JP5259038B2

JP5259038B2 - 血圧または肺動脈圧を大きく低下させない一酸化窒素ドナーの治療的投薬量の使用

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Publication number: JP5259038B2
Application number: JP2003543600A
Authority: JP
Inventors: ジョナサンエス．スタムラー，; クラウドエー．ピアンタドシ，; マークダブリュー．デワースト，
Original assignee: Duke University
Current assignee: Duke University
Priority date: 2001-11-13
Filing date: 2002-08-26
Publication date: 2013-08-07
Anticipated expiration: 2022-08-26
Also published as: CA2467159C; JP2009167223A; CA2467159A1; AU2002313758B2; US6472390B1; EP1458397A4; WO2003041713A1; JP2005509004A; EP1458397A1

Description

（技術分野）
１つの発明は、平滑筋の収縮もしくは増殖に関連する病的状態またはシステイン含有タンパク質と関連する疾患の予防または処置に関する。異なる発明は、一酸化窒素ドナーおよび上昇した血圧を必要とする患者の予防または処置に関する。なお別の発明は、心血管系の症候群の予防または処置に関する。

（発明の背景）
一酸化窒素（ＮＯ）ドナーは、例えば、血管形成の後に続く再狭窄を予防するため（Ｇｒｏｖｅｓ，Ｐ．ら、ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＲｅｓｅａｒｃｈ２６，６１５−６１９（１９９２））、血小板を阻害して、凝固および血栓形成を予防するため（Ｇｒｏｖｅｓ，Ｐ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ８７，５９０−５９７（１９９３））およびアンギナを処置するため（Ｋｎｉｇｈｔら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ９５，１２５−１３２（１９９７））の治療的有用性について有用であることが公知である。ＮＯドナーは、癌、微生物およびウイルスの殺傷、気道および腸平滑筋の弛緩（例えば、喘息および食道痙攣を処置するため）において、勃起機能の促進において、ならびに心不全および尿失禁の処置において、さらなる治療的有用性を有すると考えられている。使用され、必要であると考えられる投薬量は、少なくとも、平滑筋を弛緩させること（すなわち、有効性の基礎としてみられている結果）によって、全身性血圧および肺動脈圧を低下させる効果を有する。多くの心血管系の症候群（例えば、心筋梗塞および心不全）において、標準的な治療は、最大限の有害ではない血圧低下を包含する。なぜなら、この血圧低下は、心臓に対するストレスを低下させるからである。

（発明の要旨）
本明細書中で規定されるＮＯドナーが、平滑筋を収縮させる用量未満の用量で収縮をブロックし得、従って、平滑筋の病的収縮を改善（および平滑筋の病的収縮に対して予防）し得、かつ血管緊張（ｖａｓｃｕｌａｒｔｏｎｅ）に影響を与えない用量でレセプターを脱感作し得ることを、本明細書中で見いだした。

本明細書中における本発明の１つの実施形態（第１の実施形態という）は、再狭窄、血小板塞栓症または他の血栓塞栓性事象（例えば、肺塞栓症、または心内膜炎に二次的な塞栓性発作）の急性血栓性合併症を有する患者を除く、平滑筋の収縮または増殖に関連する病的状態（例えば、血管系の疾患）を有する患者またはそのような危険性のある患者の予防または処置のための方法に関する。この方法は、１０％を超えて、例えば、５％を超えて（すなわち、他の場合では非治療的と考えられる量）平均動脈圧または肺動脈圧を急激に低下させるには不十分な治療有効量で、この患者に１０％を超えて平均動脈圧または肺動脈圧を急激に低下させ得るＮＯドナーを投与する工程を包含する。再狭窄の急性血栓性合併症を除外するのは、Ｌａｎｇｆｏｒｄ，Ｅ．Ｊ．ら、Ｌａｎｃｅｔ３４４：１４５８−１４６０（１９９４）が、ステント中に投入する設定においてＮＯドナーの低用量投与を記載しており、Ｋａｐｏｓｚｔａ，Ｚ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ１０３，２３７１−２３７５（２００１）が、ＮＯドナーの低用量投与が血小板塞栓症を軽減することを示し、そしてＳ−ニトロソグルタチオンが、血圧を急激に低下させない用量で他の血栓塞栓性事象を阻害し、血圧に対するよりも、血小板に対してより強力な効果を示すことが以前に示されたからである。しかし、血圧を急激に低下させることもなく、これらの血管における緊張に直接的に影響を及ぼすこともなく、血管の障害を処置するための（例えば、血管痙攣の処置または長期の抗増殖効果もしくは抗アテローム発生効果、または全身性高血圧症または肺高血圧症の長期の改善）本明細書中に規定されるＮＯドナーの使用は、以前に開示されていない。

本明細書中における本発明の別の実施形態（第２の実施形態という）は、システイン残基もしくはＮＯドナーによって改変されて、その機能が変化したタンパク質を含む他のシステインを有するレセプターと関連した疾患を有する患者、またはその危険性のある患者の予防もしくは処置のための方法に関する。この方法は、１０％を超えて（例えば、５％を超えて）平均動脈圧もしくは肺動脈圧を急激に低下させるには不十分な治療有効量において、この患者に１０％を超えて平均動脈圧もしくは肺動脈圧を急激に低下させ得るＮＯドナーを投与する工程を包含する。用語「〜と関連する疾患」は、本明細書中で、レセプターまたは他のタンパク質の過剰活性化または過小活性化がその疾患に関連する疾患を意味するために使用される。

用語「１０％を超えて、例えば、５％を超えて平均動脈圧もしくは肺動脈圧を急激に低下させる」は、本明細書中で薬物半減期にわたって、薬物の単回用量によって、１０％を超えて、例えば、５％を超えて平均動脈圧もしくは肺動脈圧を低下させることを意味するために使用される。

肺動脈圧は、Ｓｗａｎ−Ｇａｎｚカテーテルを使用する標準的な方法に従って、肺動脈で測定される。

第１および第２の実施形態は、予防または処置に関する。この処置は、悪化させる刺激に応答する再発症を予防または遅延するために、疾患の不活性状態における症状を有さない患者に関し得る。例えば、不安定狭心症および喘息の場合、患者は、不活性状態にあり得るが、症状は、悪化させる刺激に応答して迅速に発症する。従って、処置は、症状がすでに緩和または軽減されているが、悪化させる刺激に対する感受性が持続している疾患の処置であり得る。

本明細書中の異なる発明である、記載される第３の実施形態は、ＮＯドナーおよび血圧の増加を必要とする患者を処置することに関し、これは、治療的有効量のＮＯドナーを、この患者の動脈に直接投与することを含む（他の投与経路とは対照的に）。

本明細書中のさらに別の発明である、記載される第４の実施形態は、心臓血管症候群を有するかその危険性のある患者の予防または処置のための方法に関し、この方法は、治療有効量のチオールを投与する工程を包含し、この治療有効量のチオールは、平均動脈圧または肺動脈圧を、１０％より多く（例えば、５％より多く）急激に低下させるのに不十分である。

いくつかの場合における急激に低下しない血圧の結果の有用性は、Ｂｉｎｇ，Ｒ．Ｊ．，ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍ．２７５，３５０−３５３（２０００）によって支持される。

（詳細な説明）
本発明者らは、ここで、本明細書中の本発明の第１の実施形態の方法、すなわち、病理学的状態（平滑筋の収縮または増殖を含む）を有する患者またはそのような危険性のある患者（再狭窄もしくは血小板塞栓症の急性血栓性合併症または他の血栓塞栓性現象を有する患者を除く）の予防または処置のための方法について議論し、この方法は、平均動脈圧または肺動脈圧を１０％より多く（例えば、５％より多く）急激に低下させるには不十分な治療的有効量で、平均動脈圧または肺動脈圧を１０％より多く急激に低下させ得るＮＯドナーを投与する工程を包含する。

この処置は、平滑筋の収縮または増殖を含む病理学的状態を有する患者に関する。

この予防は、平滑筋の収縮または増殖を含む病理学的状態の危険性のある患者に関する。

平滑筋の収縮または増殖を含む病理学的状態は、例えば、急性冠状痙攣（例えば、アンギナ、心筋梗塞および全ての虚血症状から）、肺高血圧症（例えば、心不全、一次肺高血圧症および慢性閉塞性肺疾患（すなわち、ＣＯＰＤ）による）、全身性高血圧症、喘息、直腸痙攣、食道痙攣、幽門狭窄症、および発作である。この中で、冠状痙攣、肺高血圧症、全身性高血圧症および心不全が、血管平滑筋の疾患である。喘息は、気道平滑筋に関する。直腸痙攣および食道痙攣ならびに幽門狭窄症は、胃腸平滑筋に関する。全てのこれらの病理学的状態は、心不全を除く平滑筋の収縮に関する。肺高血圧症、幽門狭窄症および喘息は、平滑筋の増殖に関する。全身性高血圧症に関して、本発明は、平均動脈圧の急激な低下を引き起こさず、長期にわたる（例えば、２週間にわたる）減少を引き起こし（鬱病の処置と類似）；これは、高血圧の大部分の場合において重要な効果であり、ここで、危険性が長年にわたって蓄積し、そして急性の効果は関連していない。

本発明者らは、ここで、次に、投与されるＮＯドナーについて記載する。ＮＯドナーは、酸化窒素または関連する酸化還元種を提供し、そしてより一般には、酸化窒素とともに同定される活性（例えば、血管緊張低下、またはレセプタータンパク質（例えば、ｒａｓタンパク質、アドレナリン作用性レセプター）、ＮＦκＢの刺激もしくは阻害）である酸化窒素生体活性を提供する。ＮＯドナーは、Ｓ−ニトロソ化合物、Ｏ−ニトロソ化合物、Ｃ−ニトロソ化合物およびＮ−ニトロソ化合物、およびそれらのニトロソ誘導体、および金属ＮＯ複合体を含むが、本明細書で有用であり、本明細書中に参考とて援用される「ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＮｉｔｒｉｃＯｘｉｄｅＲｅｓｅａｒｃｈ」Ｆｅｅｌｉｓｃｈ、Ｍ．およびＳｔａｍｌｅｒ、Ｊ．Ｓ．編、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９６、７１〜１１５頁に記載されているその他のＮＯ生体活性生成化合物を排除しない。本明細書で有用である、ニトロソが三級炭素に結合しているＣ−ニトロソ化合物であるＮＯドナーとしては、米国特許出願第０９／６９５，９３４号に記載される化合物が挙げられる。本明細書で有用なＳ−ニトロソチオールを含むＳ−ニトロソ化合物の例としては、例えば、Ｓ−ニトロソグルタチオン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソ−システインおよびそのエチルエステル、Ｓ−ニトロソシステイニルグリシン、Ｓ−ニトロソ−γ−メチル−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−γ−チオ−Ｌ−ロイシン、Ｓ−ニトロソ−δ−チオ−Ｌ−ロイシン、およびＳ−ニトロソアルブミンが挙げられる。本明細書で有用なその他のＮＯドナーの例は、ニトロプルシッドナトリウム（ニプライド）、亜硝酸エチル、ニトログリセリン、モルシドミンであるＳ１Ｎ１、フロキサミン、Ｎ−ヒドロキシ（Ｎ−ニトロソアミン）およびＮＯまたは疎水性ＮＯドナーで飽和されたパーフルオロカーボンである。本明細書におけるＮＯドナーは、投与される用量が十分高い場合、血圧または肺動脈圧を急速に低下させるものである。本明細書における発見は、これらの同一のＮＯドナーが、収縮をなおブロックし得、そしてそれ故、平滑筋の病理学的収縮を改善（そしてそれに対して予防）し、そして血圧または肺動脈圧を急速に低下しない、より低い用量でレセプターを脱感作し得るということである。平均動脈圧または肺動脈圧を１０％より多く低下し得るＮＯドナーという用語は、本明細書では、その投与が、用量が十分に高い場合、平均動脈圧または肺動脈圧を１０％より多く低下するＮＯドナーを意味し、そして、本明細書では、その投与が、用量にかかわらず、平均の動脈圧の１０％より多い急速低下を引き起こさないＮＯドナーを区別するために用いられる。用量にかかわらず、平均動脈圧の１０％より多い急速低下を引き起こさないＮＯドナーは、Ｂｉｎｇ、Ｒ．Ｊ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍ．２７５、３５０〜３５３（２０００）中に記載され、そしてその中で、２−ヒドロキシ安息香酸３−ニトロオキシメチルフェニルエステルと、そしてまたＢ−ＮＯＤと称されており；Ｂ−ＮＯＤが、ある用量で、平均動脈圧または肺動脈圧の１０％より多い低下を急速に引き起すか否かにかかわらず、本明細書におけるＮＯドナーからＢ−ＮＯＤを排除することが意図される。

上記に示したように、ＮＯドナーの投与は、平均動脈圧または肺動脈圧の１０％より多い低下を急速に引き起すに不十分である、例えば、５％より多い（そしてそれ故、先には有効でないとみなされる）治療的に有効である量である。さらに、用量は、標準的な医療アプローチ（例えば、肺気量測定法）により測定したとき、喘息の処置または予防のためにＦＥＶ１を１０％以上上昇させるには不十分であり（そしてそれ故、先には有効でないとみなされる）、標準的な医療アプローチ（例えば、マノメトリー）により測定したとき、直腸痙攣の処置または予防で１０％より多く胃腸管筋肉緊張を低減するには不十分であり、標準的な医療アプローチ（例えば、マノメトリー）により測定したとき、食道痙攣の処置または予防で１０％より多く食道平滑筋緊張を低減するには不十分であり、および標準的な医療アプローチ（例えば、マノメトリー）により測定したとき、幽門狭窄の処置または予防で１０％より多く幽門を拡張するには不十分である。

治療的に有効な量は、処置される状態の症状を改善する量であるか、または予防の場合、本発明の投与なくして生じる強度より少なく生じる症状が生じること、または引き起こすことを防ぐ量である。急性心臓痙攣には、改善される症状（単数または複数）は、胸痛、低酸素血症および心筋梗塞または梗塞のサイズが低減されることを含む。肺高血圧には、改善される症状（単数または複数）は、心不全、息切れまたは咳を含む。全身性高血圧には、改善される症状（単数または複数）、兆候は、頭痛を含むが必ずしも存在している必要はない。喘息には、改善されるべき症状（単数または複数）は、息切れ、咳および喘鳴を含む。直腸痙攣には、改善される症状は、痛みを含む。食道痙攣には、改善される症状は、痛みを含む。幽門狭窄には、改善される症状（単数または複数）は、痛みおよび不十分な食物摂取を含む。発作には、改善される症状は、認識、感覚、および運動症状を含む。すべてのこれら場合に、予防は、リスクにあるこれらへの投与を含み、症状が起こることを防ぐか、または症状（単数または複数）を、投与されずに生じる症状より低い症状を引き起こし、そして処置は、たとえ無症候であるとしても疾患または状態を有するこれらへの投与を含む。

一般に、第１の実施形態のために治療的に有効な量を投与することは、１００ピコモル濃度〜１００マイクロモル濃度の血液中のＮＯ濃度を達成する量（投与される薬物、および処置されるか、またはそのリスクにある疾患に依存する）（これは、平均の動脈圧の１０％より多い低下を急速に引き起す量より低く、例えば、５％より多くであり、例えば、少なくとも５０％の平滑筋弛緩を引き起こす量より少なく、すなわち、マイクロモル量であるか、または肺動脈圧を１０％より多く低下する濃度より少ない濃度、例えば５％より多くを達成する量での投与を含む。薬物の量は、ＮＯドナーおよび疾患状態に依存して変動し得る。

ＮＯドナーについて第１の実施形態のための投与の経路は、例えば、静脈内、噴霧、エアロゾル、局所、舌下、および皮下を含むが、動脈内ではない。例えば、亜硝酸エチルは、ガスとして、または注射で投与され得る。

本発明者らは、ここで、本明細書における本発明の第２の実施形態の方法について記載し、それは、システイン残基を有するレセプターまたはその他のシステイン含有タンパク質と関連する疾患をもつか、またはそのリスクにある患者の予防または処置のための方法であり、これは、ＮＯドナーにより改変され、その機能を阻害するか、または刺激し、平均の動脈圧または肺動脈圧を１０％より多く急速に低下し得るＮＯドナーを、上記患者に、平均の動脈圧または肺動脈圧を１０％より多く急速に低減するに不十分である、例えば、５％より多く、治療的に有効な量で投与する工程を包含する。

システイン残基を有するレセプターは、セロトニンレセプター、アドレナリン作動性レセプター、ＮＭＤＡレセプター、リヤノジンレセプター、ムスカリニンレセプター、およびキニンレセプターを含む。第２の実施形態の１つの亜属では、システイン残基を有するレセプターはまた、膜レイプターを含む。第２の実施形態の異なる亜属では、システイン残基を有するレセプターはまた、膜レセプターを含まない。

ＮＯドナーによって改変され、その機能を阻害するその-他のシステイン含有タンパク質は、ＮＦκＢ、ＡＰ１、ｒａｓ、Ｎａ^＋チャネル、Ｃａ^２＋チャネル、Ｋ^＋チャネル、およびプリオンタンパク質を含む（Ｓｔａｍｌｅｒ、Ｊ．Ｓ．、Ｃｅｌｌ、２００１を参照のこと）。

本明細書中の第２の実施形態で処置可能なセロトニンレセプターと関連する疾患は、例えば、うつ病、ストレス、不安およびアテローム硬化を含む。

アドレナリン作動性レセプターと関連する疾患は、例えば、全身的高血圧、肺高血圧および冠状動脈疾患を含む。

ＮＭＤＡレセプターと関連する疾患は、例えば、アテローム硬化、神経変性、アルツハイマー病、痴呆、パーキンソン病、ストレスおよび不安を含む。

本発明者らは、ここで、膜レセプターについて記載する。第２の実施形態の１つの亜属では、ＮＯドナーは、赤血球細胞中にある、例えば、ＡＥＩタンパク質のような膜レセプターを改変するために投与され；これは、赤血球細胞による血管収縮の発生を防ぎ、そして心臓発作、発作、肺高血圧および全身性項血圧の関連リスクを低減し、そしてそれ故、赤血球細胞と関連する心臓血管毒性を和らげる。この亜属の方法は、ＮＯドナーを、平均の動脈圧および肺動脈圧を１０％より多く急速に低減するには不十分、例えば、５％より多くである量であるが、赤血球細胞の血管収縮効果を防ぎ、そして、虚血障害、鎌状赤血球症、およびサラセミアに対して予防または処置するために赤血球細胞に負荷する治療量で注入する工程を包含する。

本発明者らは、ここで、レセプターではないシステイン含有タンパク質について記載する。

ＮＦκＢ、Ｃａ^２＋チャネルおよびＫ^＋チャネルと関連する疾患は、発作および心不全を含む。

レセプターではないその他のシステイン含有タンパク質と関連する疾患は、プリオン関連疾患、例えば、クロイツフェルト‐ヤーコプ病、クールー病およびウシ海綿状脳症、ならびに悪性過温症を含む。

本発明者らは、ここで、第２の実施形態の方法について、一般に記載する。

この処置は、疾患を有するものへの投与を含む。

予防は、疾患のリスクにあるものへの投与を含む。

投与されるＮＯドナーは、第１の実施形態の場合におけるのと同じである。

ここで、本発明者らは、第２の実施形態において投与されるＮＯドナーの量に転じる。上記で示されたように、これは、平均動脈圧または肺動脈圧を１０％より多く、例えば、５％より多く急性的に低下させるのに不十分であり、かつ血管径を１０％未満で変化させる、治療有効量のＮＯドナーである。

第２の実施形態についての治療有効量は、処置されている疾患の症状を改善させる量であるか、または予防の場合においては、症状が発生するのを予防するか、または本発明の投与なしで生じる症状の強さより低い強さで生じる症状の発生を引き起こす量である。抑うつを処置または予防について、この量は、抑うつの症状（例えば、病的な気分、睡眠障害および悲嘆、喜びまたは楽しみを経験することができないこと）の存在または発生を改善するのに、有効な量である。ストレスの処置または予防について、この量は、恐れおよび不安の存在または発生を改善するのに有効な量である。不安の処置または予防について、量は、情動不安、異常な疲労感、集中困難、神経過敏、筋肉の緊張および睡眠障害の症状の存在または発生を改善するのに有効な量である。アテローム硬化症の処置または予防について、この量は、血管痙攣、虚血、心筋梗塞、アテローム性硬化症病変の進行および心不全の症状の存在または発生を改善するのに有効な量である。高血圧の処置または予防について、この量は、症状（例えば、頭痛）を改善するために血圧を制御し、そして発作または他の合併症を予防するのに有効な量である。肺高血圧の処置または予防において、この量は、上記のような症状の存在または発生を改善するのに有効な量である。心不全の処置または予防において、この量は、息切れ、疲労、運動不耐性、および脚のむくみの症状の存在または発生を改善するのに有効な量である。ぜん息またはＣＯＰＤの処置または予防において、この量は、上記のような症状の存在を改善するのに有効な量である。神経変性の処置または予防において、この量は、認識障害、運動障害、知覚障害および前庭障害の症状の存在または発生を改善するのに有効な量である。アルツハイマー病の処置または予防において、量は、記憶喪失または標準的な教科書に列挙されるような他の障害の症状の存在または発生を改善するのに有効な量である。痴呆の処置または予防において、この量は、認識症状または標準的な教科書に定義されるような他の関連障害の症状の存在または発生を改善するのに有効な量である。プリオン関連疾患の処置または予防において、この量は、認識症状または精神学的障害の症状の存在または発生を改善するのに有効な量である。冠状動脈疾患の処置または予防において、この量は、疼痛または心筋梗塞の症状の存在もしくは発生を改善するか、またはその大きさを減少させるのに有効な量である。関与する赤血球細胞の処置または予防において、この量は、赤血球細胞の血管収縮効果を防止するのに有効な量である。

本明細書中で使用される用量は、レセプターを脱感作させ、そして感受性低下が、症状の発生および強さを媒介するかまたは増強させる疾患に関与する他のタンパク質を変化させるのに十分であるので、利益が得られる。例えば、アテローム硬化症の予防または処置について、第２の実施形態の投与は、血管痙攣、虚血梗塞および心筋梗塞に対する感受性を無効にする。レセプターおよび他の疾患関連タンパク質が関与する他の疾患を脱感作するのに機能的な投薬量は、脈管緊張に何ら影響しない投薬量を含むので、利益が得られる。本明細書での目標は、脈管緊張にも血圧にも影響することなく、感受性低下を緩和することである。第２の実施形態に使用される投薬量は、脈管緊張に影響することなく、感受性低下を緩和させる投薬量である。

一般的に、第２の実施形態についての治療有効量を投与することは、１００ピコモル〜１００マイクロモル（投与される薬物および処置される疾患または危険性のある疾患に依存する）のＮＯドナーの血中濃度を提供するための投与を含み、これは、平均動脈圧または肺動脈圧を１０％よりも多く、例えば、５％よりも多く急性的に低下させる量より低く、例えば、ＮＯ生体活性のマイクロモル量、または等価量より低い。

本明細書中での第２の実施形態についての投与経路としては、例えば、静脈内、経口、皮下、噴霧、が挙げられるが、動脈内ではない。

ここで、本発明者らは、本明細書での第３の実施形態に転じる。すなわち、ＮＯドナーおよび血圧増加の必要ある患者を処置するための本明細書での方法は、患者の動脈に治療有効量のＮＯドナーを直接投与する工程を包含する。

この方法のための患者としては、例えば、敗血症または平均動脈圧が９０ｍｍＨｇより低いか、もしくは収縮期血圧が９０ｍｍＨｇより低い、任意の原因の起立性低血圧または低血圧の障害に罹患する患者が挙げられる。

ＮＯドナーは、上記のドナーであり、例えば、Ｓ−ニトロソヘモグロビンおよびＳ−ニトロソグルタチオンが挙げられる。

治療有効量は、処置されている障害の症状を軽減し、そして平均動脈圧を少なくとも約１０％、例えば、９０ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇまで上昇させる量である。この量は、投与される薬物に依存するが、一般的に、ナノモル〜マイクロモルの薬物血中濃度を提供する。

この方法は、平均動脈圧を急性的に低下させることなく、第１および第２の実施形態について記載された投薬量と比較して、増加した投薬量を可能にすることにおける、上記の第１および第２の実施形態に関する。

ここで、本発明者らは、本明細書での第４の実施形態に転じる。すなわち、心臓血管症候群に罹患するか、またはその危険性を有する患者の予防または処置のための本明細書での方法は、平均動脈圧または肺動脈圧を１０％より多く、例えば、５％より多く急性的に低下させるのに不十分な、治療有効量のチオールを投与する工程を包含する。

用語「心臓血管症候群」は、心臓疾患、発作、一過性虚血発作、虚血性冠動脈症候群、末梢血管疾患、跛行、インポテンス、および腸間膜虚血または他の器官の虚血を意味するように本明細書で使用される。

処置は、心臓血管症候群に罹患する患者に関する。

予防は、心臓血管症候群の危険性にある患者に関する。

第４の実施形態において有用なチオールは、血液に加えられた場合、血液中のＳ−ニトロソチオール形成を促進する、すなわち、内因性Ｓ−ニトロソチオールの循環レベルの増加を引き起こすチオールである。用語「循環」は、血液中の循環を意味するように使用される。チオールを血液に加えて循環する内因性Ｓ−ニトロソチオールのレベルを上昇させることは、Ｌｉｐｔｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２００１に記載される。

第４の実施形態における使用にとって適切なチオールとしては、例えば、グルタチオンおよびＮ−アセチルシステインが挙げられる。

第４の実施形態について治療的に有効な量は、Ｓ−ニトロソチオールの循環レベルの増加を引き起こし、それによって処置されている患者の病理学的状態の症状を改善する量、あるいは予防として症状の発生または誘発を防ぐ量であり、この量は、本発明の投与なしで生じる症状の強度よりも、より低い強度の症状を生じさせる。アンギナの処置について、例えば、治療有効量は、アンギナを改善する量である。Ｓ−ニトロソチオールの循環レベルの増加は、Ｆｅｅｌｉｓｃｈ，Ｍ．およびＳｔａｍｌｅｒ，Ｊ．Ｓ．，「ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＮｉｔｒｉｃＯｘｉｄｅＲｅｓｅａｒｃｈ」、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ，１９９６に記載されるように測定され得る。

一般に、第４の実施形態について治療的に有効な量を投与する工程は、１ナノモル濃度〜１０ミリモル濃度（投与される薬物および処置される疾患、または投与の危険性に依存する）の投与されたチオールの血中濃度を提供するための投与を包含し、これは、平均動脈圧および肺動脈圧を１０％より多く（例えば、５％より多く）急性に低下させる量より少ない量である。

第２の実施形態についての投与経路としては、例えば、経口投与および静脈内投与が挙げられる。

従って、本明細書中の第４の実施形態において、チオール（例えば、グルタチオンまたはＮ−アセチルシステイン）は、患者に、例えば、経口投与または静脈内投与で、血圧または肺動脈圧を急性に変更しない濃度にて与えられ、内因性Ｓ−ニトロソチオールの循環レベルを上昇させる。Ｌｉｐｔｏｎ（Ｎａｔｕｒｅ，２００１）は、血液に添加されたチオールがＳ−ニトロソチオール形成を促進することを示している。本明細書中の第４実施形態は、平均動脈圧または肺動脈圧に有意な程度で急性に影響しないチオールの量を投与することにおいてＬｉｐｔｏｎとは異なる。

以下の実用的な実施例は、本発明についての科学的な基準を示すか、または本明細書中の本発明発に従う処置もしくは予防に関する。

（実施例１）
血管輪バイオアッセイを、Ｓｔａｍｌｅｒ，Ｊ．Ｓ．，ＰＮＡＳ８９，８０８７〜８０９１（１９９２）に記載されるように、マウス大動脈輪に対して実行した。このアッセイは、力変換器に取り付けたマウス大動脈輪を配置する溶液チャンバを伴い、この溶液を、２１％Ｏ_２／５％ＣＯ_２／バランスＮ_２で泡立てる。この力変換器は、収縮影響および弛緩影響に応じてペンを移動させて、図表上においてＸ軸における時間に対するＹ軸における力（張力）の追跡を得る。

後記のような種々の薬剤をこの大動脈輪に適用して、収縮影響および弛緩影響を得る。Ｘ軸における時間に対するＹ軸における力（張力）の追跡を得、上向きは収縮を示し、下向きは弛緩を示す。

実験条件および結果（追跡）を、図１に示す。図１に示すように、１ｇ濃度範囲が存在する。これは、１ｇの張力が適用されることを意味する。１０分間を示すＸ軸の距離を、図１左に示す。図１において、「ＰＥ」とは、収縮剤であるフェニレフリンの適用を意味する。特定の時間におけるフェニレフリンの濃度を示す。「ＡＣｈ」とは、アセチルコリンの適用（これは、内因性酸化窒素に応じて弛緩影響を引き起こす）を意味する。特定の時間におけるフェニレフリンの濃度を示す。「ＧＳＮＯ」とは、ＮＯドナーであるＳ−ニトロソグルタチオンの適用を意味する。特定の時間におけるＳ−ニトロソグルタチオンの濃度を示す。

図１に示すように、フェニレフリンを適用する。０時点にて１０^−８モル濃度で始めて１０^−５．５モル濃度まで増加させる。これにより、収縮影響が引き起こされる。図１にさらに示されるように、その後、アセチルコリンを適用する。１０^−９モル濃度から１０^−６．５モル濃度まで増加させる。アセチルコリンは、内因性ＮＯの産生を引き起こす結果として、弛緩応答を引き起こす。図１にさらに示されるように、その後、フラッシングを３回行い、その後、もう１回行う。このフラッシングは、（本明細書中で以後の実施例ＩＩＩに記載されるクレープス−ヘンゼライト溶液を用いて）行う。このフラッシングは、アセチルコリンを除去する。図１にさらに示されるように、その後、フェニレフリンを適用する。１０^−７モル濃度で始めて１０^−5.5モル濃度まで増加させる。これにより、以前のアセチルコリン適用にも関わらず、収縮応答が引き起こされる。図１にさらに示されるように、その後、Ｓ−ニトロソグルタチオンを適用する。１ナノモル濃度から始めて、１０マイクロモル濃度まで増加させる。これにより、弛緩（収縮減弱）影響が引き起こされる。図１にさらに示されるように、その後、フラッシングを、（クレープス−ヘンゼライト溶液を用いて）３回行う。その後、同じフラッシング剤を用いてフラッシングをさらに１回行う。このフラッシングは、Ｓ−ニトロソグルタチオンを除去する。図１にさらに示されるように、その後、フェニレフリンを１０^−７モル濃度で適用し、１０^−５モル濃度まで増加させる。これによっては、収縮応答は引き起こされない。

この実験は、内因性ＮＯとは異なり、ＮＯドナーの適用がアドレナリン作用性レセプターを改変し、かつアドレナリン作用性アゴニスト（フェニレフリン）が作動するのを防ぐこと、およびＮＯドナーによる事前処置によって、その後のアドレナリン作用性アゴニストに対する応答がブロックされることを、示す。

（実施例ＩＩ）
血管輪バイオアッセイを、以下のように実行した：大動脈輪（３ｍｍ）をニュージーランド白色ウサギから採取し、クレープス−ヘンゼライト溶液を満たした２５ｍｌ組織浴中に取り付け、２１％Ｏ_２／５％ＣＯ_２／バランスＮ_２で泡立てた。等尺性張力を測定した。この研究におけるすべての輪は、同様のベースライン張力レベル（約２ｇ）にて吊るした。この組織浴を、介入の間に新しい緩衝液を用いて徹底的にリンスした。

３回実行した。コントロールと示されるある実行において、添加物は何も添加しなかった。第２の実行において、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）を添加して濃度１μＭを得た（この濃度は、休止緊張に対して何の影響も有さないが、以下に示すように収縮を防ぐ）。第３の実行において、ＳＩＮ１を添加して、濃度１μＭを得た。これらのＮＯドナーは、使用した濃度において弛緩影響を引き起こさなかった。

実施例Ｉに記載したように溶液を用いてフラッシングした後、各場合においてフェニレフリンを添加して、濃度１μＭ〜１０μＭを得た。

これらの結果を図２に示す。図２において、緊張の増加％を、Ｙ軸にて示し、添加剤または添加剤が存在しないこと（コントロール）を、Ｘ軸において示す。

図２に示すように、コントロールの場合について１００％を超える緊張の増加が存在し、ＧＳＮＯおよびＳＩＮ１の場合において３０％未満の緊張の増加が存在した。このことは、血管の休止緊張に対して何の影響も有さないレベルで使用したこれらのＮＯドナーが、アドレナリン作用性アゴニスト（フェニレフリン）に対する収縮応答をブロックしたことを示す。従って、ベースライン緊張に影響を与えない濃度のこれらのＮＯドナーは、その付与される収縮力を弱めたが、血管を弛緩させなかった。

（実施例ＩＩＩ）
本実施例の実験を、Ｎｏｚｉｋ−Ｇｒａｙｃｋ，Ｅ．ら、ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ２７３，Ｃ２９６〜Ｃ３０４（１９９７）に記載されるように、ウサギの単離した緩衝液灌流した肺（ＩＰＬ）において実施した。この緩衝液は、塩化ナトリウム（８２．８ｍＭ）、塩化カリウム（４．７ｍＭ）、一塩基性リン酸カリウム（２．４ｍＭ）、重炭酸ナトリウム（２５ｍＭ）、硫酸マグネシウム（１．２ｍＭ）、塩化カルシウム（２．７ｍＭ）、およびデキストロース（１１．１ｍＭ）を含む、ｐＨ７．４のクレープス−ヘンゼライト（ＫＨ）溶液であった。２．５ｋｇ〜３．５ｋｇの重量であるニュージーランド白色ウサギ（Ｍａｙ’ｓＦａｒｍ，ＮＣ）を、５，０００Ｕヘパリンナトリウムを用いて抗凝固処理し、耳の静脈により２５ｍｇ／ｋｇペントバルビタールナトリウムを用いて麻酔した。左胸壁において切開を行い、心臓を露出させた。この動物から左心室を介して放血し、そして肋骨骨格を切開することによって、胸郭に入った。ステンレス鋼カニューレを気管、主要肺動脈および左心房に配置して、気管（気道）および肺動脈の圧力を測定した。大動脈も肺動脈で結んで、全身循環への灌流液の損失を防いだ。肺を８０ｍｌの空気で膨張させ、そして動物レスピレータ（ＨａｒｖａｒｄＡｐｐａｒａｔｕｓＣｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，ＳＮａｔｉｃｋ，ＭＡ）を用いて３０呼吸／分の速度で２１％Ｏ_２および５％ＣＯ_２（バランスＮ_２）を通気した。一回換気量を調整して、ピーク気道圧８トル〜１０トルを維持した。陽圧の呼気圧が２トル〜３トルであった。灌流回路は、力変換器（ＭｏｄｅｌＦＴ１００，ＧｒａｓｓＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＣｏｍｐａｎｙ，Ｑｕｉｎｃｙ，ＭＡ）から自由に吊るされたレザバと、３７℃に設定した水加熱器とを含んだ。灌流液を、ローラーポンプ（Ｓａｍｓ，Ｉｎｃ．，ＡｎｎＡｒｂｏｒ，ＭＩ）によって循環させ、肺動脈に入る前に気泡トラップを通した。一回換気量を調整して、ピーク気道圧８トル〜１０トルを維持した。陽圧の呼気圧が２トル〜３トルであった。灌流回路は、力変換器（ＭｏｄｅｌＦＴ１００，ＧｒａｓｓＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔＣｏｍｐａｎｙ，Ｑｕｉｎｃｙ，ＭＡ）から自由に吊るされたレザバと、３７℃に設定した水加熱器とを含んだ。灌流液を、ローラーポンプ（Ｓａｍｓ，Ｉｎｃ．，ＡｎｎＡｒｂｏｒ，ＭＩ）によって循環させ、肺動脈に入る前に気泡トラップを通した。灌流液を左心房に戻し、その後、肺の最下部に設定したレザバに戻して、左心房圧０を得た。灌流をゆっくり始め、１００ｍｌ／分まで徐々に増加させた。血液を含まない肺を５００ｍｌ緩衝液でリンスした後、再循環系を確立した。この回路中の全容量は、約２５０ｍｌであった。平均肺動脈圧（Ｐｐａ）を、圧力変換器（Ｐ２３１Ｄ、ＧｏｕｌｄＳｔａｔｈａｍＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，ＨａｔｏＲａｙ，ＰＲ）を使用して測定した。

３回実行した。ある場合（コントロール）において、添加物をこの再循環系には注入しなかった。第２の場合において、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）（５０μＭ）をこの再循環系に注入して、ナノモル濃度〜マイクロモル濃度のＧＳＮＯを得た。第３の場合において、ＳＩＮ１（１００μＭ）をこの再循環系に注入して、ナノモル濃度〜マイクロモル濃度のＳＩＮ１を得た。ＧＳＮＯ（５０μＭ）およびＳＩＮ１（１００μＭ）を注入しても、Ｐｐａに変化は引き起こされなかった。

６０分後、セロトニン作用性アゴニストであるセロトニンを、この３つの場合各々において再循環系中に注入して、１マイクロモル濃度を得た。

それらの結果を図３に示す。図３において、黒丸は、ＧＳＮＯを用いた実行を示し、黒三角は、ＳＩＮ１を用いた実行を示し、白四角は、コントロールを示す。Ｙ軸は、ベースラインからのＰｐａ変化を示す（ベースラインとは、ＮＯドナーを添加する前である）。図３に示すように、両方のＮＯドナーは、肺血管収縮症候群および肺虚血症候群に関係付けられているアゴニスト（セロトニン）による収縮を防いだ。

さらに、圧力変換器を使用して測定した気管圧（気道圧）は、これらのＮＯドナーによって変化されなかった。

（実施例ＩＶ）
ラット（ｎ＝４）に、大腿静脈を介して、２００ｎｍｏｌ／ｋｇのＳ−ニトロソチオール（Ｓ−ニトロソヘモグロビン）を注入した。平均動脈圧（ＭＡＰ）および心拍数（ＨＲ）を測定した。結果を図４Ａに示す。図４Ａに示すように、静脈内注入は、休止血圧に対しても心拍数に対しても、何の影響も有さなかった。より高用量のＳ−ニトロソチオールは、血圧が低下することを引き起こした。

別の場合において、ラット（ｎ＝４）に、大腿動脈を介して、２００ｎｍｏｌ／ｋｇのＳ−ニトロソチオール（Ｓ−ニトロソヘモグロビン）を注入した。平均動脈圧（ＭＡＰ）および心拍数（ＨＲ）を測定した。結果を図４Ｂに示す。図４Ｂに示すように、動脈内注入は、平均動脈圧および心拍数を増加させた。

図４Ａおよび図４Ｂにおいて、連続線は、平均動脈圧（ＭＡＰ）を示し、破線から構成される線は、心拍数（ＨＲ）を示す。

（実施例Ｖ）
赤血球（ＲＢＣ）を、Ｓ−ニトロソシステインまたはＳ−ニトロソシステインエチルエステル（１：１０の比のＮＯ対ヘモグロビン）で５分間処理して、赤血球に、Ｓ−ニトロソシステインまたはＳ−ニトロソシステインエチルエステルを負荷して、ＡＥＩタンパク質を含む膜レセプター（Ｐａｗｌｏｓｋｉ，Ｎａｔｕｒｅ，２００１）をニトロシル化し、その後、遊離Ｓ−ニトロソチオールを洗浄した。このニトロソチオール負荷赤血球およびコントロール赤血球を、（実施例ＩＩの第１段落に記載される）ウサギ動脈輪バイオアッセイにおいてインキュベートした。結果を図５に示す。図５に示すように、コントロール赤血球は、血管の収縮を生じる。収縮の量は、１０^−６Ｍフェニレフリンにより生じる量を超える。図５（Ｓ−ニトロソシステイン処理した赤血球がＣｙｓＮＯ−ＲＢＣで示され、Ｓ−ニトロソシステインエチルエステル処理した赤血球がＣｙｓＮＯＥＥ−ＲＢＣで示されている）に示すように、この収縮は、レセプターのＳ−ニトロシル化により減弱される。このＳ−ニトロソチオール処理は、血管の弛緩を生じない。同様の結果が、これらのニトロソチオールをこのバイオアッセイにおいて赤血球と同時インキュベートした場合に、観察される。

（実施例ＶＩ）
以前にＳ−ニトロソシステイン（１：１，０００〜１：１０のＮＯ対ヘモグロビン比）に曝露して膜レセプターをニトロシル化した赤血球は、イヌにおける冠状血管流に対して何の影響も有さなかった（図６Ａの「ベースライン」棒グラフを参照のこと）が、イヌにおいて虚血を誘導した場合に、冠状血流を改善した（図６Ａの「虚血」棒グラフを参照のこと）。この膜レセプターをニトロシル化した赤血球は、血圧に対して何の影響も有さない。

別の場合において、Ｓ−ニトロソシステイン（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）またはＳ−ニトロソアルブミン（１０ｎｍｏｌ／ｋｇ）を、イヌに全身注入する。応答を図６Ｂに示す。図６Ｂに示すように、Ｓ−ニトロソシステインの注入は、イヌを虚血性にした場合にさえ、全身血圧に対して何の影響も有さない。Ｓ−ニトロソアルブミン注入に対する応答は、全く異ならない。ＮＯドナーの注入は、赤血球における膜レセプターとの反応を生じる。図６Ａに示すように、赤血球における膜レセプターとの反応は、虚血性動物において冠状血流を増加させ得るが、健常（正常酸素状態（ｎｏｒｍｏｔｏｘｉｃ））動物においては冠状血流を増加させ得ない。

（実施例ＶＩＩ）
急性血管痙攣性アンギナの再発性のエピソードを訴える７０歳の男性を、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）で、経口で１〜１，０００μｇにて、１日４回処置する。血圧は変化せず、そして急性の症状は消散する。さらに、血管痙攣性腰痛の頻度が、引き続く３週間にわたって低下する。

（実施例ＶＩＩＩ）
一次肺高血圧症クラスＩＩを罹患する２７歳の白人女性は、短い呼吸の病訴を示す。彼女に、１ｃｃの生理食塩水中１０ｍＭのＧＳＮＯを、１日３回噴霧して与える。短い呼吸の症状は消散するが、肺動脈圧および全身圧力は、急激な投与により変化しない。治療の４ヵ月後、肺動脈圧は５ｍｍ水銀低下し、そしてこの患者の症状は改善された。この患者は引き続いて、経口のＧＳＮＯを、１日３回の１０μｇにて受け、そして用量は、血圧のいずれの有意な変化をも防ぐように、実験的に変化される。

（実施例ＩＸ）
制御が不十分な喘息を罹患する２５歳の白人女性は、増悪を示す。彼女を、１０ｃｃに噴霧されるＳ−ニトロソシステインエチルエステル１〜１，０００μｇの吸入で処置し、これは、気道の緊張を有意には改善しない。しかし、喘息の急性のエピソードは、引き続く３日間にわたって制御下に置かれ、そしてこの患者は、引き続いて、経口でＧＳＮＯ１０μｇＱ６時間を続ける。喘息の増悪の頻度は低下する。

（実施例Ｘ）
再発性の直腸の痙攣を罹患する６０歳の白人男性に、経口で、エタノール（１ｃｃ）中０．１２５％の亜硝酸エチルを１日３回与える。血圧は変化しないが、直腸の疼痛の症状は消散する。次いで、彼は、この治療を続け、直腸の疼痛の発生数を減少させる。

（実施例ＸＩ）
食道の痙攣を罹患する６５歳のアルコール症者に、エタノール中０．１２５％の亜硝酸エチル２ｃｃを１日３回与える。食道の疼痛の症状は消散し、そして症状は、同じ維持量では再発しない。

（実施例ＸＩＩ）
幽門狭窄症を罹患する乳児に、エタノール中０．１２５％の亜硝酸エチル２ｃｃを１日３回与える。腸管の疼痛の症状は消散する。

（実施例ＸＩＩＩ）
６５歳の男性は、錯乱および頭痛によって明らかにされる、一過性脳虚血発作を示す。頚動脈のドップラーは、右頚動脈の９８％の新たな閉塞を示す。心収縮期の血圧は、１８０ｍｍ水銀である。彼は、Ｓ−ニトロソシステイニルグリシン１０μｇの静脈内注入を受け、頭痛が消散する。全身の血圧は、１７５ｍｍ水銀のままである。頭痛および錯乱の症状は消散する。次いで、この患者は、１日３回の１〜１０μｇの経口Ｓ−ニトロソグルタチオンで維持され、一過性脳虚血性の症状の再発はない。

（実施例ＸＩＶ）
５０歳の黒人女性は、うつ病の症状を示す。彼女は、１ｋｇあたり１０μｇの経口のモルシドミン（ＳＩＮ−１）を開始し、血圧が変化しないように用量を調節する。引き続く３週間にわたって、うつ病の症状は消散し、そしてこの患者は、再発なしで、この用量を維持する。

（実施例ＸＶ）
高血圧症、糖尿病、および高コレステロール血症（ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｏｌｅｍｉａ）の危険因子、ならびにアテローム性動脈硬化症の強い家族病歴を有する、４０歳の白人男性は、跛行および脚部の潰瘍を訴える。彼は、１時間あたり０．３μｍ／ｋｇの（ＳＩＮ−１）の注入（合計１ｍｇ）を開始し、血圧は変化しない。休息痛の症状は消散する。次いで、彼は、１日３回の経口のＳ−ニトロソグルタチオン１〜１０μｇを開始し、運動の持続時間の改善を伴い、休息痛の再発を伴わない。

（実施例ＸＶＩ）
複雑な医療レジメン（アンギオテンシン変換酵素阻害薬、αブロッカー、およびβブロッカーを含む）において、２００／９０ｍｍ水銀の制御されない高血圧症を罹患する、６０歳の白人男性は、２００／１１０の血圧を有する。彼は、経口の１日４回の１〜１０マイクログラムのＧＳＮＯおよび１日３回の０．０２５％亜硝酸エチル（１ｃｃ）を開始する。血圧は変化しない。しかし、引き続く２週間にわたって、血圧は１７０／１００に低下し、彼の疾患のより良好な管理に一致する。彼は、さらなる増悪なしで、これらの用量を維持する。

（実施例ＸＶＩＩ）
過剰ホモシスチン血症（ｈｙｐｅｒｈｏｍｏｃｙｓｔｅｎｅｍｉａ）および早期冠状動脈疾患の強い家族病歴を有する５６歳は、心臓焼灼を受け、これは、重篤な３つの血管疾患を示す。彼は、彼の休止時の１００ｍｍ水銀の心収縮期血圧が変化しないように滴定された、経口のＧＳＮＯを開始する。彼は、引き続く３年間にわたって、冠状動脈疾患の症状なしに経過がよい。

（実施例ＸＶＩＩＩ）
６８歳の女性は、不安およびストレスを訴え、そして血圧または頭痛の変化回避するように滴定された、ニトログリセリン（１／２〜１インチのパッチで１日３回）を開始し、そして症状は、４日間で軽減する。

（実施例ＸＩＸ）
うっ血性心不全を罹患する７０歳の白人男性は、低血圧症およびアンギナを発症する。Ｓ−ニトロソグルタチオン（２００ｎｍｏｌ／ｋｇ）を、上腕動脈を介して３分間注入する。アンギナが消散する。心収縮期の血圧は、８５ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇに上昇する。

（実施例ＸＸ）
癌または腎不全の処置に起因して枯渇した赤血球計数を上昇させるためにエリスロポエチンを受けている、６５歳の白人男性は、（増加した赤血球の濃度によって引き起こされる）腰痛を発症する。Ｓ−ニトロソシステインエチルエステル（１〜１０ｎｍｏｌ／ｋｇ／分）の注入を与え、血圧の変化なしに腰痛を軽減する。

（実施例ＸＸＩ）
腎不全によって枯渇した赤血球計数を上昇させるためにエリスロポエチンを受けている、６５歳の白人男性は、（増加した赤血球の濃度によって引き起こされる）腰痛を発症する。Ｎ−アセチルシステイン（５０ｎｇ／ｋｇ）の注入を与え、血圧の変化なしに、彼の腰痛を軽減する。次いで、この患者は、Ｎ−アセチルシステイン、６００ｎｇ、経口、１日３回を開始し、そしてアンギナの頻度が低下し、そして血圧が、３週間にわたって低下する。

（バリエーション）
多くのバリエーションが、当業者に明らかである。従って、本発明は、特許請求の範囲によって規定される。

図１は、マウス動脈についてのインビトロ試験に関する、張力（力）対時間の追跡と、この追跡に沿って示される添加された化合物の濃度であり、血圧を有意に下げずかつ血管の緊張を直接増加しない濃度のＮＯドナーにおける、アゴニストに対する収縮応答のブロックの実施例Ｉの結果を示す。図２は、コントロール、および血管緊張に対する直接の影響は有さないが、収縮をブロックする量のＮＯドナーに供した後の、インビトロ動脈環バイオアッセイにおける、フェニレフリン（１０^−６Ｍ）により生じる収縮効果の増加の棒グラフを示し、実施例ＩＩの結果を示す。図３は、コントロール、およびＮＯドナーで予め処置した後の、インビボの単離−灌流ウサギ杯試験における、時間対肺動脈圧における変化のグラフを示し、これは、肺圧に対する効果を有しも（すなわち、肺圧を低下させない）、肺血管緊張を減少させもしない濃度のＮＯドナーにおける、セロトニンの収縮効果のブロックを示し（Ｐｐａは、ＮＯドナーでの予備処置において低下することが示されていないため）、実施例ＩＩＩの結果を示す。図４Ａは、Ｓ−ニトロソチオール（Ｓ−ニトロソヘモグロビン）の静脈内注射についての、時間対相対平均動脈圧および相対心拍数のグラフであり、実施例ＩＶの結果を示す。時間ｔ＝０は、注射を開始した時間である。図４Ｂは、Ｓ−ニトロソチオール（Ｓ−ニトロソヘモグロビン）の静脈内注射についての、時間対相対平均動脈圧および相対心拍数のグラフであり、実施例ＩＶの結果を示す。アスタリスクは、ベースラインと比較して、ｐ＜０．０５であることを意味する。時間ｔ＝０は、注射を開始した時間である。図５は、コントロール、Ｓ−ニトロソシステインでの処置およびＳ−ニトロソシステインエチルエステルでの処置、続くＳ−ニトロソチオールの洗浄についての棒グラフを示し、ウサギ動脈環バイオアッセイにおける％収縮を示し、そして実施例Ｖの結果を示す。図６Ａは、虚血の誘導を伴わない、および虚血の誘導を伴う、イヌの冠状血流へ注射に対するＳ−ニトロソシステインに以前に曝露された赤血球細胞の効果を示し、そして実施例ＩＶの結果を示す。図６Ｂは、虚血の誘導を伴わない、および虚血の誘導を伴う、全身血圧に対する、Ｓ−ニトロソシステインまたはＳ−ニトロソアルブミンのイヌへの注射の効果を示し、そして実施例ＶＩの結果を示す。

Claims

喘息を有する患者の、予防または処置のための組合せ物であって、該組合せ物は、Ｓ−ニトロソ−システインエチルエステルと、Ｓ−ニトロソグルタチオンとを含有し、該Ｓ−ニトロソ−システインエチルエステルが吸入により投与され、その後、Ｓ−ニトロソグルタチオンが経口投与されることを特徴とする、組合せ物。
前記吸入により投与されるＳ−ニトロソシステインエチルエステルが、１〜１０００μｇの量であり、前記経口投与されるＳ−ニトロソグルタチオンが１０μｇの量である、請求項１に記載の組合せ物。
喘息を有する患者の予防または処置のための医薬の製造のための、Ｓ−ニトロソ−システインエチルエステルおよびＳ−ニトロソグルタチオンの使用であって、該Ｓ−ニトロソ−システインエチルエステルが吸入により投与され、その後、Ｓ−ニトロソグルタチオンが経口投与されることを特徴とする、使用。
前記吸入により投与されるＳ−ニトロソシステインエチルエステルが、１〜１０００μｇの量であり、前記経口投与されるＳ−ニトロソグルタチオンが１０μｇの量である、請求項３に記載の使用。