JPS62103022A - 化学療法剤の副作用低減化剤 - Google Patents
化学療法剤の副作用低減化剤Info
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- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、ストレフトコッカス・ラクチス（以下ニス・
ラクチスという）菌体調製物の新しい用途に関する。更
に具体的には、スーパーオキシドディスムターぜ（ＥＣ
１，１５，１，１，）活性を有するニス・ラクチス菌体
調製物を有効成分とするスーパーオキシド増産性化学療
法剤の副作用低減化剤のＩＪＡ造、販売分野に屈する。
ラクチスという）菌体調製物の新しい用途に関する。更
に具体的には、スーパーオキシドディスムターぜ（ＥＣ
１，１５，１，１，）活性を有するニス・ラクチス菌体
調製物を有効成分とするスーパーオキシド増産性化学療
法剤の副作用低減化剤のＩＪＡ造、販売分野に屈する。
（従来技術）
本発明者らは、ニス・ラクチス（△ＴＣＣ１９４３５）
菌体調製物が、経口摂取により加令に伴う種々の疾患予
防及び放射線障害防護に有効であることを別出願で提案
している。
菌体調製物が、経口摂取により加令に伴う種々の疾患予
防及び放射線障害防護に有効であることを別出願で提案
している。
又、本発明者らは、ニス・ラクチスが、スーパーオキシ
ドディスムターピ（以下ＳＯＤという）活性について、
他のス］・レブトコツカス属の細菌（ニス・フエーカリ
ス、ニス・ボービス）に比し、比較的高値の酵素活性を
有することを見出し、かつＩｌ’ｉ乳類の常在菌でない
本菌が、腸管内で容易に消化され、血清過酸化脂質の低
減にみられるような生体内フリーラジカルに対する右利
な作用をしたらすことを明らかにした。このフリーラジ
カルの生成については、好気性生物が酸素を摂取し、そ
の代謝過程において、又放射線照射により、酸素分子が
一電子還元を受けて、スーパーオキシドアニオン（・０
２−）に変化し、又これから派生した１１！！の活性酸
素（−Φ項酸素、′０２、過酸化水素、ｌ−１２０２、
ヒト［１キシラジカル、・Ｏｆ−１）が生体内の不飽和
脂肪酸を酸化して過酸化脂質を生成する桟構が知られて
いる。
ドディスムターピ（以下ＳＯＤという）活性について、
他のス］・レブトコツカス属の細菌（ニス・フエーカリ
ス、ニス・ボービス）に比し、比較的高値の酵素活性を
有することを見出し、かつＩｌ’ｉ乳類の常在菌でない
本菌が、腸管内で容易に消化され、血清過酸化脂質の低
減にみられるような生体内フリーラジカルに対する右利
な作用をしたらすことを明らかにした。このフリーラジ
カルの生成については、好気性生物が酸素を摂取し、そ
の代謝過程において、又放射線照射により、酸素分子が
一電子還元を受けて、スーパーオキシドアニオン（・０
２−）に変化し、又これから派生した１１！！の活性酸
素（−Φ項酸素、′０２、過酸化水素、ｌ−１２０２、
ヒト［１キシラジカル、・Ｏｆ−１）が生体内の不飽和
脂肪酸を酸化して過酸化脂質を生成する桟構が知られて
いる。
このスーパーオキシドは、免疫桟構の一端を担っており
、活性化マクロファージから放出されて癌細胞を攻撃す
る右利な面を持っている。同様に制癌剤の中には、この
活性酸素を増産して殺細胞効果を発揮するものがある。
、活性化マクロファージから放出されて癌細胞を攻撃す
る右利な面を持っている。同様に制癌剤の中には、この
活性酸素を増産して殺細胞効果を発揮するものがある。
これらは、通称シスブラヂナム（ＣｉＳ−ｐｌａｔｉｎ
ｕｍ）又はシス（ＩＩ［）プラヂナム ジアミン ジク
ロライド（ＣｉＳ（■）ｐｌａｔｉｎｕｍ ｄｉａｍｍ
ｉｎｅ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ ）（以下、Ｃ１ｓ−Ｄ
ＤＰと略す）、ストレプトニグリン（Ｓｔｒｅｐｔｏｎ
ｉｇｒｉｎ ） 、プレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃ−
ｉｎ） 、？イ１〜マイシンＣ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−
Ｃ） 、アドリアマイシン（Ａｄｒ ！ａｍｙｃＩｎ）
、ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ＞ 、
β−ラバコン（β−Ｌａｐａｃｈｏｎｃ ）などであり
、いずれも、スーパーオー１シト増産性化学療法剤（制
癌剤）として知られている。
ｕｍ）又はシス（ＩＩ［）プラヂナム ジアミン ジク
ロライド（ＣｉＳ（■）ｐｌａｔｉｎｕｍ ｄｉａｍｍ
ｉｎｅ ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ ）（以下、Ｃ１ｓ−Ｄ
ＤＰと略す）、ストレプトニグリン（Ｓｔｒｅｐｔｏｎ
ｉｇｒｉｎ ） 、プレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃ−
ｉｎ） 、？イ１〜マイシンＣ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−
Ｃ） 、アドリアマイシン（Ａｄｒ ！ａｍｙｃＩｎ）
、ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ＞ 、
β−ラバコン（β−Ｌａｐａｃｈｏｎｃ ）などであり
、いずれも、スーパーオー１シト増産性化学療法剤（制
癌剤）として知られている。
（発明により解決すべき問題点）
前記各薬剤は右利な薬効を持つ反面、種々の重篤な副作
用として、腎臓、肝臓、心臓、肺臓、おにび骨髄に対す
る障害が不可避的に存在し、これが又スーパーオキシド
に基因することも明らかになっている。−例どしてこの
内代表的なスーパーオキシド増産性制癌剤であるシス・
ＤＤＰは、掌丸腫瘍、膀胱癌、卵巣Ｍ！瘍に対しては、
極めて有効であるが、重篤な腎毒性があり、投与量に依
存するため水剤の継続使用が不可能とされており、その
障害予防には補液と共にマニトール、フルセミド等を投
与することが提案されているが、腎７０性を防止するこ
とは出来ていない（Ｊ、Ｃ，ＧＯｎＺａｌＯＺら、ｃａ
ｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ 、Ｒｅｐ ６２，６９３−６９
８．１９７８ 、 Ｂ、 Ｒ，Ｊ−ｏｎｃｓら、Ｃ１ｉ
、ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｔｈｃｒ、 ２７５５７−５
６２．１９８０）又ＳＯＤの０１用がシスプラヂナム及
びアドリアマイシン治療に有効であるという動物実験（
Ｊ、［，１１ｃｇｉｎｎｅｓ、Ｉｎｔ 、ＳＶｍｐＯ３
ｉｌＪｍ ”ＡＣｔｉＶｅ ０Ｘｙ（ｌｅｎ ａｌｌ
ｄ Ｈｅｄｉｃｉｎｅ” 、Ｊａｎ、３Ｏ−Ｆｅｂ、１
．１９７９ ）があるが、未だ実用化をみていない。し
かも、投与経路が静脈注射であり、ＳＯＤ薬剤が経済的
に得られていないので容易に使用することが困ガである
。
用として、腎臓、肝臓、心臓、肺臓、おにび骨髄に対す
る障害が不可避的に存在し、これが又スーパーオキシド
に基因することも明らかになっている。−例どしてこの
内代表的なスーパーオキシド増産性制癌剤であるシス・
ＤＤＰは、掌丸腫瘍、膀胱癌、卵巣Ｍ！瘍に対しては、
極めて有効であるが、重篤な腎毒性があり、投与量に依
存するため水剤の継続使用が不可能とされており、その
障害予防には補液と共にマニトール、フルセミド等を投
与することが提案されているが、腎７０性を防止するこ
とは出来ていない（Ｊ、Ｃ，ＧＯｎＺａｌＯＺら、ｃａ
ｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ 、Ｒｅｐ ６２，６９３−６９
８．１９７８ 、 Ｂ、 Ｒ，Ｊ−ｏｎｃｓら、Ｃ１ｉ
、ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｔｈｃｒ、 ２７５５７−５
６２．１９８０）又ＳＯＤの０１用がシスプラヂナム及
びアドリアマイシン治療に有効であるという動物実験（
Ｊ、［，１１ｃｇｉｎｎｅｓ、Ｉｎｔ 、ＳＶｍｐＯ３
ｉｌＪｍ ”ＡＣｔｉＶｅ ０Ｘｙ（ｌｅｎ ａｌｌ
ｄ Ｈｅｄｉｃｉｎｅ” 、Ｊａｎ、３Ｏ−Ｆｅｂ、１
．１９７９ ）があるが、未だ実用化をみていない。し
かも、投与経路が静脈注射であり、ＳＯＤ薬剤が経済的
に得られていないので容易に使用することが困ガである
。
依って、スーパーオキシド増産性の化学療法剤投与を受
けている患者が容易に利用出来る、例えば、予防的に経
口投与が可能な経済的なＳＯＤ活性物質の開発が強く望
まれている。
けている患者が容易に利用出来る、例えば、予防的に経
口投与が可能な経済的なＳＯＤ活性物質の開発が強く望
まれている。
（問題点を解決する為の手段〉
■ 発明の概要
本発明は、ＳＯＤ活性を有するニス・ラクチス菌体調製
物を一例としてシスプラヂナム投与を受けたマウスに経
口投与して有効に腎毒性を抑制出来るという事実に基い
ている。
物を一例としてシスプラヂナム投与を受けたマウスに経
口投与して有効に腎毒性を抑制出来るという事実に基い
ている。
従来、乳酸菌製剤は、ヒ！〜の腸管内に常在する菌種が
選ばれ、その乳酸菌を経口摂取して腸内において繁殖す
ることによりその０効性を発揮することが期待されてい
るのに対して、本発明におけるニス・ラクチス製剤は、
これまで専らヂーズ、ヨーグルトなどの乳製品に用いら
れる腸内非常在菌であり、猶■、菌体の破壊工程を含む
と３まざるどに拘らず、動物の腸管内で、易消化性であ
り、腸内に残存・生育・繁殖することが期待されるもの
ではないが、Ｌ記の如く化学療法剤の持つ副作用を軽減
出来るということは極めて驚くべきことであり、今後益
々増えろ化学療法剤の使用を有効且円滑に行わせること
が出来、延いては、残された難病の一つである癌に対υ
る治療のレジメンの中に組入れられることにＪ、って、
癌の冶晦率の向上が可能となり右意義な貢献をなすもの
である。
選ばれ、その乳酸菌を経口摂取して腸内において繁殖す
ることによりその０効性を発揮することが期待されてい
るのに対して、本発明におけるニス・ラクチス製剤は、
これまで専らヂーズ、ヨーグルトなどの乳製品に用いら
れる腸内非常在菌であり、猶■、菌体の破壊工程を含む
と３まざるどに拘らず、動物の腸管内で、易消化性であ
り、腸内に残存・生育・繁殖することが期待されるもの
ではないが、Ｌ記の如く化学療法剤の持つ副作用を軽減
出来るということは極めて驚くべきことであり、今後益
々増えろ化学療法剤の使用を有効且円滑に行わせること
が出来、延いては、残された難病の一つである癌に対υ
る治療のレジメンの中に組入れられることにＪ、って、
癌の冶晦率の向上が可能となり右意義な貢献をなすもの
である。
■ 発明の詳細な説明
本発明に用いられるニス・ラクブスの菌学的性質は、バ
ーギイズ・マニュアル・Ａブ・ディターミネイティブバ
クテリオロジー第８版（１９７７１）に記載されている
ものと概ね同等であった。すなわら、菌の形態は、卵形
の球菌で数球型をなし、多形性、運動性、胞子形成なく
、ダラム染色は陽性、酸生成の際の最終Ｐ１−１は、４
．５〜４．０で、す１−マスミルクをよく凝固する。至
適生育温度ＧＥＬ、約３０°Ｃで、４５°Ｃで生育せず
、１０℃では生育する。、／１．０％の食塩３右培地で
は生育するが、６．５％で生育が見られない。アルカリ
側の生育のＰＨ域は、９゜６で生育しないが、９．２で
は生育を開始する。
ーギイズ・マニュアル・Ａブ・ディターミネイティブバ
クテリオロジー第８版（１９７７１）に記載されている
ものと概ね同等であった。すなわら、菌の形態は、卵形
の球菌で数球型をなし、多形性、運動性、胞子形成なく
、ダラム染色は陽性、酸生成の際の最終Ｐ１−１は、４
．５〜４．０で、す１−マスミルクをよく凝固する。至
適生育温度ＧＥＬ、約３０°Ｃで、４５°Ｃで生育せず
、１０℃では生育する。、／１．０％の食塩３右培地で
は生育するが、６．５％で生育が見られない。アルカリ
側の生育のＰＨ域は、９゜６で生育しないが、９．２で
は生育を開始する。
０．３％メチレンブルーミルクでは生育可能。
生理学的性質としては、アルギニンよりアンモニア生成
は陽性で、ヘモリシンＯ，Ｓいずれも産生「ず、フィブ
リノリシン産生も陰性である。酸素に対する生育は、通
性嫌気性であり、ゼラチンを液化けず、馬尿酸分解、エ
スクリン分解は陽性、ナイシンの産生は陰性又は陽性。
は陽性で、ヘモリシンＯ，Ｓいずれも産生「ず、フィブ
リノリシン産生も陰性である。酸素に対する生育は、通
性嫌気性であり、ゼラチンを液化けず、馬尿酸分解、エ
スクリン分解は陽性、ナイシンの産生は陰性又は陽性。
スーパーオキサイドディスムターゼ活性は、陽性でヒト
の同類酵素を標準として比較したところ、乾燥菌体１ｇ
当り４．５日以上であった。
の同類酵素を標準として比較したところ、乾燥菌体１ｇ
当り４．５日以上であった。
同じくストレプトコツカス属の菌とＳＯＤ活性について
比較を行った。ストレフトコッカス・ラクチス（ＡＴＣ
Ｃ１９４３５）、ストリプ１〜コツカス・フエーカリス
（ＡＴＣＣ１９４３３）及びストリプ１−コツカス・ボ
ービス（ベーギーズ・マニアル・オブ・デイターミネイ
ティブバクテリオ“ロラー８版、Ｐ、５０３ １９７７
１１）の夫々の乾燥菌体５０ｇより出発して、−投、生
理食塩水ににり湿潤させ、超音波破砕（２０Ｋｌ−１ｚ
、２００Ｗ、１時間）し、ｐ液を常法により１０倍に濃
縮し、透析したものを、更に、硫安６０％飽和により塩
析し、沈澱物を生理食塩燐酸緩仲ｊ液に対し透析し、硫
安を除去後、ＤＥＡＥカラムを通してｏ、 ３Ｍｉ化ナ
トナトリウム離し、更に上記縁’ｆｆ＋’ａを用いて透
析後、凍結乾燥を行い、ヒトスーパーオキシドディスム
タ−ピ標品（タイプ■、米国シグマ社）を用いて、Ｍ素
話性を比較した。、ニス・ラクチスでは、３．８００〜
／１．４００１１５位／ＩＩｔｇ蛋白、ユース・フＴ−
カリスで【、１、同じ＜１．７００〜３．３００！１１
位／＃ｌ！Ｊ蛋白、又、ニス・ボービスでは、２，００
０〜２．８００甲位／ｍｇｍ白で、ニス・ラクチスで最
も活性が高値であった。イン・ご１〜口のりゾチームに
対して易溶であり、同じくイン・ピボの消化試験におい
て（ルめて短時間で消化された。
比較を行った。ストレフトコッカス・ラクチス（ＡＴＣ
Ｃ１９４３５）、ストリプ１〜コツカス・フエーカリス
（ＡＴＣＣ１９４３３）及びストリプ１−コツカス・ボ
ービス（ベーギーズ・マニアル・オブ・デイターミネイ
ティブバクテリオ“ロラー８版、Ｐ、５０３ １９７７
１１）の夫々の乾燥菌体５０ｇより出発して、−投、生
理食塩水ににり湿潤させ、超音波破砕（２０Ｋｌ−１ｚ
、２００Ｗ、１時間）し、ｐ液を常法により１０倍に濃
縮し、透析したものを、更に、硫安６０％飽和により塩
析し、沈澱物を生理食塩燐酸緩仲ｊ液に対し透析し、硫
安を除去後、ＤＥＡＥカラムを通してｏ、 ３Ｍｉ化ナ
トナトリウム離し、更に上記縁’ｆｆ＋’ａを用いて透
析後、凍結乾燥を行い、ヒトスーパーオキシドディスム
タ−ピ標品（タイプ■、米国シグマ社）を用いて、Ｍ素
話性を比較した。、ニス・ラクチスでは、３．８００〜
／１．４００１１５位／ＩＩｔｇ蛋白、ユース・フＴ−
カリスで【、１、同じ＜１．７００〜３．３００！１１
位／＃ｌ！Ｊ蛋白、又、ニス・ボービスでは、２，００
０〜２．８００甲位／ｍｇｍ白で、ニス・ラクチスで最
も活性が高値であった。イン・ご１〜口のりゾチームに
対して易溶であり、同じくイン・ピボの消化試験におい
て（ルめて短時間で消化された。
次に、糖に対する発酵性は、酸生成でみると、グルコー
ス、マルトース、ラクトースでは「→−」、キシロース
、アラビノース、シュクロース、トレハロース、マニト
ール、サリシンは、「−〜＋１、ラフィノース、イヌリ
ン、グリセロール、ソルビトール、及びでんぷんでは、
「−」であった。
ス、マルトース、ラクトースでは「→−」、キシロース
、アラビノース、シュクロース、トレハロース、マニト
ール、サリシンは、「−〜＋１、ラフィノース、イヌリ
ン、グリセロール、ソルビトール、及びでんぷんでは、
「−」であった。
以上の成績から、水剤に用いられたニス・ラクチスは、
これまで同名で記載されているものと一致し、その上、
スーパーオキリーイドデイスムターぜ活性が生理学的に
強力であり、生体内消化性において極めて易溶性である
ことが明らかである。
これまで同名で記載されているものと一致し、その上、
スーパーオキリーイドデイスムターぜ活性が生理学的に
強力であり、生体内消化性において極めて易溶性である
ことが明らかである。
ニス・ラクチス菌体調製物について
ニス・ラクチス（Ｓ、 Ｉａｃｔｉｓ）を１％グルコー
ス、０．８％ペプトン、０．４％イース１−エキスｌ−
ラクト、０．３％クエン酸すトリウム、０゜２５％重勢
をＣむ水性培地で２７１時間３７℃で部首培養し、次い
ｒｌ ０．０００ｒＩ）ｍ、１０分間遠心分離操作を行
い、３回生理食塩水で洗籟、超Ｂ波処理により、菌体を
破砕したｂのを凍結乾燥して実験に供した。水晶がＳＯ
Ｄを含むことをポリアクリルアミドゲル電気泳動法によ
るＦｒ１ｄｏｒｉｃｈらの方法（Ｂｅａｕｃｈａｍｐ、
ｃ、ａｎｄ ｒｒｉｄｏｖｉｃｈ、Ｉ（１９７１） Ａ
ｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ、 ４４．２７６−２８７）に
より確認し、ヒｌ−Ｓ ＯＤの標品（タイプ■、米国シ
グマ社）を用い、ＮＢＴ法によりＳＯＤ活性を測定した
ところ、ＳＯＤ活性は、４．５ｕ／ｇ菌体調製物であっ
た。
ス、０．８％ペプトン、０．４％イース１−エキスｌ−
ラクト、０．３％クエン酸すトリウム、０゜２５％重勢
をＣむ水性培地で２７１時間３７℃で部首培養し、次い
ｒｌ ０．０００ｒＩ）ｍ、１０分間遠心分離操作を行
い、３回生理食塩水で洗籟、超Ｂ波処理により、菌体を
破砕したｂのを凍結乾燥して実験に供した。水晶がＳＯ
Ｄを含むことをポリアクリルアミドゲル電気泳動法によ
るＦｒ１ｄｏｒｉｃｈらの方法（Ｂｅａｕｃｈａｍｐ、
ｃ、ａｎｄ ｒｒｉｄｏｖｉｃｈ、Ｉ（１９７１） Ａ
ｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ、 ４４．２７６−２８７）に
より確認し、ヒｌ−Ｓ ＯＤの標品（タイプ■、米国シ
グマ社）を用い、ＮＢＴ法によりＳＯＤ活性を測定した
ところ、ＳＯＤ活性は、４．５ｕ／ｇ菌体調製物であっ
た。
■ 化学療法剤の副作用低減化剤について水剤は、ＳＯ
Ｄ活性を有するニス・ラクチス菌体調製物を有効成分と
し、必要に応じて製剤上の補助成分、例えば試型剤、結
合剤、希釈剤その他（例えばβ−カロチン、マニトール
）から成り、この補助剤の種類に応じて、粉末、顆粒、
錠剤、カプセル剤、シロップ剤などの形態で経口的に投
与することが出来る。投Ｌｊ量は、年齢、休Φにより適
宜増減するが、経口的には、通常成人、１日、ニス・ラ
クチス菌体調製物どして３ｇ〜６０ｇ程度が望ましい。
Ｄ活性を有するニス・ラクチス菌体調製物を有効成分と
し、必要に応じて製剤上の補助成分、例えば試型剤、結
合剤、希釈剤その他（例えばβ−カロチン、マニトール
）から成り、この補助剤の種類に応じて、粉末、顆粒、
錠剤、カプセル剤、シロップ剤などの形態で経口的に投
与することが出来る。投Ｌｊ量は、年齢、休Φにより適
宜増減するが、経口的には、通常成人、１日、ニス・ラ
クチス菌体調製物どして３ｇ〜６０ｇ程度が望ましい。
本発明の好ましい貝体例は、この−日当りの投与量を１
日１回ないし数回に分けて服用させるための単位投与形
態のものである。
日１回ないし数回に分けて服用させるための単位投与形
態のものである。
■ 化学療法剤の副作用低減について
（実験例１）
シスＤＤＰの毒性発現試験を行った。
ＤＤＹマウス（１ｄＩ）（６週令）に対し、シスＤＤＰ
を１日２１１１９／に９体重、３ｍ９／Ｋｇ体重、４゜
５１１８／Ｋｇ体重の３レベルで５日間連続的に腹腔内
投与とし、無投与群及び２ ｍｇ ／ Ｋｇ群は、各２
０匹宛とし、２ＩＩｔ！Ｊ群からの血液及び尿試お１の
採取は、投与終了後、３日目、５日目、７日目、１７７
日目し、各々２０匹宛から行った。これらの試料につい
て、血中尿素ヂッン（ＢｔＪＮ）、血清クレアチニン、
尿中のＮ−アヒヂルーβ−Ｄ−グルコサミナー１２ （
ＮＡＧ）活性を常法により測定、シスＤＤＰの毒性発現
状況を観察したところ、ＢＵＮ及び血清クレアチニン鎖
は、無投与群と２ｒＲｇ／８９群は変化なく同レベルで
あったが、シスＤＤＰの増加と共に変化し、シスＤＤＰ
ｆｆｉ性の投与ｍ依存性がみられ、中毒発現投与量を３
．５ｔｎｙ／Ｋｇと決定した。以下の実験におけるシス
ＤＤＰの投与量は、マウスに対して一律に３．５１Ｆ１
９／に’Ｊとした。
を１日２１１１９／に９体重、３ｍ９／Ｋｇ体重、４゜
５１１８／Ｋｇ体重の３レベルで５日間連続的に腹腔内
投与とし、無投与群及び２ ｍｇ ／ Ｋｇ群は、各２
０匹宛とし、２ＩＩｔ！Ｊ群からの血液及び尿試お１の
採取は、投与終了後、３日目、５日目、７日目、１７７
日目し、各々２０匹宛から行った。これらの試料につい
て、血中尿素ヂッン（ＢｔＪＮ）、血清クレアチニン、
尿中のＮ−アヒヂルーβ−Ｄ−グルコサミナー１２ （
ＮＡＧ）活性を常法により測定、シスＤＤＰの毒性発現
状況を観察したところ、ＢＵＮ及び血清クレアチニン鎖
は、無投与群と２ｒＲｇ／８９群は変化なく同レベルで
あったが、シスＤＤＰの増加と共に変化し、シスＤＤＰ
ｆｆｉ性の投与ｍ依存性がみられ、中毒発現投与量を３
．５ｔｎｙ／Ｋｇと決定した。以下の実験におけるシス
ＤＤＰの投与量は、マウスに対して一律に３．５１Ｆ１
９／に’Ｊとした。
（実験例２）
投与試験が実験動物の体重に及ぼす影響を検討した。シ
スＤＤＰ投与と併行して、体内に発生するスーパーオキ
シドを消去する目的で、５００（シグマ社、タイプ■、
３．０００単位／ｍ９）をマウス１匹当り、毎日３．５
００単位を腹腔より５日間連続的に、又ニス・ラクチス
菌体調製物をｆｌｊ日マウマウス１匹１５ｍｇを経口に
より７日間連続的に投与する各群（−１！Ｔ２０匹）と
後者に対して、更にニス・ラクチス菌体調製物をシスＤ
ＤＰ投与開始日より５目前から同様に、毎日１５ｍｇ／
匹を前投与を行う群（２２匹）を設定し、対照として、
シスＤＤＰもスーパーオキ１ノーイド消去剤（ＳＯＤ、
ニス・ラクチス菌体調製物）もどちらも投与しない群（
２０匹）、シスＤＤＰのみを投与する群（２０匹）及び
ニス・ラクチス菌体調製物のみを連続１２日間投与する
群（２０匹）を設定し、体重の変化を検討したが、投与
試験の前と投与最終日から５日後の計量では、平均体重
の群間におけるｆｉ意の差はみられなかった。
スＤＤＰ投与と併行して、体内に発生するスーパーオキ
シドを消去する目的で、５００（シグマ社、タイプ■、
３．０００単位／ｍ９）をマウス１匹当り、毎日３．５
００単位を腹腔より５日間連続的に、又ニス・ラクチス
菌体調製物をｆｌｊ日マウマウス１匹１５ｍｇを経口に
より７日間連続的に投与する各群（−１！Ｔ２０匹）と
後者に対して、更にニス・ラクチス菌体調製物をシスＤ
ＤＰ投与開始日より５目前から同様に、毎日１５ｍｇ／
匹を前投与を行う群（２２匹）を設定し、対照として、
シスＤＤＰもスーパーオキ１ノーイド消去剤（ＳＯＤ、
ニス・ラクチス菌体調製物）もどちらも投与しない群（
２０匹）、シスＤＤＰのみを投与する群（２０匹）及び
ニス・ラクチス菌体調製物のみを連続１２日間投与する
群（２０匹）を設定し、体重の変化を検討したが、投与
試験の前と投与最終日から５日後の計量では、平均体重
の群間におけるｆｉ意の差はみられなかった。
（実験例３）
担癌マウスに対するシスＤＤＰとＳＯＤ及びニス・ラク
チスの各々の併用効果を検討した。
チスの各々の併用効果を検討した。
ＩＣＲ系６週令の雄を用い、これにエーリッヒ・カルシ
ノーマ細胞を各マウスに１．５Ｘ１０６ケを大腿筋に移
植した。シスＤＤＰ１Ｓ。
ノーマ細胞を各マウスに１．５Ｘ１０６ケを大腿筋に移
植した。シスＤＤＰ１Ｓ。
Ｄ、ニス・ラクチス菌体調製物の投与量は実験２と同様
であった。腫瘍移植後２０日後のＩｌ！瘍塊の重ωの各
群の平均値上標準誤差を計算した（表１）。担癌のみの
群とシスＤＤＰ群は各１５匹、ＳＯＤ及びニス・ラクチ
ス菌体調製物併用群は各々１２匹及び１５匹であったが
、シスＤＤＰの３．５ｍ９／に’ＪＩＮ’独治療群では
死亡例が多数で、２匹残るのみであった。非治療の担癌
ｎＴでは、全例生存した事から判断するとシスＤＯＰ単
独治療群の死亡例は、シスＤＤＰの毒性によるものと考
えられる。これに反し、ＳＯＤ及びニス・ラクチス菌体
調製物併用群では、腫瘍塊重量の減少と相俟って死亡率
が性菌では６／１５、後者では、全例生存し、併用によ
り抗腫瘍性及びシスＤＤＰの毒性減少の両効果が青られ
た。尚、ニス・ラクチス菌体調製物投、′う群の１例は
、調製物の気管内誤投与による事故死であった。
であった。腫瘍移植後２０日後のＩｌ！瘍塊の重ωの各
群の平均値上標準誤差を計算した（表１）。担癌のみの
群とシスＤＤＰ群は各１５匹、ＳＯＤ及びニス・ラクチ
ス菌体調製物併用群は各々１２匹及び１５匹であったが
、シスＤＤＰの３．５ｍ９／に’ＪＩＮ’独治療群では
死亡例が多数で、２匹残るのみであった。非治療の担癌
ｎＴでは、全例生存した事から判断するとシスＤＯＰ単
独治療群の死亡例は、シスＤＤＰの毒性によるものと考
えられる。これに反し、ＳＯＤ及びニス・ラクチス菌体
調製物併用群では、腫瘍塊重量の減少と相俟って死亡率
が性菌では６／１５、後者では、全例生存し、併用によ
り抗腫瘍性及びシスＤＤＰの毒性減少の両効果が青られ
た。尚、ニス・ラクチス菌体調製物投、′う群の１例は
、調製物の気管内誤投与による事故死であった。
表１ スーパーオキシドディスムタ−１：’ （ＳＯＤ
）及びニス・ラクチス菌体調製物（ＳＬ）のマウスにお
けるシスプラヂナム（シス・ＤＤＰ）に及ぼす効果 ［ ［ ［ ａ）エールリッヒ・カルシノーマ細胞はＩＣＲ系マウス
の左太腿筋に移植、ｎ・１８瘍塊は移植後２００日目測
定した。
）及びニス・ラクチス菌体調製物（ＳＬ）のマウスにお
けるシスプラヂナム（シス・ＤＤＰ）に及ぼす効果 ［ ［ ［ ａ）エールリッヒ・カルシノーマ細胞はＩＣＲ系マウス
の左太腿筋に移植、ｎ・１８瘍塊は移植後２００日目測
定した。
ｂ）シス・ＤＤＰは、３．５１１ｔＦＩ／に’Ｊを腫瘍
移植後２４時間から腹腔内に１日１回５日間投与した。
移植後２４時間から腹腔内に１日１回５日間投与した。
ｃ）ＳＯＤ （３，５００単位／マウス）は、毎日シス
・ＤＤＰ投与投与後間時間て腹腔内投与を行った。
・ＤＤＰ投与投与後間時間て腹腔内投与を行った。
ｄ）ＳＬ（１５ｒｆｔｇ／マウス）は腫瘍移植前日より
５日前から１日１回１３日間経［１的に投与した。
５日前から１日１回１３日間経［１的に投与した。
（実験例４）
シス・ＤＤＰ投与による腎組織に及ぼす影響について病
理学的に検討を行った。実験２の終了後、各群の動物を
層殺し、腎、肝、牌を新鮮状態でブアン液で固定、常法
によりパラフィン切片を作成し、ヘマトキシリン・エオ
シン染色、パス−Ｈ及びパス−ＡＢ （ＰＨ２，５）に
よる光学的顕微鏡観察用標本を作成した。
理学的に検討を行った。実験２の終了後、各群の動物を
層殺し、腎、肝、牌を新鮮状態でブアン液で固定、常法
によりパラフィン切片を作成し、ヘマトキシリン・エオ
シン染色、パス−Ｈ及びパス−ＡＢ （ＰＨ２，５）に
よる光学的顕微鏡観察用標本を作成した。
又同上の微細構築学的検索のために腎組織小片をゲルタ
ールアルデヒドをＰＨ７，３のカコジル酸緩衝液に加え
て１．５％にしたもので前固定し、後固定は同上緩衝液
で１％のオスミュウム酸で行い、同１１衝液で洗滌した
後、脱水し、エポン８１２に包埋した。超ａ切片は、１
００ｍのものをＬＫＢウルトラ１−−ムで作成した。
ールアルデヒドをＰＨ７，３のカコジル酸緩衝液に加え
て１．５％にしたもので前固定し、後固定は同上緩衝液
で１％のオスミュウム酸で行い、同１１衝液で洗滌した
後、脱水し、エポン８１２に包埋した。超ａ切片は、１
００ｍのものをＬＫＢウルトラ１−−ムで作成した。
又、クエン酸鉛、酢酸ウラニウムによる電子染色を１＞
い、電子顕微鏡による観察を行った。腎組織の無処置の
対照群は、皮質、髄質、腎乳頭の各部位とも正常であっ
た。同様に、シスＤＤＰ投与区の３．５ＲＦｌ／に９．
５日投与で、最終投与口より５日日の観察では、皮質領
域では主に遠位尿細管にヒアリン円柱の集積が多数認め
られ、一部には、遠位尿細管細胞の脱落壊死像も認めら
れた。糸球体、近位尿細管には、略正常像にみられるが
刷子縁はパス染色性の面よりみてやや開隔性を早してお
り、グリコ力リツクスの融解があるものと思われた。髄
質の領域では、ヒアリン円柱は主に遠位尿細管の集合管
に著明に現われ、尿管閉塞が増大して、腎乳頭の領域に
造反／ｖでいた。これら閉塞性障害にもとづくと思われ
る遠位尿細管の拡大と尿細管と上皮の扁平化が観察され
た。
い、電子顕微鏡による観察を行った。腎組織の無処置の
対照群は、皮質、髄質、腎乳頭の各部位とも正常であっ
た。同様に、シスＤＤＰ投与区の３．５ＲＦｌ／に９．
５日投与で、最終投与口より５日日の観察では、皮質領
域では主に遠位尿細管にヒアリン円柱の集積が多数認め
られ、一部には、遠位尿細管細胞の脱落壊死像も認めら
れた。糸球体、近位尿細管には、略正常像にみられるが
刷子縁はパス染色性の面よりみてやや開隔性を早してお
り、グリコ力リツクスの融解があるものと思われた。髄
質の領域では、ヒアリン円柱は主に遠位尿細管の集合管
に著明に現われ、尿管閉塞が増大して、腎乳頭の領域に
造反／ｖでいた。これら閉塞性障害にもとづくと思われ
る遠位尿細管の拡大と尿細管と上皮の扁平化が観察され
た。
次に、シスＤＤＰとＳＯＤとの併用群では、一般的に尿
管閉塞性障害の程度は軽微であり、ＳＯＤによる桟能障
害の低減が大いにもたらされた。同様に、シスＤＤＰと
ニス・ラクチス菌体調製物との併用区は、シスＤＤＰと
ＳＯＤのイフ（用群と比べて同等の病理学的成績が得ら
れた。
管閉塞性障害の程度は軽微であり、ＳＯＤによる桟能障
害の低減が大いにもたらされた。同様に、シスＤＤＰと
ニス・ラクチス菌体調製物との併用区は、シスＤＤＰと
ＳＯＤのイフ（用群と比べて同等の病理学的成績が得ら
れた。
以上の障害の度合いをヒアリン円柱の出現頻度でまとめ
てみると表２に示す如く、ポジティブコント１コールと
して、シスＤＤＰとＳＯＤの併用群、シスＤＤＰとニス
・ラクチス菌体調製物の併用ｎＹ及び後者に同じく調製
物の前段−Ｉうを併Ｕ行った群では、明らかにシスＤＤ
Ｐ甲独投与群に比べて有意の毒性低減効果が得られた。
てみると表２に示す如く、ポジティブコント１コールと
して、シスＤＤＰとＳＯＤの併用群、シスＤＤＰとニス
・ラクチス菌体調製物の併用ｎＹ及び後者に同じく調製
物の前段−Ｉうを併Ｕ行った群では、明らかにシスＤＤ
Ｐ甲独投与群に比べて有意の毒性低減効果が得られた。
更に、上記の併用群におけるヒアリン円柱の集積像は数
値（表２）に示される程茗明なものでなく軽微なものが
大多数であった。
値（表２）に示される程茗明なものでなく軽微なものが
大多数であった。
表２ シスプラヂナム（シスＤＤＰ）投与時スーパーＡ
“キシドディスムタ−Ｌ’ （ＳＯＤ）及びニス・ラク
チス菌体調製物（ＳＬ）のヒアリン円柱ａ）の出現頻度
に及ぼす彩管 ａ）遠位、近位尿細管における異常 ｂ）平均士標準誤差 上記実験３及び４は、ＳＯＤ活性を有するニス・ラクチ
ス菌体調製物の薬埋効果をみたものであるが、これらの
試験から水剤は、スーパーオキシド増産性化学療法剤の
副作用低減化剤の有効成分として有用であることが認め
られた。
“キシドディスムタ−Ｌ’ （ＳＯＤ）及びニス・ラク
チス菌体調製物（ＳＬ）のヒアリン円柱ａ）の出現頻度
に及ぼす彩管 ａ）遠位、近位尿細管における異常 ｂ）平均士標準誤差 上記実験３及び４は、ＳＯＤ活性を有するニス・ラクチ
ス菌体調製物の薬埋効果をみたものであるが、これらの
試験から水剤は、スーパーオキシド増産性化学療法剤の
副作用低減化剤の有効成分として有用であることが認め
られた。
Claims (1)
- １ スーパーオキシドディスムターゼ活性を有するスト
レフトコッカス・ラクチス菌体調製物を有効成分として
含有するスーパーオキシド（超酸化物）増産性化学療法
剤の副作用低減化剤
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60240748A JPH0653670B2 (ja) | 1985-10-28 | 1985-10-28 | 化学療法剤の副作用低減化剤 |
| EP87302999A EP0289667A1 (en) | 1985-10-28 | 1987-04-06 | SOD active agent and method of manufacture thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60240748A JPH0653670B2 (ja) | 1985-10-28 | 1985-10-28 | 化学療法剤の副作用低減化剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62103022A true JPS62103022A (ja) | 1987-05-13 |
| JPH0653670B2 JPH0653670B2 (ja) | 1994-07-20 |
Family
ID=17064119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60240748A Expired - Fee Related JPH0653670B2 (ja) | 1985-10-28 | 1985-10-28 | 化学療法剤の副作用低減化剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0289667A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0653670B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022244757A1 (ja) * | 2021-05-18 | 2022-11-24 | 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ | 抗癌剤の投与に伴う障害を治療又は予防するための医薬組成物 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9017037D0 (en) * | 1990-08-03 | 1990-09-19 | Health Lab Service Board | Process for producing enzymes having superoxide dismutase activity,novel superoxide dismutase enzymes and novel pharmaceutical compositions comprising enzymes |
| US5772996A (en) * | 1990-08-03 | 1998-06-30 | Public Health Laboratory Service Board | Pharmaceutical compositions containing superoxide dismutase from Bacillus Stearothermophilus and Bacillus Caldotenax |
| FR2727316B1 (fr) * | 1994-11-30 | 1997-01-24 | Baillet Francois | Nouvelle utilisation therapeutique des superoxyde dismutases |
| US5798693A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-25 | Engellenner; Thomas J. | Electronic locating systems |
| US5837548A (en) * | 1995-12-01 | 1998-11-17 | Beth Israel Hospital | Treatment of inflammation by inhibition of lipid body formation |
| FR2806911B1 (fr) * | 2000-03-28 | 2003-01-10 | Univ Rene Descartes | Utilisation de mimetiques de la sod dans le traitement d'insuffisances hepatocellulaires |
| AU2002248366B2 (en) * | 2001-01-19 | 2006-10-26 | Aeolus Sciences, Inc. | Cancer therapy |
| US10383921B2 (en) | 2013-08-13 | 2019-08-20 | President And Fellows Of Harvard College | Leveraging oxidative stress pathways in lactic acid bacteria to promote gut homeostasis |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5816685A (ja) * | 1981-07-22 | 1983-01-31 | Takeda Chem Ind Ltd | 固定化酵素，その製造法および製剤 |
-
1985
- 1985-10-28 JP JP60240748A patent/JPH0653670B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-04-06 EP EP87302999A patent/EP0289667A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022244757A1 (ja) * | 2021-05-18 | 2022-11-24 | 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ | 抗癌剤の投与に伴う障害を治療又は予防するための医薬組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0653670B2 (ja) | 1994-07-20 |
| EP0289667A1 (en) | 1988-11-09 |
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |