DE3911263C2 - - Google Patents
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- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
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Description
Die Erfindung betrifft neue Kombinationspräparate auf der Basis
von Rifampicin (RMP), Sulfamethoxazol (SMZ) und Trimethoprim
(TMP), die zusätzlich Isoniazid (INH) enthalten. Die erfin
dungsgemäßen Kombinationspräparate haben sich bei der Behandlung
mykobakterieller Erkrankungen und darüber hinaus auch zur
Therapie der nicht mykobakteriellen opportunistischen Infektionen
bei Aids, hervorgerufen durch Bakterien, Protozoen und Pilze, als
außerordentlich wirksam erwiesen. Sie weisen ferner unerwartete
Vorteile bei der Behandlung von Lepra auf und sind außerdem zur
Therapie der Malaria und zur prophylaktischen und/oder therapeu
tischen Behandlung im Bereich des Hospitalismus geeignet.
Das Spektrum der mykobakteriellen Erkrankungen reicht von der
"klassischen" durch Mykobacterium tuberculosis hervorgerufenen
Tuberkulose über die Lepra bis zu den durch "atypische" oder
"nicht-Tuberkulose" Mykobakterien verursachten Infektionen. Zu
der letztgenannten Gruppe gehören bei Aids in erster Linie
M. avium, M. intrazellulare und M. scrofulaceum (MAIS-Komplex)
sowie M. kansasii und M. marinum, M. chelonei, M. xenopi und
M. fortuitum.
Die opportunistischen mykobakteriellen Infekte sind insbesondere
bei Aids-Patienten von großer Bedeutung und für den letalen
Ausgang dieser Krankheit zumindest mitverantwortlich (vgl.
Ärztliche Praxis 13, 370 (1989)).
In diesem Zusammenhang hat es sich als verhängnisvoll erwiesen,
daß bisher keine wirklich wirksame Therapie der durch atypische
Mykobakterien hervorgerufenen opportunistischen Infekte zur
Verfügung steht.
Bei Primärinfektionen mit dem HIV-Virus wurden außer den Infek
tionen durch Mykobakterien verschiedener Spezies die Protozoen
Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii und Isospora belli
gefunden. Sie sind in mehr als 50% aller Fälle die eigentliche
Todesursache. Diese Infekte werden gewöhnlich einzeln therapiert,
jedoch sind jeweils extrem hohe Dosen erforderlich. So wird die
durch P. carinii hervorgerufene Pneumonie üblicherweise mit einer
Kombination aus SMX und TMP (Cotrimoxazol) behandelt, die in
einer Menge von 100 bis 150 mg/kg/Tag entsprechend einer
täglichen Gesamtdosis von durchschnittlich etwa 8 bis 12 g (!)
verabreicht wird. Ist daneben außerdem die klassische Tuberku
lose-Therapie mit RMP, INH und Pyrazinamid erforderlich, für die
in diesem Zusammenhang durchschnittlich etwa 4 g Wirkstoff/Tag
benötigt werden, so erfordert die gleichzeitige Therapie von
Tuberkulose und Pneumonie bei Aids durchschnittlich 12 bis 16
g/Tag und damit die Einnahme einer entsprechend hohen Zahl von
Tabletten. Die zusätzliche Behandlung von durch Salmonellen,
Staphylokokken oder Isospora belli verursachten Enteritiden, von
Pilzinfekten oder Ruhr macht die Verabreichung weiterer Medika
mente erforderlich. Dabei kann häufig eine Therapiesituation
erreicht werden, bei der 30 und mehr Tabletten pro Tag genommen
werden müssen. Dies ist für den Patienten auf Dauer nicht
akzeptierbar, so daß die Tabletten nur teilweise
oder nach einer gewissen Zeit auch gar nicht mehr eingenommen
werden. Es kommt daher zu Rückfällen mit letalem Ausgang.
Es ist demgemäß eine Aufgabe der Erfindung, Präparate zu
schaffen, mit deren Hilfe das gesamte Spektrum der opportunis
tischen Infekte bei Aids-Patienten in einer für den Betroffenen
sowohl physiologisch als auch psychisch zumutbaren und verträg
lichen Form behandelt werden kann.
Zur Lösung der Aufgabe werden die Kombinationspräparate nach den
Ansprüchen 1 und 2 vorgeschlagen.
Erfindungsgemäß hat es sich überraschenderweise gezeigt, daß mit
Kombinationspräparaten, die RMP, SMZ und TMP zusammen mit
Isoniazid (INH) enthalten, Wachstum und Vermehrung der typischen
Mykobakterien M. tuberculosis und M. leprae und ebenfalls die
atypischen Mykobakterien (M. avium, M. intercellulare, M.
scrofulaceum, M. kansasii und die M. marinum-Gruppe) außerordent
lich stark gehemmt werden und ein dementsprechend großer
therapeutischer Effekt eintritt.
Durch atypische Mykobakterien hervorgerufene Infekte waren bisher
einer Therapie schwer oder gar nicht zugänglich (vgl. beispiels
weise Ärztliche Praxis 13, 370/371 (1989) und Int. Union against
Tuberculosis, 63, 23-25 (1988)). Mit den Einzelkomponenten der
erfindungsgemäßen Präparate (Monotherapie) wird bekanntermaßen
kein therapeutischer Effekt erreicht.
Unerwarteterweise wird mit den erfindungsgemäßen Kombinationen
jedoch ein Präparat geschaffen, mit dessen Hilfe sämtliche
mykobakteriellen Infektionen wirkungsvoll bekämpft werden können.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate wurde
in vivo durch den Serumaktivitätstest beim Menschen nachgewiesen
und durch klinische Untersuchungen bestätigt (vgl.
Beispiele 2 und 3).
Der Serumaktivitätstest bietet ein zuverlässiges Bild der
klinischen Wirksamkeit einer Substanz und ist in der Literatur
ausführlich beschrieben (vgl. beispielsweise Freerksen et al.
"Die therapeutische Aktivität von Chemotherapeutika und ihre
klinisch-experimentelle Bestimmung", Prax. Pneumol. 32, 41-55
(1978), sowie Dejace, P. et al in Eur. J. Klin. Microbiol. 5,
58-60 (1986)). Bei diesem Test wird die antibakterielle
Aktivität des Serums nach Einnahme der jeweiligen Substanz oder
Substanzkombination gegenüber einem bestimmten Testorganismus
unter standardisierten Bedingungen gemessen und die Ergebnisse
liefern wertvolle Hinweise auf die Absorption des Präparats über
das Blut als Verteilungsmedium, die maximal erhältliche antibak
terielle Aktivität gegenüber dem jeweiligen Organismus und die
Verweilzeit des Präparats im Körper.
Die Ergebnisse dieser Tests belegen eindrucksvoll die Hemmwirkung
der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate gegenüber allen
Mykobakterienspezies (vgl. Beispiel 2 bis 3) sowie gegen
Protozoen und gegen zahlreiche nicht-mykobakterielle Bakterien.
Auf der Basis dieser überraschenden Wirksamkeit bilden die
erfindungsgemäßen Kombinationspräparate das ideale und lange
gesuchte Mittel zur Therapie und Prophylaxe der Sekundärerkran
kungen bei Aids, mit dem sowohl sämtliche mykobakteriell
bedingten Infektionen (einschließlich Tuberkulose und Lepra)
als auch die bei Aids vorkommenden nicht-mykobakteriellen,
assoziierten Erkrankungen hervorgerufen durch Bakterien wie
Salmonellen, Staphylokokken u. a. und durch Protozoen wie
Pneumocystis carinii u. a. erfaßt werden.
Durch das synergistische Zusammenwirken von RMP mit SMZ und TMP
in den erfindungsgemäßen Kombinationspräparaten kann nunmehr
auch die bisher zur Therapie der Pneumocystia-Pneumonie
erforderliche extrem hohe Dosis von SMZ und TMP (Cotrimoxazol)
bei gleichzeitiger Verbesserung des therapeutischen Effektes und
unter Vermeidung von Rückfällen erheblich gesenkt werden. Die
klassische Therapie der Tuberkulose mit RMP, INH und Pyrazinamid
kann entfallen, da dieser Infekt von der erfindungsgemäßen
Therapie wesentlich besser erfaßt wird.
Unerwarteterweise hat sich gezeigt, daß bei Gabe der erfin
dungsgemäßen Kombinationspräparate Dosierungen von 8 bis 10 mg RMP,
10 bis 15 mg SMZ, 2 bis 3 mg TMP und 4 bis 6 mg INH pro kg
Körpergewicht pro Tag ausreichen, um die opportunistischen
Infekte bei Aids therapeutisch zu eliminieren.
Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate sind ferner zur
Prophylaxe geeignet, um nach erfolgreicher Therapie Rückfälle zu
vermeiden, die Aufnahme weiterer Infekte mit den gleichen
Erregern zu verhüten oder bei Personen mit HIV-positivem Befund,
die noch keine Krankheitssymptome aufweisen, die Aufnahme von
opportunistischen Erregern gänzlich zu verhindern. Durch die
gute Verträglichkeit wird erstmals eine lebenslange Verabfolgung
möglich.
Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate bilden auch bei der
Behandlung von Lepra eine vorteilhafte Alternative zu den
bekannten Mitteln. Diese Krankheit ist noch immer lebendig und
auch für Europa von Bedeutung. Mit Gastarbeitern und Asylsuchen
den sind in den vergangenen Jahren etwa 25 000 Fälle nach Europa
eingeschleppt worden (vgl. Frankfurter Rundschau vom 12. 2.
1989).
Die Lepra wurde zwar seit dem Ende der 40iger Jahre mit 4,4′-
Diaminodiphenylsulfon (DDS) behandelt, die Substanz allein muß
jedoch lebenslang verabreicht werden und führt selbst bei
jahrzehntelanger Anwendung nicht zu einer bakteriellen Negativie
rung, d. h. dem Verschwinden von lebenden Erregern aus den
Körpergeweben. Erst durch die Schaffung des Kombinationspro
duktes Isoprodian (vgl. DE 23 40 515) wurde eine echte Heilung
möglich. Isoprodian enthält die Wirkstoffkombination INH/PTH/DDS
und führt insbesondere unter Hinzunahme von RMP zu verblüffenden
Heilerfolgen (vgl. beispielsweise Revista de Leprologia XV, 11-
24 (1985)), wobei die bakterielle Negativierung häufig bereits
innerhalb von 3 bis 12 Monaten erreicht werden kann und eine
Gesamt-Therapiedauer von etwa 2 Jahren zur völligen Heilung
führt. Überraschenderweise hat es sich nunmehr gezeigt, daß die
Gesamt-Therapiedauer mit den erfindungsgemäßen Kombinations
präparaten von im Mittel 2 Jahren auf etwa 6 Monate gesenkt
werden kann.
Die erfindungsgemäßen Präparate mit den aktiven Komponenten
RMP/SMZ/TMP/INH bieten zudem eine alternative Behandlungs
möglichkeit bei Intoleranz gegenüber dem DDS, das auch im
Isoprodian enthalten ist.
Die erfindungsgemäßen Präparate enthalten die Wirkstoffe RMP,
SMZ, TMP und INH vorzugsweise im Verhältnis von 1 bis 3 : 3 bis
7 : 0,5 bis 1,5 : 0,5 bis 1,5 jeweils bezogen auf das Gewicht.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung
liegen die Wirkstoffe in fixer Kombination als Tablette oder
Dragee vor, wobei die Wirkstoffmenge je Tablette oder Dragee 100
bis 130 mg Rifampicin, 200 bis 400 mg Sulfamethoxazol, 40 bis 80
mg Trimethoprim und 60 bis 100 mg Isoniazid beträgt und wobei
Tabletten mit jeweils 115 mg Rifampicin, 256 mg Sulfamethoxazol
und 64 mg Trimethoprim in Kombination mit 80,0 mg Isoniazid
bevorzugt sind. Derartige Präparate werden nachfolgend als
Cotrifazid bezeichnet.
Cotrifazid wird vorzugsweise nach dem folgenden
Dosierungsplan verabreicht:
Die erfindungsgemäßen Präparate können außerdem bei der Be
handlung von Malaria eingesetzt werden und sie bieten darüber
hinaus erstmals die Möglichkeit, das Spektrum der für den
Hospitalismus verantwortlichen Erreger therapeutisch zu erfassen.
Auch in diesem Zusammenhang bietet sich der prophylaktische
Einsatz der erfindungsgemäßen Kombinationsprodukte an, d. h. die
Patienten können für die Dauer eines Krankenhausaufenthaltes
prophylaktisch Cotrifazid einnehmen, um das Entstehen einer
Infektions-Krankheit zu verhindern.
Die Erfindung wird nachfolgend an Hand von Beispielen erläutert.
Aus den folgenden Bestandteilen wurden Cotrifazid-
Tabletten hergestellt:
Wirkstoff je Tablette | |
Cotrifazid | |
RMP|115 mg | |
SMZ | 256 mg |
TMP | 64 mg |
INH | 80 mg |
Die Tabletten wurden unter Zuhilfenahme üblicher Tablettier- und
Dragierhilfsmittel hergestellt.
Bestimmung der Serumaktivität gegenüber M. marinum, M. tuber
culosis und M. avium SN 304 nach Verabreichung von Cotrifazid
gemäß Beispiel 1.
Um individuelle Faktoren soweit wie möglich auszuschalten, wurden
die Präparate immer an der gleichen Versuchsperson untersucht.
Das Körpergewicht der Person betrug 100 kg. Sie erhielt am Morgen
des ersten Versuchstages drei Tabletten Cotrifazid. Die Serum
entnahme erfolgte vor der Behandlung (Kontrolle) und nach
Verabreichung fortlaufend im Abstand von 2 Stunden. Am Abend des
ersten und am Morgen des zweiten Versuchstages wurden nochmals
jeweils 3 Tabletten verabreicht und die Serumaktivität wurde
insgesamt über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden wie in
der Literatur beschrieben (vgl. a. a. O.) gemessen.
Die Ergebnisse der Serumaktivitätsbestimmungen sind in Abb. 1
wiedergegeben. Sie zeigen, daß die Kombination sich gegenüber
den untersuchten Mykobakterienstämmen jeweils unterschiedlich
verhält. Es wird jedoch in der Verdünnungsstufe 1 : 4 eine sehr
hohe Aktivität auch gegenüber den mit anderen Medikamenten nicht
hemmbaren Marinum- und Aviumstämmen beobachtet.
Da M. marinum als Substitut für das nicht züchtbare M. leprae
eingesetzt wird (vgl. Arzneimittel-Forschung 22, 1235 bis 1242
(1972)), sind die Ergebnisse repräsentativ für die entsprechende
Serumaktivität gegenüber M. leprae.
Verabreicht man Lepra- oder Tuberkulosekranken oder mit M. avium
Infizierten Cotrifazid über einen Zeitraum von zwei Monaten, so
ist eine derartig schnelle Abnahme der Bakterien zu beobachten,
daß nur noch eine kurze Nachbehandlung erforderlich ist, um die
gänzliche Heilung herbeizuführen.
Die Serumaktivität von Cotrifazid gegenüber M. avium Da. wurde
wie in Beispiel 2 beschrieben bestimmt. Die Ergebnisse sind
nachfolgend in Abb. 2 wiedergegeben. Sie zeigen, daß Cotrifazid
gegenüber diesem Stamm auch bei einer Serumverdünnung von 1 : 128
wirksam ist.
Claims (2)
1. Kombinationspräparat zur Behandlung mykobakterieller
Erkrankungen, enthaltend Rifampicin, Sulfamethoxazol und
Trimethoprim, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich
Isoniazid enthält.
2. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß es als Tablette oder Dragee vorliegt und je Dosierungs
einheit 100 bis 130 mg Rifampicin, 200 bis 400 mg Sulfameth
oxazol, 40 bis 80 mg Trimethoprim und 60 bis 100 mg Isoniazid
enthält.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3911263A DE3911263A1 (de) | 1989-04-07 | 1989-04-07 | Kombinationspraeparate |
DE3943551A DE3943551A1 (de) | 1989-04-07 | 1989-04-07 | Kombinationspraeparate |
Applications Claiming Priority (1)
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---|---|---|---|
DE3911263A DE3911263A1 (de) | 1989-04-07 | 1989-04-07 | Kombinationspraeparate |
Publications (2)
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---|---|
DE3911263A1 DE3911263A1 (de) | 1990-10-11 |
DE3911263C2 true DE3911263C2 (de) | 1992-03-12 |
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ID=6378061
Family Applications (1)
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---|---|---|---|
DE3911263A Granted DE3911263A1 (de) | 1989-04-07 | 1989-04-07 | Kombinationspraeparate |
Country Status (1)
Country | Link |
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DE (1) | DE3911263A1 (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201233389A (en) | 2005-10-05 | 2012-08-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | Antituberculous therapeutic drugs and kit containing the same |
-
1989
- 1989-04-07 DE DE3911263A patent/DE3911263A1/de active Granted
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Publication number | Publication date |
---|---|
DE3911263A1 (de) | 1990-10-11 |
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