DE2340515B2 - Oral applizierbares praeparat fuer die behandlung der mykobakteriosen lepra und tuberkulose - Google Patents
Oral applizierbares praeparat fuer die behandlung der mykobakteriosen lepra und tuberkuloseInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein oral applizierbares Präparat für die Behandlung der Mykobakteriosen
Lepra und Tuberkulose, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es aus je
a) 5 bis 10 Gewichtsteilen Isonikotinsäurehydrazid (freie internationale Kurzbezeichnung isoniazid,
nachfolgend kurz INH genannt),
b) 5 bis 10 Gewichtsteilen 2-Propyl-thioisonikotinsäureamid
= Prothionamid nachfolgend PTH genannt und
c) 1 bis 2 Gewichtsteile 4,4'-Diaminodiphenylsulfon,
nachfolgend DDS genannt neben üblichen Trägerund Hilfsstoffen
besteht.
Es ist bekannt, daß INH und PTH Hemmwirkung gegen den Erreger der Tuberkulose, Mykobakterium
tuberkulosis, besitzen und deshalb erfolgreich zur Behandlung der Tuberkulose angewandt werden.
Eine Wirkung gegen das an sich artverwandte Mykobakterium leprae, den Erreger der Lepra, besitzen
die genannten Verbindungen jedoch praktisch nicht. Vor Jahren mit INH in der medizinischen Praxis
durchgeführte Versuche zur Behandlung der Lepra verliefen so enttäuschend, daß sie wieder aufgegeben
wurden. Versuche oder Erfolge mit PTH gegen Lepra sind 3MS der medizinischen Praxis überhaupt nicht
bekannt.Nach Erhart/Ruschig, Arzneimittel,Bd. 4, Teil 1, Seite 192 - Verlag Chemie 1972, Weinheim spielen
die bei Tuberkulose hochwirksamen Präparate keine Rolle in der Lepratherapie.
Andererseits wird das gegen Mykobakterium leprae wirkende DDS seit vielen Jahren zur Behandlung der
Lepra angewandt. Die Erfolge dieser Behandlung halten sich jedoch in Grenzen, da eine jahrzentelange, meist
lebenslange Applikation mit letztlich doch nicht recht befriedigendem Erfolg notwendig ist.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß eine Kombination der gegen Lepra praktisch unwirksamen
Verbindungen INH und PTH mit DDS zu einer auffallenden Steigerung der Wachstumshemmung von
Mykobakterium leprae und damit zu einer wirksameren Therapie der von diesem Mykobakterium verursachten
Erkrankung führt.
Das Mykobakterium leprae ist bisher im Labor nicht züchtbar. Neuerdings wurde jedoch festgestellt, daß das
Mykobakterium marinum in vitro als Substitut für Laborversuche verwendet werden kann, vgl. hierzu
Enno Freerksen und Magdalena Rosenfeld in Arzneimittel-ForscKung Nr. 22 (1972), Seite 1235 bis
1242 »A new analogous model for the detection and evaluation of chemotherapeutic products effective in
Leprosy«. . ...
Mit diesem Mikroorganismus m-vitro durchgeführte
Versuche ergaben, daß DDS, dessen wirksame Konzentration nach Erhart/Ruschig a. ?.. O„ Seite 156, je
nach Nährboden 10 bis 50μg/ml beträgt, in Dubos
Nährboden (2,0 g Hefeextrakt, 4,0 g Pepton, 15 g
Na-Zitrat, 0,6 g MgSO4, 2,5 g Na2HPO4 und 1,0 g
KH2PO4 in 100 ml H2O+0,05% Polyoxyäthylensorbitanmonooleat+2
g Na-Glutaminat) in einer Konzentration von 0,25 μg/ml das Wachstum von Mykobakterium
marinum, wie erwartet, nicht wesentlich zu hemmen vermag, bei Zusatz von nur 137 μg/ml INH und
0,018 μg/ml PTH, die als solche keine Wirkung gegenüber diesem Mikroorganismus besitzen, aber eine
erhebliche Wirkungssteigerung erfährt Die In-vitro-Versuche
wurden durch Serumaktivitätsbestimmungen beim Menschen und im Tierversuch bestätigt
Die daraufhin an einer statisch relevanten Zahl von klinischen und ambulanten Behandlungsfällen durchgeführten
Untersuchungen führten zum gleichen Ergebnis. Während bei der bisher gebräuchlichen Therapie
mit DDS gewöhnlich eine lebenslange Behandlung erforderlich ist und selbst eine jahrzehntelange Anwendung
in sehr vielen Fällen nicht zu einer bakteriellen Negativierung, d. h. zum Verschwinden von lebenden
Erregern aus Auswurf, Urin, Liquor, Eiter usw. führt,
wird eine solche bakterielle Negativierung mit der erfindungsgemäßen Kombination in bis zu 90% der
behandelten Fälle bereits während eines Zeitraumes von 3 bis 12 Monaten erreicht, wobei eine auffallende
klinische Besserung feststellbar ist. Bei der herkömmlichen Lepratherapie mit DDS tritt eine Inaktivierung
selten vor 4 bis 8 Jahren ein, vgl. Walter/Heilmeyer,
Antibiotika - Fibel, 3. Auflage, Seite 649, Georg Thieme Verlag, Stuttgart Aufgrund der durch das
beanspruchte Präparat möglich gewordenen erheblichen Verkürzung der Behandlungsdauer treten die bei
DDS gelegentlich beobachteten Nebenwirkungen außerordentlich selten auf und auch dann nur in einem
Maße, daß sie mit einer antitoxischen Vitamintherapie reversibel sind.
Das Präparat mit den aktiven Komponenten INH+ PTH+ DDS im angegebenen Gewichtsverhältnis
führt zu einer überraschenden synergistischen Wirkungssteigerung. Sie ermöglicht eine Heilung der
Lepra, die mit der herkömmlichen Medikation nicht erreichbar war. So konnte eine Reihe von seit Jahren
bzw. Jahrzehnten erfolglos behandelter Leprafälle durch Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Präparat
geheilt werden.
Ein weiterer Vorteil dieses Präparates liegt in der gleichzeitigen Wirkung gegen Tuberkulose, der oralen
Applizierbarkeit und der leichteren Zugänglichkeit und damit Preisgünstigkeit seiner Einzelbestandteiie. Ua
50% aller Leprakranken auch an Tuberkulose leiden und die Leprea fast ausschließlich in den Entwicklungsländern
auftritt, ist ein Präparat, das beide Erkrankungen wirksam zu bekämpfen vermag, leicht
zugänglich und preisgünstig sowie einfach anzuwenden ist, für diese Länder von außerordentlicher Bedeutung.
Im erfindungsgemäßen Präparat ist nicht nur die Wirkung von DDS gegenüber Lepra durch die gegen
Lepra an sich unwirksamen Komponenten INH und
PTH synergistisch verstärkt, sondern umgekehrt auch
die Wirkung der Tuberkulostatika INH und PTH durch das gegen Tuberkulose praktisch unwirksame DDS.
Dieser Effekt ermöglicht es, mit gleichen Mengen Tuberkulostatika eine größere therapeutische Wirkung
bzw. die gleiche therapeutische Wirkung mit geringeren Mengen an Tuberkulostatika zu erreichen als bisher.
Nach Erhart/Ruschig, a.a.0, Seite 163,
beträgt die Mindesthemmkonzentration in vitro für INH 0,03 bis 0,1 μg/mI, und für (Ethionamid=2-Äthylthioisonikotinsäureamid), kurz ETH genannt das nach
der Antibiotika-Fibel von Walter/Heilmeyer in seinem mikrobiologischen und pharmakokinetischen
Verhalten weitgehend mit PTH übereinstimmt, 0,6 bis l,0μg/ml gegenüber Mycobakterium tuberculosis und |5
anderen Mycobakterien, vgL Erhart/Ruschig, a. a. O, Seite 170, während DDS gegenüber Tuberkuloseerregern nur mäßig wirksam ist, vgl. Seite 156. Die
wirksame Dosis beträgt in vitro je nach Nährboden bei Mycobakterium tuberculosis 10 bis 50μg/mL Entspre- M
chend wurde mit INH in der unterschwelligen Konzentration von 0,0137 μg/ml und mit PTH in der
unterschwelligen Konzentration von 0,018 μg/ml nur eine sehr geringe Wirkung und mit DDS in der
Konzentration von 25μg/ml in Difco-Medium (1,5 g
Fleischextrakt, 1,5 g Hefeextrakt, 5,0 g Pepton, 1,0 g Glucose, 3,5 g NaCl, 3,68 g K2HPO4 und 132 g KH2PO4
in 1000 ml H2O+ 0,05% Polyoxyäthylensorbitanmonooleat+2g Na-Glutaminat) praktisch keine Wirkung
gegenüber Mycobakterium tuberculosis H 37 Rv erzielt Bei Vereinigung der für sich unwirksamen Wirkstoffkonzentration an INH, PTH und DDS trat jedoch in
völlig überraschender Weise eine praktisch vollkommene Wachstumshemmung des Mycobakterium tuberculosis ein.
Das in vitro erhaltene Ergebnis wurde durch Senimaktivitätsbestimmungen beim Menschen bestätigt, und zwar wurde mit PTH, das in der verabfolgten
unterschwelligen Dosis von 5 mg/kg/Tag — nach K. L Radenbach in »Der Internist«, 1973, Heft 3, Seite
104, beträgt die optimale Tagesdosis 15 mg/kg — eine
sehr niedrige Serumhemmaktivität besitzt, die Serumhemmaktivität der therapeutisch wirksamen Dosis von
5 mg/kg/Tag INH verstärkt und diese Wirkung durch den Zusatz von nur 2 mg/kg/Tag DDS noch weiter
gesteigert, obwohl DDS nur eine mäßige tuberkulostatische Wirkung hat und hierzu nach Erhart/Rusch ig, a.a.O., Seite 156, in einer Dosis von 50 bis
200 mg/kg/Tag verabfolgt werden muß.
Das erzielte Ergebnis ist im Hinblick auf »Der Internist«, a. a.O„ Seite 102/103, völlig überraschend.
Nach den dortigen Ausführungen muß für eine erfolgreiche Kombinationstherapie der Tuberkulose
jedes einzelne Mittel in sicher antibakteriell wirksamer Einzel- und Tagesdosis verabreicht werden. Klinisch
unwirksame oder kaum wirksame Stoffe kommen danach für die Behandlung nicht in Frage und feste
Kombinationspräparate sind strikt abzulehnen, wenn sie die wirksame Dosis eines Medikaments and die
unwirksame Dosis einer anderen Komponente enthalten, da bei der Kombinationstherapie keine additive,
geschweige potenzierende Wirkung der antituberkulösen Mittel eintritt, wie es dort heißt
Das mit dem erfindungsgemäßen Präparat erzielte Ergebnis ist für die Therapie deshalb von so großer
Bedeutung, weil PTH in Dosen, wie sie bisher für eine erfolgreiche Mono- und auch Kombinationstherapie für
erforderlich gehalten wurden, schlecht verträglich und
mit Nebenwirkungen verbunden sind, vgl. Erhart/
Ruschig, a.a.O., Seite 171. Die Erfindung ermöglicht
eine Verringerung dieser Dosen und damit der unerwünschten Nebenwirkungen durch die Auswahl
einer spezifischen Kombination von Einzelbestandteilen, die sich in ihrer Wirkung synergistisch verstärken,
so daß in der Therapie optimale Ergebnisse erhalten werden, obwohl DDS als solches und PTH in der
angewandten Dosis praktisch keine tuberkulostische Wirkung haben.
Die an sich übliche therapeutische Dosis von INH beträgt, wie schon erwähnt, 5 mg/kg/Tag und mehr, die
von PTH 10 bis 15 mg/kg/Tag und die von DDS 50 bis 200mg/kg/Tag, vgL Erhart/Ruschig, a.a.O.,
Seite 163, in Verbindung mit Seite 171 und Seite 156. Die
letalen Dosen dieser Verbindungen sind wesentlich höher, und zwar beträgt die LD 50, p. o., Ratte, für INH
650 mg/kg (Merck Index I960), für PTH 1000 mg/kg (DTPS 12 05 540) und für DDS 650mg/kg (Dubois,
Arch. int. pharmacodyn, Bd. 183,1970).
Die Serumaktivitätsbestimmungen, die klinischen Versuchen sehr nahe kommen, wurden durch Tierversuche und später durch umfangreiche klinische Untersuchungen bestätigt Dabei wurden auch in schwersten,
seit Jahren erfolglos behandelten Fällen, zum Beispiel schwerer kavernöser Lungentuberkulose und schwerer
Knochentuberkulose überraschende Heilerfolge erzielt, die alle bisher bekannten und üblichen Medikationen
übertrafen.
Die erfindungsgemäße Kombination der Tuberkulostatika INH und PTH mit DDS ist nicht mit den in der
Tuberkulosetherapie üblichen Kombinationen oder Kombinationspräparaten aus verschiedenen Tuberkulostatika vergleichbar, z.B. INH + p-Aminosalicylsäure + Streptomycin, oder Rifampicin + 2,2'-(Äthylendiimino)-di-l-butanol + INH, oder INH + PTH + p-Aminosalicylsäure. Bei diesen Kombinationen aus drei
jeweils für sich tuberk jlostatisch wirksamen Verbindungen sollen die primär resistenten Anteile einer
pathogenen Bakterienpopulation aufgrund des verschiedenen Wirkungsmechanismus der Wirkstoffe miterfaßt werden, während bei der erfindungsgemäßen
Kombination des gegen Tuberkulose praktisch unwirksamen DDS mit Tuberkulostatika deren Wirkung
synergistisch verstärkt wird.
Das beanspruchte Präparat mit synergistisch verstärkter antituberkulöser Wirkung und synergistisch
verstärkter Wirkung gegen Lepra weist gleichzeitig Wirksamkeit gegen atypische My kobakteriosen auf und
macht daher komplizierte diagnostische Vorarbeiten, zum Beispiel die Typenbestimmung und die Resistenzbestimmung, wie sie nach »Der Internist«, a. a. O., Seite
102, für eine gezielte Therapie unerläßlich sind, nicht mehr unbedingt notwendig. Sie vereinfacht damit auch
in dieser Hinsicht die Tuberkulose- und Leprabekämpfungsmaßnahmen in ganz erheblicher Weise.
Die Verträglichkeit ist in jedem Falle ausgezeichnet
Bei ömonatiger kontinuierlicher Verabreichung des erfindungsgemäßen Präparates traten keinerlei Nebenreaktionen auf. Zu seiner Herstellung werden die
Einzelkomponenten in den angegebenen Dosierungen galenisch zu einer Tablette, zweckmäßig zu einem
Dragee, konfektioniert. Diese Dosierungsform ermöglicht eine einfache Behandlung, was für die Seuchenbekämpfung und eine konsequente Behandlung sehr
wesentlich ist
Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße Präparate.
Aus den folgenden Bestandteilen wurde ein Dragee hergestellt:
83 mg INH
84 mg PTH 33 mg DDS
Tablettier- und Dragierhilfsmittel ad 375 mg.
ίο
Aus den folgenden Bestandteilen wurde eine Tablette 1S
hergestellt:
175 mg INH
175 mg PTH
50 mg DDS
30 mg Formalin-Casein
16 mg Polyäthylenglykol, wachsartig
4 mg Polyvinylpyrrolidon
50 mg DDS
30 mg Formalin-Casein
16 mg Polyäthylenglykol, wachsartig
4 mg Polyvinylpyrrolidon
Das INH, PTH, DDS, Formalin-Casein und Polyvinylpyrrolidon wurden mit einer äthanolischen Lösung des
wachsartigen PolyäthylenglykoJs granuliert und nach dem Abdampfen des Äthanols zu einer Tablette
verpreßt. Die so hergestellte Tablette wurde zur Überdeckung des unangenehmen Geschmacks des PTH
mit einem Überzug aus Polyacrylsäureester-Polymethacrylsäureester-Copolymerem vom Molekulargewicht
1000 versehen.
Claims (2)
1. Oral applizierbares Präparat für die Behandlung der Lepra und Tuberkulose, dadurch gekennzeichnet,
daß es aus
a) je 5 bis 10 Gewichtsteilen Isonicotinsäurehydrazid(lNH),
b) 5 bis 10 Gewichtsteiien 2-Propyl-thioisonicotinsäureamid
(PTH) und
c) 1 bis 2 Gewichtsteilen 4,4'-Diaminodiphenylsulfon
(DDS) neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen
besteht.
2. Tablette bzw. Dragee nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an den alleinigen
Wirkstoffen 83 mg INH, 84 mg PTH und 33 mg DDS.
10
Priority Applications (9)
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |