JP4705783B2 - レセプターの脱感作の予防 - Google Patents
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Description
本願は、2001年11月13日に出願された、米国出願第09/986,807号の一部継続出願であり、その全体が、本明細書中で参考として援用される。
本明細書中の発明は、アゴニストによる活性化に対する、レセプターの脱感作の防止に関する。
病理状態を制御することに関与される多くのレセプターは、Gタンパク質と共役している(Pierce,K.L.ら,Nature Review(Molecular Cell Biology)3,639−650(2002))。これらは、Gタンパク質共役型レセプター(GPCR)と呼ばれる。GPCRとしては、α−アドレナリン作用性レセプター、β−アドレナリン作用性レセプター、オピオイドレセプターおよびプロスタグランジンレセプターが挙げられる。アゴニストがこれらレセプターを活性化するために投与される場合、時間がたつと、レセプターは脱感作されるようになる。すなわち、アゴニストの投与は、もはやレセプターの治療的活性化を生じず、そしてアゴニストの投与に関係しないレセプターは、病理状態を制御することができない。
アゴニストがGPCRを活性化するためにこれに結合する場合、事象の順序は以下であることが公知である:このレセプターがリン酸化され、リン酸化されたレセプターが、会合する細胞の内部へと移動、すなわち内在化され(この内在化はしばしば、β−アレスチンの補充(recruitment)を含む)、そして次いでこのレセプターが再利用されそしてこれを収容する細胞の表面へと移動し、この表面において、疾患事象を制御するため、そして疾患事象の制御のための活性化のためにアゴニストに結合するため、このレセプターは利用可能になること。GPCRは、Gタンパク質レセプターキナーゼ(GRK)と会合している。GRKは、アゴニストに占められたレセプターをリン酸化し、これによってこれらレセプターとGタンパク質との間の相互作用を阻害するβ−アレスチン分子の結合を促進し、一方、これらレセプターの内在化もまた促進する。従って、GRKは、GPCRによるシグナル伝達を鈍らせる。代表的な応答は、GPCRのレベルの低下およびこのGPCRの脱感作である(すなわち、アゴニストがレセプターを活性化できないことおよびGPCRが疾患事象を制御できないこと)。本明細書中で、一酸化窒素または関連する酸化還元種を提供し(donate)、そして一酸化窒素について同定された生物活性を提供する一酸化窒素ドナー(NOドナー)(好ましくは、S−ニトロソグルタチオン(GSNO))は、GRKを劇的に阻害し、これによってGPCRがシグナル伝達され、細胞表面へと再利用されることを可能にする、すなわち、このようにしてGPCRの脱感作を予防し、そしてGPCRが疾患事象を制御するのに十分な量で利用可能となるのを可能にすることが、見出された。また、本明細書中で、GSNOの投与は、(レセプターの発現に依存性および非依存性の両方であり得る)インビボで心筋の増殖(肥大)を生じ、そしてβ−アドレナリン作用性アゴニストの慢性的な投与後の、心臓のβ−アドレナリン作用性レセプターの下方制御を予防することが、見出された。
ここで本発明者らは、本明細書中の発明の方法に目を向け、これは、Gタンパク質レセプターキナーゼ活性と関係した疾患または病理状態を患う患者を処置するための方法に関し、ここで、Gタンパク質レセプターキナーゼ活性は、処置しなければ、その疾患または状態を制御するレセプターの脱感作を引き起こし、この方法は、NOドナーを投与する工程を包含し、このNOドナーは、一酸化窒素または関連する酸化還元種を提供し、そして一酸化窒素について同定された生物活性を提供して、Gタンパク質レセプターキナーゼ活性を阻害し、これによってこのレセプターを感作するかまたはこのレセプターの脱感作を予防する工程を、包含する。
皮下に配置されたazletのミニオスモティックポンプを介して1週間継続して注入された、1日当たり10ng/kgのGSNOまたはPBSで、マウスを処置した。別の組のマウスを、7日間イソプロテレノール(1日当たり30mg/kg)で処置し、そして第4グループおよび最後のグループは、7日間イソプロテレノール(1日当たり30mg/kg)およびGSNO(1日当たり10ng/kg)を受けた。これらのマウスを屠殺し、そして心臓組織を取り出した。Iaccarinoら、Circulation 98,17A3−17A9(1998)の手順に従って、精製した心膜において放射標識したI125−シアノピンドロールとの飽和結合を実施した。GSNOでもイソプロテレノールでも処置されないマウスについて、β−アドレナリン作用性レセプターの量を、タンパク質1mg当たり40〜50fmolであると決定した。GSNOで処置されていないがイソプロテレノール(1日当たり30mg/kg)で処置されたマウスについて、β−アドレナリン作用性レセプターの量を、タンパク質1ミリグラム当たり20fmolであると決定し、レセプターの下方制御を実証した。GSNOで処置されたがイソプロテレノールでは処置されないマウスについて、β−アドレナリン作用性レセプターの量を、タンパク質1mg当たり40fmolであるか、または正常なマウス(GSNOもイソプロテレノールもなし)についてと同等であることを、決定した。GSNOおよびイソプロテレノール(1日当たり30mg/kg)で処置されたマウスについて、β−アドレナリン作用性レセプターの量を、タンパク質1mg当たり90fmolであると決定した。この実験は、GSNOがイソプロテレノールによって引き起こされるβ−アドレナリン作用性レセプターの脱感作および下方制御を予防し、そしてβ−アドレナリン作用性レセプターの発現を刺激することを、示す。
1週間継続して注入された、1日当たり10mg/kgのGSNOでか、またはPBS(コントロール)でか、もしくはイソプロテレノール(1日当たり30mg/kgの投薬量で)でか、もしくは1日当たり10mg/kgのGSNOおよび1日当たり30mg/kgのイソプロテレノールで、マウスを処置した。これらの動物を屠殺し、そして心臓を秤量し、そして心臓重量対体重の比を、各々の場合について決定した。これらの結果は図1に記載され、ここで、hw:bwすなわち垂直軸の記号は心臓重量対総体重の比であり、そして「ISO」はイソプロテレノールを意味する。図1に示されるように、GSNO処置は、β−アドレナリン作用性レセプターの脱感作を予防することと一致して、心筋のサイズを増大させる。イソプロテレノールでの処置もまた、心筋のサイズを増大させた。イソプロテレノールおよびGSNOの併用は、さらに一層の、心筋のサイズの増大における効果を有する。心臓サイズの増大(肥大)は、特に、左心室心臓補助デバイスを装着して心臓移植を待つ患者の場合において、そして心臓外科手術を受けたことがありそして心機能の喪失なく、心臓ポンプから外されることができない患者の場合において、有利である。図1におけるアスタリスクは、コントロールと比較してp>0.05を意味する。
正常なGSNOレダクターゼを有するマウス(野生型またはWT)およびGSNOレダクターゼのノックアウトマウス(KO)(これは、GSNOレダクターゼのノックアウトを有し、これによってGSNOのレベルの増大を有する)を、気道刺激に対する応答性について、試験した。これらのマウスを、Drazen,J.ら,Annual Rev.Physiology 61,593−625(1999)に記載される手順に従って、リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)を用いてか、またはオボアルブミン(OVA)を用いて、チャレンジした。気道チャレンジの2週間前に、腹腔内注射によってオボアルブミン(OVA)に対してマウスを感作した。マウスに対して、メタコリンのチャレンジ(MCh)、その24時間後のエアロゾル化したPBSまたはOVAの気道チャレンジの後、基底の気道抵抗性測定(PenH)を実施した。エアロゾル化した生理食塩水(PBS)を用いてチャレンジしたマウスを、コントロールのグループとして用いた。これらの結果を、図2に示す。ここで、PenHは、気道抵抗性であり、そしてMChは、メタコリンのチャレンジである。図2に示されるように、野生型マウスは、メタコリン濃度12mg/mlおよび25mg/mlでOVAチャレンジした後、気道抵抗性において有意な増大を示したが、一方でKOマウスは全く変化を有さなかった。これらの結果は、GSNOの投与が、アレルゲンのチャレンジに対してより低い応答を引き起こすことを示唆し、さらにGSNOが、適切なGPCR(例えば、プロスタグランジンレセプター)の感作を引き起こすかまたはその脱感作を予防することを、示唆する。
媒体、GRK、標準的な合成ペプチド基質およびリン酸供給源として放射標識した32P−アデノシン三リン酸(すなわち、32P−ATP)からなる単離された系を、提供した。この系上で、添加物なしの実行、および500μM グルタチオン(GSH)が存在する実行、およびGSNO(500μM)が存在する実行またはGSNO(50μM)が存在する実行またはGSNO(5μM)が存在する実行を、実施した。結合した32Pの量を1分当たりの計数(CPM)で測定した。これらの結果を、図3に示す。ここで、GSNOが存在する場合、32Pの取り込みにおいて濃度依存性の低減が示される。これらの結果は、GSNOがGRKを阻害して基質(取り込まれた32P)のリン酸化を阻害することを、示唆する。GRK阻害および基質のリン酸化妨害の同様の結果は、S−ニトロソ−システイン(L−SNC)がGSNOに置き換えられた場合に、見出された。
第4級のうっ血性心不全を患う65歳の老人が、息切れおよび徐脈発作(bradyacardia)で入院する。彼は、1分当たり10μgの静脈内のイソプロテレノールを受けて、症状が解消した。この患者は、引き続いて、心臓拍出量に対して滴定された、1分当たり1kg当たり10μgでIVのドブタミンに、切り替えられた。続く3日間にわたって、薬物を1分当たりkg当たり30μgまで増大させ、心臓拍出量を維持した。次いで、この患者に1分当たり1kg当たり2nmolでのIVのGSNOを開始し、そして続く24時間にわたって心臓拍出量を向上させた。次いで、ドブタミンの用量を徐々に低下させ、次いで停止した。この患者は、バイパス手術を受け、そして高度な危険性に直面していたにもかかわらず、良好に過ごしている。
心臓移植を待つ49歳の白人男性が、左心室心臓補助デバイスに据えられるが、重篤な息切れに苦しめられ続ける。彼は、1分当たり1kg当たり4nmolでのIVのGSNOを開始し、息切れを低下させ、そして心臓拍出量を増大させる。
駆出率17%を患う68歳の白人女性が、冠動脈バイパス移植を受ける。外科医は、患者からバイパスを取り外すことができない。静脈内GSNOを、1分当たり1kg当たり2nmolで開始し、そして2時間後、この患者はパイパスから首尾よく取り外される。
転移性前立腺癌を患う75歳の白人男性は、オピエートに無反応である、重篤な骨の疼痛に苦しんでいる。彼は、モルヒネと併用して、1分当たり1kg当たり10nmolでの静脈内GSNOを開始し、このことは、現在、彼の苦痛を緩和させる。
29歳のヘロイン(heroine)常用者が入院し、ここで彼の用量は、徐々に低下された。禁断症状を避けるために、静脈中にエチルニトライトを1分当たり1kg当たり2nmolで開始し、そして禁断症状(発汗および身震いが挙げられる)は、緩和される。
嚢胞性線維症を患う17歳の白人女性が、息切れを訴えて入院する。彼女は、吸入されるβアゴニストを開始したが、その後6日間にわたってほとんど改善を示さない。彼女は、吸引されるGSNO(10mM溶液3cc、pH7、1日当たり4回)を開始する。彼女のFEV1は速やかには変化せず彼女の血圧安定のままであるが、息切れの症状はその後48時間にわたって解消する(FEV1の向上に対応する)。
慢性関節リウマチおよび肺の浸潤を患う66歳の白人女性が、息切れおよび膝の疼痛を訴える。彼女は、1分当たり1kg当たり2nmolでの静脈内のエチルニトライトを開始し、呼吸状態が改善し、そして膝の疼痛が低下する。
上記のバリエーションは、当業者に明らかである。従って、本発明の範囲は、特許請求の範囲によって決定されるべきである。
Claims (8)
- Gタンパク質レセプターキナーゼ活性を阻害し、これによってβ−アドレナリン作用性レセプターを感作するかまたは該レセプターの脱感作を予防するための薬の製造のための一酸化窒素(NO)ドナーの使用であって、該一酸化窒素ドナーは、S−ニトロソグルタチオン、およびS−ニトロソ−システインからなる群より選択される、使用。
- 前記NOドナーがS−ニトロソグルタチオンであり、そして使用の際に、該S−ニトロソグルタチオンの投与が心筋の増殖を刺激する、請求項1に記載の使用。
- 使用の際に、前記S−ニトロソグルタチオンがイソプロテレノールの投与と併用して投与される、請求項2に記載の使用。
- 前記NOドナーがS−ニトロソグルタチオンである、請求項1に記載の使用。
- Gタンパク質レセプターキナーゼ活性を阻害し、これによってβ−アドレナリン作用性レセプターを感作するかまたは該レセプターの脱感作を予防するための、一酸化窒素ドナーを含む組成物であって、該一酸化窒素ドナーは、S−ニトロソグルタチオン、およびS−ニトロソ−システインからなる群より選択される、組成物。
- 前記一酸化窒素ドナーがS−ニトロソグルタチオンであり、そして投与された場合に、該S−ニトロソグルタチオンが心筋の増殖を刺激する、請求項5に記載の組成物。
- 前記組成物がイソプロテレノールと併用して投与されるのに適している、請求項6に記載の組成物。
- 前記一酸化窒素ドナーがS−ニトロソグルタチオンである、請求項5に記載の組成物。
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