SE461703B - Farmaceutiskt preparat foer behandling av hypertension eller kongestiv hjaertaakomma bestaaende av n-cyano-n-4-pyridyl-n -1,2,2-trimetylpropylguanidin och ett diuretikum - Google Patents

Description

461 703 2 även se hos ett antal patienter behandlade med P 113H. Dylik vätske- retention minskar i många fall den antihypertensiva verkan av kärl- vidgningsterapin.

Kombinationen enligt föreliggande uppfinning har emellertid vi- sat sig vara mycket fördelaktig vid behandling av hypertension och kongcstiv hjärtåkomma, eftersom kombinationen undanröjer eventuella biverkningar i form av vätskeretention och uppvisar en värdefull additiv eller till och med synergistisk verkan vad beträffar minsk- ningen av blodtrycket.

Kliniska försök har i själva verket överraskande visat att den önskade sänkningen av blodtrycket erhålles genom administrering av ett preparat enligt uppfinningen, när P 113U användes i mängder som vanligen är mellan 10 och 200 mg per dygn, vilket för vuxna männi- skor motsvarar ca 0,15-3 mg per kg kroppsvikt per dygn, varvid den önskade verkan uppnås utan samtidig vätskerentention.

En dylik kombination är dessutom fördelaktig genom att den ger en mindre uttalad grad av takykardi än de förut kända kombinationerna av ett kärlvidgande medel och ett diuretikum, såsom kombinationer av diuretika med de kärlvidgande medlen hydralazin, guancydin och minox- idil (Antihypertensive Agents, utgivare Franz Gross, Springer Verlag, 1977).

Det är välkänt från litteraturen att den minskning av förhöjt artärblodtryck som uppnås genom behandling med ett kärlvidgande me- del åtföljes av en reflexbetingad kompensatorisk ökning av hjärt- frekvensen, som i de flesta fall behöver motverkas genom en samtidig administrering av ett fl-blockerande medel.

Man har överraskande funnit, att endast en minimal ökning av hjärtfrekvensen ägde rum hos patienter som givits doser av P 113U som framkallade en signifikant sänkning av blodtrycket. Detta inne- bär att samtidig administrering av /Û-blockerare vanligen icke er- fordras.

Användning av kombinationen enligt uppfinningen gör det därför möjligt att undvika administrering av en tredje aktiv ingrediens, nämligen en Å-blockerare, i de flesta fall av mild till måttlig hypertension. Om en ß -blockerare måste användas vid allvarlig hypertension, kan dosen därav vara mindre än i kombination med and- ra kärlvidgande medel, och till följd därav erhålles färre biverk- ningar.

P 1134 är en bas som kan bilda salter med syror, bland vilka man kan nämna följande farmaceutiskt godtagbara, ogiftiga syror: klorväte- 5 461 703 syra, bromvätesyra, fosforsyra, svavelsyra, salpetersyra, p-toluen- sulfonsyra, metansulfonsyra, myrsyra, ättiksyra, propionsyra, citron- syra, vinsyra, maleinsyra och U,Ä'-metylenbis(3-hydroxi-2-naftoe- syra). Denna uppräkning är icke begränsande för uppfinningen. I kombinationerna enligt uppfinningen kan P 113U användas såsom sådan eller i form av ett salt enligt ovan.

Bland de diuretika av tiazid-typ som kan användas i kombinatio- nerna enligt uppfinningen kan man nämna hydroflumetiazid, bendroflu- metiazid, klortiazid, cyklotiazid, hydroklortiazid, triklormetiazid, cyklopentiazid och polytiazíd, och såsom exempel på tiazidliknande diuretika kan man nämna klopamid, kinetazon, mefrusid och klortali- don. Såsom exempel på användbara loop-diuretika kan man nämna furo- semid, bumetanid, piretamid, etakrynsyra och indakrinon.

Ovanstående upprcäkning är endast illustrerande och sålunda icke begränsande för uppfinningen.

Ett fördelaktigt särdrag hos den kombinerade terapin med P 113H och ett diuretikum är att en antihypertensiv verkan kan uppnås med låga doser av P 113H även i allvarliga fall.

Det är sålunda ett ändamål med föreliggande uppfinning att åstad- komma ett farmaceutiskt preparat, vilket är användbart vid generell behandling av patienter lidande av t.ex. hypertension eller kongestiv hjärtåkomma.

Detta ändamål uppnås genom att preparatet enligt uppfinningen såsom en aktiv komponent innehåller P 115H eller ett salt därav med en ogiftig, farmaceutiskt godtagbar syra, och såsom en annan aktiv komponent innehåller ett diuretikum. Förutom dessa aktiva komponen- ter innehåller preparatet fasta, halvfasta eller flytande farmaceu- tiska bärare och/eller hjälpmedel.

De terapeutiskt aktiva föreningarna bör ingå i preparatet i en totalmängd av minst 0,1% och företrädesvis mera än 1%. Preparatet kan upparbetas pâ välkänt sätt till olika farmaceutiska berednings- former, såsom tabletter, piller, drageer, kapslar, tabletter med lång utsöndringstid, suspensioner, suppositorier och injektionsprepa- rat, vilka innehåller det kärlvidgande medlet och diuretikumet i blandning med bärare och/eller hjälpmedel.

För framställning av kompositioner innehållande kombinationen av föreningar enligt uppfinningen kan man använda farmaceutiskt godtag- bara, ogiftiga, organiska eller oorganiska, fasta, halvfasta eller 461 705 Ä flytande bärare och/eller hjälpmedel lämpade för oral eller enteral administrering. Såsom exempel på lämpliga ämnen kan man nämna gela- tin, socker och sockeralkoholer, stärkelse, stärkelsederivat, cellu- losa och cellulosaderivat, kalcium- eller magnesiumstcarat, talk, naturligen förekommande eller modifierade vegetabiliska och animalis- ka fetter och oljor, mineraloljor, gummin,polyalkylenglykoler, poly- vinylderivat, buffertar, organiska syror, karbonater och andra kända bärare och/eller hjälpmedel för läkemedel.

Ett annat ändamål med uppfinningen är att utvälja lämpliga doser av komponenterna, vilka doser kan administreras så att den önskade verkan uppnås utan samtidiga biverkningar.

Enligt uppfinningen användes diuretikumet i sådana mängder som vanligen användes vid behandling av hypertension, t.ex. mellan 0,5 och 2000 mg per dygn beroende på vilket diuretikum som användes, under det att P 113H företrädesvis användes i mängder av mellan 10 och 200 mg per dygn. 2 Vid humanterapi kan komponenterna lämpligen administreras till vuxna människor i doseringsenheter innehållande minst 5 mg och upp till 50 mg, företrädesvis 10-25 mg, av P 113ü, antingen såsom sådan eller i form av ett salt, varvid mängderna är beräknade för den fria formen, och innehållande från 0,1 till 1000 mg av diuretikumet, var- vid mängden därav beror på vilket diuretikum som användes.

Med termen "doseringsenhet" avses en odelad dos, vilken kan ad- ministreras till en patient och är lätt att hantera och förpacka, vilken förblir i fysikaliskt stabilt tillstånd, och vilken innehål- ler antingen det aktiva materialet såsom sådant eller en blandning därav med fasta, halvfasta eller flytande, farmaceutiska bärare och/ eller hjälpmedel.

I form av doseringsenheter kan preparatet administreras en eller flera gånger per dygn med lämpliga intervall, varvid doseringen na- turligtvis alltid beror på patientens tillstånd och sker i enlighet med en läkares föreskrifter.

En dygnsdos av preparatet enligt uppfinningen innehåller vanli- gen från 0,15 till 3 mg P 113U per kg kroppsvikt och från 0,01 till 30 mg av diuretikumet per kg kroppsvikt, varvid denna mängd beror på vilket diuretikum som användes. En vuxen människa mottager så- lunda vanligen från 10 till 200 mg P 113H per dygn och från 0,5 till 2000 mg av diuretikumet per dygn.

Vid kontinuerlig terapi kan tabletter eller kapslar utgöra den lämpliga farmaceutiska beredningsformen. Den långvariga verkan av 517, 5 461 703 P 115H kan förstärkas ytterligare genom användning av kompositioner med lång utsöndringstid.

Däggdjur, inklusive människor, lidande av hypertension och be- släktade sjukdomar kan behandlas med preparatet enligt uppfinningen i terapeutiskt verksamma doser. Vid dylik behandling kan,diuretikumct och det kärlvidgande medlet bestående av P llšü eller ett salt därav administreras tillsammans eller separat, samtidigt eller med inter- vall, och i vilken som helst lämplig farmaceutisk beredningsform, företrädesvis i de ovan angivna doserna.

Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exem- pel.

Exempel 1. Sönderfallande tablett P ilšü-monohydrat 100 g bendroflumetiazid 25 g laktos 1000 g majsstärkelse 639 g ü%-ig vattenlösning av metyl- cellulosa ÄO0 ml magnesiumstearat 20 g P 113H-monohydrat, bendroflumetiazid, laktos och majsstärkelse blandas i en höghastighetsblandare. Det resulterande pulvret fuktas med metylcellulosalösningen till dess att ett granulat erhålles.

Detta granulat torkas i en torkapparat med fluidiserad bädd vid 5000.

Det torkade granulatet pressas genom en sikt med 0,7 mm öppningar, varefter granulatet blandas med magnesiumstearat i en trumblandare.

Man pressar 10 000 tabletter med en vikt av vardera 0,18 g med användning av cirkulära stansar med en diameter av 8 mm.

Varje sönderfallande tablett innehåller 10 mg P 113H-monohydrat och 2,5 mg bendroflumetiazid.

Exempel 2. Långsamt sönderfallande tablett P 113H-monohydrat 200 g bendroflumetiazid 25 g laktos 1U35 g finfördelad stearol 170 g magnesiumstearat 20 gi P 115ü-monohydrat, bendoflumetiazid, laktos och finfördelad stea- rol blandas i en höghastighetsblandare. Den resulterande pulver- blandningen pressas i en kulformningsmaskín, och de erhållna kulorna males till granuler som passerar genom en sikt med 0,7 mm öppningar.

Granulatet blandas med magnesiumstearat, varpå man pressar 10 000 461 703 6 tabletter med en vikt av 185 mg med användning av plana, cirkulära stansar med en diameter av 8 mm.

Varje långsamt sönderfallande tablett innehåller 20 mg P 115M- monohydrat och 2,5 mg bendroflumetiazid.

Exempel 3. Tvåskiktstablett, där det ena,skiktet är snabbt sönderfallande och det andra skiktet är långsamt sönderfallande Snabbt sönderfallande skikt bendroflumetiazid 25 g vattenfri laktos 320 g Sta-RX 1500 150 g kolloidal kiseldioxid 2,5 g magnesiumstearat 2,5 g Långsamt sönderfallande skikt P 115U-monohydrat 150 g laktos 1050 g finfördelat glycerylmonostearat 200 g magnesiumstearat 150 g Bendroflumetiazid, vattenfri laktos, Sta-Rx 1500, kolloidal kiseldioxid och magnesiumsuæuat siktas genom en sikt med 0,7 mm öpp- ningar och blandas under 15 minuter i en trumblandare.

P 113H-monohydrat, laktos och glycerylmonostearat blandas under 15 minuter i en trumblandare, varpå blandningen pressas i en kulform- ningsmaskin. Kulorna males till granuler som passerar genom en sikt med 0,7 mm öppningar. Granulerna blandas med magnesiumstearat i en trumblandare.

Man pressar 10 000 tabletter med en cirkulär stans med diametern 8 mm. Det långsamt sönderfallande skiktet i varje tablett har en vikt av 155 mg, och det snabbt sönderfallande skiktet har en vikt av 50 mg. Varje tvåskiktstablett innehåller 2,5 mg bendroflumetiazid i det snabbt sönderfallande skiktet och 15 mg P 113ü-monohydrat i det långsamt sönderfallande skiktet.

Exempel H. Sönderfallande tablett P 113H-monohydrat 100 g bumetanid 2,5 g laktos 1000 g majsstärkelse 639 g 0%-ig vattenlösning av metyl- cellulosa H00 ml magnesiumstearat 20 g 7 461 703 P 113H-monohydrat, bumetanid, laktos och majsstärkelse blandas i en höghastighetsblandare. Det resulterande pulvret fuktas med metylcellulosalösningen till dess att granuler erhålles. Granulerna torkas i en torkapparat med fluidiserad bädd vid 5000. Det torkade granulatet pressas genom en sikt med 0,7 mm öppningar och blandas slutligen med magnesiumstearat i en trumblandare. ' Man pressar 10 000 tabletter med en vikt av vardera 0,177 g med användning av cirkulära stansar med en diameter av 8 mm.

Varje sönderfallande tablett innehåller 10 mg P 113U-monohydrat och 0,25 mg bumetaníd.

Exempel 5. Långsamt sönderfallande tablett P 113ü-monohydrat 200 g furosemid H00 g laktos 1H35 g finfördelad stearol 170 g magnesiumstearat 20 g P 1134-monohydrat, furosemid, laktos och finfördelad stearol blandas i en höghastighetsblandare. Den resulterande pulverblandning- en pressas i en kulformningsmaskin, och de erhållna kulorna males till granuler som passerar genom en sikt med 0,7 mm öppningar. Gra- nulatet blandas med magnesiumstearat. Av den resulterande blandning- en pressas 10 000 tabletter med en vikt av vardera 222 mg med använd- ning av plana, cirkulära stansar med en diameter av 8 mm.

Varje långsamt sönderfallande tablett innehåller 20 mg P 1134- monohydrat och H0 mg furosemid.

Claims (4)

461 705 P a t e n t k r a v

1. Farmaceutiskt preparat för behandling av patienter lidande av hypertension eller kongestiv hjärtàkomma, k ä n - n e t e c k n a t a v att det huvudsakligen består av en blandning av N"-cyano-N-4-pyridyl-N'-1,2,2-trimetylpropylguaní- din och ett tiazíddiuretikum, ett tiazídliknande diuretíkum eller ett loop-diuretikum, varvid de två aktiva komponenterna föreligger såsom sådana eller i form av ogiftíga salter därav.

2. Preparat enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t a v att diuretikumet är bendroflumetiazíd, hydroflumetiazid, bume- tanid eller furosemid.

3. Preparat enligt krav 1 i form av doseríngsenhet, k ä r1 n e t e c k n a t a v att det innehåller 5-50 mg N"-cyano-N-4-pyridyl-N'-1,2,2-trimetylpropylguanidin, såsom sådan eller i form av ett ogiftígt salt därav, 0,1-1 000 mg di- uretikum samt farmaceutiskt godtagbara, ogíftiga bärare och/ eller hjälpmedel.

4. Preparat enligt krav 3 i form av tabletter, piller, kapslar eller pulver för oral administrering.