JP5259038B2 - 血圧または肺動脈圧を大きく低下させない一酸化窒素ドナーの治療的投薬量の使用 - Google Patents
血圧または肺動脈圧を大きく低下させない一酸化窒素ドナーの治療的投薬量の使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5259038B2 JP5259038B2 JP2003543600A JP2003543600A JP5259038B2 JP 5259038 B2 JP5259038 B2 JP 5259038B2 JP 2003543600 A JP2003543600 A JP 2003543600A JP 2003543600 A JP2003543600 A JP 2003543600A JP 5259038 B2 JP5259038 B2 JP 5259038B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pressure
- amount
- symptoms
- treatment
- blood pressure
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical class O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 105
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 title description 59
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 title description 35
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 title description 32
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 title description 21
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 title 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 49
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 34
- HYHSBSXUHZOYLX-WDSKDSINSA-N S-nitrosoglutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CSN=O)C(=O)NCC(O)=O HYHSBSXUHZOYLX-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 28
- 108010001742 S-Nitrosoglutathione Proteins 0.000 claims description 15
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- KVGDXUBJVIZGEX-BYPYZUCNSA-N ethyl (2r)-2-amino-3-nitrososulfanylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CSN=O KVGDXUBJVIZGEX-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 10
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 8
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 54
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 29
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 16
- ICRHORQIUXBEPA-UHFFFAOYSA-N thionitrous acid Chemical compound SN=O ICRHORQIUXBEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 11
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 11
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 11
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 11
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 10
- XOWVFANEOZMPKG-REOHCLBHSA-N S-nitroso-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSN=O XOWVFANEOZMPKG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 10
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 10
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 9
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 8
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 8
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 8
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 8
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 8
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 7
- QQZWEECEMNQSTG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nitrite Chemical compound CCON=O QQZWEECEMNQSTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 7
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 7
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 7
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 7
- NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-oxa-3-azonia-2-azanidacyclopent-3-en-5-imine;hydrochloride Chemical compound Cl.[N-]1OC(=N)C=[N+]1N1CCOCC1 NCGICGYLBXGBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 208000005872 Diffuse Esophageal Spasm Diseases 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 6
- 201000000660 Pyloric Stenosis Diseases 0.000 description 6
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 6
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037905 systemic hypertension Diseases 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 5
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- 206010057011 Rectal spasm Diseases 0.000 description 5
- 108010068048 S-nitrosohemoglobin Proteins 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 5
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 5
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 4
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 4
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 4
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010030184 Oesophageal spasm Diseases 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 108010093594 S-nitrosoalbumin Proteins 0.000 description 4
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 4
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 3
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 3
- 102000029797 Prion Human genes 0.000 description 3
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 3
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 3
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 2
- 150000004006 C-nitroso compounds Chemical class 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 2
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010036772 Proctalgia Diseases 0.000 description 2
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 150000004007 S-nitroso compounds Chemical class 0.000 description 2
- UOHAKHBEJRPHQZ-VKHMYHEASA-N S-nitroso-L-cysteinylglycine Chemical compound O=NSC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O UOHAKHBEJRPHQZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 2
- 210000005246 left atrium Anatomy 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N molsidomine Chemical compound O1C(N=C([O-])OCC)=C[N+](N2CCOCC2)=N1 XLFWDASMENKTKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004027 molsidomine Drugs 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWPCKAAAWDCDCW-VKHMYHEASA-N (2s)-2-amino-4-nitrososulfanylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCSN=O QWPCKAAAWDCDCW-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HYHSBSXUHZOYLX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[[1-(carboxymethylamino)-3-nitrososulfanyl-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCC(=O)NC(CSN=O)C(=O)NCC(O)=O HYHSBSXUHZOYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 101100025412 Arabidopsis thaliana XI-A gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001631457 Cannula Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020844 Hyperthermia malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000027601 Inner ear disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000002397 Kinins Human genes 0.000 description 1
- 108010093008 Kinins Proteins 0.000 description 1
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018717 Malignant hyperthermia of anesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000026025 Muscle tone disease Diseases 0.000 description 1
- 150000004008 N-nitroso compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004009 O-nitroso compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010030180 Oesophageal pain Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 102000001424 Ryanodine receptors Human genes 0.000 description 1
- ZIIQCSMRQKCOCT-YFKPBYRVSA-N S-nitroso-N-acetyl-D-penicillamine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)SN=O ZIIQCSMRQKCOCT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000020764 Sensation disease Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010043395 Thalassaemia sickle cell Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- MKYGMVOKULQJBW-UHFFFAOYSA-N [3-(nitrooxymethyl)phenyl] 2-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC(CO[N+]([O-])=O)=C1 MKYGMVOKULQJBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000000489 anti-atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 208000005881 bovine spongiform encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 210000002302 brachial artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000060 cardiovascular toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000013153 catheter ablation Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000009986 erectile function Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010729 leg swelling Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 201000007004 malignant hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229940111688 monobasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 150000002832 nitroso derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 230000009635 nitrosylation Effects 0.000 description 1
- XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N nitrous amide Chemical compound ON=N XKLJHFLUAHKGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008695 pulmonary vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 1
- 108091052345 ryanodine receptor (TC 1.A.3.1) family Proteins 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000013125 spirometry Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical compound FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001196 vasorelaxation Effects 0.000 description 1
- 230000002455 vasospastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 208000027491 vestibular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1つの発明は、平滑筋の収縮もしくは増殖に関連する病的状態またはシステイン含有タンパク質と関連する疾患の予防または処置に関する。異なる発明は、一酸化窒素ドナーおよび上昇した血圧を必要とする患者の予防または処置に関する。なお別の発明は、心血管系の症候群の予防または処置に関する。
一酸化窒素(NO)ドナーは、例えば、血管形成の後に続く再狭窄を予防するため(Groves,P.ら、Cardiovascular Research 26,615−619(1992))、血小板を阻害して、凝固および血栓形成を予防するため(Groves,P.ら、Circulation 87,590−597(1993))およびアンギナを処置するため(Knightら、Circulation 95,125−132(1997))の治療的有用性について有用であることが公知である。NOドナーは、癌、微生物およびウイルスの殺傷、気道および腸平滑筋の弛緩(例えば、喘息および食道痙攣を処置するため)において、勃起機能の促進において、ならびに心不全および尿失禁の処置において、さらなる治療的有用性を有すると考えられている。使用され、必要であると考えられる投薬量は、少なくとも、平滑筋を弛緩させること(すなわち、有効性の基礎としてみられている結果)によって、全身性血圧および肺動脈圧を低下させる効果を有する。多くの心血管系の症候群(例えば、心筋梗塞および心不全)において、標準的な治療は、最大限の有害ではない血圧低下を包含する。なぜなら、この血圧低下は、心臓に対するストレスを低下させるからである。
本明細書中で規定されるNOドナーが、平滑筋を収縮させる用量未満の用量で収縮をブロックし得、従って、平滑筋の病的収縮を改善(および平滑筋の病的収縮に対して予防)し得、かつ血管緊張(vascular tone)に影響を与えない用量でレセプターを脱感作し得ることを、本明細書中で見いだした。
本発明者らは、ここで、本明細書中の本発明の第1の実施形態の方法、すなわち、病理学的状態(平滑筋の収縮または増殖を含む)を有する患者またはそのような危険性のある患者(再狭窄もしくは血小板塞栓症の急性血栓性合併症または他の血栓塞栓性現象を有する患者を除く)の予防または処置のための方法について議論し、この方法は、平均動脈圧または肺動脈圧を10%より多く(例えば、5%より多く)急激に低下させるには不十分な治療的有効量で、平均動脈圧または肺動脈圧を10%より多く急激に低下させ得るNOドナーを投与する工程を包含する。
血管輪バイオアッセイを、Stamler,J.S.,PNAS 89,8087〜8091(1992)に記載されるように、マウス大動脈輪に対して実行した。このアッセイは、力変換器に取り付けたマウス大動脈輪を配置する溶液チャンバを伴い、この溶液を、21% O2/5% CO2/バランスN2で泡立てる。この力変換器は、収縮影響および弛緩影響に応じてペンを移動させて、図表上においてX軸における時間に対するY軸における力(張力)の追跡を得る。
血管輪バイオアッセイを、以下のように実行した:大動脈輪(3mm)をニュージーランド白色ウサギから採取し、クレープス−ヘンゼライト溶液を満たした25ml組織浴中に取り付け、21% O2/5% CO2/バランスN2で泡立てた。等尺性張力を測定した。この研究におけるすべての輪は、同様のベースライン張力レベル(約2g)にて吊るした。この組織浴を、介入の間に新しい緩衝液を用いて徹底的にリンスした。
本実施例の実験を、Nozik−Grayck,E.ら、American Journal of Physiology 273,C296〜C304(1997)に記載されるように、ウサギの単離した緩衝液灌流した肺(IPL)において実施した。この緩衝液は、塩化ナトリウム(82.8mM)、塩化カリウム(4.7mM)、一塩基性リン酸カリウム(2.4mM)、重炭酸ナトリウム(25mM)、硫酸マグネシウム(1.2mM)、塩化カルシウム(2.7mM)、およびデキストロース(11.1mM)を含む、pH7.4のクレープス−ヘンゼライト(KH)溶液であった。2.5kg〜3.5kgの重量であるニュージーランド白色ウサギ(May’s Farm,NC)を、5,000Uヘパリンナトリウムを用いて抗凝固処理し、耳の静脈により25mg/kgペントバルビタールナトリウムを用いて麻酔した。左胸壁において切開を行い、心臓を露出させた。この動物から左心室を介して放血し、そして肋骨骨格を切開することによって、胸郭に入った。ステンレス鋼カニューレを気管、主要肺動脈および左心房に配置して、気管(気道)および肺動脈の圧力を測定した。大動脈も肺動脈で結んで、全身循環への灌流液の損失を防いだ。肺を80mlの空気で膨張させ、そして動物レスピレータ(Harvard Apparatus Company,Inc.,S Natick,MA)を用いて30呼吸/分の速度で21% O2および5% CO2(バランスN2)を通気した。一回換気量を調整して、ピーク気道圧8トル〜10トルを維持した。陽圧の呼気圧が2トル〜3トルであった。灌流回路は、力変換器(Model FT100,Grass Instrument Company,Quincy,MA)から自由に吊るされたレザバと、37℃に設定した水加熱器とを含んだ。灌流液を、ローラーポンプ(Sams,Inc.,Ann Arbor,MI)によって循環させ、肺動脈に入る前に気泡トラップを通した。一回換気量を調整して、ピーク気道圧8トル〜10トルを維持した。陽圧の呼気圧が2トル〜3トルであった。灌流回路は、力変換器(Model FT100,Grass Instrument Company,Quincy,MA)から自由に吊るされたレザバと、37℃に設定した水加熱器とを含んだ。灌流液を、ローラーポンプ(Sams,Inc.,Ann Arbor,MI)によって循環させ、肺動脈に入る前に気泡トラップを通した。灌流液を左心房に戻し、その後、肺の最下部に設定したレザバに戻して、左心房圧0を得た。灌流をゆっくり始め、100ml/分まで徐々に増加させた。血液を含まない肺を500ml緩衝液でリンスした後、再循環系を確立した。この回路中の全容量は、約250mlであった。平均肺動脈圧(Ppa)を、圧力変換器(P231D、Gould Statham Instruments,Inc.,Hato Ray,PR)を使用して測定した。
ラット(n=4)に、大腿静脈を介して、200nmol/kgのS−ニトロソチオール(S−ニトロソヘモグロビン)を注入した。平均動脈圧(MAP)および心拍数(HR)を測定した。結果を図4Aに示す。図4Aに示すように、静脈内注入は、休止血圧に対しても心拍数に対しても、何の影響も有さなかった。より高用量のS−ニトロソチオールは、血圧が低下することを引き起こした。
赤血球(RBC)を、S−ニトロソシステインまたはS−ニトロソシステインエチルエステル(1:10の比のNO対ヘモグロビン)で5分間処理して、赤血球に、S−ニトロソシステインまたはS−ニトロソシステインエチルエステルを負荷して、AEIタンパク質を含む膜レセプター(Pawloski,Nature,2001)をニトロシル化し、その後、遊離S−ニトロソチオールを洗浄した。このニトロソチオール負荷赤血球およびコントロール赤血球を、(実施例IIの第1段落に記載される)ウサギ動脈輪バイオアッセイにおいてインキュベートした。結果を図5に示す。図5に示すように、コントロール赤血球は、血管の収縮を生じる。収縮の量は、10−6Mフェニレフリンにより生じる量を超える。図5(S−ニトロソシステイン処理した赤血球がCysNO−RBCで示され、S−ニトロソシステインエチルエステル処理した赤血球がCysNOEE−RBCで示されている)に示すように、この収縮は、レセプターのS−ニトロシル化により減弱される。このS−ニトロソチオール処理は、血管の弛緩を生じない。同様の結果が、これらのニトロソチオールをこのバイオアッセイにおいて赤血球と同時インキュベートした場合に、観察される。
以前にS−ニトロソシステイン(1:1,000〜1:10のNO対ヘモグロビン比)に曝露して膜レセプターをニトロシル化した赤血球は、イヌにおける冠状血管流に対して何の影響も有さなかった(図6Aの「ベースライン」棒グラフを参照のこと)が、イヌにおいて虚血を誘導した場合に、冠状血流を改善した(図6Aの「虚血」棒グラフを参照のこと)。この膜レセプターをニトロシル化した赤血球は、血圧に対して何の影響も有さない。
急性血管痙攣性アンギナの再発性のエピソードを訴える70歳の男性を、S−ニトロソグルタチオン(GSNO)で、経口で1〜1,000μgにて、1日4回処置する。血圧は変化せず、そして急性の症状は消散する。さらに、血管痙攣性腰痛の頻度が、引き続く3週間にわたって低下する。
一次肺高血圧症クラスIIを罹患する27歳の白人女性は、短い呼吸の病訴を示す。彼女に、1ccの生理食塩水中10mMのGSNOを、1日3回噴霧して与える。短い呼吸の症状は消散するが、肺動脈圧および全身圧力は、急激な投与により変化しない。治療の4ヵ月後、肺動脈圧は5mm水銀低下し、そしてこの患者の症状は改善された。この患者は引き続いて、経口のGSNOを、1日3回の10μgにて受け、そして用量は、血圧のいずれの有意な変化をも防ぐように、実験的に変化される。
制御が不十分な喘息を罹患する25歳の白人女性は、増悪を示す。彼女を、10ccに噴霧されるS−ニトロソシステインエチルエステル1〜1,000μgの吸入で処置し、これは、気道の緊張を有意には改善しない。しかし、喘息の急性のエピソードは、引き続く3日間にわたって制御下に置かれ、そしてこの患者は、引き続いて、経口でGSNO 10μg Q 6時間を続ける。喘息の増悪の頻度は低下する。
再発性の直腸の痙攣を罹患する60歳の白人男性に、経口で、エタノール(1cc)中0.125%の亜硝酸エチルを1日3回与える。血圧は変化しないが、直腸の疼痛の症状は消散する。次いで、彼は、この治療を続け、直腸の疼痛の発生数を減少させる。
食道の痙攣を罹患する65歳のアルコール症者に、エタノール中0.125%の亜硝酸エチル2ccを1日3回与える。食道の疼痛の症状は消散し、そして症状は、同じ維持量では再発しない。
幽門狭窄症を罹患する乳児に、エタノール中0.125%の亜硝酸エチル2ccを1日3回与える。腸管の疼痛の症状は消散する。
65歳の男性は、錯乱および頭痛によって明らかにされる、一過性脳虚血発作を示す。頚動脈のドップラーは、右頚動脈の98%の新たな閉塞を示す。心収縮期の血圧は、180mm水銀である。彼は、S−ニトロソシステイニルグリシン10μgの静脈内注入を受け、頭痛が消散する。全身の血圧は、175mm水銀のままである。頭痛および錯乱の症状は消散する。次いで、この患者は、1日3回の1〜10μgの経口S−ニトロソグルタチオンで維持され、一過性脳虚血性の症状の再発はない。
50歳の黒人女性は、うつ病の症状を示す。彼女は、1kgあたり10μgの経口のモルシドミン(SIN−1)を開始し、血圧が変化しないように用量を調節する。引き続く3週間にわたって、うつ病の症状は消散し、そしてこの患者は、再発なしで、この用量を維持する。
高血圧症、糖尿病、および高コレステロール血症(hypercholestolemia)の危険因子、ならびにアテローム性動脈硬化症の強い家族病歴を有する、40歳の白人男性は、跛行および脚部の潰瘍を訴える。彼は、1時間あたり0.3μm/kgの(SIN−1)の注入(合計1mg)を開始し、血圧は変化しない。休息痛の症状は消散する。次いで、彼は、1日3回の経口のS−ニトロソグルタチオン1〜10μgを開始し、運動の持続時間の改善を伴い、休息痛の再発を伴わない。
複雑な医療レジメン(アンギオテンシン変換酵素阻害薬、αブロッカー、およびβブロッカーを含む)において、200/90mm水銀の制御されない高血圧症を罹患する、60歳の白人男性は、200/110の血圧を有する。彼は、経口の1日4回の1〜10マイクログラムのGSNOおよび1日3回の0.025%亜硝酸エチル(1cc)を開始する。血圧は変化しない。しかし、引き続く2週間にわたって、血圧は170/100に低下し、彼の疾患のより良好な管理に一致する。彼は、さらなる増悪なしで、これらの用量を維持する。
過剰ホモシスチン血症(hyperhomocystenemia)および早期冠状動脈疾患の強い家族病歴を有する56歳は、心臓焼灼を受け、これは、重篤な3つの血管疾患を示す。彼は、彼の休止時の100mm水銀の心収縮期血圧が変化しないように滴定された、経口のGSNOを開始する。彼は、引き続く3年間にわたって、冠状動脈疾患の症状なしに経過がよい。
68歳の女性は、不安およびストレスを訴え、そして血圧または頭痛の変化回避するように滴定された、ニトログリセリン(1/2〜1インチのパッチで1日3回)を開始し、そして症状は、4日間で軽減する。
うっ血性心不全を罹患する70歳の白人男性は、低血圧症およびアンギナを発症する。S−ニトロソグルタチオン(200nmol/kg)を、上腕動脈を介して3分間注入する。アンギナが消散する。心収縮期の血圧は、85mmHgから100mmHgに上昇する。
癌または腎不全の処置に起因して枯渇した赤血球計数を上昇させるためにエリスロポエチンを受けている、65歳の白人男性は、(増加した赤血球の濃度によって引き起こされる)腰痛を発症する。S−ニトロソシステインエチルエステル(1〜10nmol/kg/分)の注入を与え、血圧の変化なしに腰痛を軽減する。
腎不全によって枯渇した赤血球計数を上昇させるためにエリスロポエチンを受けている、65歳の白人男性は、(増加した赤血球の濃度によって引き起こされる)腰痛を発症する。N−アセチルシステイン(50ng/kg)の注入を与え、血圧の変化なしに、彼の腰痛を軽減する。次いで、この患者は、N−アセチルシステイン、600ng、経口、1日3回を開始し、そしてアンギナの頻度が低下し、そして血圧が、3週間にわたって低下する。
多くのバリエーションが、当業者に明らかである。従って、本発明は、特許請求の範囲によって規定される。
Claims (4)
- 喘息を有する患者の、予防または処置のための組合せ物であって、該組合せ物は、S−ニトロソ−システインエチルエステルと、S−ニトロソグルタチオンとを含有し、該S−ニトロソ−システインエチルエステルが吸入により投与され、その後、S−ニトロソグルタチオンが経口投与されることを特徴とする、組合せ物。
- 前記吸入により投与されるS−ニトロソシステインエチルエステルが、1〜1000μgの量であり、前記経口投与されるS−ニトロソグルタチオンが10μgの量である、請求項1に記載の組合せ物。
- 喘息を有する患者の予防または処置のための医薬の製造のための、S−ニトロソ−システインエチルエステルおよびS−ニトロソグルタチオンの使用であって、該S−ニトロソ−システインエチルエステルが吸入により投与され、その後、S−ニトロソグルタチオンが経口投与されることを特徴とする、使用。
- 前記吸入により投与されるS−ニトロソシステインエチルエステルが、1〜1000μgの量であり、前記経口投与されるS−ニトロソグルタチオンが10μgの量である、請求項3に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/986,807 US6472390B1 (en) | 2001-11-13 | 2001-11-13 | Use of therapeutic dosages for nitric oxide donors which do not significantly lower blood pressure or pulmonary artery pressure |
US09/986,807 | 2001-11-13 | ||
PCT/US2002/025937 WO2003041713A1 (en) | 2001-11-13 | 2002-08-26 | Use of therapeutic dosages for nitric oxide donors which do not significantly lower blood pressure or pulmonary artery pressure |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009113076A Division JP2009167223A (ja) | 2001-11-13 | 2009-05-07 | 血圧または肺動脈圧を大きく低下させない一酸化窒素ドナーの治療的投薬量の使用 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005509004A JP2005509004A (ja) | 2005-04-07 |
JP2005509004A5 JP2005509004A5 (ja) | 2006-01-05 |
JP5259038B2 true JP5259038B2 (ja) | 2013-08-07 |
Family
ID=25532762
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003543600A Expired - Fee Related JP5259038B2 (ja) | 2001-11-13 | 2002-08-26 | 血圧または肺動脈圧を大きく低下させない一酸化窒素ドナーの治療的投薬量の使用 |
JP2009113076A Withdrawn JP2009167223A (ja) | 2001-11-13 | 2009-05-07 | 血圧または肺動脈圧を大きく低下させない一酸化窒素ドナーの治療的投薬量の使用 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009113076A Withdrawn JP2009167223A (ja) | 2001-11-13 | 2009-05-07 | 血圧または肺動脈圧を大きく低下させない一酸化窒素ドナーの治療的投薬量の使用 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6472390B1 (ja) |
EP (1) | EP1458397A4 (ja) |
JP (2) | JP5259038B2 (ja) |
AU (1) | AU2002313758B2 (ja) |
CA (1) | CA2467159C (ja) |
WO (1) | WO2003041713A1 (ja) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2794647A1 (fr) * | 1999-06-11 | 2000-12-15 | Centre Nat Rech Scient | Compositions pharmaceutique comprenant du no ou au moins un compose capable de liberer ou d'induire la formation de no dans les cellules |
US7516742B2 (en) | 1999-11-24 | 2009-04-14 | Cardinal Health 207, Inc. | Method and apparatus for delivery of inhaled nitric oxide to spontaneous-breathing and mechanically-ventilated patients with intermittent dosing |
US7122018B2 (en) | 2000-12-26 | 2006-10-17 | Sensormedics Corporation | Device and method for treatment of wounds with nitric oxide |
US6432077B1 (en) | 2000-12-26 | 2002-08-13 | Sensormedics Corporation | Device and method for treatment of surface infections with nitric oxide |
US6676855B2 (en) * | 2001-08-02 | 2004-01-13 | Duke University | Use of a blood-flow decrease preventing agent in conjunction with insufflating gas |
US20040225275A1 (en) * | 2001-08-02 | 2004-11-11 | Reynolds James Dixon | Fetal physiology during maternal surgery or diagnosis |
GB0125222D0 (en) * | 2001-10-19 | 2001-12-12 | Barts & London Nhs Trust | Composition for the treatment of microbial infections |
US20040110691A1 (en) * | 2001-11-13 | 2004-06-10 | Stamler Jonathan S. | Thiol reactive agents as a therapeutic modality |
US6627602B2 (en) * | 2001-11-13 | 2003-09-30 | Duke University | Preventing desensitization of receptors |
WO2003102575A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Duke University | Measuring nitric oxide in blood gases and treatments based thereon |
US7531133B2 (en) | 2002-09-10 | 2009-05-12 | Pulmonox Technologies Corporation | Use of nitric oxide gas in an extracorporeal circuitry to treat blood plasma |
JP5564158B2 (ja) | 2003-07-09 | 2014-07-30 | ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー オブ ザ デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | 亜硝酸塩によって特定の心臓血管状態を処置する方法 |
CA2542426A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Methods, compositions and devices for inducing stasis in cells |
MXPA06007378A (es) * | 2003-12-23 | 2007-01-26 | Musc Found For Res Dev | Metodos y composiciones para la prevencion y tratamiento de enfermedades o condiciones inflamatorias. |
WO2005079782A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-09-01 | Thiolex Development Corp. | N-acetylcysteine compositions and methods for the treatment and prevention of endothelial dysfunction |
AU2005239995A1 (en) * | 2004-03-31 | 2005-11-17 | Nitromed, Inc. | Methods for treating blood disorders with nitric oxide donor compounds |
FR2868314B1 (fr) * | 2004-04-05 | 2008-10-24 | Therabel Pharmaceuticals Ltd | Nouvelle utilisation therapeutique de la molsidomine et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
JP2007537267A (ja) | 2004-05-11 | 2007-12-20 | センサーメディックス・コーポレイション | 一酸化窒素ガスの間欠的投与 |
US8518457B2 (en) | 2004-05-11 | 2013-08-27 | Pulmonox Technologies Corporation | Use of inhaled gaseous nitric oxide as a mucolytic agent or expectorant |
US7362274B1 (en) * | 2004-07-09 | 2008-04-22 | Huan-Cheng Lien | Coupled feed-in butterfly shaped left/right hand circularly polarized microstrip antenna |
WO2006125123A2 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | University Of Cincinnati | Methods for treating bacterial respiratory tract infections in an individual using acidified nitrite |
JP5274248B2 (ja) | 2005-05-27 | 2013-08-28 | ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒル | 酸化窒素治療及び医生物的応用のための酸化窒素放出粒子 |
WO2007097951A2 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Nitromed, Inc. | Methods using hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate |
WO2007103534A2 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Nitrox, Llc | Ethyl nitrite as a gastrointestinal smooth muscle relaxant and diagnostic and therapeutic uses thereof |
WO2007146311A2 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | N30 Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods for protecting newborn lung development with ethyl nitrite |
US8079998B2 (en) | 2006-10-20 | 2011-12-20 | Pulmonox Technologies Corporation | Methods and devices for the delivery of therapeutic gases including nitric oxide |
US20110003012A1 (en) * | 2007-09-10 | 2011-01-06 | Duke University | Treating patients with subarachnoid hemorrhage |
WO2009086470A2 (en) * | 2007-12-27 | 2009-07-09 | Aires Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized nitrite and nitric oxide - donating compounds and uses thereof |
AU2009244790B2 (en) * | 2008-05-09 | 2013-09-12 | Duke University | Treatment for diseases relying on discovery that thioredoxin mediates nitric oxide release in cells |
US9919072B2 (en) | 2009-08-21 | 2018-03-20 | Novan, Inc. | Wound dressings, methods of using the same and methods of forming the same |
CN102711729B (zh) | 2009-08-21 | 2015-04-01 | 诺万公司 | 局部用凝胶 |
US8591876B2 (en) | 2010-12-15 | 2013-11-26 | Novan, Inc. | Methods of decreasing sebum production in the skin |
EP2681286B1 (en) | 2011-02-28 | 2018-08-15 | Novan, Inc. | Nitric oxide-releasing s-nitrosothiol-modified silica particles and methods of making the same |
WO2017065245A1 (ja) * | 2015-10-13 | 2017-04-20 | 学校法人 慶應義塾 | 椎間板変性症、腰痛改善を処置するための医薬組成物、及び治療薬のスクリーニング方法 |
WO2019073045A1 (en) | 2017-10-12 | 2019-04-18 | Bdd Berolina Drug Development Gmbh | USE OF DONORS OF NO |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4900719A (en) * | 1988-08-05 | 1990-02-13 | The Ohio State University | Nitrosothiols as hypotensive agents |
US5208233A (en) * | 1989-09-15 | 1993-05-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof |
DK1516639T4 (en) * | 1990-12-05 | 2015-06-29 | Gen Hospital Corp | Use of NO to treat persistent pulmonary hypertension in newborns |
ES2179828T3 (es) * | 1992-02-07 | 2003-02-01 | Vasogen Ireland Ltd | Procedimiento para incrementar la concentracion de oxido nitrico en la sangre. |
US5385940A (en) * | 1992-11-05 | 1995-01-31 | The General Hospital Corporation | Treatment of stroke with nitric-oxide releasing compounds |
US5891459A (en) * | 1993-06-11 | 1999-04-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Enhancement of vascular function by modulation of endogenous nitric oxide production or activity |
US5861168A (en) * | 1993-06-11 | 1999-01-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Intramural delivery of nitric oxide enhancer for inhibiting lesion formation after vascular injury |
US6063407A (en) * | 1995-02-16 | 2000-05-16 | The General Hospital Corporation | Treatment of vascular thrombosis and restenosis with inhaled nitric oxide |
US5869539A (en) * | 1996-04-17 | 1999-02-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Emulsions of perfluoro compounds as solvents for nitric oxide (NO) |
AU4594297A (en) * | 1996-09-27 | 1998-04-17 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York, The | Methods for treating an ischemic disorder and improving stroke outcome |
FR2757864B1 (fr) * | 1996-12-30 | 1999-03-19 | Centre Nat Rech Scient | Anticorps reconnaissant specifiquement une proteine nitrosylee, leur procede de preparation, leur utilisation therapeutique et diagnostique |
AU9596698A (en) * | 1997-10-15 | 1999-05-03 | Thomas Jefferson University | Nitric oxide donor compositions, methods, apparatus, and kits for preventing or alleviating vasoconstriction or vasospasm in a mammal |
JPH11217330A (ja) * | 1998-01-30 | 1999-08-10 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 神経栄養因子分泌促進剤 |
US6265420B1 (en) * | 1998-06-23 | 2001-07-24 | Medinox, Inc. | Use of nitric oxide scavengers to treat side effects caused by therapeutic administration of sources of nitric oxide |
US6007824A (en) * | 1998-07-09 | 1999-12-28 | Duckett; Melvin J. | Natural composition and method for the treatment of sexual dysfunction |
US6314956B1 (en) * | 1999-09-08 | 2001-11-13 | Duke University | Pulmonary delivery of NO group-containing compound in gas form to treat respiratory, cardiac and blood disorders |
-
2001
- 2001-11-13 US US09/986,807 patent/US6472390B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-08-26 EP EP02753472A patent/EP1458397A4/en not_active Withdrawn
- 2002-08-26 CA CA2467159A patent/CA2467159C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-26 WO PCT/US2002/025937 patent/WO2003041713A1/en active Application Filing
- 2002-08-26 AU AU2002313758A patent/AU2002313758B2/en not_active Ceased
- 2002-08-26 JP JP2003543600A patent/JP5259038B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-05-07 JP JP2009113076A patent/JP2009167223A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2467159C (en) | 2012-03-13 |
JP2009167223A (ja) | 2009-07-30 |
CA2467159A1 (en) | 2003-05-22 |
AU2002313758B2 (en) | 2006-06-22 |
US6472390B1 (en) | 2002-10-29 |
EP1458397A4 (en) | 2007-03-07 |
WO2003041713A1 (en) | 2003-05-22 |
JP2005509004A (ja) | 2005-04-07 |
EP1458397A1 (en) | 2004-09-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5259038B2 (ja) | 血圧または肺動脈圧を大きく低下させない一酸化窒素ドナーの治療的投薬量の使用 | |
AU2002313758A1 (en) | Use of therapeutic dosages for nitric oxide donors which do not significantly lower blood pressure or pulmonary artery pressure | |
Liu et al. | Application of medical gases in the field of neurobiology | |
JP5004391B2 (ja) | No基化合物で心肺疾病を処置する方法 | |
Luo et al. | Protective effects of dexmedetomidine on brain function of glioma patients undergoing craniotomy resection and its underlying mechanism | |
BILL | Effects of indomethacin on regional blood flow in conscious rabbits—a microsphere study | |
JP2010159307A (ja) | レセプターの脱感作の予防 | |
Lange et al. | Role of nitric oxide in shock: the large animal perspective | |
Simonsen et al. | Emerging roles of calcium‐activated K channels and TRPV 4 channels in lung oedema and pulmonary circulatory collapse | |
Zhang et al. | Inhibitory effects of hydrogen on proliferation and migration of vascular smooth muscle cells via down-regulation of mitogen/activated protein kinase and ezrin-radixin-moesin signaling pathways | |
Chi et al. | Effects of VEGF and nitric oxide synthase inhibition on blood–brain barrier disruption in the ischemic and non-ischemic cerebral cortex | |
Hirota | Hypoxia-dependent signaling in perioperative and critical care medicine | |
EP2668947B1 (en) | Induction of arteriogenesis with a nitric oxide-donor such as nitroglycerin | |
Ma et al. | Comprehensive review of potential drugs with anti-pulmonary fibrosis properties | |
Zhou et al. | Amelioration of Renal Injury by Resveratrol in a Rat Renal Transplantation Model via Activation of the SIRT1/NF‐κB Signaling Pathway | |
US8974836B2 (en) | Angiogenesis regulating composition and method for regulating angiogenesis | |
Su et al. | Prostaglandin E1 attenuates post‑cardiac arrest myocardial dysfunction through inhibition of mitochondria‑mediated cardiomyocyte apoptosis | |
Fallet et al. | Relative contributions of Ca2+ mobilization and influx in renal arteriolar contractile responses to arginine vasopressin | |
CN112569220B (zh) | 四氢次大麻酚在制备用于治疗肺动脉高压药物中的应用及含有四氢次大麻酚的药物组合物 | |
Shi et al. | Esketamine alleviates ferroptosis-mediated acute lung injury by modulating the HIF-1α/HO-1 pathway | |
JP2002536325A (ja) | 疾患を治療するためのl−アルギニン基盤の処方およびその使用方法 | |
Wu et al. | Controlled Hemorrhage Sensitizes Angiotensin II‐Elicited Hypertension through Activation of the Brain Renin‐Angiotensin System Independently of Endoplasmic Reticulum Stress | |
BR112020005728A2 (pt) | vanadila e vanadato para uso na redução de desarranjo metabólico induzido por estresse | |
JP6153838B2 (ja) | 血管透過性抑制剤 | |
Gyawali | Prevention of Hypertension at Intubation: A Controlled Study of Sublingual Nifedipine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050825 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050825 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081105 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090203 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090210 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090507 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100427 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100827 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100827 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20100930 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20101022 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120126 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120131 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130306 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130424 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160502 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |