DE2340515C3 - Oral applizierbares Präparat für die Behandlung der Mykobakteriosen Lepra und Tuberkulose - Google Patents
Oral applizierbares Präparat für die Behandlung der Mykobakteriosen Lepra und TuberkuloseInfo
- Publication number
- DE2340515C3 DE2340515C3 DE19732340515 DE2340515A DE2340515C3 DE 2340515 C3 DE2340515 C3 DE 2340515C3 DE 19732340515 DE19732340515 DE 19732340515 DE 2340515 A DE2340515 A DE 2340515A DE 2340515 C3 DE2340515 C3 DE 2340515C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- tuberculosis
- leprosy
- dds
- pth
- inh
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 title claims description 14
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N Isoniazid Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N Prothionamide Chemical compound CCCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 VRDIULHPQTYCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000918 protionamide Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Di(p-aminophenyl)sulphone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 5
- 230000001549 tubercolostatic Effects 0.000 description 5
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 4
- 229940010383 Mycobacterium tuberculosis Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 3
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-Aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N Ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- 241000187492 Mycobacterium marinum Species 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AEUTYOVWOVBAKS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-hydroxybutan-2-ylamino)ethylamino]butan-1-ol Chemical compound CCC(CO)NCCNC(CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940064005 Antibiotic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 229940083879 Antibiotics FOR TREATMENT OF HEMORRHOIDS AND ANAL FISSURES FOR TOPICAL USE Drugs 0.000 description 1
- 229940042052 Antibiotics for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 229940042786 Antitubercular Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 206010003754 Atypical mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010056377 Bone tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 229940041514 Candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229940072185 DRUGS FOR TREATMENT OF TUBERCULOSIS Drugs 0.000 description 1
- 229940093922 Gynecological Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 1
- 229940071462 Oralone Drugs 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 229940070378 Prothionamide Drugs 0.000 description 1
- 208000008128 Pulmonary Tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004915 Pus Anatomy 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N RIFAMPICIN Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940081190 Rifampin Drugs 0.000 description 1
- 210000003802 Sputum Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940024982 Topical Antifungal Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940088594 Vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001147 anti-toxic Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-M glutaminate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 229940079866 intestinal antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229940005935 ophthalmologic Antibiotics Drugs 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Description
Gegenstand der Erfindung ist ein oral applizierbares Präparat für die Behandlung der Mykobakteriosen
Lepra und Tuberkulose, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es aus je
a) 5 bis 10 Gewichtsteilen Isonikotinsäurehydrazid (freie internationale Kurzbezeichnung Isoniazid,
nachfolgend kurz INH genannt),
b) 5 bis 10 Gewichtsteilen 2-Propyl-thioisonikotinsäureamid
= Prothionamid nachfolgend PTH genannt und
c) 1 bis 2 Gewichtsteile 4,4'-Diam<nodiphenylsulfon,
nachfolgend DDS genannt neben üblichen Trägerund Hilfsstoffen
besteht.
Es ist bekannt, daß INH und PTH Hemmwirkung gegen den Erreger der Tuberkulose, Mykobakterium
tuberkulosis, besitzen und deshalb erfolgreich zur Behandlung der Tuberkulose angewandt werden.
Eine Wirkung gegen das an sich artverwandte Mykobakterium leprae, den Erreger der Lepra, besitzen
die genannten Verbindungen jedoch praktisch nicht. Vor Jahren mit INH in der medizinischen Praxis
durchgeführte Versuche zur Behandlung der Lepra verliefen so enttäuschend, daß sie wieder aufgegeben
wurden. Versuche oder Erfolge mit PTH gegen Lepra sind aus der medizinischen Praxis überhaupt nicht
bekannt.Nach Erhart/Ruschig, Arzneimittel, Bd. 4, Teil 1, Seite 192 - Verlag Chemie 1972, Weinheim spielen
die bei Tuberkulose hochwirksamen Präparate keine Rolle in der Lepratherapie.
Andererseits wird das gegen Mykobakterium leprae wirkende DDS seit vielen Jahren zur Behandlung der
Lepra angewandt. Die Erfolge dieser Behandlung halten sich jedoch in Grenzen, da eine jahrzentelange, meist
lebenslange Applikation mit letztlich doch nicht recht befriedigendem Erfolg notwendig ist.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß eine Kombination der gegen Lepra praktisch unwirksamen
Verbindungen INH und PTH mit DDS zu einer auffallenden Steigerung der Wachstumshemmung vom
Mykobakterium leprae und damit zu einer wirksameren Therapie der von diesem Mykobakterium verursachten
Erkrankung führt.
Das Mykobakterium leprae ist bisher im Labor nicht züchtbar. Neuerdings wurde jedoch festgestellt, daß das
Mykobakterium marinum in vitro als Substitut für Laborversuche verwendet werden kann, vgl. hierzu
Enno Freerksen und Magdalena Rosenfeld in Arzneimittel-Forschung Nr. 22 (1972), Seite 1235 bis
1242 »Λ new analogous model ior the detection and
evaluation of chemotherapeutic products effective in Leprosy«.
Mit diesem Mikroorganismus in-vitro durchgeführte Versuche ergaben, daß DDS, dessen wirksame Konzentration
nach Erhart/Ruschig a.a.O., Seite 156, je
nach Nährboden 10 bis 50μ§/ΐπΙ beträgt, in Dubos
Nährboden (2,0 g Hefeextrakt, 4,0 g Pepton, 1,5 g Na-Zitrat, 0,6 g MgSO4, 2,5 g Na2HPO4 und 1,0 g
KH2PO4 in 100 ml H2O+0,05% Polyoxyäthylensorbitanmonooleat
+ 2 g Na-Glutaminat) in einer Konzentration von 0,25 μ§/ιηΙ das Wachstum von Mykobakterium
marinum, wie erwartet, nicht wesentlich zu hemmen vermag, bei Zusatz von nur 11,37 μg/ml INH und
0,018 μg/ml PTH, die als solche keine Wirkung gegenüber diesem Mikroorganismus besitzen, aber eine
erhebliche Wirkungssteigerung erfährt Die In-vitro-Versuche wurden durch Serumaktivitätsbestimmungen
beim Menschen und im Tierversuclh bestätigt
Die daraufhin an einer statisch relevanten Zahl von klinischen und ambulanten Behandlungsfällen durchgeführten
Untersuchungen führten zum gleichen Ergebnis. Während bei der bisher gebräuchlichen Therapie
mit DDS gewöhnlich eine lebenslange Behandlung erforderlich ist und selbst eine jahrzehntelange Anwendung
in sehr vielen Fällen nicht 2:u einer bakteriellen Negativierung, d. h. zum Verschwinden von lebenden
Erregern aus Auswurf, Urin, Liquor, Eiter usw. führt, wird eine solche bakterielle Negativierung mit der
erfindungsgemäßen Kombination in bis zu 90% der behandelten Fälle bereits während eines Zeitraumes
von 3 bis 12 Monaten erreicht, wobei eine auffallende klinische Besserung feststellbar ist Bei der herkömmlichen
Lepratherapie mit DDS tritt eine Inaktivierung selten vor 4 bis 8 Jahren ein, vgl. Walter/Heilmeyer,
Antibiotika — Fibel, 3. Auflage. Seite 649, Georg Thieme Verlag, Stuttgart. Aufgrund der durch das
beanspruchte Präparat möglich gewordenen erheblichen Verkürzung der Behandlungsdauer treten die bei
DDS gelegentlich beobachteten Nebenwirkungen außerordentlich selten auf und auch dann nur in einem
Maße, daß sie mit einer antitoxischen Vitamintherapie reversibel sind.
Das Präparat mit den aktiven Komponenten INH + PTH + DDS im angegebenen Gewichtsverhältnis
führt zu einer überraschenden synergistischen Wirkungssteigerung. Sie ermöglicht eine Heilung der
Lepra, die mit der herkömmlichen Medikation nicht erreichbar war. So konnte eine Reihe von seit Jahren
bzw. Jahrzehnten erfolglos behandelter Leprafälle durch Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat
geheilt werden.
Ein weiterer Vorteil dieses Präparates liegt in der gleichzeitigen Wirkung gegen Tuberkulose, der oralen
Applizierbarkeit und der leichteren Zugänglichkeit und damit Preisgünstigkeit seiner Einzelbestandteile. Da
50% aller Leprakranken auch an Tuberkulose leiden und die Leprea fast ausschließlich in den Entwicklungsländern
auftritt, ist ein Präparat, das beide Erkrankungen wirksam zu bekämpfen vermag, leicht
zugänglich und preisgünstig sowie einfach anzuwenden ist, für diese Länder von außerordentlicher Bedeutung.
Im erfindungsgemäßen Präparat ist nicht nur die Wirkung von DDS gegenüber Lepra durch die gegen
Lepra an sich unwirksamen Komponenten INH und
PTH synergistisch verstärkt, sondern umgekehrt auch
die Wirkung der Tuberkulostatika INH und PTH durch
das gegen Tuberkulose praktisch unwirksame DDS. Dieser Effekt ermöglicht es, mit gleichen Mengen
Tuberkulostatika eine größere therapeutische Wirkung bzw. die gleiche therapeutische Wirkung mit geringeren
Mengen an Tuberkulostatika zu erreichen als bisher.
Nach Erhart/Ruschig, a.a.O, Seite 163,
beträgt die Mindesthemmkonzentration in vitro für INH 0,03 bis 0,1 μg/ml, und für (Ethionamid = 2-Äthylthioisonikotinsäureamid), kurz ETH genannt das nach
der Antibiotika-Fibel von Walter/Heilmeyer in seinem mikrobiologischen und pharmakokinetischen
Verhalten weitgehend mit PTH übereinstimmt, 0,6 bis 1,0 μg/ml gegenüber Mycobakterium tuberculosis und
anderen Mycobakterien, vgl. Erhart/Ruschig, a. a. O, Seite 170, während DDS gegenüber Tuberkuloseerregern nur mäßig wirksam ist, vgl. Seite 156. Die
wirksame Dosis beträgt in vitro je nach Nährboden bei Mycobakterium tuberculosis 10 bis 50μg/ml. Entspre- M
chend wurde mit INH in der unterschwelligen Konzentration von 0,0137 μg/ml und mit PTH in der
unterschwelligen Konzentration von 0,018 μg/ml nur
eine sehr geringe Wirkung und mit DDS in der Konzentration von 25μg/ml in Difco-Medium (1,5 g 2J
Fleischextrakt, 1,5 g Hefeextrakt, 5,0 g Pepton, 1,0 g
Glucose, 3,5 g NaCl, 3,68 g K2HPO4 und 1,32 g KH2PO4
in 1000 ml H2O+0,05% Polyoxyäthylensorbitanmonooleat + 2g Na-Glutaminat) praktisch keine Wirkung
gegenüber Mycobakterium tuberculosis H 37 Rv erzielt. J0
Bei Vereinigung der für sich unwirksamen Wirkstoffkonzentration an INH, PTH und DDS trat jedoch in
völlig überraschender Weise eine praktisch vollkommene Wachstumshemmung des Mycobakterium tuberculosis ein.
Das in vitro erhaltene Ergebnis wurde durch Serumaktivitätsbestimmungen beim Menschen bestätigt, und zwar wurde mit PTH, das in der verabfolgten
unterschwelligen Dosis von 5 mg/kg/Tag — nach K. L. Radenbach in »Der Internist«, 1973, Heft 3, Seite
104, beträgt die optimale Tagesdosis 15 mg/kg — eine
sehr niedrige Serumhemmaktivität besitzt, die Serumhemmaktivität der therapeutisch wirksamen Dosis von
5 mg/kg/Tag INH verstärkt und diese Wirkung durch den Zusatz von nur 2 mg/kg/Tag DDS noch weiter
gesteigert, obwohl DDS nur eine mäßige tuberkulostatische Wirkung hat und hierzu nach Erhart/Rusch ig, a.a.O., Seite 156, in einer Dosis von 50 bis
200 mg/kg/Tag verabfolgt werden muß.
Das erzielte Ergebnis ist im Hinblick auf »Der Internist«, a.a.O., Seite 102/103, völlig überraschend.
Nach den dortigen Ausführungen muß für eine erfolgreiche Kombinationstherapie der Tuberkulose
jedes einzelne Mittel in sicher antibakteriell wirksamer Einzel- und Tagesdosis verabreicht werden. Klinisch
unwirksame oder kaum wirksame Stoffe kommen danach für die Behandlung nicht in Frage und feste
Kombinationspräparate sind strikt abzulehnen, wenn sie die wirksame Dosis eines Medikaments und die
unwirksame Dosis einer anderen Komponente enthalten, da bei der Kombinationstherapie keine additive,
geschweige potenzierende Wirkung der antituberkulösen Mittel eintritt, wie es dort heißt.
Das mit dem erfindungsgemäßen Präparat erzielte Ergebnis ist für die Therapie deshalb von so großer
Bedeutung, weil PTH in Dosen, wie sie bisher für eine erfolgreiche Mono- und auch Kombinationstherapie für
erforderlich gehalten wurden, schlecht verträglich und
mit Nebenwirkungen verbunden sind, vgl. Erhart/
Ruschig, a.a.O., Seite 171. Die Erfindung ermöglicht
eine Verringerung dieser Dosen und damit der unerwünschten Nebenwirkungen durch die Auswahl
einer spezifischen Kombination von Einzelbestandteilen, die sich in ihrer Wirkung synergistisch verstärken,
so daß in der Therapie optimale Ergebnisse ehalten werden, obwohl DDS als solches und PTH in der
angewandten Dosis praktisch keine tuberkulostische Wirkung haben.
Die an sich übliche therapeutische Dosis von INH beträgt, wie schon erwähnt, 5 mg/kg/Tag und mehr, die
von PTH 10 bis 15 mg/kg/Tag und die von DDS 50 bis 200mg/kg/Tag, vgL Erhart/Ruschig, a.a.O,
Seite 163, in Verbindung mit Seite 171 und Seite 156. Die
letalen Dosen dieser Verbindungen sind wesentlich höher, und zwar beträgt die LD 50, p. o„ Ratte, für INH
650 mg/kg (Merck Index 1960), für PTH 1000 mg/kg (DT-PS 12 05 540) und für DDS 650 mg/kg (Dubois,
Arch, int pharmacodyn, Bd. 183,1970).
Die Serumaktivitätsbestimmungen, die klinischen Versuchen sehr nahe kommen, wurden durch Tierversuche und später durch umfangreiche klinische Untersuchungen bestätigt. Dabei wurden auch in schwersten,
seit Jahren erfolglos behandelten Fällen, zum Beispiel schwerer kavernöser Lungentuberkulose und schwerer
Knochentuberkulose überraschende Heilerfolge erzielt, die alle bisher bekannten und üblichen Medikationen
übertrafen.
Die erfindungsgemäße Kombination der Tuberkulostatika INH und PTH mit DDS ist nicht mit den in der
Tuberkulosetherapie üblichen Kombinationen oder Kombinationspräparaten aus verschiedenen Tuberkulostatika vergleichbar, z.B. INH + p-Aminosalicylsäure +Streptomycin, oder Rifampicin + 2,2'-(Äthylendiimino)-di-l-butanol + INH, oder INH + PTH + p-Aminosalicylsäure. Bei diesen Kombinationen aus drei
jeweils für sich tuberkulostatisch wirksamen Verbindungen sollen die primär resistenten Anteile einer
pathogenen Bakterienpopulation aufgrund des verschiedenen Wirkungsmechanismus der Wirkstoffe miterfaßt werden, während bei der erfindungsgemäßen
Kombination des gegen Tuberkulose praktisch unwirksamen DDS mit Tuberkulostatika deren Wirkung
synergistisch verstärkt wird.
Das beanspruchte Präparat mir synergistisch verstärkter antituberkulöser Wirkung und synergistisch
verstärkter Wirkung gegen Lepra weist gleichzeitig Wirksamkeit gegen atypische Mykobakteriosen auf und
macht daher komplizierte diagnostische Vorarbeiten, zum Beispiel die Typenbestimmung und die Resistenzbestimmung, wie sie nach »Der Internist«, a. a. O., Seite
102, für eine gezielte Therapie unerläßlich sind, nicht mehr unbedingt notwendig. Sie vereinfacht damit auch
in dieser Hinsicht die Tuberkulose- und Leprabekämpfungsmaßnahmen in ganz erheblicher Weise.
Die Verträglichkeit ist in jedem Falle ausgezeichnet. Bei 6monatiger kontinuierlicher Verabreichung des
erfindungsgemäßen Präparates traten keinerlei Nebenreaktionen auf. Zu seiner Herstellung werden die
Einzelkomponenten in den angegebenen Dosierungen galenisch zu einer Tablette, zweckmäßig zu einem
Dragee, konfektioniert. Diese Dosierungsform ermöglicht eine einfache Behandlung, was für die Seuchenbekämpfung und eine konsequente Behandlung sehr
wesentlich ist.
Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße Präparate.
5 Beispiel
Aus den folgenden Bestandteilen wurde ein Dragee iergestellt:
83 mg INH
84 mg PTH 33 mg DDS
Aus den folgenden Bestandteilen wurde eine Tablette iergestellt:
175 mg INH
175 mg PTH
50 mg DDS
30 mg Formalin-Casein
16 mg Polyäthylenglykol, wachsartig
4 mg Polyvinylpyrrolidon
Das INH, PTH, DDS, Formalin-Casein und Polyvinylpyrrolidon wurden mit einer äthanolischen Lösung des
wachsartigen Polyäthylenglykcls granuliert und nach dem Abdampfen des Äthanols zu einer Tablette
verpreßt Die so hergestellte Tablette wurde zur Überdeckung des unangenehmen Geschmacks des PTH
mit einem Überzug aus Polyacrylsäureester-Polymethacrylsäureester-Copolymerem vom Molekulargewicht
1000 versehen.
Claims (2)
1. Oral applizierbares Präparat für die Behandlung
der Lepra und Tuberkulose, dadurch gekenn- s zeichnet, daß es aus
a) je 5 bis 10 Gewichtsteilen Isonicotinsäurehydrazid(INH),
b) 5 bis 10 Gewichtsteilen 2-Propyl-thioisonicotinsäureamid
(PTH) und
c) 1 bis 2 Gewichtsteilen 4,4'-Diaminodiphenylsulfon (DDS) neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen
besteht
2. Tablette bzw. Dragee nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an den alleinigen
Wirkstoffen 83 mg INH, 84 mg PTH und 33 mg DDS.
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732340515 DE2340515C3 (de) | 1973-08-10 | Oral applizierbares Präparat für die Behandlung der Mykobakteriosen Lepra und Tuberkulose | |
| IL45337A IL45337A (en) | 1973-08-10 | 1974-07-23 | Therapeutical composition containing an isonicotinic acid hydrazide thioisonicotinic acid amide sulfones and/or sulfonamides for the treatment of mycobacterioses |
| FR7426262A FR2245364B1 (de) | 1973-08-10 | 1974-07-29 | |
| ZA00744888A ZA744888B (en) | 1973-08-10 | 1974-07-31 | Therapeutical composition for the treatment of mycobacterioses |
| BE147375A BE818585A (fr) | 1973-08-10 | 1974-08-07 | Composition combinee pour le traitement de mycobacterioses |
| US05/495,421 US4005207A (en) | 1973-08-10 | 1974-08-07 | Synergistic therapeutic composition for the treatment of mycobacterioses |
| PH16155A PH11010A (en) | 1973-08-10 | 1974-08-09 | Therapeutic composition for the treatment of mycobacterioses and method of use thereof |
| CA206,869A CA1036939A (en) | 1973-08-10 | 1974-08-09 | Composition for treating mycobacterioses |
| GB3539974A GB1426996A (en) | 1973-08-10 | 1974-08-12 | Pharmaceutical compositions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19732340515 DE2340515C3 (de) | 1973-08-10 | Oral applizierbares Präparat für die Behandlung der Mykobakteriosen Lepra und Tuberkulose |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2340515A1 DE2340515A1 (de) | 1975-03-13 |
| DE2340515B2 DE2340515B2 (de) | 1977-04-21 |
| DE2340515C3 true DE2340515C3 (de) | 1978-01-12 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE19737348C2 (de) | Neue Clindamycin und Clotrimazol enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung | |
| EP0185210B1 (de) | Verwendung von Dipeptidderivaten für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von an amyotropher Lateralsklerose Erkrankten | |
| WO1992000743A1 (en) | Use of taurolidine and/or taurultam for the treatment of tumours | |
| EP0037488A2 (de) | Pharmazeutisches Mittel zur Heilung von entzündlichen und/oder degenerativen und/oder atrophischen Schleimhauterkrankungen | |
| DE3726864A1 (de) | Verwendung von ginkgo bilobae extrakten zur bekaempfung von entzuendlichen prozessen | |
| DE3916417C2 (de) | ||
| EP1001756B1 (de) | Synergistisch wirkende zusammensetzungen zur selektiven bekämpfung von tumorgewebe | |
| DE3619426A1 (de) | Mittel zur erhoehung der widerstandskraft gegen erkaeltungskrankheiten bei patienten mit eingeschraenkter lungenfunktion | |
| DE2340515C3 (de) | Oral applizierbares Präparat für die Behandlung der Mykobakteriosen Lepra und Tuberkulose | |
| DE60113078T2 (de) | VERWENDUNG VON MnTBAP ZUR BEHANDLUNG VON HEPATISCHER INSUFFIZIENZ | |
| EP1096947B1 (de) | Topisch anwendbares arzneimittel zur behandlung von virusinfektionen | |
| DE2340515B2 (de) | Oral applizierbares praeparat fuer die behandlung der mykobakteriosen lepra und tuberkulose | |
| DE2528460A1 (de) | Verwendung von l-carboxamido-2- cyan-aziridin als immunstimulans | |
| DD141995A5 (de) | Verfahren zur herstellung detoxifizierter zubereitungen von cytostatika | |
| DE2250032A1 (de) | Arzneimittel auf der basis von lysinderivaten zur bekaempfung von leukopenien und anomalien der weissen blutkoerperchen unterschiedlicher aetiologie | |
| DE2715384B2 (de) | Arzneimittel gegen Diarrhöen | |
| DE3229956A1 (de) | Arzneimittel mit cytostatischer wirkung | |
| EP0820771A2 (de) | Arzneimittel zur Behandlung von Neuropathien, das ein lipidlösliches Thiamin und eine Magnesiumverbindung enthält | |
| DE3707532C2 (de) | Verwendung einer Kombination von Extr. Gingko biloba oder mindestens einem Gingkolid und Acetylsalicylsäure oder DL-Lysin-mono-acetylsalicylat oder Diflunisal zur Behandlung von Verbrennungen, Verbrühungen, Strahlenschäden und Erfrierungen | |
| DE2108560A1 (de) | Detoxikationsmittel | |
| DE3911263C2 (de) | ||
| EP0413792B1 (de) | Erzeugnisse, enthaltend ein lithiumsalz und einen tumor-nekrose-faktor | |
| DE4442257A1 (de) | Sparsomycin | |
| EP0291751B1 (de) | Pharmazeutisches Kombinationspräparat | |
| DE69332982T2 (de) | Thymosin-alpha-1 enthaltende zusammensetzungen zur behandlung von hepatitis b bei patienten mit dekompensierter lebererkrankung |