JPH0653670B2 - 化学療法剤の副作用低減化剤 - Google Patents
化学療法剤の副作用低減化剤Info
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- JPH0653670B2 JPH0653670B2 JP60240748A JP24074885A JPH0653670B2 JP H0653670 B2 JPH0653670 B2 JP H0653670B2 JP 60240748 A JP60240748 A JP 60240748A JP 24074885 A JP24074885 A JP 24074885A JP H0653670 B2 JPH0653670 B2 JP H0653670B2
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/0004—Oxidoreductases (1.)
- C12N9/0089—Oxidoreductases (1.) acting on superoxide as acceptor (1.15)
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/44—Oxidoreductases (1)
- A61K38/446—Superoxide dismutase (1.15)
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、ストレプトコッカス・ラクチス（以下エス・
ラクチスという）菌体調製物の新しい用途に関する。更
に具体的には、スーパーオキシドディスムターゼ（ＥＣ
Ｉ．１５．１．１．）活性を有するエス・ラクチス菌体
調製物を有効成分とするスーパーオキシド増産性化学療
法剤の副作用低減化剤の製造、販売分野に続する。
ラクチスという）菌体調製物の新しい用途に関する。更
に具体的には、スーパーオキシドディスムターゼ（ＥＣ
Ｉ．１５．１．１．）活性を有するエス・ラクチス菌体
調製物を有効成分とするスーパーオキシド増産性化学療
法剤の副作用低減化剤の製造、販売分野に続する。
（従来技術） 本発明者らは、エス・クラチス（ＡＴＣＣ１９４３５）
菌体調製物が、経口摂取により加令に伴う種々の疾患予
防及び放射線障害防護に有効であることを別出願で提案
している。
菌体調製物が、経口摂取により加令に伴う種々の疾患予
防及び放射線障害防護に有効であることを別出願で提案
している。
又、本発明者らは、エス・ラクチスが、スーパーオキシ
ドディスムターゼ（以下ＳＯＤという）活性について、
他のストレプトコッカス属の細菌（エス・フェーカリ
ス、エス・ボービス）に比し、比較的高値の酵素活性を
有することを見出し、かつ哺乳類の常在菌でない本菌
が、腸管内で容易に消化され、血清過酸化脂質の低減に
みられるような生体内フリーラジカルに対する有利な作
用をもたらすことを明らかにした。このフリーラジカル
の生成については、好気性生物が酸素を摂取し、その代
謝過程において、又放射線照射により、酸素分子が一電
子還元を受けて、スーパーオキシドアニオン（・O2 -）に
変化し、又これから派生した他の活性酸素（一重項酸
素、1Ｏ２、過酸化水素、Ｈ２Ｏ２、ヒドロキシラジカ
ル、・ＯＨ）が生体内の不飽和脂肪酸を酸化して過酸化
脂質を生成する桟構が知られている。
ドディスムターゼ（以下ＳＯＤという）活性について、
他のストレプトコッカス属の細菌（エス・フェーカリ
ス、エス・ボービス）に比し、比較的高値の酵素活性を
有することを見出し、かつ哺乳類の常在菌でない本菌
が、腸管内で容易に消化され、血清過酸化脂質の低減に
みられるような生体内フリーラジカルに対する有利な作
用をもたらすことを明らかにした。このフリーラジカル
の生成については、好気性生物が酸素を摂取し、その代
謝過程において、又放射線照射により、酸素分子が一電
子還元を受けて、スーパーオキシドアニオン（・O2 -）に
変化し、又これから派生した他の活性酸素（一重項酸
素、1Ｏ２、過酸化水素、Ｈ２Ｏ２、ヒドロキシラジカ
ル、・ＯＨ）が生体内の不飽和脂肪酸を酸化して過酸化
脂質を生成する桟構が知られている。
このスーパーオキシドは、免疫桟構の一端を担ってお
り、活性化マクロファージから放出されて癌細胞を攻撃
する有利な面を持っている。同様に制癌剤の中には、こ
の活性酸素を増産して殺細胞効果を発揮するものがあ
る。
り、活性化マクロファージから放出されて癌細胞を攻撃
する有利な面を持っている。同様に制癌剤の中には、こ
の活性酸素を増産して殺細胞効果を発揮するものがあ
る。
これらは、通称シスプラチナム(Cis-platinum)又はシス
（III）プラチナム ジアミン ジクロライド(Cis(III)
platinum diammine dichloride)（以下、Cis-DDPと略
す）、ストレプトニグリン(Streptonigrin)、ブレオマ
イシン(bleomycin)、マイトマイシンＣ(mitomycin-C)、
アドリアマイシン(Adriamycin)、ダウノルビシン(Dauno
rubicin)、β−ラパコン（β-Lapachone）などであり、
いずれも、スーパーオキシド増産性化学療法剤（制癌
剤）として知られている。
（III）プラチナム ジアミン ジクロライド(Cis(III)
platinum diammine dichloride)（以下、Cis-DDPと略
す）、ストレプトニグリン(Streptonigrin)、ブレオマ
イシン(bleomycin)、マイトマイシンＣ(mitomycin-C)、
アドリアマイシン(Adriamycin)、ダウノルビシン(Dauno
rubicin)、β−ラパコン（β-Lapachone）などであり、
いずれも、スーパーオキシド増産性化学療法剤（制癌
剤）として知られている。
（発明により解決すべき問題点） 前記各薬剤は有利な薬効を持つ反面、種々の種篤な副作
用として、腎臓、肝臓、心臓、肺臓、および骨髄に対す
る障害が不可避的に存在し、これが又スーパーオキシド
に基因することも明らかになっている。一例としてこの
内代表的なスーパーオキシド増産性制癌剤であるシス・
ＤＤＰは、睾丸腫瘍、膀胱癌、卵巣腫瘍に対しては、極
めて有効であるが、重篤な腎毒性があり、投与量に依存
するため本剤の継続使用が不可能とされており、その障
害予防には補液と共にマニトール、フルセミド等を投与
することが提案されているが、腎毒性を防止することは
出来ていない(J.C.Gonzalezら、cancer Treat,Rep62,69
3-698.1978；B.R.J-onesら、Cli.pharmacol.Ther.27557
-562.1980）又ＳＯＤの併用がシスプラチナム及びアド
リアマイシン治療に有効であるという動物実験(J.E.Mcg
innes,Int.Symposium“Active oxygen and Medicin
e”、Jan.30-Fed.1.1979）があるが、未だ実用化をみて
いない。しかも、投与経路が静脈注射であり、ＳＯＤ薬
剤が経済的に得られていないので容易に使用することが
困難である。
用として、腎臓、肝臓、心臓、肺臓、および骨髄に対す
る障害が不可避的に存在し、これが又スーパーオキシド
に基因することも明らかになっている。一例としてこの
内代表的なスーパーオキシド増産性制癌剤であるシス・
ＤＤＰは、睾丸腫瘍、膀胱癌、卵巣腫瘍に対しては、極
めて有効であるが、重篤な腎毒性があり、投与量に依存
するため本剤の継続使用が不可能とされており、その障
害予防には補液と共にマニトール、フルセミド等を投与
することが提案されているが、腎毒性を防止することは
出来ていない(J.C.Gonzalezら、cancer Treat,Rep62,69
3-698.1978；B.R.J-onesら、Cli.pharmacol.Ther.27557
-562.1980）又ＳＯＤの併用がシスプラチナム及びアド
リアマイシン治療に有効であるという動物実験(J.E.Mcg
innes,Int.Symposium“Active oxygen and Medicin
e”、Jan.30-Fed.1.1979）があるが、未だ実用化をみて
いない。しかも、投与経路が静脈注射であり、ＳＯＤ薬
剤が経済的に得られていないので容易に使用することが
困難である。
依って、スーパーオキシド増産性の科学療法剤投与を受
けている患者が容易に利用出来る、例えば、予防的に経
口投与が可能な経済的なＳＯＤ活性物質の開発が強く望
まれている。
けている患者が容易に利用出来る、例えば、予防的に経
口投与が可能な経済的なＳＯＤ活性物質の開発が強く望
まれている。
（問題点を解決する為の手段） 発明の概要 本発明は、ＳＯＤ活性を有するエス・ラクチス菌体調製
物を一例としてシスプラチナム投与を受けたマウスに経
口投与して有効に腎毒性を抑制出来るという事実に基い
ている。
物を一例としてシスプラチナム投与を受けたマウスに経
口投与して有効に腎毒性を抑制出来るという事実に基い
ている。
従来、乳酸菌製剤は、ヒトの腸管内に常在する菌種が選
ばれ、その乳酸菌を経口摂取して腸内において繁殖する
ことによりその有効性を発揮することが期待されている
のに対して、本発明におけるエス・クラチス製剤は、こ
れまで専らチーズ・ヨーグルトなどの乳製品に用いられ
る腸内非常在菌であり、猶且、菌体の破壊工程を含むと
含まざるとに拘らず、動物の腸管内で、易消化性であ
り、腸内に残存・生育・繁殖することが期待されるもの
ではないが、上記の如く化学療法剤の持つ副作用を軽減
出来るということは極めて驚くべきことであり、今後益
々増える化学療法剤の使用を有効且円滑に行わせること
が出来、延いては、残された難病の一つである癌に対す
る治療のレジメンの中に組入れられることによって、癌
の治癒率の向上が可能となり有意義な貢献をなすもので
ある。
ばれ、その乳酸菌を経口摂取して腸内において繁殖する
ことによりその有効性を発揮することが期待されている
のに対して、本発明におけるエス・クラチス製剤は、こ
れまで専らチーズ・ヨーグルトなどの乳製品に用いられ
る腸内非常在菌であり、猶且、菌体の破壊工程を含むと
含まざるとに拘らず、動物の腸管内で、易消化性であ
り、腸内に残存・生育・繁殖することが期待されるもの
ではないが、上記の如く化学療法剤の持つ副作用を軽減
出来るということは極めて驚くべきことであり、今後益
々増える化学療法剤の使用を有効且円滑に行わせること
が出来、延いては、残された難病の一つである癌に対す
る治療のレジメンの中に組入れられることによって、癌
の治癒率の向上が可能となり有意義な貢献をなすもので
ある。
発明の具体的説明 本発明に用いられるエス・ラクチスの菌学的性質は、バ
ーギイズ・マニュアル・オブ・ディターミネイティブバ
クテリオロジー第８版（１９７４）に記載されているも
のと概ね同等であった。すなわち、菌の形態は、卵形の
球菌で双球型をなし、多形性、運動性、胞子形成なく、
グラム染色は陽性、酸生成の際の最終ＰＨは、４．５〜
４．０で、リトマスミルクをよく凝固する。至適生育温
度は、約３０℃で、４５℃で生育せず、１０℃では生育
する。４．０％の食塩含有培地では生育するが、６．５
％で生育が見られない。アルカリ側の生育のＰＨ域は、
９．６で生育しないが、９．２では生育を開始する。
０．３％メチレンブルーミルクでは生育可能。
ーギイズ・マニュアル・オブ・ディターミネイティブバ
クテリオロジー第８版（１９７４）に記載されているも
のと概ね同等であった。すなわち、菌の形態は、卵形の
球菌で双球型をなし、多形性、運動性、胞子形成なく、
グラム染色は陽性、酸生成の際の最終ＰＨは、４．５〜
４．０で、リトマスミルクをよく凝固する。至適生育温
度は、約３０℃で、４５℃で生育せず、１０℃では生育
する。４．０％の食塩含有培地では生育するが、６．５
％で生育が見られない。アルカリ側の生育のＰＨ域は、
９．６で生育しないが、９．２では生育を開始する。
０．３％メチレンブルーミルクでは生育可能。
生理学的性質としては、アルギニンよりアンモニア生成
は陽性で、ヘモリシンＯ、Ｓいずれも産生せず、フィブ
リノリシン産生も陰性である。酸素に対する生育は、通
性嫌気性であり、ゼラチンを液化せず、馬尿酸分解、エ
スクリン分解は陽性、ナイシンの産生は陰性又は陽性。
スーパーオキサイドディスムターゼ活性は、陽性でヒト
の同類酵素を標準として比較したところ、乾燥菌体１ｇ
当り４．５ｕ以上であった。同じくストレプトコッカス
属の菌とＳＯＤ活性について比較を行った。ストレプト
コッカス・ラクチス（ＡＴＣＣ １９４３５）、ストレ
プトコッカス・フェーカリス（ＡＴＣＣ １９４３３）
及びストレプトコッカス・ボービス（ベーギーズ・マニ
アル・オブ・ディターミネイティブバクテリオロジー８
版、Ｐ．５０３ １９７４）の夫々の乾燥菌体５０ｇよ
り出発して、一夜、生理食塩水により湿潤させ、超音波
破砕（２０ＫＨｚ．２００Ｗ．１時間）し、液を常法
により１０倍に濃縮し、透析したものを、更に、硫安６
０％飽和により塩析し、沈澱物を生理食塩燐酸緩衝液に
対し透析し、硫安を除去後、ＤＥＡＥカラムを通して
０．３Ｍ塩化ナトリウムで溶離し、更に上記緩衝液を用
いて透析後、凍結乾燥を行い、ヒトスーパーオキシドデ
ィスムターゼ標品（タイプIII、米国シグマ社）を用い
て、酵素活性を比較した。エス・ラクチスでは、３，８
００〜４，４００単位／mg蛋白、エス・フェーカリスで
は、同じく１，７００〜３，３００単位／mg蛋白、又、
エス・ボービスでは、２，０００〜２，８００単位／mg
蛋白で、エス・ラクチスで最も活性が高値であった。イ
ン・ビトロのリゾチームに対して易溶であり、同じくイ
ン・ビボの消化試験において極めて短時間で消化され
た。
は陽性で、ヘモリシンＯ、Ｓいずれも産生せず、フィブ
リノリシン産生も陰性である。酸素に対する生育は、通
性嫌気性であり、ゼラチンを液化せず、馬尿酸分解、エ
スクリン分解は陽性、ナイシンの産生は陰性又は陽性。
スーパーオキサイドディスムターゼ活性は、陽性でヒト
の同類酵素を標準として比較したところ、乾燥菌体１ｇ
当り４．５ｕ以上であった。同じくストレプトコッカス
属の菌とＳＯＤ活性について比較を行った。ストレプト
コッカス・ラクチス（ＡＴＣＣ １９４３５）、ストレ
プトコッカス・フェーカリス（ＡＴＣＣ １９４３３）
及びストレプトコッカス・ボービス（ベーギーズ・マニ
アル・オブ・ディターミネイティブバクテリオロジー８
版、Ｐ．５０３ １９７４）の夫々の乾燥菌体５０ｇよ
り出発して、一夜、生理食塩水により湿潤させ、超音波
破砕（２０ＫＨｚ．２００Ｗ．１時間）し、液を常法
により１０倍に濃縮し、透析したものを、更に、硫安６
０％飽和により塩析し、沈澱物を生理食塩燐酸緩衝液に
対し透析し、硫安を除去後、ＤＥＡＥカラムを通して
０．３Ｍ塩化ナトリウムで溶離し、更に上記緩衝液を用
いて透析後、凍結乾燥を行い、ヒトスーパーオキシドデ
ィスムターゼ標品（タイプIII、米国シグマ社）を用い
て、酵素活性を比較した。エス・ラクチスでは、３，８
００〜４，４００単位／mg蛋白、エス・フェーカリスで
は、同じく１，７００〜３，３００単位／mg蛋白、又、
エス・ボービスでは、２，０００〜２，８００単位／mg
蛋白で、エス・ラクチスで最も活性が高値であった。イ
ン・ビトロのリゾチームに対して易溶であり、同じくイ
ン・ビボの消化試験において極めて短時間で消化され
た。
次に、糖に対する発酵性は、酸生成でみると、グルコー
ス、マルトース、ラクトースでは「＋」、キシロース、
アラビノース、シュクロース、トレハロース、マニトー
ル、サリシンは、「−〜＋」、ラフィノース、イヌリ
ン、グリセロール、ソルビトール、及びでんぷんでは、
「−」であった。
ス、マルトース、ラクトースでは「＋」、キシロース、
アラビノース、シュクロース、トレハロース、マニトー
ル、サリシンは、「−〜＋」、ラフィノース、イヌリ
ン、グリセロール、ソルビトール、及びでんぷんでは、
「−」であった。
以上の成績から、本剤に用いられたエス・ラクチスは、
これまで同名で記載されているものと一致し、その上、
スーパーオキサイドディスムターゼ活性が生理学的に強
力であり、生体内消化性において極めて易溶性であるこ
とが明らかである。
これまで同名で記載されているものと一致し、その上、
スーパーオキサイドディスムターゼ活性が生理学的に強
力であり、生体内消化性において極めて易溶性であるこ
とが明らかである。
エス・ラクチス菌体調製物について エス・ラクチス(S.lactis)を１％グルコース、０．８％
ペプトン、０．４％イーストエキストラクト、０．３％
クエン酸ナトリウム、０．２５％重蒡を含む水性培地で
２４時間３７℃で静置培養し、次いで１０，０００ｒｐ
ｍ、１０分間遠心分離操作を行い、３回生理食塩水で洗
滌、超音波処理により、菌体を破砕したものを凍結乾燥
して実験に供した。本品がＳＯＤを含むことをポリアク
リルアミドゲル電気泳動法によるFridorichらの方法(Be
auchamp,c.and Fridovich,I(1971)Anal Biochem.44.276
-287)により確認し、ヒトＳＯＤの標品（タイプIII、米
国シグマ社）を用い、ＮＢＴ法によりＳＯＤ活性を測定
したところ、ＳＯＤ活性は、４．５u/g菌体調製物であ
った。
ペプトン、０．４％イーストエキストラクト、０．３％
クエン酸ナトリウム、０．２５％重蒡を含む水性培地で
２４時間３７℃で静置培養し、次いで１０，０００ｒｐ
ｍ、１０分間遠心分離操作を行い、３回生理食塩水で洗
滌、超音波処理により、菌体を破砕したものを凍結乾燥
して実験に供した。本品がＳＯＤを含むことをポリアク
リルアミドゲル電気泳動法によるFridorichらの方法(Be
auchamp,c.and Fridovich,I(1971)Anal Biochem.44.276
-287)により確認し、ヒトＳＯＤの標品（タイプIII、米
国シグマ社）を用い、ＮＢＴ法によりＳＯＤ活性を測定
したところ、ＳＯＤ活性は、４．５u/g菌体調製物であ
った。
化学療法剤の副作用低減化剤について 本剤は、ＳＯＤ活性を有するエス・ラクチス菌体調製物
を有効成分とし、必要に応じて製剤上の補助成分、例え
ば賦型剤、結合剤、希釈剤その他（例えばβ−カロチ
ン、マニトール）から成り、この補助剤の種類に応じ
て、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤などの
形態で経口的に投与することが出来る。投与量は、年
齢、体重により適宜増減するが、経口的には、通常成
人、１日、エス・ラクチス菌体調製物として３ｇ〜６０
ｇ程度が望ましい。
を有効成分とし、必要に応じて製剤上の補助成分、例え
ば賦型剤、結合剤、希釈剤その他（例えばβ−カロチ
ン、マニトール）から成り、この補助剤の種類に応じ
て、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤などの
形態で経口的に投与することが出来る。投与量は、年
齢、体重により適宜増減するが、経口的には、通常成
人、１日、エス・ラクチス菌体調製物として３ｇ〜６０
ｇ程度が望ましい。
本発明の好ましい具体例は、この一日当りの投与量を１
日１回ないし数回に分けて服用させるための単位投与形
態のものである。
日１回ないし数回に分けて服用させるための単位投与形
態のものである。
化学療法剤の副作用低減について （実施例１） シスＤＤＰの毒性発現試験を行った。
ＤＤＹマウス（雄）（６週令）に対し、シスＤＤＰを１
日２mg/kg体重、３mg/kg体重、４．５mg/kg体重の３レ
ベルで５日間連続的に腹腔内投与とし、無投与群及び２
mg/kg群は、各２０匹宛とし、２mg群からの血液及び尿
試料の採取は、投与終了後、３日目、５日目、７日目、
１７日目とし、各々２０匹宛から行った。これらの試料
について、血中尿素チッソ（ＢＵＮ）、血清クレアチニ
ン、尿中のＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミナーゼ
（ＮＡＧ）活性を常法により測定、シスＤＤＰの毒性発
現状況を観察したところ、ＢＵＮ及び血清クレアチニン
値は、無投与群と２mg/kg群は変化なく同レベルであっ
たが、シスＤＤＰの増加と共に変化し、シスＤＤＰ毒性
の投与量依存性がみられ、中毒発現投与量を３．５mg/k
gと決定した。以下の実験におけるシスＤＤＰの投与量
は、マウスに対して一律に３．５mg/kgとした。
日２mg/kg体重、３mg/kg体重、４．５mg/kg体重の３レ
ベルで５日間連続的に腹腔内投与とし、無投与群及び２
mg/kg群は、各２０匹宛とし、２mg群からの血液及び尿
試料の採取は、投与終了後、３日目、５日目、７日目、
１７日目とし、各々２０匹宛から行った。これらの試料
について、血中尿素チッソ（ＢＵＮ）、血清クレアチニ
ン、尿中のＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミナーゼ
（ＮＡＧ）活性を常法により測定、シスＤＤＰの毒性発
現状況を観察したところ、ＢＵＮ及び血清クレアチニン
値は、無投与群と２mg/kg群は変化なく同レベルであっ
たが、シスＤＤＰの増加と共に変化し、シスＤＤＰ毒性
の投与量依存性がみられ、中毒発現投与量を３．５mg/k
gと決定した。以下の実験におけるシスＤＤＰの投与量
は、マウスに対して一律に３．５mg/kgとした。
（実施例２） 投与試験が実験動物の体重に及ぼす影響を検討した。シ
スＤＤＰ投与と併行して、体内に発生するスーパーオキ
シドを消去する目的で、ＳＯＤ（シグマ社、タイプII
I、３，０００単位／mg）をマウス１匹当り、毎日３，
５００単位を腹腔より５日間連続的に、又エス・ラクチ
ス菌体調製物を毎日マウス１匹当り１５mgを経口により
７日間連続的に投与する各群（一群２０匹）と後者に対
して、更にエス・ラクチス菌体調製物をシスＤＤＰ投与
開始日より５日前から同様に、毎日１５mg／匹を前投与
を行う群（２２匹）を設定し、対照として、シスＤＤＰ
もスーパーオキサイド消去剤（ＳＯＤ、エス・ラクチス
菌体調製物）もどちらも投与しない群（２０匹）、シス
ＤＤＰのみを投与する群（２０匹）及びエス・ラクチス
菌体調製物のみを連続１２日間投与する群（２０匹）を
設定し、体重の変化を検討したが、投与試験の前と投与
最終日から５日後の計量では、平均体重の群間における
有意の差はみられなかった。
スＤＤＰ投与と併行して、体内に発生するスーパーオキ
シドを消去する目的で、ＳＯＤ（シグマ社、タイプII
I、３，０００単位／mg）をマウス１匹当り、毎日３，
５００単位を腹腔より５日間連続的に、又エス・ラクチ
ス菌体調製物を毎日マウス１匹当り１５mgを経口により
７日間連続的に投与する各群（一群２０匹）と後者に対
して、更にエス・ラクチス菌体調製物をシスＤＤＰ投与
開始日より５日前から同様に、毎日１５mg／匹を前投与
を行う群（２２匹）を設定し、対照として、シスＤＤＰ
もスーパーオキサイド消去剤（ＳＯＤ、エス・ラクチス
菌体調製物）もどちらも投与しない群（２０匹）、シス
ＤＤＰのみを投与する群（２０匹）及びエス・ラクチス
菌体調製物のみを連続１２日間投与する群（２０匹）を
設定し、体重の変化を検討したが、投与試験の前と投与
最終日から５日後の計量では、平均体重の群間における
有意の差はみられなかった。
（実験例３） 担癌マウスに対するシスＤＤＰとＳＯＤ及びエス・ラク
チスの各々の併用効果を検討した。
チスの各々の併用効果を検討した。
ＩＣＲ系６週令の雄を用い、これにエーリッヒ・カルシ
ノーマ細胞を各マウスに１．５×１０6ケを大腿筋に移
植した。シスＤＤＰ、ＳＯＤ、エス・ラクチス菌体調製
物の投与量は実験２と同様であった。腫瘍移植後２０日
後の腫瘍塊の重量の各群の平均値±標準誤差を計算した
（表１）。担癌のみの群とシスＤＤＰ群は各１５匹、Ｓ
ＯＤ及びエス・ラクチス菌体調製物併用群は各々１２匹
及び１５匹であったが、シスＤＤＰの３．５mg/kg単独
治療群では死亡例が多数で、２匹残るのみであった。非
治療の担癌群では、全例生存した事から判断するとシス
ＤＤＰ単独治療群の死亡例は、シスＤＤＰの毒性による
ものと考えられる。これに反し、ＳＯＤ及びエス・ラク
シス菌体調製物併用群では、腫瘍塊重量の減少と相俟っ
て死亡率が前者では６／１５、後者では、全例生存し、
併用により抗腫瘍性及びシスＤＤＰの毒性減少の両効果
が得られた。尚、エス・ラクチス菌体調製物投与群の１
例は、調製物の気管内誤投与による事故死であった。
ノーマ細胞を各マウスに１．５×１０6ケを大腿筋に移
植した。シスＤＤＰ、ＳＯＤ、エス・ラクチス菌体調製
物の投与量は実験２と同様であった。腫瘍移植後２０日
後の腫瘍塊の重量の各群の平均値±標準誤差を計算した
（表１）。担癌のみの群とシスＤＤＰ群は各１５匹、Ｓ
ＯＤ及びエス・ラクチス菌体調製物併用群は各々１２匹
及び１５匹であったが、シスＤＤＰの３．５mg/kg単独
治療群では死亡例が多数で、２匹残るのみであった。非
治療の担癌群では、全例生存した事から判断するとシス
ＤＤＰ単独治療群の死亡例は、シスＤＤＰの毒性による
ものと考えられる。これに反し、ＳＯＤ及びエス・ラク
シス菌体調製物併用群では、腫瘍塊重量の減少と相俟っ
て死亡率が前者では６／１５、後者では、全例生存し、
併用により抗腫瘍性及びシスＤＤＰの毒性減少の両効果
が得られた。尚、エス・ラクチス菌体調製物投与群の１
例は、調製物の気管内誤投与による事故死であった。
（実施例４） シス・ＤＤＰ投与による腎組織に及ぼす影響について病
理学的に検討を行った。実験２の終了後、各群の動物を
屠殺し、腎、肝、脾を新鮮状態でブアン液で固定、常法
によりパラフィン切片を作成し、ヘマトキシリン・エオ
ジン染色、パス−Ｈ及びパス−ＡＢ（ＰＨ２．５）によ
る光学的顕微鏡観察用標本を作成した。
理学的に検討を行った。実験２の終了後、各群の動物を
屠殺し、腎、肝、脾を新鮮状態でブアン液で固定、常法
によりパラフィン切片を作成し、ヘマトキシリン・エオ
ジン染色、パス−Ｈ及びパス−ＡＢ（ＰＨ２．５）によ
る光学的顕微鏡観察用標本を作成した。
又同上の微細構築学的検索のために腎組織小片をグルタ
ールアルデヒドをＰＨ７．３のカコジル酸緩衝液に加え
て１．５％にしたもので前固定し、後固定は同上緩衝液
で１％のオスミュウム酸で行い、同緩衝液で洗滌した
後、脱水し、エポン８１２に包埋した。超薄切片は、１
００mmのものをＬＫＢウルトラトームで作成した。
ールアルデヒドをＰＨ７．３のカコジル酸緩衝液に加え
て１．５％にしたもので前固定し、後固定は同上緩衝液
で１％のオスミュウム酸で行い、同緩衝液で洗滌した
後、脱水し、エポン８１２に包埋した。超薄切片は、１
００mmのものをＬＫＢウルトラトームで作成した。
又、クエン酸鉛、酢酸ウラニウムによる電子染色を行
い、電子顕微鏡による観察を行った。腎組織の無処置の
対照群は、皮質、髄質、腎乳頭の各部位とも正常であっ
た。同様に、シスＤＤＰ投与区の３．５mg/kg、５日投
与で、最終投与日より５日目の観察では、皮質領域では
主に遠位尿細管にヒアリン円柱の集積が多数認められ、
一部には、遠位尿細管細胞の脱落壊死像も認められた。
糸球体、近位尿細管には、略正常像にみられるが刷子縁
はパス染色性の面よりみてやや弱陽性を呈しており、グ
リコカリックスの融解があるものと思われた。髄質の領
域では、ヒアリン円柱は主に遠位尿細管の集合管に著明
に現われ、尿管閉塞が増大して、腎乳頭の領域に迄及ん
でいた。これら閉塞性障害にもとづくと思われる遠位尿
細管の拡大と尿細管と上皮の扁平化が観察された。
い、電子顕微鏡による観察を行った。腎組織の無処置の
対照群は、皮質、髄質、腎乳頭の各部位とも正常であっ
た。同様に、シスＤＤＰ投与区の３．５mg/kg、５日投
与で、最終投与日より５日目の観察では、皮質領域では
主に遠位尿細管にヒアリン円柱の集積が多数認められ、
一部には、遠位尿細管細胞の脱落壊死像も認められた。
糸球体、近位尿細管には、略正常像にみられるが刷子縁
はパス染色性の面よりみてやや弱陽性を呈しており、グ
リコカリックスの融解があるものと思われた。髄質の領
域では、ヒアリン円柱は主に遠位尿細管の集合管に著明
に現われ、尿管閉塞が増大して、腎乳頭の領域に迄及ん
でいた。これら閉塞性障害にもとづくと思われる遠位尿
細管の拡大と尿細管と上皮の扁平化が観察された。
次に、シスＤＤＰとＳＯＤとの併用群では、一般的に尿
管閉塞性障害の程度は軽微であり、ＳＯＤによる桟能障
害の低減が大いにもたらされた。同様に、シスＤＤＰと
エス・ラクチス菌体調製物との併用区は、シスＤＤＰと
ＳＯＤの併用群と比べて同等の病理学的成績が得られ
た。
管閉塞性障害の程度は軽微であり、ＳＯＤによる桟能障
害の低減が大いにもたらされた。同様に、シスＤＤＰと
エス・ラクチス菌体調製物との併用区は、シスＤＤＰと
ＳＯＤの併用群と比べて同等の病理学的成績が得られ
た。
以上の障害の度合いをヒアリン円柱の出現頻度でまとめ
てみると表２に示す如く、ポジテイブコントロールとし
て、シスＤＤＰとＳＯＤの併用群、シスＤＤＰとエス・
ラクチス菌体調製物の併用群及び後者に同じく調製物の
前投与を併せ行った群では、明らかにシスＤＤＰ単独投
与群に比べて有意の毒性低減効果が得られた。更に、上
記の併用群におけるヒアリン円柱の集積像は数値（表
２）に示される程著明なものでなく軽微なものが大多数
であった。
てみると表２に示す如く、ポジテイブコントロールとし
て、シスＤＤＰとＳＯＤの併用群、シスＤＤＰとエス・
ラクチス菌体調製物の併用群及び後者に同じく調製物の
前投与を併せ行った群では、明らかにシスＤＤＰ単独投
与群に比べて有意の毒性低減効果が得られた。更に、上
記の併用群におけるヒアリン円柱の集積像は数値（表
２）に示される程著明なものでなく軽微なものが大多数
であった。
上記実験３及び４は、ＳＯＤ活性を有するエス・ラクチ
ス菌体調製物の薬理効果をみたものであるが、これらの
試験から本剤は、スーパーオキシド増産性化学療法剤の
副作用低減化剤の有効成分として有用であることが認め
られた。
ス菌体調製物の薬理効果をみたものであるが、これらの
試験から本剤は、スーパーオキシド増産性化学療法剤の
副作用低減化剤の有効成分として有用であることが認め
られた。
Claims (1)
- 【請求項１】スーパーオキシドディスムターゼ活性を有
するストレプトコッカス・ラクチス菌体調製物を有効成
分として含有するスーパーオキシド（超酸化物）増産性
化学療法剤の副作用低減化剤
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60240748A JPH0653670B2 (ja) | 1985-10-28 | 1985-10-28 | 化学療法剤の副作用低減化剤 |
| EP87302999A EP0289667A1 (en) | 1985-10-28 | 1987-04-06 | SOD active agent and method of manufacture thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60240748A JPH0653670B2 (ja) | 1985-10-28 | 1985-10-28 | 化学療法剤の副作用低減化剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62103022A JPS62103022A (ja) | 1987-05-13 |
| JPH0653670B2 true JPH0653670B2 (ja) | 1994-07-20 |
Family
ID=17064119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60240748A Expired - Fee Related JPH0653670B2 (ja) | 1985-10-28 | 1985-10-28 | 化学療法剤の副作用低減化剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0289667A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0653670B2 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9017037D0 (en) * | 1990-08-03 | 1990-09-19 | Health Lab Service Board | Process for producing enzymes having superoxide dismutase activity,novel superoxide dismutase enzymes and novel pharmaceutical compositions comprising enzymes |
| US5772996A (en) * | 1990-08-03 | 1998-06-30 | Public Health Laboratory Service Board | Pharmaceutical compositions containing superoxide dismutase from Bacillus Stearothermophilus and Bacillus Caldotenax |
| FR2727316B1 (fr) * | 1994-11-30 | 1997-01-24 | Baillet Francois | Nouvelle utilisation therapeutique des superoxyde dismutases |
| US5798693A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-25 | Engellenner; Thomas J. | Electronic locating systems |
| US5837548A (en) * | 1995-12-01 | 1998-11-17 | Beth Israel Hospital | Treatment of inflammation by inhibition of lipid body formation |
| FR2806911B1 (fr) * | 2000-03-28 | 2003-01-10 | Univ Rene Descartes | Utilisation de mimetiques de la sod dans le traitement d'insuffisances hepatocellulaires |
| CA2436245C (en) * | 2001-01-19 | 2013-04-23 | National Jewish Medical And Research Center | Medicament for protection in radiotherapy |
| US10383921B2 (en) | 2013-08-13 | 2019-08-20 | President And Fellows Of Harvard College | Leveraging oxidative stress pathways in lactic acid bacteria to promote gut homeostasis |
| BR112023024140A2 (pt) * | 2021-05-18 | 2024-02-06 | Ltt Bio Pharma Co Ltd | Composição farmacêutica que compreende uma superóxido dismutase lecitinizada e uso de uma superóxido dismutase lecitinizada para tratar ou prevenir um distúrbio associado com a administração de um agente anticâncer |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5816685A (ja) * | 1981-07-22 | 1983-01-31 | Takeda Chem Ind Ltd | 固定化酵素，その製造法および製剤 |
-
1985
- 1985-10-28 JP JP60240748A patent/JPH0653670B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-04-06 EP EP87302999A patent/EP0289667A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0289667A1 (en) | 1988-11-09 |
| JPS62103022A (ja) | 1987-05-13 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |