CN102782056A

CN102782056A - 一氧化氮-释放性涂层

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Publication number: CN102782056A
Application number: CN2010800565806A
Authority: CN
Inventors: N.斯塔斯科; M.谢恩费希; B.普里维特; J.H.辛; W.斯托姆
Original assignee: University of North Carolina at Chapel Hill; Novan Inc
Current assignee: University of North Carolina at Chapel Hill; NVN Liquidation Inc
Priority date: 2009-10-13
Filing date: 2010-10-13
Publication date: 2012-11-14
Also published as: US20110086234A1; WO2011047013A1; US20140134321A1; BR112012008508A2; EP2488591A1

Abstract

根据本发明的实施方案提供了由包含骨架烷氧基硅烷和二醇二氮烯

-改性的烷氧基硅烷的溶胶前体溶液形成的NO-释放性溶胶-凝胶涂层。还提供了生产NO-释放性溶胶-凝胶涂层的方法。所述方法可包括：(a)使包含骨架烷氧基硅烷和二醇二氮烯-改性的烷氧基硅烷的溶胶前体溶液在溶剂中共缩合，以形成溶胶；(b)使用所述溶胶涂布基材；和(c)干燥所述溶胶，以形成NO-释放性溶胶-凝胶涂层。

Description

一氧化氮-释放性涂层

关于联邦政府发起的研究或开发的声明

本发明在美国政府支持下，在国家健康协会授予的许可号07-4569下进行。美国政府可对本发明具有某些权力。

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年10月13日提交的美国临时申请序号61/251,133的优先权，该临时申请的内容通过全文引用结合到本文中。

发明领域

本发明涉及涂布材料。更具体地，本发明涉及可施用于各种基材的一氧化氮-释放性涂布材料。本发明还涉及涂布材料的方法。

发明背景

目前，每年超过35,000,000美国人经历涉及人造植入物的外科手术。医疗移植物和装置用于身体的每一个器官并且构成＄27，900,000,000的产业。由于老龄人群的数字持续增长，预期该数字在将来还会升至更高。虽然广泛使用医疗移植物和装置，但是由于身体对外来材料的反应而存在许多相关的风险。

该反应为由于身体试图抵御外来材料侵袭而引起的复杂的生理学级联反应。当移植医疗装置后，蛋白质可被吸附在装置表面上，并且可吸收炎性细胞，其中中性粒细胞和巨噬细胞调节宿主反应。随后，可由巨噬细胞形成外来身体巨大细胞，并且可无限地保留在装置的表面，分泌降解试剂并引起局部破坏，并通常引起慢性炎症。外来身体巨大细胞可分泌触发成纤维细胞在装置周围沉积纤维质包膜的细胞因子，其由胶原的无血管层组成，可将装置与宿主组织有效分离。结果是，由于装置可能不能积极地与周围组织相互作用，组织整合可能无效。这种反应可导致慢性疼痛，并最终，排斥装置。

细菌感染也是关注的，由于在外科手术后立即在所有移植部位的几乎90%中可发现细菌。细菌可导致形成生物膜，生物膜可引起具有全身症状的慢性疾病，例如头痛、恶心、呕吐、腹部痉挛、喉咙痛、眼睛痛和发烧，这可使得难以准确诊断。虽然与医疗装置相关的感染的发生率相对低，但是相关的发病率和死亡率高。此外，解决装置感染的成本可为初始移植成本的5-7倍。参见Higashi & Marchant，“Implant Infections(移植感染)”，Von Recum & Jacobi，Biomaterials Evaluation 493 (1999)。已出现局部化方法来解决预防和治疗感染的移植部位，包括掺杂抗生素的骨水泥和使用抗生素溶液冲洗伤口。然而，仍存在感染的移植部位。

以前的研究已鉴定一氧化氮(NO)作为解决关注的无效组织整合、纤维质包封和细菌感染的有希望的候选物。NO为具有许多生物学功能的高度反应性气体。参见，例如，Fang，Nitric Oxide and Infection(一氧化氮和感染) (1999)；Loscalzo等人，Nitric Oxide and the Cardiovascular System(一氧化氮和心血管系统) (2000)；Wang等人(编辑)，Nitric Oxide Donors: for Pharmaceutical and Biological Applications(一氧化氮供体：用于药物和生物学应用) (2006)；和Packer等人，Nitric Oxide: Part C, Biological and Antioxidant Activities(一氧化氮：部分C，生物学和抗氧化剂活性) (1999)。由于能抑制血小板聚集和白细胞粘着、降低平滑肌增殖和降低炎症，NO能预防或治疗可由与合成的医疗装置接触而引起的并发症，例如再狭窄和血栓形成。此外，NO具有机制复杂的抗微生物活性对抗宽泛的寄生物、真菌、细菌和病毒病原体。这些特性表明，可期望当移植后在侵入性医疗装置的附近提供局部的稳定的NO浓度。

以前也制备了能释放NO的溶胶-凝胶涂层。然而，这些制备基于NO-释放性溶胶凝胶的材料的以前的策略通常涉及使用非-NO改性的硅氧烷单层或干凝胶网络涂布基材的表面，接着，使用NO的高压力，对整个基材进行NO改性。该方法将基材的尺寸和形状局限于用于引入NO的高压室的尺寸，并且还可降低可使用NO改性的部位的数量，由于许多硅烷前体结构可隐藏在涂层内并且不能接近与NO反应。此外，不是所有的装置可承受在表面改性之后负载NO所需的苛刻的暴露条件，特别是具有电子元件或敏感的传感器膜的那些。所需的极端压力或碱性条件可导致降解或装置失效。

发明概述

根据本发明的一些实施方案提供了由溶胶前体溶液形成的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，所述溶胶前体溶液包含骨架烷氧基硅烷和二醇二氮烯 (diazeniumdiolate)-改性的烷氧基硅烷。此外，在一些实施方案中，溶胶前体溶液包括多官能烷氧基硅烷，所述多官能烷氧基硅烷包括至少一个为所述溶胶-凝胶涂层提供至少一种另外的性质的官能团，例如抗腐蚀活性、抗炎活性、抗微生物活性、抗氧化活性、另外的交联官能团、表面电荷、亲水性和/或疏水性。在一些实施方案中，多官能烷氧基硅烷具有式R'R''R'''SiOR，其中R为H、烷基或取代的烷基，R'、R''和R'''各自独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基或为所述溶胶-凝胶涂层提供至少一种另外的性质的有机部分，其中R'、R''和R'''中的至少一个是为所述溶胶-凝胶涂层提供至少一种另外的性质的有机部分。

根据一些实施方案，NO-释放性溶胶-凝胶涂层可具有优良的NO储存能力。例如，在一些实施方案中，涂层的NO储存大于0.01 μmol NO·cm^-2。

根据一些实施方案还提供了涂有至少一层根据本发明的一个实施方案的溶胶-凝胶涂层的基材。在一些实施方案中，基材为医疗装置，并且，在一些实施方案中，医疗装置包括金属表面。

此外，在本发明的一些实施方案中，提供了形成NO-释放性溶胶-凝胶涂层的方法，所述方法包括：(a) 使包括骨架烷氧基硅烷和二醇二氮烯

Figure 2010800565806100002DEST_PATH_IMAGE002A

-改性的烷氧基硅烷和任选的多官能烷氧基硅烷的溶胶前体溶液在溶剂中共缩合，以形成溶胶；(b) 使用所述溶胶涂布基材；和(c) 干燥所述溶胶，以形成NO-释放性溶胶-凝胶涂层。在一些实施方案中，溶胶前体溶液可包括碱催化剂。在一些实施方案中，基材通过浸涂、刮涂、喷涂或它们的组合涂布。在一些实施方案中，基材涂有两层或更多层的溶胶和/或另外的涂布材料。此外，在一些实施方案中，使溶胶前体溶液共缩合包括在不存在二醇二氮烯

-改性的烷氧基硅烷下使骨架烷氧基硅烷共缩合指定的时间，随后加入所述二醇二氮烯

Figure 2010800565806100002DEST_PATH_IMAGE003

-改性的烷氧基硅烷，以形成所述溶胶。

附图简述

图1提供在本发明的一些实施方案中可用于形成涂层的具体的二醇二氮烯

-改性的烷氧基硅烷的实例。

图2A-2I提供在本发明的一些实施方案中可用于形成涂层的具体的多官能烷氧基硅烷的实例。

图3说明根据本发明的一些实施方案在金属医疗装置上的涂层。

图4说明根据本发明的一些实施方案骨架烷氧基硅烷和/或二醇二氮烯

-改性的烷氧基硅烷可如何粘合于金属表面。

图5为根据本发明的一些实施方案，说明涂层的NO通量-时间的图。

图6提供的图比较了根据本发明的一个实施方案的涂层(“预装载(charged)”)与两个后装载的NO-释放性涂层(“对比实施例”和“后装载”)的NO储存。

发明详述

现在将关于本文提供的描述和方法更详细地描述本发明的前述和其他方面。应理解的是，本发明可用不同的形式体现，并且不应理解为局限于本文描述的实施方案。而是，提供这些实施方案使得本公开充分和完全，并且为本领域技术人员充分表达本发明的范围。

本文中用于本发明的描述的术语仅用于描述具体实施方案的目的，不旨在限制本发明。除非上下文明确的另外说明，否则用于本发明的实施方案和所附权利要求所描述的单数形式“一”和“该”旨在同样包括复数形式。另外，本文使用的“和/或”是指并包括一个或多个相关所列项目的任何和所有可能的组合。此外，本文使用的术语“约”当涉及可测量值例如化合物的量、剂量、时间、温度等时，是指包括指定量的20%、10%、5%、1%、0.5%或甚至0.1%的变化。应进一步理解的是，当在本说明书中使用术语“包括”和/或“包含”时，具体是指存在所述特征、整数、步骤、操作、要素和/或组分，但是不排除存在或加入一个或多个其他特征、整数、步骤、操作、要素、组分和/或它们的组。除非另外定义，否则所有术语(包括在说明书中使用的技术和科学术语)具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同含义。

本文参考的所有专利、专利申请和出版物通过全文引用结合到本文中。在术语冲突的情况，以本说明书为准。

在本发明的一方面描述的实施方案不局限于所描述的方面。此类实施方案也可适用于本发明的不同方面，只要这些实施方案不妨碍本发明的这些方面操作用于其预期的目的。

化学定义

本文使用的术语“烷基”是指C_1-20(包括端点)线性(即，“直链”)、支化或环状、饱和或至少部分饱和以及在一些情况下完全不饱和的(即，烯基和炔基)烃链，包括例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、丁二烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和丙二烯基。“支化”是指其中低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)与线性烷基链连接的烷基。示例性支化烷基包括但不限于异丙基、异丁基、叔丁基。“低级烷基”是指具有1-约8个碳原子的烷基(即，C_1-8烷基)，例如1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子。“高级烷基”是指具有约10-约20个碳原子的烷基，例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。在某些实施方案中，“烷基”具体是指C_1-5直链烷基。在其他实施方案中，“烷基”具体是指C_1-5支链烷基。

烷基可被一个或多个可相同或不同的烷基取代基任选取代(“取代的烷基”)。术语“烷基取代基”包括但不限于烷基、取代的烷基、卤基、芳基氨基、酰基、羟基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、芳硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、羧基、烷氧基羰基、氧代基和环烷基。沿着烷基链可任选插入一个或多个氧、硫或取代或未取代的氮原子，其中氮取代基为氢、低级烷基(在本文中也称为“烷基氨基烷基”)或芳基。

因此，本文使用的术语“取代的烷基”包括其中烷基的一个或多个原子或官能团被另一个原子或官能团代替的本文定义的烷基，所述另一个原子或官能团包括例如，烷基、取代的烷基、卤素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸酯基和巯基。

本文使用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可为单芳环，或稠合在一起、共价连接或与共同的基团(例如但不限于亚甲基或亚乙基部分)连接的多个芳环。共同的连接基还可为羰基(如在二苯甲酮中)或氧(如在二苯基醚中)或氮(如在二苯基胺中)。术语“芳基”特别包括杂环芳族化合物。所述芳环可包括苯基、萘基、联苯基、二苯基醚、二苯基胺和二苯甲酮等。在具体的实施方案中，术语“芳基”是指包含约5-约10个碳原子的环状芳族基团，例如5、6、7、8、9或10个碳原子，并且包括5-元和6-元烃和杂环芳环。

芳基可被一个或多个可相同或不同的芳基取代基任选取代(“取代的芳基”)，其中“芳基取代基”包括烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、卤基、硝基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、酰氧基、酰基氨基、芳酰基氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、二烷基氨基甲酰基、芳硫基、烷硫基、亚烷基和-NR¹R"，其中R¹和R"可各自独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基和芳烷基。

因此，本文使用的术语“取代的芳基”包括其中芳基的一个或多个原子或官能团被另一个原子或官能团代替的本文定义的芳基，所述另一个原子或官能团包括例如，烷基、取代的烷基、卤素、芳基、取代的芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫酸酯基和巯基。芳基的具体实例包括但不限于环戊二烯基、苯基、呋喃、噻吩、吡咯、吡喃、吡啶、咪唑、苯并咪唑、异噻唑、异噁唑、吡唑、吡嗪、三嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、吲哚、咔唑等。

“环状”和“环烷基”是指约3-约10个碳原子的非芳族单环或多环环系统，例如3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。环烷基可为任选部分不饱和的。环烷基还可被本文定义的烷基取代基、氧代基和/或亚烷基任选取代。沿着环状烷基链可任选插入一个或多个氧、硫或取代或未取代的氮原子，其中氮取代基为氢、烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基，因此提供杂环基团。代表性的单环环烷基环包括环戊基、环己基和环庚基。多环环烷基环包括金刚烷基、八氢萘基、十氢化萘、樟脑、莰烷和降金刚烷基。

“烷氧基”是指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。本文使用的术语“烷氧基”可指，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。术语“氧基烷基”可与“烷氧基”互换使用。在一些实施方案中，烷氧基具有1、2、3、4或5个碳原子。

“芳烷基”是指芳基-烷基，其中芳基和烷基如前所述，并且包括取代的芳基和取代的烷基。示例性芳烷基包括苄基、苯基乙基和萘基甲基。

“亚烷基”是指具有1-约20个碳原子的直链或支化二价脂族烃基，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。亚烷基可为直链、支化或环状的。亚烷基还可为任选不饱和的和/或被一个或多个“烷基取代基”取代。沿着亚烷基可任选插入一个或多个氧、硫或取代或未取代的氮原子(在本文中也称为“烷基氨基烷基”)，其中氮取代基为如前所述的烷基。示例性亚烷基包括亚甲基(-CH₂-)；亚乙基(-CH₂-CH₂-)；亚丙基(-(CH₂)₃-)；亚环己基(-C₆H₁₀-)；-CH=CH-CH=CH-；-CH=CH-CH₂-；其中q和r各自独立地为0-约20的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20，并且R为氢或低级烷基；亚甲基二氧基(-O-CH₂-O-)；和亚乙基二氧基(-O-(CH₂)₂-O-)。亚烷基可具有约2-约3个碳原子，并且可进一步具有6-20个碳原子。

“亚芳基”是指二价芳基。示例性亚芳基为亚苯基，其可具有可用于相对于彼此(即，分别)在邻、间或对位键合的环碳原子。亚芳基还可为亚萘基。亚芳基可被一个或多个可相同或不同的本文定义的“芳基取代基”任选取代(“取代的亚芳基”)。

“亚芳烷基”是指含有烷基和芳基两者的二价基团。例如，亚芳烷基可具有两个烷基和一个芳基(即，-烷基-芳基-烷基-)、一个烷基和一个芳基(即，-烷基-芳基-)、或两个芳基和一个烷基(即，-芳基-烷基-芳基-)。

术语“氨基”和“胺”是指含氮的基团，例如NR₃、NH₃、NHR₂和NH₂R，其中R可为烷基、支化烷基、环烷基、芳基、亚烷基、亚芳基、亚芳烷基。因此，本文使用的“氨基”可指伯胺、仲胺或叔胺。在一些实施方案中，氨基的一个R可为阳离子稳定的二醇二氮烯(即，NONO^-X⁺)。术语“阳离子胺”和“季胺”是指具有另外的(即，第四个)R基团的氨基，例如与氮键合的氢或烷基。因此，阳离子和季胺携带正电荷。

术语“烷基胺”是指-烷基-NH₂基团。

术语“羰基”是指-(C=O)-基团。

术语“羧基”是指-COOH基团，术语“羧酸根”是指由羧基形成的阴离子，即，-COO^-。

本文使用的术语“卤基”、“卤离子”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘基。

术语“羟基(hydroxyl)”和“羟基(hydroxy)”是指-OH基团。

术语“羟烷基”是指被-OH基团取代的烷基。

术语“巯基”或“硫基(thio)”是指-SH基团。术语“甲硅烷基”是指包含硅原子(Si)的基团。

术语“硅烷”是指包括四个与硅原子键合的有机基团的任何化合物，例如包括本文描述的任何有机基团(例如，烷基、芳基和烷氧基)。

本文使用的术语“烷氧基硅烷”是指包括一个、两个、三个或四个与硅原子键合的烷氧基的硅烷。例如，四烷氧基硅烷是指Si(OR)₄，其中R为烷基。每个烷基可相同或不同。“烷基烷氧基硅烷”是指其中一个或多个烷氧基被烷基替代的烷氧基硅烷。因此，烷基烷氧基硅烷包含至少一个烷基-Si键。

术语“氟化硅烷”是指其中一个烷基被一个或多个氟原子取代的烷基硅烷。

术语“阳离子或阴离子硅烷”是指其中一个烷基被烷基取代基进一步取代的烷基硅烷，所述烷基取代基具有正(即，阳离子)或负(即，阴离子)电荷，或者在具体的环境中(即，体内)可变为带电荷(即，可电离的)。

术语“硅烷醇”是指Si-OH基团。

NO-释放性溶胶-凝胶涂层

根据本发明的一些实施方案提供了由溶胶前体溶液形成的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，所述溶胶前体溶液包括骨架烷氧基硅烷和二醇二氮烯

Figure 2010800565806100002DEST_PATH_IMAGE003A

-改性的烷氧基硅烷。本文使用的术语“骨架烷氧基硅烷”是指不被NO-释放性官能团(例如二醇二氮烯

Figure 2010800565806100002DEST_PATH_IMAGE003AA

)改性的烷氧基硅烷。

任何合适的骨架烷氧基硅烷或其混合物可包括在溶胶前体溶液中。然而，在一些实施方案中，骨架烷氧基硅烷可包括具有式Si(OR)₄的四烷氧基硅烷，其中每个R独立地为H、烷基或取代的烷基。因此，骨架烷氧基硅烷中的R基团可相同或可不同。在具体的实施方案中，四烷氧基硅烷可包括四甲氧基硅烷(TMOS)、四乙氧基硅烷(TEOS)、四正丙氧基硅烷(TPOS)和/或四正丁氧基硅烷(TBOS)。在本发明的一些实施方案中，骨架烷氧基硅烷可包括具有式R'-Si(OR)₃的烷基烷氧基硅烷，其中R'为有机官能团(例如，烷基、芳基或烷基芳基)，并且R各自独立地为H、烷基或取代的烷基。因此，R各自可相同或可不同，并且R基团各自可与R'相同或不同。在具体的实施方案中，骨架烷氧基硅烷可包括甲基三甲氧基硅烷(MTMOS)、乙基三甲氧基硅烷(ETMOS)、丙基三甲氧基硅烷(PTMOS)、丁基三甲氧基硅烷(BTMOS)、丁基三乙氧基硅烷(BTEOS)和/或十八烷基三甲氧基硅烷(ODTMOS)。在本发明的一些实施方案中，骨架烷氧基硅烷可包括具有式R'R''-Si(OR)₂的烷氧基硅烷，其中R'和R''各自独立地为有机官能团(例如，烷基、芳基或烷基芳基)，并且R各自独立地为H、烷基或取代的烷基。在本发明的一些实施方案中，骨架烷氧基硅烷可包括具有式R'R''R'''-SiOR的烷氧基硅烷，其中R'、R''和R'''各自独立地为有机官能团(例如，烷基、芳基或烷基芳基)，并且R为H、烷基或取代的烷基。

可用于本发明的一些实施方案的骨架烷氧基硅烷的实例包括丙烯酰氧基丙基甲基二甲氧基硅烷、3-丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、烯丙基三乙氧基硅烷、烯丙基三甲氧基硅烷、戊基三乙氧基硅烷、戊基三甲氧基硅烷、5-(双环庚烯基)甲基三乙氧基硅烷、5-(双环庚烯基)甲基三甲氧基硅烷、5-(双环庚烯基)二甲基甲氧基硅烷、5-(双环庚烯基)甲基二乙氧基硅烷、双(3-氰基丙基)二乙氧基硅烷、双(3-氰基丙基)二甲氧基硅烷、1,6-双(三甲氧基甲硅烷基)己烷、双(三甲基甲硅烷氧基)甲基硅烷、溴甲基二甲基甲氧基硅烷、3-溴丙基三乙氧基硅烷、正丁基二甲基甲氧基硅烷、叔-二苯基甲氧基硅烷、正丁基二甲氧基硅烷、正丁基二乙氧基硅烷、正丁基三甲氧基硅烷、2-(甲氧基羰基)乙基三甲氧基硅烷、4-氯丁基二甲基甲氧基硅烷、4-氯丁基二甲基乙氧基硅烷、2-氯乙基三乙氧基硅烷、氯甲基二甲基乙氧基硅烷、对-(氯甲基)苯基三乙氧基硅烷、对-(氯甲基)苯基三甲氧基硅烷、氯甲基三乙氧基硅烷、氯苯基三甲氧基硅烷、3-氯丙基甲基二甲氧基硅烷、3-氯丙基三乙氧基硅烷、2-氰基乙基甲基三甲氧基硅烷、(氰基甲基苯乙基)三乙氧基硅烷、2-(3-环己烯基)乙基]三甲氧基硅烷、环己基二乙氧基甲基硅烷、环戊基三甲氧基硅烷、二正丁基二甲氧基硅烷、二环戊基二甲氧基硅烷、二乙基二乙氧基硅烷、二乙基二甲氧基硅烷、二乙基二丁氧基硅烷、二乙基磷酸(phosphato)乙基三乙氧基硅烷、二乙基(三乙氧基甲硅烷基丙基)丙二酸酯、二正己基二甲氧基硅烷、二异丙基二甲氧基硅烷、二甲基二甲氧基硅烷、2,3-二甲基丙基二甲基乙氧基硅烷、二甲基乙氧基硅烷、二苯基二乙氧基硅烷、二苯基二甲氧基硅烷、二苯基甲基乙氧基硅烷、2-(二苯基膦基)乙基三乙氧基硅烷、二乙烯基乙氧基硅烷、正十二烷基三乙氧基硅烷、2-(3,4-环氧环己基)乙基三甲氧基硅烷、乙基三乙氧基硅烷、乙基三甲氧基硅烷、3-缩水甘油氧基丙基二甲基乙氧基硅烷、(3-缩水甘油氧基丙基)甲基二甲氧基硅烷、3-缩水甘油氧基丙基三甲氧基硅烷、正庚基甲基二甲氧基硅烷、正十六烷基三乙氧基硅烷、5-己烯基三甲氧基硅烷、正己基三乙氧基硅烷、正己基三乙氧基硅烷、3-碘丙基三乙氧基硅烷、3-碘丙基三甲氧基硅烷、异丁基三甲氧基硅烷、异丁基三乙氧基硅烷、异氰酸基丙基二甲基甲氧基硅烷、3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷、异辛基三乙氧基硅烷、3-巯基丙基-甲基二甲氧基硅烷、3-巯基丙基三甲氧基硅烷、3-巯基丙基三乙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基甲基二乙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基-甲基二乙氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-(4-甲氧基苯基)丙基三甲氧基硅烷、甲基环己基二乙氧基硅烷、甲基二乙氧基硅烷、甲基二甲氧基硅烷、甲基十二烷基二乙氧基硅烷、甲基正十八烷基二甲氧基硅烷、甲基(2-苯乙基)二甲氧基硅烷、甲基苯基二乙氧基硅烷、甲基苯基二甲氧基硅烷、甲基正丙基二甲氧基硅烷、甲基三乙氧基硅烷、新苯基(neophyl)甲基二乙氧基硅烷、正十八烷基二甲基甲氧基硅烷、正十八烷基三乙氧基硅烷、正十八烷基三甲氧基硅烷、7-辛烯基三甲氧基硅烷、正辛基甲基二甲氧基硅烷、正辛基三乙氧基硅烷、苯乙基二甲基甲氧基硅烷、苯乙基三乙氧基硅烷、苯基二甲基乙氧基硅烷、苯基三乙氧基硅烷、苯基三乙氧基硅烷、phthalocyanato二甲氧基硅烷、正丙基三甲氧基硅烷、苯乙烯基乙基三甲氧基硅烷、四正丁氧基硅烷、四乙氧基硅烷、四丙氧基硅烷、(十三氟-1,1,2,2,-四氢辛基)-1-三甲氧基硅烷、三乙氧基硅烷、三乙氧基甲硅烷基丙基乙基氨基甲酸酯、三乙基乙氧基硅烷、(3,3,3-三氟丙基)甲基二甲氧基硅烷、(3,3,3-三氟丙基)三乙氧基硅烷、三甲氧基硅烷、1-三甲氧基甲硅烷基-2-(对,间-氯甲基)苯基乙烷、三甲基乙氧基硅烷、2-(三甲基甲硅烷氧基)乙基甲基丙烯酸酯、对-三甲基甲硅烷氧基硝基苯、三苯基乙氧基硅烷、正十一烷基三乙氧基硅烷、乙烯基二甲基乙氧基硅烷和乙烯基三甲氧基硅烷。

所用具体的骨架烷氧基硅烷以及各自在溶胶前体溶液中的比率可根据以下而变：存在于溶胶中的具体的二醇二氮烯

-改性的烷氧基硅烷、涂布的具体的基材、期望的涂层孔隙率、期望的涂层的疏水性和期望的NO-释放动力学。

任何合适的二醇二氮烯

-改性的烷氧基硅烷或其混合物可包括在溶胶前体溶液中。在本发明的一些实施方案中，二醇二氮烯

-改性的烷氧基硅烷可包括具有式R"-N(NONO^-X⁺)-R'-Si(OR)₃的二醇二氮烯

-改性的烷氧基硅烷，其中R各自独立地为H、烷基或取代的烷基；R'为取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的烷基亚芳基或取代或未取代的芳基亚烷基；R"为H、烷基或取代的烷基；并且X⁺为一价阳离子(例如Na⁺、K⁺、Cs⁺或Li⁺)、二价阳离子或阳离子胺。具体的二醇二氮烯

-改性的烷氧基硅烷的实例示于图1。二醇二氮烯

-改性的烷氧基硅烷可通过任何合适的方法制备。然而，合成二醇二氮烯

-改性的烷氧基硅烷的方法描述于Schoenfisch等人的美国专利申请公布2009/0214618号，该专利申请通过全文引用结合到本文中。

作为一个实例，二醇二氮烯-改性的烷氧基硅烷可通过将适当的氨基烷氧基硅烷在溶液中暴露于NO气体(例如，1-34大气压)而制备，所述溶液例如为包括甲醇钠和甲醇助溶剂的溶液。在一些实施方案中，甲醇钠与氨基烷氧基硅烷的比率为0.8:1-1.25:1，使得胺向二醇二氮烯NO供体的转化率最大化。在这种情况下，可使用任何合适的氨基烷氧基硅烷。然而，在一些实施方案中，氨基烷氧基硅烷可包括伯胺，例如3-氨基丙基三甲氧基硅烷(APTMS)；3-氨基丙基三乙氧基硅烷(APTES)；4-氨基丁基三乙氧基硅烷(ABTES)；4-氨基-3,3-二甲基丁基三甲氧基硅烷(ADBTMS)；仲胺，例如[3-(甲基氨基)丙基]三甲氧基硅烷(MAP3)；N-丁基氨基-丙基三甲氧基硅烷(n-BAP3)；叔丁基氨基-丙基三甲氧基硅烷(t-BAP3)；3-(N-苯乙烯基甲基-2-氨基乙基氨基)-丙基三甲氧基硅烷(SEAP3)；N-乙基氨基异丁基三甲氧基硅烷(EAiB3)；N-苯基氨基-丙基三甲氧基硅烷(PAP3)；和N-环己基氨基甲基三甲氧基硅烷(cHAM3)；N-环己基氨基丙基三甲氧基硅烷(cHAP3)；二胺，例如(氨基乙基氨基甲基)苯乙基三甲氧基硅烷(AEMP3)；N-(6-氨基己基)氨基丙基三甲氧基硅烷(AHAP3)；N-(6-氨基己基)氨基甲基三乙氧基硅烷(AHAM3)；N-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷(AEAP3)；N-(2-氨基乙基)-11-氨基十一烷基三甲氧基硅烷(AEAUD3)；(2-N-苄基氨基乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷(BEAP3)；和/或多元胺，例如(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)二亚乙基三胺(DET3)。可用于本发明的一些实施方案的其他氨基烷氧基硅烷包括3-氨基丙基二甲氧基硅烷、N-(3-丙烯酰氧基-2-羟基丙基)-3-氨基丙基三乙氧基硅烷、N-2-(氨基乙基)-3-氨基丙基三(2-乙基-己氧基)硅烷、3-(间-氨基苯氧基)丙基三甲氧基硅烷、3-(1-氨基丙氧基)-3,3-二甲基-1-丙烯基三甲氧基硅烷、3-氨基丙基三(甲氧基乙氧基乙氧基)硅烷、3-氨基丙基甲基二乙氧基硅烷、3-氨基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷、双(二甲基氨基)甲基甲氧基硅烷、双(二甲基氨基)苯基乙氧基硅烷、双(2-羟基乙基)-3-氨基丙基三乙氧基硅烷、双(2-羟基乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷、双(3-三乙氧基甲硅烷基)丙基胺、1,4-双[3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基]亚乙基二胺、(N,N-二乙基-3-氨基丙基)三甲氧基硅烷、(N,N-二甲基-3-氨基丙基)三甲氧基硅烷、N-苯基氨基丙基三甲氧基硅烷、三甲氧基甲硅烷基丙基二亚乙基三胺、三甲氧基甲硅烷基丙基五亚乙基六胺、三乙氧基甲硅烷基辛基二亚乙基三胺、三异丙氧基甲硅烷基五亚乙基六胺、3-氨基丙基甲基二乙氧基硅烷、2-(全氟辛基)乙基三氨基三甲氧基硅烷、4-氨基丁基三甲氧基硅烷、N-(6-氨基己基)氨基丙基三甲氧基硅烷、3-(二甲氧基甲基甲硅烷基丙基)二亚乙基三胺、N-(2-氨基乙基)-N'-[3-(二甲氧基甲基甲硅烷基)丙基]-1,2-乙二胺和胺-改性的聚二甲基硅氧烷共聚物(以“MDX4-4159”得自Dow Corning)。

在一些实施方案中，氨基烷氧基硅烷可具有式：NH [R'-Si(OR)₃]₂，其中R为H、烷基或取代的烷基，并且R'为取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的烷基亚芳基或取代或未取代的芳基亚烷基。在一些实施方案中，二醇二氮烯

改性的烷氧基硅烷可包括dipodal氨基烷氧基硅烷，例如双-(三甲氧基甲硅烷基丙基)胺、双-(三乙氧基甲硅烷基丙基)胺、双-(三乙氧基甲硅烷基丙基)亚乙基二胺、N-[2-乙烯基苄基氨基)乙基]-3-氨基丙基三甲氧基硅烷、氨基乙基氨基丙基三甲氧基硅烷、三甲氧基甲硅烷基-改性的聚乙烯亚胺、甲基二甲氧基甲硅烷基-改性的聚乙烯亚胺、双-[(3-三甲氧基甲硅烷基)丙基]亚乙基二胺、双(甲基二乙氧基甲硅烷基丙基)胺、双(三乙氧基甲硅烷基甲基)胺、N,N'-双[(3-三甲氧基甲硅烷基)丙基]亚乙基二胺。

在本发明的一些实施方案中，在制备溶胶-凝胶涂层之前，二醇二氮烯

-改性的烷氧基硅烷可被O²-保护。这种O²-保护的二醇二氮烯

Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAA

改性的氨基烷氧基硅烷可具有式：R"-N(NONO-R"')-R'-Si(OR)₃，其中R各自独立地为H、烷基或取代的烷基，R'为取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的烷基亚芳基或取代或未取代的芳基亚烷基，R"为H、烷基或取代的烷基，并且R"'为赋予pH依赖性、酶、光解或硫醇化触发机理的保护基。这种保护基为形成O²-保护的二醇二氮烯领域技术人员已知的。

在本发明的一些实施方案中，溶胶前体溶液可包括至少一种多官能烷氧基硅烷。术语“多官能烷氧基硅烷”是指包括至少一个官能团的烷氧基硅烷，所述官能团为所述溶胶-凝胶涂层提供至少一种另外的性质。多官能烷氧基硅烷可为骨架烷氧基硅烷、二醇二氮烯

Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAAA

-改性的烷氧基硅烷或者可为不同的烷氧基硅烷。在一些实施方案中，多官能烷氧基硅烷具有式R'R''R'''SiOR，其中R为H、烷基或取代的烷基，R'、R''和R'''各自独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基或为所述溶胶-凝胶涂层提供至少一种另外的性质的有机部分。R'、R''和R'''中的至少一个是为溶胶-凝胶涂层提供至少一种另外的性质所需的有机部分。该有机部分可基于期望的性质和在溶胶-凝胶加工条件下具体的官能团的稳定性来选择。可将多官能烷氧基硅烷引入到具有骨架烷氧基硅烷和二醇二氮烯

Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAAAA

-改性的烷氧基硅烷的溶胶前体溶液中，以形成溶胶，随后可形成多官能的共缩合的硅氧烷涂层。经由多官能烷氧基硅烷可赋予基材的另外的性质的实例包括：

抗腐蚀－可使用可赋予溶胶-凝胶涂层抗腐蚀性质的任何合适的烷氧基硅烷。本领域技术人员已知用于防止金属表面腐蚀的常见的抑制剂包括由醛和胺的缩合产物形成的亚胺、肉桂醛和抗坏血酸。因此，在一些实施方案中，多官能烷氧基硅烷可包括由戊二醛和两个3-氨基丙基三甲氧基硅烷的缩合形成的dipodal烷氧基硅烷和/或肉桂酰胺硅烷衍生物，示于图2A。

抗炎－可使用可赋予溶胶-凝胶涂层抗炎性质的任何合适的烷氧基硅烷。广泛可接受的抗炎剂(包括布洛芬、双氯芬酸和萘普生)可与医疗装置表面共价连接，使得由装置移植引起的炎症和疼痛最小化。因此，在一些实施方案中，多官能烷氧基硅烷可包括布洛芬烷氧基硅烷衍生物、双氯芬酸烷氧基硅烷衍生物或萘普生烷氧基硅烷衍生物，例如如图2B所示。还可采用对酶或水解裂解敏感的酯键，以提供向周围组织内受控释放抗炎剂。

抗微生物－可使用可赋予溶胶-凝胶涂层抗微生物性质的任何合适的烷氧基硅烷。广谱抗微生物试剂(包括季铵化合物、氯己定、聚六亚甲基双胍、三氯生、离子银络合物、碘和次氯酸盐)可用烷氧基硅烷衍生化，为装置表面或周围组织提供抗微生物活性。在一些实施方案中，多官能烷氧基硅烷可包括季铵烷氧基硅烷衍生物、氯己定烷氧基硅烷衍生物、聚六亚甲基双胍烷氧基硅烷衍生物、三氯生烷氧基硅烷衍生物、离子银烷氧基硅烷衍生物、碘-释放性烷氧基硅烷衍生物和次氯酸盐烷氧基硅烷衍生物。在具体的实施方案中，季铵衍生物可为十八烷基二甲基(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)氯化铵，示于图2C。

抗氧化－可使用可赋予溶胶-凝胶涂层抗氧化性质的任何合适的烷氧基硅烷。在一些实施方案中，多官能烷氧基硅烷可包括维生素E烷氧基硅烷衍生物、抗坏血酸烷氧基硅烷衍生物、谷胱甘肽烷氧基硅烷衍生物、N-乙酰基半胱氨酸烷氧基硅烷衍生物和其他硫醇烷氧基硅烷衍生物。这种烷氧基硅烷可加入到医疗装置涂层中，以在移植物表面处或在周围组织中调节氧化应力。在具体的实施方案中，多官能烷氧基硅烷包括DL-α-生育酚氧基丙基三乙氧基烷氧基硅烷，示于图2D。

交联－可使用可赋予溶胶-凝胶涂层另外的交联的任何合适的烷氧基硅烷。溶胶-凝胶化学领域技术人员常规地使用官能的烷氧基硅烷，以实现经由不是硅氧烷键的共价键合固化和形成稳定的硅氧烷网络的方法。在本发明中，这提供了用于形成稳定的二醇二氮烯化的氨基烷氧基硅烷涂层的方法，该方法不涉及在高温下烧结，在高温下烧结可分解事先负载的NO供体。在一些实施方案中，多官能烷氧基硅烷可包括环氧基团，包括(3-缩水甘油氧基丙基)三甲氧基硅烷(示于图2E)、(3-缩水甘油氧基丙基三乙氧基硅烷)、(3-缩水甘油氧基丙基)甲基二乙氧基硅烷、1,3-双(缩水甘油氧基丙基)四甲基-二硅氧烷、2-(3,4-环氧环己基)乙基三甲氧基硅烷；丙烯酰氧基(acrylo)，包括(3-丙烯酰氧基丙基)三甲氧基硅烷(示于图2F)、丙烯酰氧基甲基三甲氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷；异氰基(isocyano)，包括3-异氰酸基(isocyanato)丙基三乙氧基硅烷、异氰酸基丙基三甲氧基硅烷；乙烯基，包括乙烯基甲基二乙氧基硅烷、乙烯基甲基二甲氧基硅烷氨基、乙烯基三乙氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三异丙氧基硅烷；和氨基，包括3-氨基丙基三甲氧基硅烷、3-氨基丙基三乙氧基硅烷、4-氨基丁基三乙氧基硅烷。除了硅烷内键合以外，官能团可用于促进溶胶-凝胶涂层与顶涂聚合物层交联。顶涂聚合物层可在表面处聚合，并与来自溶胶-凝胶涂层中的多官能烷氧基硅烷的R₃官能团反应，以促进在两个表面层之间结合和防止聚合物顶部涂层分层。顶部涂层可在装置制造期间施用，或者在装置移植后以宏观规模施用，用于锚接人造关节的基于甲基丙烯酸酯的骨水泥就是此情况。丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯衍生化的烷氧基硅烷残基可参与两种骨水泥单体的自由基引发的聚合。

表面电荷－可使用可赋予溶胶-凝胶涂层表面电荷的任何合适的烷氧基硅烷。改变蛋白质吸附、细菌粘着和伴随的可移植的装置的生物污损的一种最广泛已知的策略是改变移植物表面的电荷。然而，单独的这些钝态表面官能团不能显著改善外来身体反应。在本发明中，一氧化氮和表面电荷的组合可提供具有改善的生物相容性的医疗装置。因此，在一些实施方案中，多官能烷氧基硅烷可包括阳离子烷氧基硅烷，例如(2-N-苄基氨基乙基)-3-氨基丙基-三甲氧基硅烷盐酸盐；双(甲氧基乙基)-3-三甲氧基甲硅烷基丙基-氯化铵；N,N-二癸基-N-甲基-N-(3-三甲氧基甲硅烷基)氯化铵；N-三甲氧基甲硅烷基丙基-N,N,N-三甲基氯化铵；十八烷基双(三乙氧基甲硅烷基丙基)-氯化铵；和十八烷基二甲基(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)氯化铵。在一些实施方案中，多官能烷氧基硅烷可包括阴离子烷氧基硅烷，例如3-三羟基甲硅烷基丙基甲基膦酸酯钠盐(示于图2G)和羧基乙基硅烷三醇钠盐。

表面亲水性－可使用可赋予溶胶-凝胶涂层亲水性质的任何合适的烷氧基硅烷。含有重复聚(乙烯)氧基的烷氧基硅烷可用于提高NO-释放性涂层的润湿能力，由此有助于当移植后改善生物相容性并且还增强在共缩合的硅氧烷涂层中的吸水速率。因此，表面亲水性可用于增强二醇二氮烯

Figure 2010800565806100002DEST_PATH_IMAGE003AAAAAA

化的氨基烷氧基硅烷衍生物的NO-释放动力学。因此，在一些实施方案中，多官能烷氧基硅烷可包括亲水性硅烷，例如N-(三乙氧基甲硅烷基丙基)-O-聚氧化乙烯氨基甲酸酯(示于图2H)；N-3-[氨基(聚丙烯氧基)]氨基丙基三甲氧基硅烷；双-[3-(三乙氧基甲硅烷基丙氧基)-2-羟基丙氧基]聚环氧乙烷；双(3-三乙氧基甲硅烷基丙基)聚环氧乙烷(25-30)；[羟基(聚乙烯氧基)丙基]-三乙氧基硅烷；和2-[甲氧基(聚乙烯氧基)丙基]-三甲氧基硅烷。

表面疏水性－可使用可赋予溶胶-凝胶涂层疏水性质的任何合适的烷氧基硅烷。本领域技术人员已知疏水性硅烷能提高表面的亲油性。在一些实施方案中，多官能烷氧基硅烷可包括具有至少三个碳原子的线性烷基、支化和环状烷基烷氧基硅烷、取代和未取代的苯基烷氧基硅烷和氟化烷氧基硅烷。本发明的意外发现在于，当将适量的氟烷氧基硅烷加入到溶胶前体溶液中时，二醇二氮烯

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化的氨基烷氧基硅烷网络呈现优良的涂层稳定性和均匀性。例如，10-20% (v/v)浓度的氟烷氧基硅烷可包括在溶胶前体溶液中。示例性氟烷氧基硅烷可包括(十七氟-1,1,2,2-四氢癸基)三乙氧基硅烷(示于图2I)、(3,3,3-三氟丙基)三甲氧基硅烷、(全氟烷基)乙基三乙氧基硅烷、九氟己基三甲氧基硅烷、九氟己基三乙氧基硅烷、(十三氟-1,1,2,2-四氢辛基)三乙氧基硅烷和(十三氟-1,1,2,2-四氢辛基)三甲氧基硅烷。

硅烷前体可以任何合适的比率在溶胶中组合。在一些实施方案中，硅烷前体溶液包括约1-约99%体积浓度的骨架烷氧基硅烷和约1-约99%体积浓度的二醇二氮烯

-官能的氨基烷氧基硅烷。在具体的实施方案中，二醇二氮烯

Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAAAAAAA

-官能的氨基烷氧基硅烷的浓度可为约1-约40%体积，在一些实施方案中，为10-40%体积，骨架烷氧基硅烷的浓度可为约60-约90%体积。

在溶胶前体溶液中每一种硅烷前体的百分比可变化，以影响NO-释放量和速率、干凝胶基质的孔隙率、涂层的厚度、稳定性和涂层完整性以及另外的官能团对涂层的贡献。例如，如果在溶胶中不存在足够的骨架烷氧基硅烷，则可能不能形成硅氧烷网络，导致无定形凝胶。此外，溶胶前体溶液中的总硅烷浓度可影响膜的厚度和稳定性。在一些实施方案中，总硅烷浓度为约1-约5mM，在一些实施方案中，为约1-3mM，在一些实施方案中，为约2mM。

用于溶胶前体溶液的溶剂的体积和类型可变化。溶剂的实例包括水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-乙氧基乙醇、甲酰胺、二甲基甲酰胺、二氧杂环己烷、四氢呋喃和它们的混合物。在一些实施方案中，干燥控制添加剂可包括在溶胶中，以促进凝胶的干燥。这种干燥控制添加剂可干燥凝胶而无裂纹。干燥控制添加剂的实例包括甲酰胺、二甲基甲酰胺、二乙基胺胺、乙腈、二氧杂环己烷、甘油、草酸、表面活性剂和它们的混合物。

在本发明的一些实施方案中，溶胶前体溶液可包括碱催化剂。碱催化剂可引发溶胶-凝胶过程，用于制备二醇二氮烯

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-官能的氨基烷氧基硅烷涂层。可使用任何合适的碱催化剂。然而，碱催化剂的实例包括氨、碱金属氢氧化物、氟化物(NaF)和有机碱。在一些实施方案中，碱催化剂的浓度为溶胶溶液的约0.1-约10% v/v (0.5 mM-50 mM)。用于形成后负载NO所需的先前的氨基烷氧基硅烷干凝胶涂层的在中性或酸性pH下在含水或醇溶液中的酸催化剂导致自发二醇二氮烯

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分解和失去NO供体官能团。然而，在具有增强的稳定性的含有O²-保护的二醇二氮烯

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-改性的烷氧基硅烷的其他实施方案中，可采用酸催化剂。

在本发明的一些实施方案中，可将自由基引发剂加入到溶胶前体溶液中。可使用任何合适的自由基引发剂，但是，在一些实施方案中，引发剂可包括可用于引发改性的烷氧基硅烷(例如，3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷的聚合以加强硅氧烷涂层的有机过氧化物和偶氮化合物(例如，偶氮二异丁腈，AIBN)。

在本发明的一些实施方案中，致孔剂(porogen)可包括在溶胶前体溶液中。溶胶孔隙率的控制可提高或降低涂层的吸水性，因此，可控制二醇二氮烯

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改性的氨基烷氧基硅烷的质子引发的分解，可促进组织和骨在装置上和在装置内向内生长，并且在基于传感器的移植物的情况下，可提供分析物扩散的机理。可使用任何合适的致孔剂。然而，致孔剂的实例包括树状聚合物、水溶性聚合物例如PVP、PVA、PEG、以及可生物降解的聚合物例如PLA、PGA、PLGA、己内酯、聚酯和多肽。在一些实施方案中，致孔剂的浓度可为流延溶胶溶液的约0.05-约20%(w/v)。溶胶的分子量和所得到的大分子结构可控制孔尺寸和几何形状。

用于由溶胶前体溶液形成溶胶的具体的方法可基于用于形成二醇二氮烯

-改性的烷氧基硅烷的氨基烷氧基硅烷的同一性而变化，因为在溶胶中水解和缩合反应的速率可取决于胺键的类型和烷氧基取代基的有机特性。对于具有相对快的水解和缩合速率的二醇二氮烯-改性的烷氧基硅烷，可期望较短的溶胶混合时间。对于具有相对慢的水解和缩合速率的二醇二氮烯

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-改性的烷氧基硅烷，可需要较长的混合时间。意外地发现，在一些实施方案中，为了形成合适的涂层，骨架烷氧基硅烷和二醇二氮烯化的氨基烷氧基硅烷的水解速率应在从数秒到数分钟到数小时的相同的时间规模。在溶液中醇化物离去基团的稳定性、溶胶前体溶液的pH和催化剂的浓度均影响水解和随后的共缩合速率。此外，通过改变极性、断裂氢键和增强/降低硅氧烷低聚物溶解性，加入到前体溶液中的任何另外的烷氧基硅烷也可影响在溶胶中水解和缩合的速率。

加入具体的试剂的顺序和速率可影响所得到的NO-释放性溶胶-凝胶涂层的性质。例如，溶胶可在一步中，或者在两步或更多步中制备。在一些实施方案中，在两步方法中，首先可使骨架烷氧基硅烷反应，随后可后来加入二醇二氮烯

-改性的烷氧基硅烷。例如，在一些实施方案中，在加入二醇二氮烯

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-改性的烷氧基硅烷之前，骨架烷氧基硅烷可反应约1小时。

流延体积也可影响涂层的性质，因为流延体积可影响干燥时间。在一些实施方案中，流延体积可为约1-约200μL/cm²，在具体的实施方案中，为约4-约30μL/cm²。

根据本发明的一些实施方案还提供了生产NO-释放性溶胶-凝胶涂层的方法，所述方法包括：(a) 使包含骨架烷氧基硅烷和二醇二氮烯

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-改性的烷氧基硅烷的溶胶前体溶液在溶剂中共缩合，以形成溶胶；(b) 使用所述溶胶涂布基材；和(c) 干燥所述溶胶，以形成NO-释放性溶胶-凝胶涂层。溶胶前体溶液可进一步包括本文描述的任何组分，例如多官能烷氧基硅烷、碱催化剂、致孔剂和自由基引发剂，和/或形成溶胶-凝胶涂层领域已知的任何其他添加剂。此外，这类方法可通过本领域技术人员已知的任何方法进行。

基材可涂有溶胶和/或溶胶前体溶液，以形成涂层。在本发明的一些实施方案中，涂布基材的方法包括经由浸涂、刮涂、喷涂、旋涂、刷、吸液、滚动和/或电沉积向装置施用涂层。其他方法可以使用，并且为本领域技术人员所已知。

在本发明的一些实施方案中，涂层可作为唯一的一层施用于基材。在一些实施方案中，基材可涂布两次或更多次，以形成多层涂层。多层涂层可包括单一溶胶-凝胶的多个层，该单一溶胶-凝胶含有一种根据本发明的一些实施方案的NO供体组合物。多个层可允许相对薄的层的组合，其可更均匀地干燥，并因此显示较少的裂纹，以形成较厚的涂层。这种组合物还可提供当移植后能延迟释放NO的涂层。

或者，多层涂层可包括至少一个根据本发明的一个实施方案由不同溶胶-凝胶组合物形成的层。这种不同类型的NO-释放性溶胶-凝胶涂层的组合可赋予装置表面另外的官能团。此外，在一些实施方案中，多层涂层可包括至少一个由不同的溶胶-凝胶组合物或不同类型的涂布材料共同形成的涂层。例如，根据本发明的一个实施方案的NO-释放性溶胶-凝胶涂层可顶涂有另外的聚合材料，所述另外的聚合材料可赋予下面溶胶-凝胶涂层稳定性并调节水对二醇二氮烯

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官能团的扩散，因此控制NO-释放。这种涂层也可降低或消除在表面处的生物污损。可使用任何合适的顶部涂层。然而，顶部涂层的实例包括聚氨酯、胶原、硅酮橡胶、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯和它们的组合。虽然可施用顶部涂层，在一些实施方案中，根据本发明的一个实施方案的NO-释放性溶胶-凝胶涂层为多个层状涂层的顶层。因此，根据本发明的一个实施方案的NO-释放性溶胶-凝胶涂层可直接接触器官或组织。

在一些实施方案中，表面可涂有另外的聚合物基材，设计该另外的聚合物基材与由下面溶胶-凝胶涂层释放的NO组合，赋予钝态表面官能团。实例可包括聚氨酯、胶原、硅酮橡胶、聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯和聚氯乙烯。图3说明在一些实施方案中，金属医疗装置可涂有(A) 根据本发明的一个实施方案的NO-释放性溶胶-凝胶涂层；和(B) 其上的顶部涂层聚合物或另外的有机硅烷层。在一些实施方案中，多官能烷氧基硅烷包括在溶胶前体溶液中，提供NO-释放性溶胶-凝胶涂层的表面，使得顶部涂层或另外的有机硅烷层保持稳定粘附，因此不发生顶部涂层分层。

根据本发明的一些实施方案，在含有某一mol % 二醇二氮烯氨基烷氧基硅烷的溶胶-凝胶涂层之中、之下或之上，提供了生物活性玻璃层，以赋予NO-释放性。可使用任何合适的生物活性玻璃，但是在一些实施方案中，生物活性玻璃可为58S，其为58重量%SiO₂-33重量%CaO-9重量%P₂O₅，其可被NO-释放性烷氧基硅烷改性。例如，58S组合物可被BAP3/NO改性，以包括53重量%SiO₂-32重量%CaO-9重量% P₂O₅-5重量%BAP3/NO。大多数生物活性玻璃材料在2M HNO₃存在下水解，因此，当使用不是酸不稳定的NO-释放性分子时，可采用通常的方式进行水解。然而，当生物活性玻璃被二醇二氮烯

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改性时，应使用碱性催化剂(例如氨)进行水解。典型地，将生物活性玻璃在补充2.5mM Si和用于血浆的典型的电解质浓缩物的Tris缓冲液中预先浸泡。生物活性玻璃可在移植物上形成磷灰石层。所得到的磷灰石表面官能团可支持骨整合，并同时释放NO，以预防感染和降低炎症。

在一些实施方案中，根据本发明的一个实施方案的溶胶和/或溶胶前体溶液可在施用于基材之后被进一步处理。例如，可将涂层真空干燥、光固化或热固化，以形成溶胶-凝胶涂层。作为另外的实例，也可施用干燥剂，以帮助完成溶胶前体溶液的组分的共缩合和防止在溶胶溶剂蒸发期间裂纹/破坏。此外，通过将涂层和基材暴露于比在涂层制备期间采用的碱浓度高最多若干数量级的碱性溶液，可将硅氧烷网络进一步老化(即，驱动完成硅烷醇向硅氧烷桥的转化)。在另一个实施方案中，可进行涂层的自由基引发的聚合和/或光聚合，以加强硅氧烷涂层。

根据本发明的实施方案的涂层可具有任何合适的厚度。厚度可取决于包含在涂层内的层的数量和用于施用涂层的方法。在一些实施方案中，涂层(包括所有的层，NO-释放性共缩合的硅氧烷涂层和其他层)的总厚度可为约0.1μm-约1mm。在具体的实施方案中，涂层的总厚度为约1-约250μm，在一些实施方案中，为约20-约150μm。

NO-释放性溶胶-凝胶涂层可具有期望的性质，例如提高的NO储存、延长的NO-释放持续时间和NO供体分解的通过环境触发的机理。此外，在本发明的一些实施方案中，NO-释放性溶胶-凝胶涂层可具有约0.01-约10μmol NO·cm^-2的总NO储存。

基材

根据本发明的实施方案的NO-释放性溶胶-凝胶涂层可施用于任何合适的基材。然而，在一些实施方案中，NO-释放性溶胶-凝胶涂层可施用于医疗装置。本文使用的术语“医疗装置”是指用于医疗诊断、治疗或外科手术的任何装置或结构，包括可移植入体内或与身体直接接触的任何物理物体。这些装置可有用地用于诊断或治疗目的，并且基于永久或临时基础可移植使用。它们可用于置换和充当缺失的生物学结构。它们可为传感器或探针。它们可为装置，例如药物递送装置，例如，可移植的丸粒或药物-洗脱移植物形式。医疗装置可含有电子元件，例如人造起搏器、视网膜移植物、耳蜗移植物和脉搏调节器。还包括这些装置的元件，例如电子导程和导线。

具体的医疗装置包括但不限于矫形移植物，包括置换关节、再构造假体(例如，上颌面假体)、骨水泥、骨缺陷填料、脊柱护架、骨抗基、骨螺钉、骨折-固定板、螺钉和钉、人造腱和韧带以及牙齿移植物；心血管移植物，包括血管移植物、血管接近装置和出口、支架、气球、起搏器、心肌塞、导程涂层包括用于起搏器导程的涂层、除颤导程和线圈；心室-辅助-装置(例如，左心室辅助心脏和泵、总人造心脏、分流、瓣膜包括心脏瓣膜和血管瓣膜、吻合夹和环、缝合锚、在外科手术部位的组织订和结扎夹)；眼移植物，包括角膜移植物、视网膜移植物和眼内透镜；药物递送系统；耳蜗移植物；组织螺钉和钉；组织粘合剂和密封剂；在外科手术部位的组织订和结扎夹；用于细胞包封和组织工程的基质；组织膨胀装置和试剂；用于软骨、骨、皮肤和其他体内组织再生的组织工程支架；缝合；缝合抗基；外科手术单；纱布；保护性基托；丰胸假体；人工造管术装置和长期泌尿装置；bracheotherapy装置；室-腹膜分流；泵(包括可移植的灌注泵)；支架(例如，冠状血管支架、动脉支架、外周血管支架、大脑、尿道、输尿管、胆、气管、肠胃和食道支架)；支架移植物；导管(例如，肾或血管导管例如气球导管、渗析导管、长期挖开的中枢静脉导管、外周静脉导管、短期中枢静脉导管、动脉导管、肺动脉Swan-Ganz导管、泌尿导管、长期非挖开的中枢静脉导管、腹膜导管和心室导管)；导线；套针；电子导程、气球；可移植的刺激物；可移植的脉搏调节器；过滤器(例如，静脉空腔过滤器和用于蒸馏保护装置的筛网过滤器)；血管移植物、腹部主动脉动脉瘤装置例如支架和移植物；渗析出口、栓塞装置包括大脑动脉瘤填料线圈(包括Guglilmi可拆线圈和金属线圈)；栓子试剂；膨胀试剂；隔膜缺陷闭合装置；吻合夹和环；套管；避孕子宫内装置；金属丝结扎线；尿道吊兜；疝气“网”；传感器，包括生物传感器和活体检查装置、以及移植或插入体内用于医疗目的的任何其他装置。

医疗装置本身可由任何合适的材料形成或包括任何合适的材料。部分基于具体的应用来选择包含给定的医疗装置的材料；例如，可需要装置的机械性质来证实围绕装置的天然的组织。因此，可使用不同的材料，例如，传感器相对缝合，以及矫形移植物相对于视网膜移植物。对于可用于医疗装置的许多材料的讨论，可参见Helmus等人，Toxicologic Pathology 36:70-80 (2008)，该文献通过引用结合到本文中。可形成或包括在医疗装置中的材料的实例包括金属(包括锗、钴、铬、镍、铝、锆、锡、铪、钒和钛)、金属合金(包括钛-铌、钛-铝-钒、钛-铝-铌、钒钢、钴铬、超合金CoCrMo和不锈钢)、碳、碳纤维、碳聚合物、陶瓷和玻璃(包括硅、钛、钽、钨、锆、铌、铬或铝的氧化物、碳化物、氮化物或硝基-碳化物)、陶瓷-金属复合物；合成的和天然的聚合物和共聚物(包括橡胶、尼龙、硅酮、聚氨酯、聚乙烯、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚醚醚酮、聚四氟乙烯对苯二甲酸酯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚四氟乙烯、聚乙醇酸、胶乳、聚乙醇酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚乳酸、聚甲基丙烯酸甲酯；胶乳、明胶、胶原、白蛋白和球蛋白)和它们的任何组合。

在本发明的一些实施方案中，在使用根据本发明的一个实施方案的NO-释放性溶胶-凝胶涂层涂布装置之前，可将医疗装置的至少一种材料预处理。例如，机械表面改性可包括在沉积NO-释放性涂层之前机械加工、研磨、抛光或喷砂金属表面，以提高界面表面积和提高硅烷键合/官能化。表面制备的化学方法可包括碱性处理、酸性处理、过氧化氢处理、氩气和氧等离子体清洁和臭氧清洁。在本发明的一些实施方案中，如实施例2所述，使用dipodal烷氧基硅烷或氨基烷氧基硅烷/戊二醛处理来预处理表面，以促进NO-释放性硅氧烷涂层适当粘着和防止在基材表面处水解。在一些实施方案中，可例如使用碱性处理来预处理金属表面，以形成金属氢氧化物层，该金属氢氧化物层可与硅烷(例如骨架烷氧基硅烷、二醇二氮烯

Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA

-改性的烷氧基硅烷)反应。在溶胶前体溶液中的硅烷与金属表面之间的键合可促进溶胶-凝胶涂层在表面上的粘着和稳定性。图4说明根据本发明的一些实施方案骨架烷氧基硅烷和/或二醇二氮烯

Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA

-改性的烷氧基硅烷可如何粘合于金属表面。使用其他表面(例如玻璃)，也可实现在表面上与羟基部分的这种粘合。

实施例

实施例1：预装载氨基硅烷

经由超声处理将甲醇钠(325mg)溶解于乙醇(3mL；无水)和甲醇(0.75mL)中5分钟。加入丁基氨基-丙基三甲氧基硅烷(nBAP-3) (1.185mL)，并涡旋1分钟，以混合。将混合物在配备搅拌棒的两个6 mL玻璃小瓶中分开，随后放置在帕尔氢化反应釜中并固定到NO装载设备。搅拌下，帕尔氢化反应釜用5大气压氩气快速连续吹扫三次，随后吹扫3次，每次10分钟。该反应釜随后用5大气压NO (99.5%；经氢氧化钾进一步纯化>3小时)加压3天，以将仲胺改性为二醇二氮烯

Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA

。NO改性后，该反应釜用氩气(5atm)快速吹扫三次。所得到的BAP-3/NO溶液立即使用。

实施例2：载玻片预处理

通过在乙醇(无水)中超声处理20分钟，清洁每个载玻片(9×12.5mm)。载玻片随后使用氮气流温和干燥，随后在80℃下在10%硝酸(v/v，H₂O)中浸泡20分钟，接着用蒸馏水/去离子水漂洗。通过在80℃下在10% APTMS (v/v，H₂O，pH7)溶液中浸泡90分钟，载玻片随后使用(3-氨基丙基)三甲氧基硅烷(APTMS)改性，随后用蒸馏水/去离子水漂洗。最后，在室温下将改性的载玻片在10%戊二醛(v/v，H₂O)中浸泡60分钟，用蒸馏水/去离子水漂洗，用氮气流干燥。载玻片在制备后24小时内使用。

实施例3：钛预处理

经由剪切由钛片材金属样品切割10mm×10mm×1mm钛试样。以120%功率，将钛试样在乙醇中超声处理20分钟，接着在丙酮中超声处理20分钟，随后在去离子水中超声处理20分钟。试样随后在60℃下在50% (v/v)浓硫酸水溶液中蚀刻30分钟。用去离子水充分漂洗后，经蚀刻的钛试样随后在去离子水中超声处理20分钟。接着，将它们放置在“piranha”溶液(7.5mL浓硫酸：2.5mL 30%过氧化氢)中10分钟(用于表面羟基化)。试样随后用去离子水漂洗多次，随后在去离子水中超声处理10分钟(2次)。将试样储存在去离子水中。使用前，将它们在氮气流下干燥。

实施例4：30% BAP-3/MTMOS膜合成

将无水乙醇(211μL)和甲基三甲氧基硅烷、MTMOS(140μL)加入到1.5mL聚丙烯离心管中，并涡旋10秒。加入BAP-3/NO溶液(249μL)和蒸馏水/去离子水(60μL)，每次加入后涡旋10秒。将氢氧化钠(0.5M，10μL)加入到小瓶中，将溶液涡旋45分钟。将溶胶溶液(30μL)在预处理的9×12.5mm载玻片上流延，并使用移液管尖端仔细铺展，以均匀涂布载玻片。将载玻片在干燥器中干燥80分钟，随后，在使用前，在-20℃下，在干燥器内在密封的容器中储存24小时。

实施例5：NO-释放性涂层的合成和膜稳定性

使用在实施例4中描述的合成的方案，二醇二氮烯

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-改性的[3-(甲基氨基)丙基]三甲氧基硅烷(MAP-3/NO)、丁基氨基-丙基三甲氧基硅烷(BAP-3/NO)、N-(6-氨基己基)氨基丙基三甲氧基硅烷(AHAP3/NO)；和(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)二亚乙基三胺(DET3/NO)各自独立地与10-30% (v/v)的丁基三甲氧基硅烷(BTMOS)或MTMOS共缩合。随后在预处理的载玻片上涂布溶胶，干燥，评价所得到的膜的稳定性。结果示于表1。

表1

实施例6：NO储存和释放

选择实施例4的组合物，测试NO储存和释放特性，包括总NO储存、半衰期(t^1/2)和NO通量。在37℃下，在pH为7.4的磷酸盐缓冲盐水中，使用NO化学发光分析仪得到NO-释放数据。得到的数据示于表2。随时间的NO通量示于图5。

表2

实施例7：涂钛的膜

使用在实施例4中描述的合成的方案，二醇二氮烯

Figure DEST_PATH_IMAGE002AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA

-改性的[3-(甲基氨基)丙基]三甲氧基硅烷(MAP-3/NO)、丁基氨基-丙基三甲氧基硅烷(BAP-3/NO)、N-(6-氨基己基)氨基丙基三甲氧基硅烷(AHAP3/NO)；N-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷(AEAP3/NO)和(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)二亚乙基三胺(DET3/NO)各自独立地与10-30%(v/v)的丁基三甲氧基硅烷(BTMOS)、丙基三甲氧基硅烷(PTMOS)或MTMOS共缩合。随后在预处理的钛试样上涂布溶胶，干燥，评价所得到的膜的稳定性。还评价NO储存和释放动力学。结果示于表3。

表3

实施例8：氟硅烷膜

将37.9μL(0.20mmol)异丁基三甲氧基硅烷、50μL甲醇混合，加入5μL 0.1M HCl，让所得到的溶胶反应30分钟。接着，加入18μL 0.5M KOH，溶胶再次简短混合，随后加入106μL在甲醇中的25% v/v 装载AEAP-3的溶液[基本上：79.5μL甲醇和26.5μL AEAP-3/NO (0.11mmol AEAP-3/NO)]。随后，加入29.2μL(十七氟-1,1,2,2-四氢癸基)-三甲氧基硅烷(0.07 mmol)。在涡旋下反应1小时。于11,000 rpm下离心10秒后，将64μL在1cm×1cm钛基材上分配，以2000rpm旋涂10秒。

实施例9：骨架烷氧基硅烷的预水解

在该实施例中，AEAP-3(30mol%)用作氨基硅烷，PTMOS(70mol%)用作骨架硅烷。在微量离心管中，将45μL丙基三甲氧基硅烷(0.26mmol)、50μL甲醇合并，并简短混合。随后，加入5μL 0.1M HCl，搅拌下，经由涡旋反应30分钟。接着，加入18μL 0.5M KOH，将溶胶再次简短混合，随后加入106μL在甲醇中的25% v/v装载AEAP-3的溶液[基本上：79.5μL甲醇和26.5μL AEAP-3/NO (0.11mmol AEAP-3/NO)]。在涡旋下反应1小时。在流延前，将其于11,000rpm下离心分离10秒。

实施例10：后装载的30%AEAP-3/70% BTMOS(对比实施例)

经由剪切由钛片材金属样品切割10mm×10mm×1mm钛试样。以120%功率，将钛试样在乙醇中超声处理20分钟，接着在丙酮中超声处理20分钟，随后在去离子水中超声处理20分钟。试样随后在60℃下在50%(v/v)浓硫酸水溶液中蚀刻30分钟。

用去离子水大量漂洗后，经蚀刻的钛试样随后在去离子水中超声处理20分钟。接着，将它们放置在“piranha”溶液(7.5mL浓硫酸：2.5mL30%过氧化氢)中10分钟(用于表面羟基化)。接着，试样用去离子水漂洗多次，随后在去离子水中超声处理10分钟(2次)。将试样储存在去离子水中。使用前，将它们在氮气流下干燥。

在微量离心管中，将94.5μL异丁基三甲氧基硅烷(BTMOS)、170μL甲醇、30μL H₂O和5μL 0.5M盐酸合并。涡旋1小时后，加入56.5μL AEAP-3，将溶胶再涡旋1小时。

将64 μL所得到的溶胶在钛试样上分配。溶胶立即以1000rpm旋涂10秒。让膜在长操作台面上干燥30分钟，随后放置在60℃的烘箱中48小时。

将膜放置在帕尔氢化反应釜中，并用10大气压氩气吹扫(3次)，随后保持在10大气压氩气下10分钟(3次)。三个10分钟吹扫循环后，该反应釜使用NO填充至10大气压，并保持48小时。48小时NO暴露后，膜用10大气压氩气再次吹扫(3次)，随后保持在10大气压氩气下10分钟(3次)。将膜在-20℃下在氮气中储存直至分析。

实施例11：预装载的30% AEAP-3/70% BTMOS

在微量离心管中，将106μL异丁基三甲氧基硅烷(BTMOS)、226μL在甲醇中的25% v/v AEAP/NO装载的溶液和36μL 0.5M KOH合并。让混合物反应，同时涡旋30分钟。将64μL所得到的溶胶在钛试样上分配。溶胶立即以1000rpm旋涂10秒。旋涂后，在室温下将膜在N₂下保持15分钟。温度随后升至60℃，并再保持30分钟，同时仍保持在N₂流下。保持在60℃温度下，施加真空48小时。干燥后，将膜在-20℃下在氮气中储存。

对比实施例

将六个1cm×1cm×1mm钛试样放置在己烷中，并超声处理15分钟。随后将它们转移至2-丙醇中，并再超声处理15分钟。用去离子水充分漂洗后，将试样在1M NaOH中超声处理15分钟。试样再次用去离子水漂洗，在>40℃下，真空干燥。

在小瓶中，将1.0g N-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷(AEAP-3)与1.4g乙腈和0.6g四氢呋喃(THF)合并，混合，以确保氨基硅烷完全溶解。将每个钛试样浸没在所得到的溶液中10秒，随后取出。排出任何过量的溶剂，随后将涂布的试样在环境条件下，在室温下保持30分钟。随后，在>40℃下，将涂布的试样放置在真空下过夜。

在真空烘箱中干燥后，将每个涂布的试样与4mL THF一起放置在小玻璃瓶中。将小瓶放置在帕尔氢化反应釜中，用4大气压氩气吹扫(10次)，随后用4大气压NO吹扫(10次)，最后保持在4大气压的NO下48小时。

48小时后，氢化反应釜用4大气压氩气吹扫(10次)。将THF倾析，涂布的试样用4mL THF漂洗(1次)，随后用4mL乙醚漂洗(3次)。随后将它们在氮气流下干燥，使用Sievers 280 Nitric Oxide Analyzer分析。

图6比较了实施例11的预装载的涂层、实施例10和对比实施例的后装载的涂层的NO载荷。由图6可见，与其他二醇二氮烯

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-改性的膜相比，根据本发明的一些实施方案的涂层可具有显著更高的NO载荷。

受益于在前述描述和相关附图中出现的教导，本发明所属领域技术人员可以想到本文描述的本发明的许多修改和其他实施方案。因此，应理解的是，本发明不局限于所公开的具体的实施方案，并且那些修改和其他实施方案旨在包括在所附权利要求的范围内。虽然本文中采用了具体的术语，它们仅以一般性和描述性的含义使用，而不是限制的目的。

Claims

1. 一种由溶胶前体溶液形成的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，所述溶胶前体溶液包含骨架烷氧基硅烷和二醇二氮烯

-改性的烷氧基硅烷。

2. 权利要求1的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，其中所述骨架烷氧基硅烷包含至少一种选自以下的烷氧基硅烷：甲基三甲氧基硅烷(MTMOS)、乙基三甲氧基硅烷(ETMOS)、丁基三甲氧基硅烷(BTMOS)、丙基三甲氧基硅烷(PTMOS)、丁基三乙氧基硅烷(BTEOS)、和十八烷基三甲氧基硅烷(ODTMOS)。

3. 权利要求1的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，其中所述二醇二氮烯-改性的烷氧基硅烷包含至少一种选自以下的二醇二氮烯

-改性的氨基烷氧基硅烷：N-(6-氨基己基)氨基丙基三甲氧基硅烷(AHAP3)；N-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷(AEAP3)；(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)二亚乙基三胺(DET3)；(氨基乙基氨基甲基)苯乙基三甲氧基硅烷(AEMP3)；[3-(甲基氨基)丙基]三甲氧基硅烷(MAP3)；N-丁基氨基-丙基三甲氧基硅烷(n-BAP3)；叔丁基氨基-丙基三甲氧基硅烷(t-BAP3)；N-乙基氨基异丁基三甲氧基硅烷(EAiB3)；N-苯基氨基-丙基三甲氧基硅烷(PAP3)；和N-环己基氨基丙基三甲氧基硅烷(cHAP3)。

4. 权利要求1的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，其中所述溶胶前体溶液包含多官能烷氧基硅烷，所述多官能烷氧基硅烷包含至少一种为所述溶胶-凝胶涂层提供至少一种选自以下的另外的性质的官能团：抗腐蚀活性、抗炎活性、抗微生物活性、抗氧化活性、另外的交联官能团、表面电荷、亲水性和疏水性。

5. 权利要求4的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，其中所述至少一种另外的性质为抗腐蚀活性，并且所述多官能烷氧基硅烷包含由戊二醛和两个3-氨基丙基三甲氧基硅烷和/或肉桂酰胺硅烷衍生物缩合形成的dipodal烷氧基硅烷。

6. 权利要求4的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，其中所述至少一种另外的性质为抗炎活性，并且所述多官能烷氧基硅烷包含布洛芬烷氧基硅烷衍生物、双氯芬酸烷氧基硅烷衍生物和/或萘普生烷氧基硅烷衍生物。

7. 权利要求4的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，其中所述至少一种另外的性质为抗微生物活性，并且所述多官能烷氧基硅烷包含以下中的至少一种：季铵烷氧基硅烷衍生物、氯己定烷氧基硅烷衍生物、聚六亚甲基双胍烷氧基硅烷衍生物、三氯生烷氧基硅烷衍生物、离子银烷氧基硅烷衍生物、碘释放性烷氧基硅烷衍生物和次氯酸盐硅烷衍生物。

8. 权利要求7的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，其中所述多官能烷氧基硅烷为包含十八烷基二甲基(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)氯化铵的季铵烷氧基硅烷。

9. 权利要求4的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，其中所述至少一种另外的性质为抗氧化活性，并且所述多官能烷氧基硅烷包含以下中的至少一种：维生素E烷氧基硅烷衍生物、抗坏血酸烷氧基硅烷衍生物、谷胱甘肽烷氧基硅烷衍生物、N-乙酰基半胱氨酸烷氧基硅烷衍生物和硫醇烷氧基硅烷衍生物。

10. 权利要求9的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，其中所述多官能烷氧基硅烷包括包含DL-α-生育酚氧基丙基三乙氧基硅烷的维生素E烷氧基硅烷衍生物。

11. 权利要求4的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，其中所述至少一种另外的性质为另外的交联，并且所述多官能烷氧基硅烷包含以下中的至少一种：(3-缩水甘油氧基丙基)三甲氧基硅烷、(3-缩水甘油氧基丙基三乙氧基硅烷)、(3-缩水甘油氧基丙基)甲基二乙氧基硅烷、1,3-双(缩水甘油氧基丙基)四甲基-二硅氧烷、2-(3,4-环氧环己基)乙基三甲氧基硅烷、(3-丙烯酰氧基丙基)三甲氧基硅烷、丙烯酰氧基甲基三甲氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基丙基三乙氧基硅烷、甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、3-异氰酸基丙基三乙氧基硅烷、异氰酸基丙基三甲氧基硅烷、乙烯基甲基二乙氧基硅烷、乙烯基甲基二甲氧基硅烷氨基、乙烯基三乙氧基硅烷、乙烯基三甲氧基硅烷、乙烯基三异丙氧基硅烷、3-氨基丙基三甲氧基硅烷、3-氨基丙基三乙氧基硅烷和4-氨基丁基三乙氧基硅烷。

12. 权利要求4的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，其中所述至少一种另外的性质为表面电荷，并且所述多官能烷氧基硅烷为阳离子和/或阴离子烷氧基硅烷。

13. 权利要求12的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，其中所述多官能烷氧基硅烷包含以下中的至少一种：(2-N-苄基氨基乙基)-3-氨基丙基-三甲氧基硅烷盐酸盐；双(甲氧基乙基)-3-三甲氧基甲硅烷基丙基-氯化铵；N,N-二癸基-N-甲基-N-(3-三甲氧基甲硅烷基)氯化铵；N-三甲氧基甲硅烷基丙基-N,N,N-三甲基氯化铵；十八烷基双(三乙氧基甲硅烷基丙基)-氯化铵；和十八烷基二甲基(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)氯化铵。

14. 权利要求12的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，其中所述多官能烷氧基硅烷包含3-三羟基甲硅烷基丙基甲基膦酸酯的盐和羧基乙基硅烷三醇的盐。

15. 权利要求4的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，其中所述至少一种另外的性质为亲水性，并且所述多官能烷氧基硅烷包含聚乙二醇化的硅烷。

16. 权利要求15的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，其中所述多官能烷氧基硅烷包含以下中的至少一种：N-(三乙氧基甲硅烷基丙基)-O-聚氧化乙烯氨基甲酸酯；N-3-[氨基(聚丙烯氧基)]氨基丙基三甲氧基硅烷；双-[3-(三乙氧基甲硅烷基丙氧基)-2-羟基丙氧基]聚环氧乙烷；双(3-三乙氧基甲硅烷基丙基)聚环氧乙烷(25-30)；[羟基(聚乙烯氧基)丙基]-三乙氧基硅烷；和2-[甲氧基(聚乙烯氧基)丙基]-三甲氧基硅烷。

17. 权利要求4的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，其中所述至少一种另外的性质为疏水性，并且所述多官能烷氧基硅烷包含以下中的至少一种：线性烷基烷氧基硅烷、支化烷基烷氧基硅烷、环状烷基烷氧基硅烷、取代和未取代的苯基烷氧基硅烷和氟化烷氧基硅烷。

18. 权利要求17的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，其中所述多官能烷氧基硅烷包含以下中的至少一种：(十七氟-1,1,2,2-四氢癸基)三乙氧基硅烷、(3,3,3-三氟丙基)三甲氧基硅烷、(全氟烷基)乙基三乙氧基硅烷、九氟己基三甲氧基硅烷、九氟己基三乙氧基硅烷、(十三氟-1,1,2,2-四氢辛基)三乙氧基硅烷和(十三氟-1,1,2,2-四氢辛基)三甲氧基硅烷。

19. 权利要求4的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，其中所述多官能烷氧基硅烷具有式R'R''R'''SiOR，其中R为H、烷基或取代的烷基，R'、R''和R'''各自独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基或为所述溶胶-凝胶涂层提供至少一种另外的性质的有机部分，其中R'、R''和R'''中的至少一个是为所述溶胶-凝胶涂层提供至少一种另外的性质的有机部分。

20. 权利要求19的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，其中R₃包含至少一种选自以下的烷氧基硅烷：氟化烷氧基硅烷、阳离子或阴离子烷氧基硅烷和聚乙二醇化的烷氧基硅烷。

21. 权利要求1的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，其中所述涂层的NO储存大于0.01 μmol NO·cm^-2。

22. 权利要求1的NO-释放性溶胶-凝胶涂层，其中所述二醇二氮烯

-改性的烷氧基硅烷的体积为总烷氧基硅烷体积的约10-约40%。

23. 一种基材，所述基材涂有至少一层权利要求1的溶胶-凝胶涂层。

24. 权利要求23的基材，其中所述基材为医疗装置。

25. 权利要求24的基材，其中所述医疗装置包含金属表面。

26. 一种生产NO-释放性溶胶-凝胶涂层的方法，所述方法包括：

(a) 使包含骨架烷氧基硅烷和二醇二氮烯

-改性的烷氧基硅烷的溶胶前体溶液在溶剂中共缩合，以形成溶胶；

(b) 使用所述溶胶涂布基材；和

(c) 干燥所述溶胶，以形成NO-释放性溶胶-凝胶涂层。

27. 权利要求25的方法，其中所述溶胶前体溶液进一步包含碱催化剂。

28. 权利要求27的方法，其中所述碱催化剂包含至少一种选自以下的化合物：氨、碱金属氢氧化物、氟化物(NaF)和有机碱。

29. 权利要求26的方法，其中所述溶胶前体溶液进一步包含多官能烷氧基硅烷，所述多官能烷氧基硅烷包含至少一种为所述溶胶-凝胶涂层提供至少一种选自以下的另外的性质的官能团：抗腐蚀活性、抗炎活性、抗微生物活性、抗氧化活性、另外的交联官能团、表面电荷、亲水性和疏水性。

30. 权利要求26的方法，其中所述多官能烷氧基硅烷具有式R'R''R'''SiOR，其中R为H、烷基或取代的烷基，R'、R''和R'''各自独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基烷基或为所述溶胶-凝胶涂层提供至少一种另外的性质的有机部分，其中R'、R''和R'''中的至少一个是为所述溶胶-凝胶涂层提供至少一种另外的性质的有机部分。

31. 权利要求26的方法，其中所述骨架烷氧基硅烷包含至少一种选自以下的烷氧基硅烷：甲基三甲氧基硅烷(MTMOS)、丁基三甲氧基硅烷(BTMOS)、丁基三乙氧基硅烷(BTEOS)、丙基三甲氧基硅烷(PTMOS)和十八烷基三甲氧基硅烷(ODTMOS)。

32. 权利要求26的方法，其中所述二醇二氮烯

-改性的烷氧基硅烷包含至少一种选自以下的二醇二氮烯

-改性的烷氧基硅烷：N-(6-氨基己基)氨基丙基三甲氧基硅烷(AHAP3)；N-(2-氨基乙基)-3-氨基丙基三甲氧基硅烷(AEAP3)；(3-三甲氧基甲硅烷基丙基)二亚乙基三胺(DET3)；(氨基乙基氨基甲基)苯乙基三甲氧基硅烷(AEMP3)；[3-(甲基氨基)丙基]三甲氧基硅烷(MAP3)；N-丁基氨基-丙基三甲氧基硅烷(n-BAP3)；叔丁基氨基-丙基三甲氧基硅烷(t-BAP3)；N-乙基氨基异丁基三甲氧基硅烷(EAiB3)；N-苯基氨基-丙基三甲氧基硅烷(PAP3)；和N-环己基氨基丙基三甲氧基硅烷(cHAP3)。

33. 权利要求26的方法，其中所述基材通过浸涂、刮涂、喷涂或它们的组合涂布。

34. 权利要求26的方法，其中所述基材涂有两层或更多层的所述溶胶。

35. 权利要求26的方法，其中所述基材进一步涂有不是所述溶胶的另外的涂布材料。

36. 权利要求26的方法，其中使所述溶胶前体溶液共缩合包括在不存在二醇二氮烯

-改性的烷氧基硅烷下使骨架烷氧基硅烷共缩合规定的时间，随后加入所述二醇二氮烯

-改性的烷氧基硅烷，以形成所述溶胶。