセスは、 この重要配列を含む天然基質（IQACRG）の断片である偽カスパーゼ酵素（pseudo -caspaseenzyme）によって改善させることが可能であり、天然基質と複合体を形 成するこ とによってそれをカスパーゼによる分解から保護すると考えられている（トロイ （Troy）ら、Proc．Nat'l．Acad．Sci．(USA)93：5635〜5640（1996））。 発明の概要 S-ニトロシル化（一酸化窒素［NO］種がカスパーゼの重要なシステインスルフ ヒドリル基［RS］と反応してRS-NOが生じる反応）は、カスパーゼ活性を阻害し 、それによってアポトーシスを改善させる。この種の阻害は、神経および非神経 組織の両方ならびに眼組織および非眼組織を問わず全身で起こる。したがって、 本発明の1つの面は、カスパーゼ活性を低下させる有効な量でS-ニトロシル化化 合物を患者に投与することによって、アポトーシスを特徴とする疾患を治療する 方法を特徴とする。 本発明のもう1つの面は、神経学的、眼科学的およびその他のすべてのアポト ーシス性適応症を治療するためのカスパーゼ偽酵素の使用を特徴とする。具体的 には、軽度の興奮毒性損傷によって誘発される大脳皮質ニューロンのアポトーシ ス様神経細胞死は［Bonfocoら、Proc．Natl．Acad．Sci．(USA)92：7162〜7166 （1995）を参照のこと］、偽カスパーゼ酵素―配列QACRGを含むペプチド、特にI QACRGを含むもの、および最も特定すればIQACRGそれ自体―によって改善されう る。これらのペプチドはアンテナペディア配列（参照として本明細書に組み入れ られる前記のTroyらを参照のこと）と結合させてもよく、または血液脳関門を介 した輸送および／もしくはニューロン内への移行を促進するためにリポソーム中 に封入してもよい。 なお、アポトーシス性適応症の治療のためにこの2つのアプローチ（ニトロシ ル化療法および偽カスパーゼ療法）を組み合わせることもできる。 好ましい態様の説明 本発明に従って治療しうる非神経細胞性の医学的適応症には以下のものがある ：リンパ球疾患を含む自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（SLE）、慢性関 節リウマチ（RA）の滑膜細胞、線維芽細胞（強皮症）、造血障害、アテローム性 動脈硬化、肝胆汁性疾患を含む細胞死に伴う胃腸疾患、細胞媒介性細胞傷害、薬 物および化学物質中毒、発癌、ウイルス性疾患、AIDSに伴うT細胞欠乏、酸化的 ストレス、糸球体腎炎、嚢胞性腎疾患、尿細管損傷、心筋虚血または梗塞、糖尿 病性 腎症、シャーガス病、多発性嚢胞腎、低細胞性末期腎疾患、糖尿病に伴う腎疾患 、シェーグレン症候群、劇症肝炎（B型およびC型肝炎）、赤血球障害、赤血球増 加症、サラセミア、葉酸、ビタミンB12、鉄の欠乏症、グルコース-6-リン酸デヒ ドロゲナーゼの異常、骨髄障害、脊髄形成異常および慢性炎症性疾患。 神経細胞性の医学的適応症には、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮 性側索硬化症、神経系の自己免疫性炎症、多発性硬化症、脱髄疾患、自己免疫性 脳脊髄炎、てんかん重積持続状態およびその他の発作性疾患、神経性機械的外傷 、低酸素症、低血糖症および虚血、視神経障害、緑内障、AIDS痴呆、脳卒中、神 経障害性疼痛、ハンチントン病、代謝異常（ホモシスチン血症を含む）、トゥレ ット症候群、および薬物嗜癖、薬物耐性または薬物依存による離脱症状が含まれ る。 本発明に係る治療を奏効させるために用いうるS-ニトロシル化療法には、アポ トーシス性障害または損傷の抑制を目的として哺乳動物に投与されると十分な量 のNO（N0+等価物またはNO-供与体などの関連した酸化還元分子種である可能性が 最も高い）を生じるあらゆる化合物が含まれる。便宜上、本発明者は、上記のNO 関連酸化還元分子種（例えば、RS-NO、NO+等価物、またはNO-）または生理的に 許容しうるその塩を生成する化合物を含めるために、やや正確性が落ちる「NO生 成性化合物」という用語も用いる。 特定の化合物がカスパーゼをニトロシル化する能力の確認は、以下に提供する 実験によって達成しうる。 2つの好ましい化合物（ニトログリセリンおよびニトロプルシドナトリウム） には、ヒトに安全に投与しうるとの実績（すなわち、心血管疾患に対する治療に 関して）が証明されているという利点がある。本発明の方法に用いうるその他の ニトロソ化合物には以下のものが含まれる：硝酸イソソルビド（イソルジル）、 S-ニトロソカプトプリル（SNOCAP）、一酸化窒素結合性血清アルブミン（「SA-N O」）、一酸化窒素結合性カテプシン（カテプシン-NO）、NO結合性組織プラスミ ノゲンアクチベーター（tPA-NO）、Fe2+-ニトロシル複合体を含むSIN-1（または モルシドミン）陽イオン-ニトロシル複合体、ニコランジル、S-ニトロソグルタ チオン、NOと結合したメナンチンなどのエナメル質誘導体（本明細書に参照とし て組み 入れられる米国特許第5,614,650号を参照のこと）、S-ニトロソシステインを含 むS-ニトロソチオール類、ピロロキノリンキノン（PQQ）、PQQのエステル誘導体 、もしくはユビキノンを含むキノン類、シドノイミン類（sydnonimines）、また は以下の式で表されるNONOエート（NONO ate）： X-[N(O)NO]- （式中Xは、アミンならびにα-リポ酸（チオクト酸およびその光学異性体）ジヒ ドロリポ酸塩、グルタチオン、アスコルビン酸塩またはビタミンEなどのNOによ って生じるものと類似した酸化カスケードを生じる試薬を含む任意の求核基）。 または、NO供与体が、ピローティ酸、アンジェリ塩（Oxi-NO）またはsulfi-NOな どのニトロキシル（NO-）生成性物質（generator）であってもよい。一般的には 、本明細書に参照として組み入れられるフェーリッシュ（Feelisch）およびスタ ムラー（Stamler）、一酸化窒素研究法（Methods in Nitric Oxide Research） 、Wiley and Sons、Chichester、UK（1996）、pp71〜115の第7章に記載されたNO 化合物の一覧を参照されたい。特定の理論に拘束されることを望むものではない が、種々の酸化還元形態のNO基は、カスパーゼの活性部位にある重要なシステイ ンを置換するかそれと反応して酵素機能を抑制し、このためアポトーシスに対す る保護をもたらす。 上記のいずれかのニトロソ化合物を、NOの生成および維持を促進する他の酸化 還元化合物と結合させることもできる。例えば、直接的NO生成性物質をピロロキ ノリンキノン（PQQ）（米国特許第5,091,391号参照）またはPQQの誘導体エステ ル、またはユビキチンなどの他のキノン類と結合させることができる。 NOに細胞膜まで輸送されてそれを通過する能力があることが、本発明に係る治 療を容易にする。 本発明者の以前の米国特許である米国特許第5,455,279号は、NO化合物の望ま しくない心血管副作用（例えば低血圧）に対する耐性を、その望ましい保護作用 を失うことなく形成しうることを開示している。それによれば、アポトーシスに 対する保護能をもつニトロソ化合物を、患者の血圧を実質的に低下させない用量 レベルから開始し、その後で抗アポトーシス効果を達成するために望ましいより 高い用量レベルに徐々に増やすようにして、長期間にわたり徐々に用量を増やし な がら連続投与することが可能である。この、後での用量レベルは、投薬経験のな い患者の血圧を実質的に低下させる程度には十分に高いが、その患者ではすでに 耐性が達成されているため、化合物の血圧低下作用は認容しうるレベルまで減少 する。 ニトログリセリンなどのNO供与体の血圧低下作用を打ち消すための1つの代替 的な方法は、フェニレフリン、ドーパミンまたはヨヒンビンなどの試薬であるNO 供与性化合物を同時投与することである。例えばマー（Ma）ら、Cardiovasc．Ph armacol．20：826〜836（1992）を参照のこと。これらの試薬は、薬物に応じて 非経口的（例えばIV）に投与してもよく、経口的に投与してもよい。 ニトログリセリンを、上記に参照した本発明者の米国特許第5,455,279号で詳 細に説明されているような経皮パッチによって投与することもできる。または、 カスパーゼのニトロシル化に対する作用を保持したままで心血管耐性を誘導する ために、通常は8〜12時間毎に投与される硝酸イソソルビドSR錠などの持効性硝 酸製剤を、より高頻度（例えば4時間毎）に投与することもできる。また、NOと スーパーオキシドアニオン（O2 -）との反応による過酸化亜硝酸塩の形成を抑え ることによって毒性を制限するために、スーパーオキシドジスムターゼ（SOD） 、カタラーゼ、またはその両方を投与することも有用である。 薬学的担体（例えば生理食塩水）を用いて、化合物を薬学的製剤中に含めるこ ともできる。治療用混合物の厳密な製剤形態は投与経路によって決まる。好まし くは、化合物は経口または静脈注射により投与されるが、舌下により、鼻内噴霧 により、経皮パッチにより、皮下に、心室内に（intraventricularly）、硝子体 内に、または軟膏により投与することもできる。好ましい化合物であるニトログ リセリンまたはその誘導体（例えば医科向け医薬品便覧（Physician's Desk Ref erence）（1997）に冠血管拡張薬またはニトログリセリンもしくはニトログリセ リン静脈注射剤としで記載されているもの、ならびに一硝酸イソソルビド、硝酸 イソソルビド、ニトログリセリン舌下錠、ミニトラン（Minitran）、NT-1、ニオ トロコール（Niotrocor）、ニトロダーム（Nitroderm）、ニトロディスク（Nitr odisc）、ニトロ-ドゥール（Nitro-dur）、ニトロドゥールII（Nitro-Dur II） 、ニトロフィルム（Nitrofilm）、ニトロガード（Nitrogard）、ニトログリン（ Ni troglin）、ニトロペン（Nitropen）、トリジール（Tridil）および硝酸6-クロ ロ-2-ピリジルメチルを含む、市販されているそのようなすべての製剤を含む） は、0.01mg〜60mg／日で分割投与される。ニトロプルシドナトリウム―Na2[Fe(C N)5NO]-2H2O（Elkins-Sinn，Inc.、Cherry Hill NJ製）、ニプライド（Nipride ）（Roche、Nutley、NJ製）またはその他の製剤―は0.5〜10μg／分で静脈内投 与される。 本明細書に記載されるアッセイによって有効な保護剤（protective agent）で あることが決定された化合物は、細胞障害を軽減するために適した用量で上記の ように投与される。一般に、この種の化合物は0.01mg〜60mg／日の範囲の用量で 、より好ましくは0.1〜5mg／日の用量で投与される。 当業者は、至適用量の決定に役立つその他の因子があることを理解するであろ う。例えば、NO抱合型薬物については、非抱合型薬物に関して用いられる用量（ 例えば、tPAでは0.35〜1.08mg／kgおよび一般的には≦0.9mg／kgの用量）が有用 なNO抱合薬の用量の予測値となる。投薬は分割してもよい。NOまたは関連した酸 化還元分子種の脳内レべルを1nMから500μMまでに維持することが望ましい。治 療は必要に応じて反復しうる。 神経細胞療法に関しては、中枢神経系（CNS）内への吸収性ならびにSODおよび ／またはカタラーゼの有効性を高めるためにポリエチレングリコール（PEG）が 用いられる。蛋白質結合型のカワラタケ（Coriolus versicolor）多糖QUELで「P S-K」と呼ばれるSOD擬似薬(mimic)も、特にCNS吸収を高めるためにPEGともに用 いた場合には、経口的または非経口的投与経路により有効であると思われ、この ような擬似薬は本発明のこの面におけるSODの代わりに用いうる。カリヤ（Kariy a）ら、Mol．Biother．4:40〜46（1992）およびリュウ（Liu）ら、（1989）Am． J．Physiol．256：589〜593を参照のこと。 実施例 実施例1 本発明者らは、カスパーゼ［例えば、CPP32（カスパーゼ-3、Alnemriら）およ びICE（カスパーゼ-１）］のS-ニトロシル化により、それらが基質PARP［ポリ(A DP-リボース)ポリメラーゼ］を切断する能力が阻害されることを示している。神 経細胞およびその他の細胞培養物におけるカスパーゼ活性の蛍光発生アッセイに より、外因性または内因性のNO種によるS-ニトロシル化によって酵素活性が阻害 され、このためアポトーシスが予防されることが判明した。 カスパーゼにおける重要なシステイン（ペプチドICARG中に存在する）のニト ロシル化は、当業者に周知であるサビル反応（Saville reaction）によって証明 しうる（フェーリッシュ（Feelish）およびスタムラー（Stamler）、上記に引用 、第36章、p．527）。 本発明者らは細胞毒性実験で、内因性NOによってHEK-293-nNOS細胞におけるカ スパーゼ誘発性アポトーシスが阻害されることを示した。nNOSを過剰発現するHE K-293細胞［Bredtら、Nature 351：714〜719（1991）］に対して、リン酸カルシ ウム沈殿法を用いてmICE-lacZ（カスパーゼ-1構築物［Miuraら、Cell 75：653〜 660（1993）］を含む）または対照placZによる一時的トランスフェクションを行 った。トランスフェクションの後、4-Br-A23187の非存在下（0μM）または6μM の存在下で、細胞を48時間インキュベートした。続いて細胞を透過化処理し、固 定し、ヨウ化プロピジウムで染色した。12以上のフィールドでアポトーシス性の 核を計数し、結果を核全体に占める比率として表現した。結果は図1に示してい る。値は、少なくとも2回の実験によるn≧3に関しての平均±SEMである。フィッ シャーの保護最小有意差事後的検定（Fisher's protected least significance difference post-hoc test）により、カスパーゼ-1トランスフェクションおよび Ca2+を上昇させるための4-Br-A23187曝露の後にHEK-293-nNOS細胞のアポトーシ スが有意に減少し、このことからnNOSがNOを生成するように活性化されたことが 示された（P≦0.007）。実施例2 図2は、偽カスパーゼ酵素IQACRG（「VICE」）が、興奮毒N-メチル-D-アスパラ ギン酸（NMDA）およびグリシン（NMDA受容体共アゴニスト（co-agonist））によ って誘発されるアポトーシスを明らかに抑制することを示す1つの特定の実験の 結果を示している。アンテナペディアペプチド（細胞膜を介しての移行を可能に するシグナル配列）との結合により、VICEの細胞内への移行が促進されたことが 注目される。また、NMDA受容体がグルタミン酸受容体のサブタイプであり、これ は 過度に興奮すると神経障害を引き起こすことにも留意されたい。200nM VICEによ るNMDA誘発性（300μM NMDA／5μMグリシン）神経細胞アポトーシスの抑制は有 意であった。 これらの所見は、カスパーゼのS-ニトロシル化によってアポトーシスが阻害さ れるという本発明者らの結論を裏づけるものである。カスパーゼの活性部位を含 む偽酵素IQACRGもアポトーシスを妨げる。この2つの組み合わせは相乗的である 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ 43/00 Ａ６１Ｋ 37/02 １１１ 37/465

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1．有効量のS-ニトロシル化化合物を哺乳動物に投与することによる、哺乳動物 におけるアポトーシス性の非神経細胞性および非眼性の細胞死または損傷を改善 させる方法。 2．S-ニトロシル化化合物がカスパーゼの酵素活性を低下させる、請求項1記載の 方法。 3．化合物が下記の化合物からなる群より選択される、請求項1記載の方法： ニトログリセリン、 ニトロプルシドナトリウム、 硝酸イソソルビド（イソルジル）、 S-ニトロソカプトプリル（SNOCAP）、 一酸化窒素結合性血清アルブミン（「SA-NO」）、 一酸化窒素結合性カテプシン（カテプシン-NO）、 NO結合性組織プラスミノゲンアクチベーター（tPA-NO）、 SIN-1（またはモルシドミン）陽イオン-ニトロシル複合体［Fe2+-ニトロシル 複合体を含む］、 ニコランジル、 S-ニトロソグルタチオン、 NOと結合したメナンチンなどのエナメル質誘導体、 S-ニトロソシステインを含むS-ニトロソチオール類、 キノン類（ピロロギノリンキノン（PQQ）、PQQのエステル誘導体またはユビキ ノンを含む）、 SIN-1などのシドノイミン類。 4．化合物が、下記の式で表されるNONOエート（NONOate）である、請求項1記載 の方法： X-[N(O)NO]- 式中、Xは、アミンならびにα-リポ酸（チオクト酸およびその光学異性体）、ジ ヒドロリポ酸塩、グルタチオン、アスコルビン酸塩、およびビタミンEなどのNO によって生じるものと類似した酸化カスケードを生じる試薬を含む任意の求核基 。 5．化合物がニトロキシル（NO-）生成性物質である、請求項1記載の方法。 6．化合物がピローティ酸、アンジェリ塩（Oxi-NO）、またはsulfi-NOである、 請求項5記載の方法。 7．化合物が、本明細書に参照として組み入れられるフェーリッシュ（Feelisch ）およびスタムラー(Stamler）による[一酸化窒素研究法（Methods in Nitric O xide Research）、Wiley and Sons、Chichester、UK（1996）、pp71〜115]の第7 章に記載されたNO生成性化合物である、請求項1記載の方法。 8．哺乳動物が、以下の疾患からなる群より選択される少なくとも1つの医学的適 応症を特徴とするヒト患者である、請求項1記載の方法： 非神経細胞性または非眼性の酸化ストレス、リンパ球疾患を含む自己免疫疾患 、全身性エリテマトーデス（SLE）、慢性関節リウマチ（RA）、線維芽細胞（強 皮症）、造血障害、アテローム性動脈硬化、肝胆汁性疾患を含む細胞死に伴う胃 腸疾患、細胞媒介性細胞傷害、薬物および化学物質中毒、発癌、ウイルス性疾患 、AIDSに伴うT細胞欠乏、糸球体腎炎、嚢胞性腎疾患、尿細管損傷、心筋虚血ま たは梗塞、糖尿病性腎症、シャーガス病、多発性嚢胞腎、低細胞性末期腎疾患、 糖尿病に伴う腎疾患、シェーグレン症候群、劇症肝炎（B型およびC型肝炎）、赤 血球障害、赤血球増加症、サラセミア、葉酸、ビタミンB12、鉄の欠乏症、グル コース-6-リン酸デヒドロゲナーゼの異常、骨髄障害、脊髄形成異常、慢性炎症 性疾患、ならびに非神経学的および非眼科学的な低酸素症および虚血につながる 外傷。 9．偽カスパーゼ酵素を含む治療用組成物を患者に投与することを含む、アポト ーシスを特徴とする医学的適応症を治療する方法。 10．医学的適応症が、例えばNMDAおよび非NMDA受容体複合体を含むグルタミン酸 受容体の過度の刺激などの興奮毒性によって媒介される中枢神経系ニューロンの 損傷を特徴とする、請求項9記載の方法。 11．偽カスパーゼ酵素が配列QACRGを含む、請求項9記載の方法。 12．偽カスパーゼ酵素が配列IQACRGを含む、請求項11記載の方法。 13．偽カスパーゼ酵素がIQACRGである、請求項12記載の方法。 14．偽カスパーゼ酵素が、血液脳関門および／または細胞膜の透過を増強させる 移行成分を含む治療用組成物中に包含される、請求項9〜13のいずれか一項記載 の 方法。 15．移行成分がアンテナペディア蛋白質であって、該アンテナペディア蛋白質が 偽カスパーゼ酵素と結合している、請求項14記載の方法。 16．治療用組成物が透過性を高めるためのリポソームを含む、請求項9〜13のい ずれか一項記載の方法。 17．医学的適応症が、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症 、神経系の自己免疫性炎症、多発性硬化症、脱髄疾患、自己免疫性脳脊髄炎、て んかん重積持続状態およびその他の発作性疾患、神経性機械的外傷、神経細胞性 低酸素症、低血糖症または虚血、ハンチントン病、AIDS痴呆、脳卒中、神経障害 性疼痛、代謝異常（ホモシスチン血症を含む）、トゥレット症候群、ならびに薬 物の嗜癖、耐性、離脱、または依存症である、請求項9記載の方法。 18．医学的適応症が、非神経細胞性または非眼科性酸化ストレス、リンパ球疾患 を含む自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（SLE）、慢性関節リウマチ（RA ）、線維芽細胞（強皮症）、造血障害、アテローム性動脈硬化、肝胆汁性疾患を 含む細胞死に伴う胃腸疾患、細胞媒介性細胞傷害、薬物および化学物質中毒、発 癌、ウイルス性疾患、AIDSに伴うT細胞欠乏、糸球体腎炎、嚢胞性腎疾患、尿細 管損傷、心筋梗塞、糖尿病性腎症、シャーガス病、多発性嚢胞腎、低細胞性末期 腎疾患、糖尿病に伴う腎疾患、シェーグレン症候群、劇症肝炎（B型およびC型肝 炎）、赤血球障害、赤血球増加症、サラセミア、葉酸、ビタミンB12、鉄の欠乏 症、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼの異常、骨髄障害、脊髄形成異常、 慢性炎症性疾患、ならびに非神経学的および非眼科学的な低酸素症および虚血に つながる外傷である、請求項9記載の方法。 19．偽カスパーゼ酵素を含む組成物を硝子体内に投与することを含む、眼科学的 疾患を特徴とする患者を治療する方法。 20．治療用組成物がリポソームを含む、請求項17または請求項19記載の方法。 21．治療用組成物が、偽カスパーゼ酵素と結合したアンテナペディア蛋白質を含 む、請求項17または請求項19記載の方法。 22．眼科学的疾患が緑内障である、請求項21記載の方法。 23．眼科学的適応症が視神経障害である、請求項19記載の方法。 24．治療用組成物がリポソーム中に存在する状態で投与される、請求項21記載の 方法。 25．患者にS-ニトロシル化化合物を投与することをさらに含む、請求項9記載の 方法。 26．有効量のS-ニトロシル化化合物を患者に投与することによって、患者におけ る薬物離脱症状、薬物耐性または薬物嗜癖を治療する方法。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006503901A (ja) * 2002-10-25 2006-02-02 デューク・ユニバーシティー レセプターの脱感作の予防
WO2008035686A1 (fr) * 2006-09-19 2008-03-27 Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. Agent pour améliorer la résistance à l'insuline
JP2010248203A (ja) * 1998-10-26 2010-11-04 Research Foundation Of State Univ Of New York リポ酸誘導体および疾患の治療におけるそれら誘導体の使用
JP2013518866A (ja) * 2010-02-05 2013-05-23 アイエスピー・インヴェストメンツ・インコーポレイテッド 新規カスパーゼ−１４活性化ペプチドおよびそれを含む組成物
JP2019503401A (ja) * 2016-02-04 2019-02-07 南京舒鵬生物科技有限公司Ｎａｎｊｉｎｇ Ｓｈｕｐｅｎｇ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ ピロロキノリンキノン、その誘導体及び／又は塩の乾燥症候群における使用ならびに医薬組成物

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6310052B1 (en) 1996-06-04 2001-10-30 Queen's University At Kingston Nitrate esters and their use for neurological conditions
WO2001070199A1 (en) * 2000-03-20 2001-09-27 Novovascular, Inc. Matrices containing nitric oxide donors and reducing agents and their use
HUP0002628A2 (en) * 2000-07-14 2002-06-29 Keri Pharma Kft Pharmaceutical combinations for treating diabetes
KR100380393B1 (ko) * 2000-10-09 2003-04-16 주식회사 씨트리 일산화질소-매개 아폽토시스 조절제 및 이를 이용한일산화질소-매개 아폽토시스 조절방법
US7432301B2 (en) * 2001-08-20 2008-10-07 University Of Virginia Patent Foundation Use of S-nitrosothiol signaling to treat disordered control of breathing
EP1421952A4 (en) * 2001-08-22 2005-02-16 Mitsuhiro Yokota MYOKARDZELL-APOPTOSIS INHIBITORS
US7276514B2 (en) 2002-05-15 2007-10-02 Charitable Leadership Foundation - Medical Technology Acceleration Program Pyrroloquinoline quinone drugs for treatment of cardiac injury and methods of use thereof
WO2003099282A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Children's Medical Center Corporation White matter neuroprotectant pyrroloquinoline quinone compounds and methods of use thereof
US20040038947A1 (en) 2002-06-14 2004-02-26 The Gov. Of The U.S. Of America As Represented By The Sec. Of The Dept. Of Health & Human Services Method of treating ischemia/reperfusion injury with nitroxyl donors
US6936639B2 (en) 2002-08-21 2005-08-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Nitroxyl progenitors in the treatment of heart failure
US20050163873A1 (en) * 2004-01-14 2005-07-28 Robert Ritch Methods and formulations for treating glaucoma
JP2007536256A (ja) * 2004-05-05 2007-12-13 シーエルエフ メディカル テクノロジー アクセラレーション プログラム インコーポレイテッド 心臓損傷の処置のためのピロロキノリンキノン薬およびその使用方法
WO2007116458A1 (ja) * 2006-03-30 2007-10-18 Tohru Hasegawa 神経変性疾患治療薬
EP2068879A2 (en) * 2006-05-02 2009-06-17 Medical Technology Acceleration Program, Inc. Pyrroloquinoline quinone drugs and methods of use thereof
JP4935242B2 (ja) 2006-08-24 2012-05-23 ニプロ株式会社 脂肪酸を含有するｓ−ニトロソタンパク質とその製法
JP5791064B2 (ja) * 2009-07-17 2015-10-07 エア・ウォーター株式会社 医薬用組成物
AU2010328230B2 (en) 2009-12-07 2016-06-02 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Bis-acylated hydroxylamine derivatives
US20140127288A1 (en) * 2011-05-17 2014-05-08 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Liposome containing pyrroloquinoline quinone and sugar

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5091391A (en) * 1990-08-16 1992-02-25 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Method of resisting neurodegenerative disorders
US5455279A (en) * 1991-04-19 1995-10-03 The Children's Medical Center Corporation Regimen method of mediating neuronal damage using nitroglycerine
DK1023905T3 (da) * 1991-11-14 2005-05-30 Brigham & Womens Hospital Farmaceutisk præparat indeholdende S-nitroso-immunoglobuliner og anvendelse deraf
AU3237193A (en) * 1991-12-11 1993-07-19 Brigham And Women's Hospital S-nitrosothiols as smooth muscle relaxants and therapeutic uses thereof
WO1993020806A1 (en) * 1992-04-13 1993-10-28 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide/nucleophile complexes for the treatment of cancer
AU7972294A (en) * 1993-10-07 1995-05-01 Entremed, Inc Encapsulated and non-encapsulated nitric oxide generators used as antimicrobial agents
DK0726265T3 (da) * 1995-02-08 2001-10-22 Novartis Ag 10-Aminoaliphatyl-dibenz[b,f]oxepiner med antineurodegenerativ virkning
US5856169A (en) * 1995-02-21 1999-01-05 Thomas Jefferson University Isoforms of human interleukin-1β converting enzyme and methods of using the same
US6750196B1 (en) * 1995-03-27 2004-06-15 Acorda Therapeutics Methods of treating disorders of the eye
US5674734A (en) * 1995-05-18 1997-10-07 President And Fellows Of Harvard College Cell death protein
US5672500A (en) * 1995-05-18 1997-09-30 Thomas Jefferson University Mch2, an apoptotic cysteine protease, and compositions for making and methods of using the same
JPH08310955A (ja) * 1995-05-19 1996-11-26 Santen Pharmaceut Co Ltd 網膜疾患治療剤
US6197745B1 (en) * 1995-09-15 2001-03-06 Duke University Methods for producing nitrosated hemoglobins and therapeutic uses therefor
AU7529796A (en) * 1995-11-13 1997-06-05 Brigham And Women's Hospital S-nitroso-hemoglobin and therapeutic uses thereof
US6635738B2 (en) * 1996-03-04 2003-10-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compounds which prevent neuronal cell death and uses thereof
DE19648185A1 (de) * 1996-11-21 1998-05-28 Asea Brown Boveri Geschweisster Rotor einer Strömungsmaschine
US5929042A (en) * 1997-03-03 1999-07-27 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Antisense compounds which prevent cell death and uses thereof
US5840979A (en) * 1997-07-14 1998-11-24 University Of Saskatchewan Aliphatic propargylamines as cellular rescue agents
US7143021B1 (en) * 2000-10-03 2006-11-28 Cadence Design Systems, Inc. Systems and methods for efficiently simulating analog behavior of designs having hierarchical structure
FR2825748B1 (fr) * 2001-06-07 2003-11-07 Snecma Moteurs Agencement de rotor de turbomachine a deux disques aubages separes par une entretoise
DE10355738A1 (de) * 2003-11-28 2005-06-16 Alstom Technology Ltd Rotor für eine Turbine

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010248203A (ja) * 1998-10-26 2010-11-04 Research Foundation Of State Univ Of New York リポ酸誘導体および疾患の治療におけるそれら誘導体の使用
JP2006503901A (ja) * 2002-10-25 2006-02-02 デューク・ユニバーシティー レセプターの脱感作の予防
JP4705783B2 (ja) * 2002-10-25 2011-06-22 デューク ユニバーシティ レセプターの脱感作の予防
WO2008035686A1 (fr) * 2006-09-19 2008-03-27 Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. Agent pour améliorer la résistance à l'insuline
US8097635B2 (en) 2006-09-19 2012-01-17 Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. Insulin resistance improving agent
JP2013518866A (ja) * 2010-02-05 2013-05-23 アイエスピー・インヴェストメンツ・インコーポレイテッド 新規カスパーゼ−１４活性化ペプチドおよびそれを含む組成物
JP2019503401A (ja) * 2016-02-04 2019-02-07 南京舒鵬生物科技有限公司Ｎａｎｊｉｎｇ Ｓｈｕｐｅｎｇ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｏ．， Ｌｔｄ ピロロキノリンキノン、その誘導体及び／又は塩の乾燥症候群における使用ならびに医薬組成物

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