DE2313635A1

DE2313635A1 - Antidepressivum

Info

Publication number: DE2313635A1
Application number: DE2313635A
Authority: DE
Inventors: Nicholas Peter Plotnikoff
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1972-03-20
Filing date: 1973-03-19
Publication date: 1973-10-04
Also published as: GB1372664A; FR2184595A1; AU5279973A; FR2184595B1; PH9926A; US3737549A; AU474598B2; ZA731379B; BE797004A

Description

Patentanwälte:

Dr.Jng. Walter Abltz _{19# März 1973}

Dr. Dieter F. Morf 2889

Dr. Hans-A. Brauns

88, Ptoazenaueratr. 28

ABBOTT LABORATORIES North Chicago, Illinois 60064, V. St. A.

Antidepressivum

Eine ganze Anzahl klinisch wirksamer antidepressiver Mittel sind zur Zeit für die Behandlung von Patienten auf dem Markt, die unter leichten bis zu schweren Depressionen leiden. Solche Mittel sind beispielsweise Imipramin, Desipramin, Amitriptylin, Nortriptylin, Protriptylin, Doxepin, Prothiadin, Triavil Perphenazin und Amidtriptyline-Hydrochlorid, Clomipramin und Noxiptilin. Obwohl die vorgenannten Mittel wirksam die Symptome bei einfachen bis zu schweren Depressionen bekämpfen, zeigen sie doch bei ihrer Anwendung erhebliche Nachteile.

Bei Patienten mit leichten bis zu schweren Depressionen beobachtet man bei der Verabreichung der Arzneimittel keine klinische Wirkung innerhalb der ersten IQ bis 1*1 Tage. Diese Verzögerung bis zum Einsetzen der Wirkung des Antidepressivums ist besonders gefährlich bei depressiven Patienten mit Selbst-

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mordabsiehten oder bei Patienten, die sehr aufgeregt sind. Solche Patienten müssen beruhigt werden oder unter Aufsicht gestellt werden, bis eine,klinisch antidepressive Wirkung zu beobachten ist. Andere Patienten sprechen entweder nicht auf die Arzneimitteltherapie an oder sind gegenüber einer Arzneimitteltherapie unempfindlich geworden. Solche Patienten werden gewöhnlich durch eine Elektroschocktherapie mit einer Mortalität von einem Prozent behandelt und zwar alleine oder in Kombination mit verschiedenen Tranquilizern, Antidepressiva oder Sedativa.

Darüberhinaus müssen viele depressive Patienten während der Arzneimitteltherapie zu Beginn der Therapie im Krankenhaus liegen wegen der hohen Selbstmordgefahr während der Anfangszeit. Pur solche Patienten ist eine Verkürzung der Verzögerungsperiode äusserst wünschenswert. Es besteht somit ein Bedürfnis nach verbesserten Arzneimitteln für die Behandlung der bei leichten bis schweren Depressionen auftretenden Symptome. Die vorliegende Erfindung, stellt solche Arzneimittel zur Verfügung.

Ein neurosecretorisches Produkt, das als "Thyrotropin freigebendes Hormon" bekannt ist und nachfolgend mit TRH bezeichnet wird, ist ein ausserordentlich nützliches Arznei- und Hilfs* mittel im Laboratorium. Es wird zur Zeit als diagnostisches Mittel zur überprüfung der Hypophysenfunktion verwendet. Bisher wurde TRH durch eine vielstufige Fraktionierung von hypothalaraischen Extrakten gewonnen. Die Isolierung dieses Komplexes ergab eine wertvolle aber ausserordentlich teure Verbindung. Es wurde nun festgestellt, dass L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid, ein synthetisches Produkt, welches

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nachfolgend als (Pyro)glu-his-pro(NH₂) bezeichnet wird, dieselben chemischen und hormonalen Eigenschaften aufweist wie das aus Schweinen gewonnene TRH (Polkers und Mitarbeiter, Biochem. and Biophys. Research Comm. 39; Nr. 1, S. 110-113 (1970)

Es wurde festgestellt, dass bei der Verabreichung von 100 bis 800 x 10 g (100-800 meg.) (Pyro)glu-his-proCNH₂) oder TRH an leicht bis stark depressive Patienten eine eindeutige Stimmungsanhebung innerhalb von 2 bis 3 Stunden nach der Verabreichung einer einzigen Dosis zu beobachten ist und dass die Patienten 2k Stunden nach der Verabreichung einer einzigen Dosis sehr viel zuversichtlicher sind und selbst bemerken, dass sie sich sehr viel besser fühlen.

Die antidepressive Wirksamkeit von TRH wurde zunächst an Mäusen festgestellt unter Anwendung des modifizierten Dopa-Tests (Everett, Fed. Proc. 23., S. 198 (1964)). Die Ergebnisse bei diesem modifizierten Dopa-Test werden bewertet mit 1 + für eine etwas erhöhte Aktivität, 2 + für eine ziemlich erhöhte Aktivität und 3 + für stärkere Wirkungen. Nach dem modifizierten Dopa-Test bewirkt TRH eine stärkere Aktivität bei Dosierungen von 0,¹J bis 0,8 mg/kg und zwar bei der oralen als auch bei der intraperitonealen Verabreichung. Eine mittlere Aktivität wurde beobachtet bei 0,2 mg/kg i.p. und eine leichte Aktivität bei 0,2 mg/kg p.o. und 0,1 mg/kg p.o. und i.p.

Bei depressiven Patienten wurde ein Stimmungsumschwung innerhalb von zwei bis drei Stunden nach der Verabreichung einer einzigen i.v. Dosierung von entweder 100, 200, ¹IOO oder

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800 χ 10 ⁵ g TRH festgestellt. 2k Stunden nach der Verabreichung einer einzigen Dosis waren die Patienten sehr viel vergnügter und es wurden keine Nebeneffekte beobachtet.

Die schnelle Wirkungseinsetzung macht TRH besonders nützlich als Antidepressivum aus den vorher dargelegten Gründen.

Die erfindungsgemäss als Antidepressivum zu verwendende Verbindung kann in den verschiedenen pharmazeutischen Dosierungsformen eingesetzt werden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, sterilen wässrigen oder nichtwässrigen Lösungen für parenterale Verabreichungen udgl., wobei man auch eine verzögerte Abgabe vorsehen kann und wobei eine oder mehrere aktive Verbindungen mit geeigneten pharmakologischen Trägermaterialien oder Verdünnungsmitteln in bekannter Weise kombiniert werden können. Solche Dosierungen können zusätzlich Exzipienten, Bindemittel, Füller, Geschmacksverbesserer und andere therapeutisch inerte Bestandteile, wie sie für die Formulierung von pharmazeutischen Zubereitungen erforderlich sind, enthalten.

B e i s ρ i e 1 1

Tabletten, welche ¹IOOx 10 .g TRH enthalten, können wie folgt zusammengesetzt sein:

>~⁵ g (meg.)

TRH	400 x I¹
Stärke	20 mg .
kolloidales ,SiO₂	4 mg
Magnesiumstearat	1 mg

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Beispiel 2

Ampullen für intravenöse Anwendung stellt man her, indem man .200 χ 10~⁵ g L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid in 1 ml einer sterilen physiologischen Salzlösung aufnimmt,

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Claims

Patentansprüche

/f) Antidepressivum, dadurch gekennzeichnet, dass es als aktiven Bestandteil eine wirksame Menge TRH oder L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid zusammen mit einem pharmazeutisch einwandfreien Trägermaterial oder Verdünnungsmittel enthält.
2. Antidepressives Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es 100 bis 800 χ 10~^ g TRH oder L-Pyroglutamy1-L-histidy1-L-prolinamid enthält.

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