DE3911263A1 - Kombinationspraeparate - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Kombinationspräparate auf der Basis von Rifampicin (RMP), Sulfamethoxazol (SMZ) und Trimethoprim (TMP), die zusätzlich Isoniazid (INH) oder Protionamid (PTH) enthalten. Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate haben sich bei der Behandlung mykobakterieller Erkrankungen und darüber hinaus auch zur Therapie der nicht mykobakteriellen opportunistischen Infektionen bei Aids, hervorgerufen durch Bakterien, Protozoen und Pilze, als außerordentlich wirksam erwiesen. Sie weisen ferner unerwartete Vorteile bei der Behandlung von Lepra auf und sind außerdem zur Therapie der Malaria und zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung im Bereich des Hospitalismus geeignet.

Das Spektrum der mykobakteriellen Erkrankungen reicht von der "klassischen" durch Mykobacterium tuberculosis hervorgerufenen Tuberkulose über die Lepra bis zu den durch "atypische" oder "nicht-Tuberkulose" Mykobakterien verursachten Infektionen. Zu der letztgenannten Gruppe gehören bei Aids in erster Linie M. avium, M. intrazellulare und M. scrofulaceum (MAIS-Komplex) sowie M. kansasii und M. marinum, M. chelonei, M. xenopi und M. fortuitum.

Die opportunistischen mykobakteriellen Infekte sind insbesondere bei Aids-Patienten von großer Bedeutung und für den letalen Ausgang dieser Krankheit zumindest mitverantwortlich (vergl. Ärztliche Praxis 13, 370 (1989).

In diesem Zusammenhang hat es sich als verhängnisvoll erwiesen, daß bisher keine wirklich wirksame Therapie der durch atypische Mykobakterien hervorgerufenen opportunistischen Infekte zur Verfügung steht.

Bei Primärinfektionen mit dem HIV-Virus wurden außer den Infek­ tionen durch Mykobacterien verschiedener Spezies die Protozoen Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii und Isospora belli gefunden. Sie sind in mehr als 50% aller Fälle die eigentliche Todesursache. Diese Infekte werden gewöhnlich einzeln thera­ piert, jedoch sind jeweils extrem hohe Dosen erforderlich. So wird die durch P. carinii hervorgerufene Pneumonie üblicherweise mit einer Kombination aus SMX und TMP (Cotrimoxazol) behandelt, die in einer Menge von 100 bis 150 mg/kg/Tag entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von durchschnittlich etwa 9 bis 12 g (!) verabreicht wird. Ist daneben außerdem die klassische Tuberku­ lose-Therapie mit RMP, INH und Pyrazinamid erforderlich, für die in diesem Zusammenhang durchschnittlich etwa 4 g Wirk­ stoff/Tag benötigt werden, so erfordert die gleichzeitige Therapie von Tuberkulose und Pneumonie bei Aids durchschnittlich 12 bis 16 g/Tag und damit die Einnahme einer entsprechend hohen Zahl von Tabletten. Die zusätzliche Behandlung von durch Salmonellen, Staphylokokken oder Isospora belli verursachten Enteritiden, von Pilzinfekten oder Ruhr macht die Verabreichung weiterer Medikamente erforderlich. Dabei kann häufig eine Therapiesituation erreicht werden, bei der 30 und mehr Tabletten pro Tag genommen werden müssen. Dies ist für den Patienten auf Dauer nicht akzeptierbar, so daß die Tabletten nur teilweise oder nach einer gewissen Zeit auch gar nicht mehr eingenommen werden. Es kommt daher zu Rückfällen mit letalem Ausgang.

Es ist demgemäß eine Aufgabe der Erfindung, Präparate zu schaffen, mit deren Hilfe das gesamte Spektrum der opportunis­ tischen Infekte bei Aids-Patienten in einer für den Betroffenen sowohl physiologisch als auch psychisch zumutbaren und verträg­ lichen Form behandelt werden kann.

Zur Lösung der Aufgabe werden die Kombinationspräparate nach den Ansprüchen 1 bis 3 vorgeschlagen.

Erfindungsgemäß hat es sich überraschenderweise gezeigt, daß mit Kombinationspräparaten, die RMP, SMZ und TMP zusammen mit entweder Isoniazid (INH) oder Protionamid (PTH) enthalten, Wachstum und Vermehrung der typischen Mykobakterien M. tuber­ culosis und M. leprae und ebenfalls die atypischen Mykobakterien (M. avium, M. intercellulare, M. scrofulaceum, M. kansasii und die M. marinum Gruppe) außerordentlich stark gehemmt werden und ein dementsprechend großer therapeutischer Effekt eintritt.

Durch atypische Mykobakterien hervorgerufene Infekte waren bisher einer Therapie schwer oder gar nicht zugänglich (vgl. beispielsweise Ärztliche Praxis 13, 370/371 (1989) und Int. Union against Tuberculosis, 63, 23-25 (1988)). Mit den Einzelkomponenten der erfindungsgemäßen Präparate (Monotherapie) wird bekanntermaßen kein therapeutischer Effekt erreicht.

Unerwarteterweise wird mit den erfindungsgemäßen Kombinationen jedoch ein Präparat geschaffen, mit dessen Hilfe sämtliche mykobakteriellen Infektionen wirkungsvoll bekämpft werden können.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate wurde in vivo durch den Serumaktivitätstest beim Menschen nachgewiesen und durch klinische Untersuchungen bestätigt (vgl. Beispiele 2 bis 4).

Der Serumaktivitätstest bietet ein zuverlässiges Bild der klinischen Wirksamkeit einer Substanz und ist in der Literatur ausführlich beschrieben (vgl. beispielsweise Freerksen et al. "Die therapeutische Aktivität von Chemotherapeutika und ihre klinisch-experimentelle Bestimmung", Prax. Pneumol. 32, 41-55 (1978), sowie Dejace, P. et al in Eur. J. Klin. Microbiol. 5, 58-60 (1986)). Bei diesem Test wird die antibakterielle Aktivität des Serums nach Einnahme der jeweiligen Substanz oder Substanzkombination gegenüber einem bestimmten Testorganismus unter standardisierten Bedingungen gemessen und die Ergebnisse liefern wertvolle Hinweise auf die Absorption des Präparats über das Blut als Verteilungsmedium, die maximal erhältliche antibak­ terielle Aktivität gegenüber dem jeweiligen Organismus und die Verweilzeit des Präparats im Körper.

Die Ergebnisse dieser Tests belegen eindrucksvoll die Hemm­ wirkung der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate gegenüber allen Mykobakterienspezies (vgl. Beispiele 2 bis 4), sowie gegen Protozoen und gegen zahlreiche nicht-mykobakterielle Bakterien.

Auf der Basis dieser überraschenden Wirksamkeit bilden die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate das ideale und lange gesuchte Mittel zur Therapie und Prophylaxe der Sekundär­ erkrankungen bei Aids, mit dem sowohl sämtliche mykobakteriell bedingten Infektionen (einschließlich Tuberkulose und Lepra) als auch die bei Aids vorkommenden nicht-mykobakteriellen, assoziierten Erkrankungen hervorgerufen durch Bakterien wie Salmonellen, Staphylokokken u.a. und durch Protozoen wie Pneumocystis carinii u.a. erfaßt werden.

Durch das synergistische Zusammenwirken von RMP mit SMZ und TMP in den erfindungsgemäßen Kombinationspräparaten kann nunmehr auch die bisher zur Therapie der Pneumocystia-Pneumonie erforderliche extrem hohe Dosis von SMZ und TMP (Cotrimoxazol) bei gleichzeitiger Verbesserung des therapeutischen Effektes und unter Vermeidung von Rückfällen erheblich gesenkt werden. Die klassische Therapie der Tuberkulose mit RMP, INH und Pyrazinamid kann entfallen, da dieser Infekt von der erfindungsgemäßen Therapie wesentlich besser erfaßt wird.

Unerwarteterweise hat sich gezeigt, daß bei Gabe der erfin­ dungsgemäßen Kombinatspräparate Dosierungen von 8 bis 10 mg RMP, 10 bis 15 mg SMZ, 2 bis 3 mg TMP und 4 bis 6 mg INH oder PTH pro kg Körpergewicht pro Tag ausreichen, um die opportu­ nistischen Infekte bei Aids therapeutisch zu eliminieren.

Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate sind ferner zur Prophylaxe geeignet, um nach erfolgreicher Therapie Rückfälle zu vermeiden, die Aufnahme weiterer Infekte mit den gleichen Erregern zu verhüten oder bei Personen mit HIV-positivem Befund, die noch keine Krankheitssymptome aufweisen, die Aufnahme von opportunistischen Erregern gänzlich zu verhindern. Durch die gute Verträglichkeit wird erstmals eine lebenslange Verabfolgung möglich.

Die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate bilden auch bei der Behandlung von Lepra eine vorteilhafte Alternative zu den bekannten Mitteln. Diese Krankheit ist noch immer lebendig und auch für Europa von Bedeutung. Mit Gastarbeitern und Asylsuchen­ den sind in den vergangen Jahren etwa 25 000 Fälle nach Europa eingeschleppt worden (vgl. Frankfurter Rundschau vom 12. 2. 1989).

Die Lepra wurde zwar seit dem Ende der 40iger Jahre mit 4,4′- Diaminodiphenylsulfon (DDS) behandelt, die Substanz allein muß jedoch lebenslang verabreicht werden und führt selbst bei jahrzentelanger Anwendung nicht zu einer bakteriellen Negativie­ rung, d.h. dem Verschwinden von lebenden Erregern aus den Körpergeweben. Erst durch die Schaffung des Kombinationspro­ duktes Isoprodian (vgl. DE 23 40 515) wurde eine echte Heilung möglich. Isoprodian enthält die Wirkstoffkombination INH/PTH/DDS und führt insbesondere unter Hinzunahme von RMP zu verblüffen­ den Heilerfolgen (vgl. beispielsweise Revista de Leprologia XV, 11-24 (1985)), wobei die bakterielle Negativierung häufig bereits innerhalb von 3 bis 12 Monaten erreicht werden kann und eine Gesamt-Therapiedauer von etwa 2 Jahren zur völligen Heilung führt. Überraschenderweise hat es sich nunmehr gezeigt, daß die Gesamt-Therapiedauer mit den erfindungsgemäßen Kombinations­ präparaten von im Mittel 2 Jahren auf etwa 6 Monate gesenkt werden kann.

Die erfindungsgemäßen Präparate mit den aktiven Komponenten RMP/SMZ/TMP/INH oder RMP/SMZ/TMP/PTH bieten zudem eine alter­ native Behandlungsmöglichkeit bei Intoleranz gegenüber dem DDS, das auch im Isoprodian enthalten ist.

Die erfindungsgemäßen Präparate enthalten die Wirkstoffe RMP, SMZ, TMP und INH oder PTH vorzugsweise im Verhältnis von 1 bis 3 : 3 bis 7 : 0,5 bis 1,5 : 0,5 bis 1,5 jeweils bezogen auf das Gewicht.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegen die Wirkstoffe in fixer Kombination als Tablette oder Dragee vor, wobei die Wirstoffmenge je Tablette oder Dragee 100 bis 130 mg Rifampicin, 200 bis 400 mg Sulfamethoxazol, 40 bis 80 mg Trimethoprim und entweder 60 bis 100 mg Isoniazid oder 40 bis 70 mg Protionamid beträgt und wobei Tabletten mit jeweils 115 mg Rifampicin, 256 mg Sulfamethoxazol und 64 mg Trimethoprim in Kombination mit entweder 80,0 mg Isoniazid oder 50,0 mg Protionamid bevorzugt sind. Derartige Präparate werden nachfol­ gend als Cotrifazid bzw. Emdetin bezeichnet.

Cotrifazid und Emdetin werden vorzugsweise nach dem folgenden Dosierungsplan verabreicht:

Die erfindungsgemäßen Präparate können außerdem bei der Behandlung von Malaria eingesetzt werden und sie bieten darüber hinaus erstmals die Möglichkeit, das Spektrum der für den Hospitalismus veranwortlichen Erreger therapeutisch zu erfassen. Auch in diesem Zusammenhang bietet sich der prophylaktische Einsatz der erfindungsgemäßen Kombinationsprodukte an, d.h. die Patienten können für die Dauer eines Krankenhausaufenthaltes prophylaktisch Cotrifazid oder Emdetin einnehmen, um das Entstehen einer Infektions-Krankheit zu verhindern.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung erweist es sich als besonders vorteilhaft, daß mit Cotrifazid und Emdetin zwei alternative Ausführungsformen zur Verfügung stehen, mit deren Hilfe individuellen Reaktionen gegenüber INH oder PTH Rechnung getragen werden kann.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Aus den folgenden Bestandteilen wurden Cotrifazid bzw. Emdetin- Tabletten hergestellt:

Wirkstoff je Tablette
Cotrifazid
Emdetin
RMP 115 mg
RMP 115 mg
SMZ 256 mg	SMZ 256 mg
TMP 64 mg	TMP 64 mg
INH 80 mg	PTH 50 mg

Die Tabletten wurden unter Zuhilfenahme üblicher Tablettier- und Dragierhilfsmittel hergestellt und gegebenenfalls zur Über­ deckung des unangenehmen Geschmacks des PTH mit einem Überzug.

Beispiel 2

Bestimmung der Serumaktivität gegenüber M. marinum, M. tuber­ culosis und M. avium SN 304 nach Verabreichung vom Cotrifazid bzw. Emdetin gemäß Beispiel 1.

Um individuelle Faktoren soweit wie möglich auszuschalten, wurden die Präparate immer an der gleichen Versuchsperson untersucht. Das Körpergewicht der Person betrug 100 kg. Sie erhielt am Morgen des ersten Versuchstages drei Tabletten Cotrifazid. Die Serumentnahme erfolgte vor der Behandlung (Kontrolle) und nach Verabreichung fortlaufend im Abstand von 2 Stunden. Am Abend des ersten und am Morgen des zweiten Ver­ suchstages wurden nochmals jeweils 3 Tabletten verabreicht und die Serumaktivität wurde insgesamt über einen Zeitraum von mindestens 24 Stunden wie in der Literatur beschrieben (vgl. a.a.O.) gemessen.

Nach einer Unterbrechung von etwa 3 Wochen wurde die gleiche Versuchsperson wie oben beschrieben mit Emditin behandelt und die Serumaktivität bestimmt.

Die Ergebnisse der Serumaktivitätsbestimmungen sind in Abb. 1 wiedergegeben. Sie zeigen, daß die Kombinationen sich gegenüber den untersuchten Mykobakterienstämmen jeweils unterschiedlich verhalten. Mit beiden Präparaten wird jedoch in der Verdünnungs­ stufe 1:4 eine sehr hohe Aktivität auch gegenüber den mit anderen Medikamenten nicht hemmbaren Marinum- und Aviumstämmen beobachtet.

Da M. marinum als Substitut für das nicht züchtbare M. leprae eingesetzt wird (vgl. Arzneimittel-Forschung 22, 1235 bis 1242 (1972)), sind die Ergebnisse repräsentativ für die entsprechende Serumaktivität gegenüber M. leprae.

Verabreicht man Lepra- oder Tuberkulosekranken oder mit M. avium Infizierten Cotrifazid oder Emdetin über einen Zeitraum von zwei Monaten, so ist eine derartig schnelle Abnahme der Bakterien zu beobachten, daß nur noch eine kurze Nachbehandlung erforderlich ist, um die gänzliche Heilung herbeizuführen.

Beispiel 3

Die Serumaktivität von Cotrifazid gegenüber M. avium Da. wurde wie in Beispiel 2 beschrieben bestimmt. Die Ergebnisse sind nachfolgend in Abb. 2 wiedergegeben. Sie zeigen, daß Cotrifazid gegenüber diesem Stamm auch bei einer Serumverdünnung von 1:128 wirksam ist.

Beispiel 4

Die Serumaktivität gegenüber M. intracellulare SN 403 wurde nach Verabreichung von Emdetin wie in Beispiel 2 beschrieben bestimmt. Die Ergebnisse sind nachfolgend in Abb. 3 wie­ dergegeben. Sie zeigen die extreme Wirksamkeit dieser Kombina­ tion gegenüber dem untersuchten Organismus.

Claims (8)

1. Kombinationspräparat enthaltend Rifampicin, Sulfameth­ oxazol und Trimethoprim, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich Isoniazid oder Protionamid enthält.

2. Kombinationspräparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß es die Wirkstoffe in einem Verhältnis von 1 bis 3 : 3 bis 7 : 0,5 bis 1,5 : 0,5 bis 1,5 jeweils bezogen auf das Gewicht enthält.

3. Kombinationspräparat nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es als Tablette oder Dragee vorliegt und je Dosierungseinheit 100 bis 130 mg Rifampicin, 200 bis 400 mg Sulfamethoxazol, 40 bis 80 mg Trimethoprim und 60 bis 100 mg Isoniazid oder 40 bis 70 mg Protionamid enthält.

4. Verwendung der Kombinationspräparate nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur Behandlung mykobacterieller Erkrankungen.

5. Verwendung nach Anspruch 4 zur Behandlung von Lepra.

6. Verwendung der Kombinationspräparate nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur Behandlung opportunistischer Infektionen bei AIDS.

7. Verwendung der Kombinationspräparate nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur Behandung von Malaria.

8. Verwendung der Kombinationspräparate nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur Behandlung von Hospitalismus.