DE3213579A1 - Arzneimittel mit blutdrucksenkender wirkung - Google Patents

Arzneimittel mit blutdrucksenkender wirkung

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DE3213579A1 DE19823213579 DE3213579A DE3213579A1 DE 3213579 A1 DE3213579 A1 DE 3213579A1 DE 19823213579 DE19823213579 DE 19823213579 DE 3213579 A DE3213579 A DE 3213579A DE 3213579 A1 DE3213579 A1 DE 3213579A1
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Description

Beschreibung
Arzneimittel mit blutdrucksenkender Wirkung
Die Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittel, das als eine therapeutisch aktive Komponente das gefäßerweiternde N"-Cyano-N-4-pyridyl~N'-1,2,2-trimethylpropylguanidin (im folgenden auch mit P 1134 bezeichnet) und als andere therapeutisch aktive Komponente ein Diuretikum enthält und zwar entweder vom Thiazid- oder Thiazid-artigen Typ oder ein Loop-Diuretikum, d, h. ein Schleifen-Diuretikum (Henle'sche Schleife), auf Verfahren zur Herstellung dieses Arzneimittels und auf Dosierungseinheiten hierfür.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel ist wertvoll bei der Behandlung von Säugetieren einschließlich des Menschen, die beispielsweise an Hypertonie (Hypertension) oder an Herzinsuffizienz mit Stauungserscheinungen leiden·
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1A-55 836 -JL-
In der US-PS 4 057 636 wird eine Anzahl von blutdrucksenkenden Verbindungen beschrieben, die der allgemeinen Formel
N-CN
Ii
,1
NH-C-NH-R
oder deren tautomeren Formen entsprechen, wobei der R -substituierte Cyano-guanidyl-Rest in Stellung 2 , 3 oder 4 des Pyridinrings gebunden ist, R für eine gradkettige oder verzweigte gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe oder Cycloalkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder für eine
Aryl- oder Aralkylgruppe steht und R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy-, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen bedeutet. Diese Verbindungen üben, wie sich gezeigt hat, eine blutdrucksenkende Wirkung in zahlreichen Tierarten aus, wenn sie enteral oder parenteral verabreicht werden.
Unter den in der US-PS 4 057 636 beschriebenen und beanspruchten Verbindungen hat P 1134 überraschenderweise eine spürbar verlängerte' Aktivität gezeigt, wenn es in der Klinik bei der Behandlung von Hypertonie eingesetzt wurde; dies macht P 1134 besonders nützlich für diesen Zweck. Als besonders brauchbar für Arzneimittel und Dosierungseinheiten davon für den klinischen Gebrauch hat sich das Monohydrat von P 1134 erwiesen.
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1A-55 836 - jf -
Sein Wirkungsprofil zeigt die Merkmale eines peripher wirkenden gefäßerweiternden Mittels, d. h. daß die Verringerung (Senkung) des erhöhten Blutdruckes durch eine direkte Wirkung auf die glatten Gefäßmuskeln bewirkt wird.
Bei Patienten, die mit gefäßerweiternden Mitteln behandelt werden, stellt sich als ziemlich Üblicher Nebeneffekt Flüssigkeitsretention ein, ein Nebeneffekt, der auch bei einer Anzahl von Patienten, die mit P 1134 behandelt worden sind, beobachtet wurde. Diese Flüssigkeitsretention wird in zahlreichen Fällen die blutdrucksenkende Wirkung der Vasodilatator-Therapie verringern.
Die erfindungsgemäße Kombination jedoch hat sich als sehr vorteilhaft bei der Behandlung von Hypertonie und Herzinsuffizienz mit Stauungserscheinungen erwiesen, da es mit ihrer Hilfe möglich ist, mögliche Nebenwirkungen in der Form von Flüssigkeitsretention zu vermeiden und außerdem ein wertvoller zusätzlicher oder sogar synergistischer Effekt hinsichtlich der Blutdrucksenkung beobachtet wird.
In der Tat haben klinische Untersuchungen überraschend ergeben, daß durch Verabreichen eines Arzneimittels nach der Erfindung die gewünschte Senkung des Blutdruckes erreicht wird, wenn P 1134 in Mengen verabreicht wird, die typischerweise zwischen 10 und 200 mg/Tag liegen, entsprechend - bei erwachsenen menschlichen Patienten etwa 0,15 bis 3 mg/kg Körpergewicht und je Tag, ohne daß sich Anzeichen von Flüssigkeitsretention
35 einstellte.
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1A-55 836 -JK-
Eine solche Kombination erweist sich weiterhin als vorteilhaft insofern, als eine weniger starke Tachykardie bzw. beschleunigte Herzfrequenz beobachtet wird, als bei den bisher bekannten Kombinationen aus einem gefäßerweiternden Mittel und einem Diuretikum, beispielsweise Kombinationen der gefäßerweiternden Mittel Hydralazin, Guancydin oder Minoxidil mit Diuretika (Antihypertensive Agents, Herausgeber Franz Gross, Springer Verlag, 1977).
Es ist aus der Literatur allgemein bekannt, daß eine Verringerung des erhöhten arteriellen Blutdruckes, der durch Behandlung mit einem gefäßerweiternden Mittel erreicht wird, begleitet ist von einer Reflex kompensierenden Zunahme der Herzgeschwindigkeit, der in den meisten Fällen durch gleichzeitige Verabreichung eines ß-Blockers entgegengewirkt werden muß.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß bei Patienten, denen Dosen von P 1134 verabreicht wurden, welche eine bemerkenswerte Verringerung des Blutdruckes bewirkten, nur eine minimale Zunahme der Herzgeschwindigkeit auftrat, so daß die gleichzeitige Verabreichung von ß-Blockern überlicherweise nicht notwendig war.
Die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombination ermöglicht es daher, daß eine dritte aktive Komponente, nämlich ein ß-Blocker, in den meisten Fällen von schwacher bis mäßiger Hypertonie nicht verabreicht werden muß. Wenn jedoch in Fällen schwerer Hypertonie ein Q-Blocker gegeben werden muß, so kann die Dosis
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dieses Mittels kleiner gehalten werden, als in Kombination mit anderen gefäßerweiternden Mitteln und dies führt infolgedessen zu weniger oder schwächer ausgeprägten Nebenwirkungen. 5
P 1134 ist eine Base, die Salze mit Säuren bilden kann; Beispiele für die pharmazeutisch verträglichen ungiftigen Salze sind die Salze von Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Citronensäure, Weinsäure, Maleinsäure und Pamoasäure.
In den erfindungsgemäßen Kombinationen wird P 1134 als solches eingesetzt oder in Form eines Salzes wie oben aufgezählt.
Zu den Diuretika des Thiazid-Typs, die in den erfindungsgemäßen Kombinationen Verwendung finden können, gehören Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Cyclothiazid, Hydrochlorthiazid, Trichlormethiazid, Cyclopenthiazid und Polythiazid, und zu den Thiazidartigen gehören Clopamid, Quinethazon, Mefrusld und Chlorthalidon. Beispiele für Loop-Diuretika * sind Furosemid, Bumetanid, Piretamid, Ethacrynsäure und Indacrinon. Diese Aufzählung ist nur beispielhaft und stellt keinerlei Einschränkung der Erfindung dar.
Es ist ein vorteilhaftes Merkmal der kombinierten Therapie mit P 1134 und einem Diuretikum daß ein blutdrucksenkender Effekt auch in
* starke Saluretika ir
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schweren Fällen mit niedrigen Dosen von P 1134 erzielt werden kann.
Es ist daher ein Ziel der Erfindung ein Arzneimittel bereitzustellen, das brauchbar ist für die allgemeine Behandlung von Patienten, die an beispielsweise Hypertonie oder Herzinsuffizienz mit Stauungserseheinungen leiden.
Die Aufgabe wird mit dem erfindungsgemäßen Arzneimittel gelöst, das als eine aktive Komponente P 1134 und/oder eines seiner Salze mit ungiftigen, pharmazeutisch verträglichen Säuren enthält und als andere aktive Komponente ein Diuretikum, zusammen mit festen, halbfesten oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen.
Das Arzneimittel soll mindestens 0,1 % und vorzugsweise mehr als 1 % insgesamt an therapeutisch aktiven Verbindungen enthalten und kann in an sich bekannter Weise auf die zahlreichen verschiedenen pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet werden, wie Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, Suspensionen Suppositorien und Injektionszubereitungen, die das erfindungsgemäß vorgesehene gefäßerweiternde Mittel und Diuretikum vermischt mit Trägern und/oder Hilfsstoffen enthalten.
Pharmazeutisch verträgliche ungiftige, organische oder anorganische feste, halbfeste oder flüssige Träger und/oder Hilfsstoffe, die geeignet sind
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1A-55 836 - r-
für orale oder parenteraLeVerabreichung können verwendet werden, um die Arzneimittel, welche die vorgesehenen Verbindungen enthalten, herzustellen. Gelatine, Zucker und Zuckeralkohole, Stärken, Stärkederivate, Cellulose und Celullosederivate, Calcium- oder Magnesiumstearat, Talk natürlich vorkommende oder modifizierte pflanzliche und tierische Fette und öle, Mineralöle, Gummen, Polyalkylenglykole, Polyvinylderivate, Puffer, organische Säuren, Carbonate o. a. bekannte Träger und/oder Hilfsstoffe für Medikamente sind alle brauchbar.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Auswahl von geeigneten Dosen der Verbindungen, die verabreicht werden können, damit die gewünschte Aktivität ohne gleichzeitig auftretende Nebenwirkungen erreicht wird.
Erfindungsgemäß wird das Diuretikum in den Mengen eingesetzt, die üblicherweise bei der Behandlung von Hypertonie eingesetzt werden, d. h. zwischen 0,5 und 2 000 mg/Tag, je nach dem tatsächlich verwendeten Diuretikum, während P 1134 vorzugsweise in täglichen Mengen zwischen 10 und 200 mg zur Anwendung kommt.
In der Human-Therapie können die Komponenten zweckmäßigerweise (an Erwachsene) in Dosierungseinheiten verabreicht werden, die nicht weniger als 5 mg und bis zu 50 mg, vorzugsweise 10 mg bis 50 mg P 1134 enthalten, entweder als solches oder in Form eines Salzes, berechnet in seiner freien Form, sowie 0,1 bis 1 000 mg des Diuretikums, wobei die Menge . von dem tatsächlich eingesetzten Diuretikum abhängt.
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* «VW*
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AIs Dosierungseinheit wird eine einheitliche einzelne Dosis bezeichnet, die einem Patienten verabreicht und die leicht verpackt und gehandhabt werden kann und als physikalisch beständige Einheitsdosis verbleibt, welche entweder das aktive Material als solches oder ein Gemisch daraus mit festen, halbfesten oder flüssigen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen enthält.
In der Form der Dosierungseinheiten kann das Arzneimittel ein oder mehrere Male pro Tag in geeigneten Zeitabständen verabreicht werden, die jsweils von dem Zustand des Patienten abhängen, sowie in Übereinstimmung mit der Vorschrift des Arztes.
Eine tägliche Dosis des erfindungsgemäßen Arzneimittels enthält typischerweise 0,15 bis 3 mg/kg Körpergewicht P 1134 sowie 0,01 bis 30 mg/kg Körpergewicht Diuretikum, in Abhängigkeit von der tatsächlich eingesetzten Vertfcidung. Ein erwachsener Patient wird daher typischerweise Je Tag 10 bis 200 mg P 1134 und 0,5 bis 2 000 mg des Diuretikums erhalten.
Für kontinuierliche oder Dauertherapie sind Tabletten oder Kapseln die geeignete Form des Arzneimittels. Der lang andauernde Effekt von P 1134 kann weiter durch Verwendung von Darreichungsformen mit verzögerter Wirkstoffabgabe verstärkt werden.
Das erfindungsgemäße Mittel kann in therapeutisch wirksamen Dosen angewandt werden zur Be-
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ΑΛ
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handlung von Säugetieren einschließlich des Menschen, die an Hypertonie und ähnlichen Erkrankungen leiden. Bei diesen Behandlungen können das Diuretikum und das gefäßerweiternde Mittel aus der Gruppe P 1134 und seiner Salze je nach Wahl zusammen oder getrennt, gleichzeitig oder in Intervallen sowie in beliebig entsprechender pharmazeutischer Dareichungsform, vorzugsweise in den oben bezeichneten Dosen verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 Zerfallende Tablette
P 1134-Monohydrat 100 g
Bendroflumethiazid 25 g
Lactose 1000 g
Maisstärke 639 g Methylcellulose, wässrige Lösung 4 % 400 ml
Magnesiumstearat 20 g
P 1134-Monohydrat, Bendroflumethiazid, Lactose und Maisstärke wurden in einem schnelllaufenden Mischer gemischt. Das Pulver wurde mit der Methylcellulosel6sung befeuchtet bis es granulierte. Dann wurde in einem Wirbelschichttrockner bei 50 C getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde durch ein Sieb, Siböffnung 0,7 mm, gegeben und schließlich mit dem Magnesiumstearat in einem Taumelmischer gemischt.
/10
Λ7
1Α-55 836
Es wurden 10 000 Tabletten a 0,£18 g gepreßt fj unter Verwendung eines kreisrunden Stempels mit Durchmesser 8 mm.
Jede zerfallende Tablette enthielt 10 mg P 1134-Monohydrat und 2,5 mg Bendroflumethiazid.
Beispiel 2
Langsam zerfallende Tablette
P 1134-Monohydrat 200 g
Bendroflumethiazid 25 g
Lactose 1435 g
Stearol, fein zerstäubt 170 g
Magnesiumstearat 20 g
P 1134-Monohydrat, Bendroflumethiazid, Lactose und atomisiertes Stearol wurden in einem schnelllaufenden Mischer gemischt. Das Pulvergemisch wurde portionsweise in einen Walzenverdichter gegeben und zu einem Granulat verarbeitet, das durch ein Sieb mit Sieböffnung 0,7 aim ging. Das Granulat wurde mit Magnesiumstearat gemischt; dann wurden 10 000 Tabletten a 185 mg gepreßt unter Verwendung von flachen kreisrunden Stempeln mit Durchmesser 8 mm.
Jede langsam zerfallende Tablette enthielt 20 mg P 1134-Monohydrat und 2,5 mg Bendroflumethiazid. 30
Beispiel 3, Zweischichten-Tablette
Eine Schicht zerfällt schnell, die andere Schicht zerfällt langsam.
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1Α-55 836 - VT -^1-2
Schnell zerfallende Schicht
Bendroflumethiazid 25 g
Lactose, wasserfrei 320 g
Sta-Rx 1500 150 g
SiO2, kolloidal 2,5 g
Magnesiumstearat 2,5 g
Langsam zerfallende Schicht
P 113/f-Monohydrat 150 g
Lactose 1050 g
Glycerylmonostearat, fein zerstäubt 200 g
Magnesiumstearat 150 g
Bendroflumethiazid, wasserfreie Lactose, Sta-Rx 1500, kolloidales Siliciumdioxid und Magnesiumstearat wurden durch ein Sieb mit Sieböffnung 0,7 mm
gesiebt und 15 Minuten in einem Taumelmischer
gemischt.
P 1134-Monohydrat, Lactose und Glycerylmonostearat wurden 15 Minuten in einem Taumelmischer gemischt und dann zu einem Granulat, das durch
ein Sieb mit Sieböffnung 0,7 mm ging,verarbeitet. Das Granulat wurde mit Magnesiumstearat in
einem Taumelmischer gemischt.
Es wurden 10 000 Tabletten gepreßt mit Hilfe
eines kreisrunden Stempels mit Durchmesser
8 mm. Für jede Tablette wurden 155 mg der
langsam zerfallenden Schicht und 50 mg der
schnell zerfallenden Schicht vorgesehen.
Jede Zweischichten-Tablette enthielt 2,5 mg
Bendroflumethiazid in der schnell zerfallenden
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1Α-55 836
Schicht und 15 mg P 1134-Monohydrat in der langsam zerfallenden Schicht.
Beispiel
Zerfallende Tablette 100 g
P 1134-Monohydrat 2, 5 g
Bumetanid 1000 g
Lactose 639 g
Maisstärke 400 ml
Methylcellulose, wässrige Lösung 4 % 20 g
Magnesiumstearat
P 1134-Monohydrat, Bumetanid, Lactose und Maisstärke wurden in einem Schnellaufenden Mischer gemischt. Das Pulver wurde mit der Methylcelluloselösung . angefeuchtet bis es granulierte. Dann wurde in einem Wirbelschichttrockner bei 50 0C getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde durch ein Sieb mit Sieböffnung 0,7 mm gegeben und schließlich mit Magnesiumstearat in einem Taumelmischer gemischt. Es wurden 10 000 Tabletten a/&r£^6 g gepreßt unter Ver- JC/ ι Wendung von kreisrunden Stempeln mit Durchmesser 8 mm.
Jede zerfallende Tablette enthielt 10 mg P 1134-Monohydrat und 0,25 mg Bumetanid.
Beispiel Langsam zerfallende Tablette
P 1134-Monohydrat " 200 g
Furosemid 400 g
/13
mn - * «· «
* » * - * ·		 • « «I 1435
170
20		 3213579 g
g
g
1A-55 836 - 13"-
Lactose
Stearol, fein zerstäubt
Magnesiumstearat
P 1134-Monohydrat, Furosemid, Lactose und feinzerstäubtes Stearol wurden in einem schnelllaufenden Mischer gemischt, das Pulver wurde portionsweise in einen Walzenverdichter gegeben und die Portionen zu Granulen verarbeitet, die durch ein Sieb mit Sieböffnung 0,7 mm gingen. Das Granulat wurde mit Magnesiumstearat gemischt; dann wurden 10 000 Tabletten a 222 mg gepreßt unter Verwendung von flachen kreisrunden Stempeln mit Durchmesser 8 mm.
Jede langsam zerfallende Tablette enthielt 20 mg P 1134-Monohydrat und 40 mg Furosemid.
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Claims (10)

Patentansprüche
1. Arzneimittel bestehend aus einem Gemisch aus N"-Cyano-N-4-pyridyl-N'-1,2,2-trimethylpropylguanidin und einem Diuretikum sowie gegebenenfalls üblichen Trägern und/oder Hilfsstoffen, wobei die beiden aktiven Komponenten als solche oder in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Salze vorhanden sind.
10
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Diuretikum ein Thiazid oder ein Thiazid-artiges Diuretikum ist.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Diuretikum ein Schleifen-Diuretikum ist.
4. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Diuretikum Bendroflumethiazid ist.
20
5. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch g e kennzeichnet, daß das Diuretikum Hydroflumethiazid ist.
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1A-55 836 - 2 -
6. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Diuretikum Bumetanid ist.
7. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Diuretikum Furosemid ist.
8. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß es !!"-Cyano-N-A-pyridyl-N1 ~1,2,2-trimethylpropylguanidin in einer Menge von 5 bis zu 50 mg und das Diuretikum in einer Menge von 0,1 bis 1 000 mg enthält.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8 in Form einer Dosiseinheit zur oralen Verabreichung.
10. Verfahren zur Herstellung des Arznei-
mittels nach einem der Ansprüche 1 bis 9> dadurch gekennzeichnet , daß man N"-Cyano-4-pyridyl-N'-1,2,2-trimethylpropylguanidin als solches oder in Form eines seiner pharmakologisch verträglichen Salze und ein Diuretikum nach Anspruch 1 in den in Anspruch 8 angegebenen Mengen mit pharmakologisch verträglichen ungiftigen Trägern und/oder Hilfsstoffen vermischt und gegebenenfalls granuliert und/oder zu Tabletten verpreßt.
726249
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