DE60113078T2

DE60113078T2 - VERWENDUNG VON MnTBAP ZUR BEHANDLUNG VON HEPATISCHER INSUFFIZIENZ

Info

Publication number: DE60113078T2
Application number: DE60113078T
Authority: DE
Inventors: Bernard Weill; Frederic Batteux; Pierre-Jacques Ferret
Original assignee: Universite Paris 5 Rene Descartes
Current assignee: Universite Paris 5 Rene Descartes
Priority date: 2000-03-28
Filing date: 2001-03-28
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2021-03-29
Also published as: FR2806911A1; CA2404077A1; DE60113078D1; FR2806911B1; JP2003528152A; EP1267881A2; ATE303151T1; EP1267881B1; WO2001072327A3; WO2001072327A2; AU2001246657A1; US20030118577A1

Description

Die Erfindung betrifft neue Verwendungen von Mimeten von Superoxid-Dismutase im Rahmen der Behandlung einer hepatozellulären Insuffizienz.
Mit dem Begriff der hepatozellulären Insuffizienz bezeichnet man eine Gruppe von pathologischen Manifestationen, die aus der Zerstörung der Hepatocyten resultieren. Je nach dem Ausmaß der zellulären Zerstörung sind diese klinischen Manifestationen mehr oder weniger schwerwiegend und reversibel. In extremen Fällen führt die massive und plötzliche Zerstörung der Hepatocyten zu einer akuten hepatischen Insuffizienz, die auch als fulminante Hepatitis bezeichnet wird und innerhalb weniger Tage zum Tod führen kann.
Unter den häufigsten Ursachen einer Zerstörung der Hepatocyten, die zu einer hepatozellulären Insuffizienz führen kann, sind insbesondere virale Infektionen infolge verschiedener Typen von Hepatitisviren, sowie Vergiftungen insbesondere durch bestimmte Medikamente oder durch Alkohol zu nennen.
Gegenwärtig verfügt man über mehrere Tierexperimentmodelle für hepatozelluläre Insuffizienz verschiedenen Ursprungs, die es insbesondere ermöglichen, auf experimentellem Wege eine akute hepatische Insuffizienz zu induzieren und die Mechanismen zu studieren, die zu der Zerstörung der Zellen führen. Je nach dem Initialfaktor, der für die zelluläre Zerstörung verantwortlich ist, wurden hierbei verschiedene Mechanismen vorgeschlagen.
Beispielsweise resultiert die akute hepatische Insuffizienz toxischen Ursprungs, insbesondere die durch Acetaminophen [Paracetamol] induzierte, aus einer Saturation der normalen Mechanismen der hepatischen Detoxifikation. In pharmakologischen Dosen wird das Acetaminophen nämlich in erster Linie durch Glucuro- und Sulfokonjugation eliminiert, wird aber auch durch das Cytochrom P450 zu N-acetyl-p-benzochinon-Imin (n-acetyl-benziquinone-imine; NAPQI) oxidiert, das normalerweise im Anschluß, nach der Konjugation mit Glutathion, eliminiert werden kann. Im Falle einer Überdosierung sind eine Saturation der Glucuro- und Sulfokonjugationswege sowie eine erhöhte Produktion von NAPQI zu beobachten [PRESCOTT, Drugs, 25, 290–314, (1983)]. Von diesem sehr reaktionsfreudigen Metaboliten wird angenommen, daß er der Hauptverursacher von Läsionen der Hepatocyten ist, und die vorgeschlagenen medikamentösen Behandlungen basieren im wesentlichen auf der Verwendung von Antioxidantien wie etwa N-Acetyl-L-cystein und das Ziel haben, die Wiederherstellung der intrazellulären Reserven von Glutathion und die Neutralisierung des NAPQI zu ermöglichen. Die Wirksamkeit dieser Behandlungen ist jedoch inkonstant [CARACENI und VAN THIEL, Lancet, 345, 163–169, (1995); SCHIODT et al., N. Engl. J. Med., 337, 1112–1117, (1997)], und im Falle einer fulminanten Hepatitis stellt die Lebertransplantation gegenwärtig die einzige tatsächlich wirksame Behandlung dar.
Der im Falle einer hepatozellulären Insuffizienz viralen Ursprungs vorgeschlagene Mechanismus ist verschieden; er beinhaltet in erster Linie die durch die Wechselwirkung zwischen dem Fas-Rezeptor und seinem Liganden (Fas/FasL) induzierte Apoptose. Unter physiologischen Bedingungen nimmt die Induzierung der Fas/FasL-Apoptose an der antiviralen Abwehr teil, indem sie die Zerstörung der infizierten Zellen, welche das virale Antigen exprimieren, durch die cytotoxischen T-Lymphozyten zuläßt. Eine übersteigerte Verstärkung dieses Phänomens führt zu einer massiven Zerstörung der Hepatocyten, die, falls sie abrupt auftritt, die Form einer fulminanten Hepatitis annehmen kann.
Im Falle einer durch Alkohol induzierten hepatozellulären Insuffizienz wurden mehrere Mechanismen vorgeschlagen, die insbesondere die durch die Zelltod-Rezeptoren mediierte Apoptose sowie die Erzeugung toxischer Metaboliten wie Acetaldehyd nutzen.
Die Erfinder haben nunmehr festgestellt, daß MnTBAP, ein Mimet von Mangansuperoxid-Dismutase (Mn-SOD), auf sehr wirksame Weise die Hepatocyten vor den zerstörerischen Auswirkungen toxischer Substanzen oder viraler Infektionen schützte, und somit einen gleichzeitig präventiven und kurativen Effekt der hepatozellulären Insuffizienz besaß, unabhängig davon, ob sie akut oder chronisch und viralen oder toxischen (medikamentös oder durch Alkohol induzierten) Ursprungs ist.
Mit dem Begriff Superoxid-Dismutase (SOD) bezeichnet man eine Familie von Metalloproteinen (EC 1.15.1.1), deren Aktivität die Detoxifikation der oxygenierten freien Radikale unterstützt, indem sie die Dismutation des Superoxid-Anions (O.^–2) in Wasserstoffperoxid (H₂O₂) katalysiert. Man unterscheidet verschiedene Typen von Superoxid-Dismutase, von denen insbesondere die Superoxid-Dismutasen mit Kupfer und Zink (CuZnSOD) zu nennen sind, auch bekannt unter der Bezeichnung Superoxid-Dismutase-1, die bei eukaryotischen Organismen hauptsächlich im Cytoplasma lokalisiert sind, sowie die Mangan-Superoxid-Dismutasen (MnSOD), auch bekannt unter der Bezeichnung Superoxid-Dismutase-2, die hauptsächlich bei den Prokaryoten und in den intrazellulären Organiten der eukaryotischen Zellen zu finden sind.
Das durch die SOD-Aktivität erzeugte Wasserstoffperoxid, das selbst toxisch ist und weitere oxygenierte freie Radikale erzeugen kann, wird daraufhin vermittels verschiedener Enzyme, insbesondere Catalase, Glutathionperoxydase und Thioredoxin, detoxifiziert.
Die Rolle, welche die oxygenierten freien Radikale beim Auftreten und bei der Entwicklung von Krebskrankheiten sowie von zahlreichen entzündlichen und Autoimmunerkrankungen spielen, ist jetzt bekannt. Es wurde daher vorgeschlagen, Produkte, die eine SOD-Aktivität besitzen, für die Behandlung dieser Pathologien zu verwenden. Da die Verabreichung von SOD bestimmte Probleme (insbesondere der Bioverfügbarkeit, und von sekundären Effekten infolge der Immunogenizität des Moleküls) aufwirft, sind diese Produkte zumeist nicht-peptidische Mimeten von SOD.
Die Verwendung von SOD-Mimeten wurde daher im Rahmen verschiedener Pathologien im Zusammenhang mit dem Superoxid-Anion oder seinen Metaboliten vorgeschlagen [für eine Übersicht s. PATEL und DAY, Trends Pharmacol. Sci., 20, 359–364 (1999)]. Ihre potentielle therapeutische Effektivität in vivo wurde bislang in erster Linie an Tiermodellen von Läsionen einer Reperfusion nach Ischämie, oder einer Entzündung, die durch das von den neutrophilen Granulocyten produzierte Superoxid-Anion induziert wurde, untersucht [s. z.B. SALVEMINI et al.: Br. J. Pharmacol., 127, 685–692, (1999); Science, 286, 304–306 (1999).
Die Mimeten von SOD sind im allgemeinen stickstoffhaltige makrozyklische Derivate, die ein Metall chelatieren, das im Falle der Mimeten von MnSOD Mangan ist. Von denjenigen, deren mimetische Aktivität von SOD am besten in vivo charakterisiert wurde, sind insbesondere Derivate von Metallporphyrin zu nennen (PASTERNACK et al., Inorg. Biochem., 15, 261–267 (1981)], wie etwa MnTBAP (Mn(III)Tetrakis(5,10,15,20-benzoesäure)porphyrin), oder makrozyklische Derivate wie diejenigen, die in der Patentschrift US 5,874,421 im Namen von RILEY et al. beschrieben sind, oder in der Veröffentlichung von WEISS et al., [J. Biol. Chem, 271, 26149–26156 (1996)], welche deren Verwendung bei der Behandlung von Pathologien vorschlagen, die aus den toxischen Effekten der freien Radikale oxygenierten resultieren.
Im Falle der hepatischen Pathologien befassen sich die wenigen bekanntgewordenen Versuche mit CuZnSOD oder dessen Mimeten. Die Patentanmeldung EP 0333490 berichtet etwa, daß durch die Verabreichung von Acetaminophen oder Galactosamin induzierte Schädigungen der Leber durch die gleichzeitige Verabreichung von CuZnSOD gemildert werden. MIESEL et al. [Gen. Pharmac., 26, 1261–1266, 1995) berichten, daß aus der Verabreichung von Galactosamin-LPS resultierende Schädigungen der Leber durch die vorausgehende Verabreichung von CuPu(Py)2 gemildert werden, bei dem es sich um ein nicht-peptidisches Mimet von CuZnSOD handelt.
Die Erfinder haben zuerst einmal den Effekt von Mimeten von SOD auf die akute hepatische Insuffizienz toxischen Ursprungs unter Verwendung eines experimentellen Modells der durch die Verabreichung von Acetaminophen induzierten akuten hepatischen Insuffizienz untersucht. Sie haben dabei beobachtet, daß die Verabreichung eines Mimeten von MnSOD, nämlich MnTBAP, es ermöglicht, die Überlebensrate nach Verabreichung einer letalen Dosis von Acetaminophen bedeutsam zu erhöhen, und deren toxische Effekte beträchtlich zu reduzieren, während unter den gleichen Bedingungen die Verabreichung eines Mimeten von CuZnSOD nur wenig oder keine Wirkung zeitigt.
Des weiteren haben sie festgestellt, daß die positiven Wirkungen von MnTBAP nicht nur zu beobachten sind, wenn es präventiv verabreicht wird, sondern auch, wenn es zur Heilbehandlung verabreicht wird, d.h. nach dem Auftreten der ersten hepatotoxischen Auswirkungen.
Die Erfinder haben untersucht, ob ein ähnlicher Effekt auf die hepatozelluläre Insuffizienz viralen Ursprungs zu beobachten ist, und zwar unter Verwendung eines experimentellen Modells einer fulminanten Hepatitis, die aus einer Fas-abhängigen Apoptose resultiert, welche durch die Verabreichung von anti-Fas-Antikörpern induziert wurde, die eine Aktivität ähnlich derjenigen von FasL besitzen. Sie haben hierbei festgestellt, daß die positiven Auswirkungen von MnTBAP auf die Abmilderung von hepatischen Läsionen und die Überlebensrate der Tiere sehr überraschend noch stärker als im Fall einer akuten hepatischen Insuffizienz toxischen Ursprungs sind.
Die Erfinder haben auch bei Mäusen die Effekte von MnTBAP auf die hepatozelluläre Insuffizienz toxischen Ursprungs untersucht, die insbesondere durch Alkohol induziert werden kann, und zwar unter Verwendung eines experimentellen Modells einer Vergiftung mit Dimethylnitrosamin (DMNA), das in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht wurde. Dieses Modell ist der Intoxikation durch Alkohol ähnlich, da die von DMNA und die von Alkohol induzierten Läsionen identisch sind.
Sie haben hierbei an histologischen Schnitten, die zu verschiedenen Zeitpunkten der Intoxikation vorgenommen wurden, festgestellt, daß MnTBAP das Auftreten von durch DMNA induzierten hepatischen Läsionen retardiert.
Die vorliegende Erfindung hat die Verwendung von MnTBAP für die Herstellung eines Medikamentes, welches für die Präventiv- oder Heilbehandlung einer hepatozellulären Insuffizienz bestimmt ist, zum Gegenstand.
MnTBAP besitzt auch noch andere Aktivitäten, welche die Detoxifikation von anderen reaktiven oxygenierten Species als dem Superoxid-Anion unterstützen. Es ist bekannt, daß es außer seiner SOD-Aktivität auch eine Catalase-Aktivität besitzt. Weiterhin haben die Erfinder festgestellt, daß es des weiteren eine Glutathionperoxydase-Aktivität besitzt, die wie die Catalase-Aktivität an der Detoxifikation von oxygeniertem Wasser teilnimmt, was beispielsweise im Rahmen der Behandlung der hepatischen Insuffizienz akuten toxischen Ursprungs von Vorteil sein kann.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsweise der vorliegenden Erfindung wird das MnTBAP für die Herstellung eines eines Medikamentes verwendet, welches für die Präventiv- oder Heilbehandlung einer hepatozellulären Insuffizienz toxischen Ursprungs, und insbesondere für die Behandlung einer durch Acetaminophen induzierten hepatozellulären Insuffizienz oder einer durch Alkohol induzierten hepatozellulären Insuffizienz bestimmt ist.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsweise der vorliegenden Erfindung wird das MnTBAP für die Herstellung eines Medikamentes verwendet, welches für die Präventiv- oder Heilbehandlung einer aus einer Fas-abhängigen Apoptose resultierenden hepatozellulären Insuffizienz, einer durch Zelltod-Rezeptoren mediierten Apoptose der Hepatocyten, und insbesondere für die Behandlung eienr hepatozellulären Insuffizienz viralen Ursprungs bestimmt ist.
Auf insbesondere vorteilhafte Weise kann das MnTBAP für die Herstellung eines Medikamentes verwendet werden, das für die Behandlung einer akuten hepatozellulären Insuffizienz bestimmt ist, die insbesondere in Form einer fulminanten Hepatitis auftritt.
Die erfindungsgemäße Verwendung von MnTBAP ermöglicht es des weiteren aufgrund des Schutzes, den es gegen zelluläre Läsionen bietet, die aus der Zerstörung der Hepatocyten resultieren, die Bildung fibrotischer Läsionen zu verhindern, die aufgrund der Vernarbung dieser Läsionen entstehen können.
Für die Anwendung der vorliegenden Erfindung kann das MnTBAP in den für diesen Typ von Zusammensetzungen üblichen Formulierungen und Verabreichungsarten verwendet werden, wie sie beispielsweise in der Patentschrift US 5 874 421 beschrieben sind.
Vorteilhaft wird es im Rahmen von Formulierungen verwendet, welche die Verabreichung einer Wirkstoffdosis von zwischen 0,1 und 10 mg/kg/Tag (präventive Verabreichung) oder von zwischen 5 und 50 mg/kg/Tag (kurative Verabreichung) ermöglicht; hierbei ist der Fachmann jedoch selbstverständlich in der Lage, diese Dosen in Abhängigkeit insbesondere vom Alter, dem Gewicht, und der Pathologie des Patienten anzupassen.
Diese Zusammensetzung kann auf oralem Wege, durch Inhalation, auf rektalem Wege, auf kutanem Wege oder allgemeinem Wege verabreicht werden, insbesondere durch subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektionen je nach der gewünschten Formulierung oder galenischen Form. Weitere Verabreichungswege sind vorstellbar, wenn sie die Wirksamkeit, Bioverfügbarkeit oder Toleranz der Produkte verstärken.
Ein besseres Verständnis der vorliegenden Erfindung ergibt sich unter ergänzender Zuhilfenahme der nachfolgenden Beschreibung unter Bezugnahme auf nichteinschränkende Beispiele, welche die Wirkung von MnTBAP auf die hepatozelluläre Insuffizienz verschiedenen Ursprungs zeigen.
BEISPIEL 1: WIRKUNG VON MnTBAP AUF DIE DURCH ACETAMINOPHEN INDUZIERTE AKUTE HEPATISCHE INSUFFIZIENZ
Die intraperitoneale Injektion von Acetaminophen bei der Maus induziert eine schwere Hepatotoxizität, deren Ausmaß anhand der Überlebensrate der Tiere, des Ausmaßes der Transaminase-Aktivitäten, und die makroskopische sowie mikroskopische Untersuchung der Lebern bewertet werden kann.
Überleben der Tiere
Das MnTBAP (von ALEXIS BIOCHEMICALS vertrieben) wird in Form von Boli auf intraperitonealem Wege verabreicht.
Das Acetaminophen, das als Lösung von 100 mg/ml in PBS mit einem pH von 7,4 vorliegt, wird auf intraperitonealem Wege verabreicht.
Bei einer ersten Versuchsreihe erhielt eine Gruppe von Mäusen eine Dosis von 1000 mg/kg Acetaminophen; eine zweite Gruppe erhielt eine Dosis von 1000 mg/kg Acetaminophen sowie eine Dosis von 10 mg/kg MnTBAP, die entweder 2 h vor oder 6 h nach dem Acetaminophen verabreicht wurde; eine Kontrollgruppe erhielt nur MnTBAP (10 mg/kg) bzw. nur PBS.
Das Überleben der Tiere wurde über 24 h nach der Verabreichung von Acetaminophen kontrolliert.
Die Ergebnisse sind in 1 veranschaulicht, die den Prozentsatz des Überlebens über der Zeit darstellt. Diese Ergebnisse zeigen, daß 24 h nach der Injektion von Acetaminophen 74% der Tiere, die kein MnTBAP erhalten hatten (•), gestorben waren, während die Überlebensrate bei den Tieren, die nach Verabreichung von Acetaminophen MnTBAP erhalten hatten (∎), mehr als 40% beträgt, und bei den Tieren, die vor der Verabreichung von Acetaminophen MnTBAP erhalten hatten (✦), in der Größenordnung von 60% lag. Bei den Tieren, die nur MnTBAP oder nur PBS erhalten hatten, wurden keine Todesfälle beobachtet.
Dosierung der Transaminasen
Bei einer ersten Versuchsreihe erhielt eine Gruppe von Mäusen eine Dosis von 1000 mg/kg Acetaminophen; eine zweite Gruppe erhielt die gleiche Dosis Acetaminophen und eine Dosis von 10 mg/kg MnTBAP, die 2 h vor dem Acetaminophen verabreicht wurde; eine Kontrollgruppe erhielt nur MnTBAP (10 mg/kg) bzw. nur PBS.
Die Transaminasen ALAT und ASAT im Serum werden 12 h und 24 h nach der Verabreichung von Acetaminophen gemessen.
In dem Maße, in dem die Gefahr bestand, daß die Resultate dadurch verfälscht würden, daß die 24 h nach der Verabreichung von Acetaminophen überlebenden Mäusen wahrscheinlich, unabhängig von der betreffenden Gruppe, diejenigen waren, welche die schwächste Transaminase-Aktivität aufwiesen, wurde eine zweite Experimentreihe durchgeführt, bei der 500 mg/kg Acetaminophen verabreicht wurden, wobei die übrigen Versuchsbedingungen die gleichen blieben. Bei dieser Dosierung sind nach 24 h noch alle Mäuse am Leben.
Die Ergebnisse sind in den 2A und 2B veranschaulicht, welche die ASAT- und ALAT-Aktivität je nach den verabreichten Produkten darstellen.
Bei den Mäusen, die 1000 mg/kg Acetaminophen (APAP₁₀₀₀) erhalten hatten, wurden nach 24 h 6-fach geringere Transaminase-Aktivitäten beobachtet als bei denjenigen, die vorausgehend eine Behandlung mit MnTBAP erhielten. Von den Mäusen, die 500 mg/kg Acetaminophen (APAP₅₀₀) erhalten hatten, wurden nach 24 h 10-fach geringere Transaminase-Aktivitäten beobachtet als bei denjenigen, die vorausgehend eine Behandlung mit MnTBAP erhalten hatten.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die Verabreichung von MnTBAP in allen Fällen die Transaminase-Aktivitäten, welche die hepatische Cytolyse widerspiegeln, reduziert.
Histologische Untersuchung
In jeder der Gruppen wurde mehreren Tieren die Leber entnommen, um eine histologische Untersuchung vorzunehmen. Im Fall der Mäuse, die Acetaminophen erhalten hatten, sind bei den mit MnTBAP behandelten Tieren viel weniger apoptotische Läsionen als bei den nicht-behandelten Tieren zu beobachten. Bei den Mäusen der Kontrollgruppe, die kein Acetaminophen erhalten hatten, ist keinerlei apoptotische Läsion ersichtlich.
BEISPIEL 2: WIRKUNG VON MnTBAP AUF DURCH ANTI-FAS-ANTIKÖRPER INDUZIERTE AKUTE HEPATISCHE INSUFFIZIENZ
Anti-Fas-Antikörper, die eine ähnliche Aktivität wie FasL besitzen, werden in experimentellen Apoptosemodellen verwendet. Die Injektion dieser Antikörper in Mäuse ruft eine fulminante Hepatitis infolge einer massiven Apoptose der Hepatocyten hervor, die innerhalb einiger Stunden im Anschluß an die Injektion zum Tod der Mäuse führt [OGASAWARA et al., Nature, 364, S. 806–809, (1993); NAGATA, Prog. Mol. Subcell. Biol., 16, pp. 87–103, (1996)].
27 Kontrollmäuse erhielten mittels intravenöser Injektion 6 μg eines monoklonalen anti-Fas-Antikörpers (Clon JO2; PHARMINGEN) verdünnt in 100 μl physiologischem Serum; eine zweite Gruppe von 15 Mäusen erhielt die gleiche Behandlung, der 2 h davor die Verabreichung von 10 mg/kg MnTBAP gemäß der Beschreibung im vorausgegangenen Beispiel 1 vorausging; eine Kontrollgruppe erhielt nur MnTBAP (10 mg/kg).
Die Ergebnisse sind in der 3 veranschaulicht, welche den Prozentsatz des Überlebens in Abhängigkeit von der Zeit darstellt. Diese Ergebnisse zeigen, daß 7 h nach dem Injizieren des anti-Fas-Antikörpers alle der Mäuse, die kein MnTBAP (•) erhalten hatten, gestorben waren, während bei den Tieren, die vorausgehend MnTBAP erhalten hatten (✦), die Überlebensrate bei 24 h in der Größenordnung von 60% lag.
BEISPIEL 3: WIRKUNG VON MnTBAP AUF DIE DURCH EINE CHRONISCHE VERGIFTUNG MIT DMNA INDUZIERTE HEPATOZELLULÄRE INSUFFIZIENZ
Die intraperitoneale Verabreichung von 10 mg/kg/Tag DMNA dreimal pro Woche induziert beim Hund und beim Nager centrolobuläre und periportale Läsionen mit einer Fibrose in der 4. Woche und einer Zirrhose in der 13. Woche [RISTELLI et al., J. Biochem., 158, 361–367, (1976); MADDEN et al., Surgery, 68, 260–267, (1970)]. Die Verabreichung von MnTBAP auf intraperitonealem Wege in einer Dosis von 10 mg/kg, 24 h nach jeder Verabreichung von DMNA, verhindert die Bildung der Fibrose, was bei der histologischen Untersuchung nach HES-, GORDON-, MASSON- und PAS-Färbung objektivierbar.
BEISPIEL 4: VERGLEICH DER WIRKUNGEN VON MnTBAP, N-ACETYL-L-CYSTEIN, UND CuDIPS AUF DIE DURCH ACETAMINOPHEN INDUZIERTE AKUTE HEPATISCHE INSUFFIZIENZ
CuDIPS (Cu[II]-[diisopropylsalicylat]2 ist ein Bezugsmimet für CuZnSOD (MC KENZIE et al., Br. J. Pharmacol. 127, 1159–1164, 1999). Die Auswirkung von N-acetyl-L-cystein (NAC), von CuDIPS und von MnTBAP auf das Überleben von Mäusen nach intraperitonealer Injektion von 1000 mg/kg Acetaminophen (APAP) wurde verglichen.
Es wurde das gleiche Experimentalprotokoll wie das in dem vorausgegangenen Beispiel beschriebene befolgt.
Das MnTBAP, NAc oder CuDIPS werden in Form von Boli verabreicht, und zwar zur Prävention 2 h vor (P) bzw. zur Heilbehandlung 6 h nach (C) dem Acetaminophen.
Verschiedene Gruppen von Tieren erhielten die folgenden Behandlungen:

Gruppe I: PBS
Gruppe II: MnTBAP 10 mg/kg
Gruppe III: NAC 300 mg/kg
Gruppe IV: APAP 1000 mg/kg
Gruppe V: APAP 1000 mg/kg; MntBAP 10 mg/kg (P)
Gruppe VI: APAP 1000 mg/kg; MnTBAP 20 mg/kg (P)
Gruppe VII: APAP 1000 mg/kg; MnTBAP 10 mg/kg (C)
Gruppe VIII: APAP 1000 mg/kg; MnTBAP 20 mg/kg (C)
Gruppe IX: APAP 1000 mg/kg; MnTBAP 50 mg/kg (P) per os
Gruppe X: APAP 1000 mg/kg; NAC 100 mg/kg (P)
Gruppe XI: APAP 1000 mg/kg; NAC 200 mg/kg (P)
Gruppe XII: APAP 1000 mg/kg; NAC 300 mg/kg (P)
Gruppe XIII: APAP 1000 mg/kg; NAC 100 mg/kg (C)
Gruppe XIV: APAP 1000 mg/kg; NAC 300 mg/kg (C)
Gruppe XV: APAP 1000 mg/kg; CuDIPS 10 mg/kg (P)

Das Überleben der Tiere wurde über 24 h nach der Verabreichung von Acetaminophen kontrolliert.
Die Ergebnisse, ausgedrückt als Prozentsatz von überlebenden Tieren, sind durch die nachfolgende Tabelle I veranschaulicht.
Diese Ergebnisse zeigen, daß

– das präventiv verabreichte MnTBAP die Überlebensrate auf eine Weise erhöht, die wenigstens gleich derjenigen von NAC ist;
– das MnTBAP wirksam ist, wenn es auf oralem Wege verabreicht wird;
– anders als NAC, das nur Präventivwirkung besitzt, das MnTBAP auch wirkt, wenn es kurativ verabreicht wird;
– CuDIPS die Überlebensrate nicht auf signifikante Weise erhöht.

Claims

Verwendung von MnTBAP [Mn(III)Tetrakis(5,10,15,20-benzoesäure)porphyrin] für die Herstellung eines Medikamentes, welches für die Präventiv- oder Heilbehandlung einer hepatozellulären Insuffizienz bestimmt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das MnTBAP für die Herstellung eines Medikamentes verwendet wird, welches für die Präventiv- oder Heilbehandlung einer hepatozellulären Insuffizienz toxischen Ursprungs bestimmt ist.
Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das MnTBAP für die Herstellung eines Medikamentes verwendet wird, welches für die Präventiv- oder Heilbehandlung einer durch Acetaminophen induzierten hepatozellulären Insuffizienz bestimmt ist.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das MnTBAP für die Herstellung eines Medikamentes verwendet wird, welches für die Präventiv- oder Heilbehandlung einer aus einer Fas-abhängigen Apoptose der Hepatozyten resultierenden hepatozellulären Insuffizienz bestimmt ist.
Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das MnTBAP für die Herstellung eines Medikamentes verwendet wird, welches für die Präventiv- oder Heilbehandlung einer hepatozellulären Insuffizienz viralen Ursprungs bestimmt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß das MnTBAP für die Herstellung eines Medikamentes verwendet wird, welches für die Präventiv- oder Heilbehandlung einer durch Alkohol induzierten hepatozellulären Insuffizienz bestimmt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das MnTBAP für die Herstellung eines Medikamentes verwendet wird, welches für die Behandlung einer in Form einer fulminanten Hepatitis auftretenden hepatozellu-lären Insuffizienz bestimmt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das MnTBAP für die Herstellung eines Medikamentes verwendet wird, welches für eine Präventivbehandlung bestimmt ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das MnTBAP für die Herstellung eines Medikamentes verwendet wird, welches für eine Heilbehandlung bestimmt ist.