JP2009167223A - 血圧または肺動脈圧を大きく低下させない一酸化窒素ドナーの治療的投薬量の使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】平滑筋の収縮もしくは増殖を含む病理学的状態またはシステイン含有タンパク質に関連する疾患を有するか、あるいはこれらの危険性がある患者に、治療有効量のNOドナーが投与され、このNOドナーは、平均動脈血圧または肺動脈圧を10%より多く急性的に低下させるのには不十分である。平均動脈血圧を急性的に低下させずにNOドナーの投薬量を増加させる関連方法は、患者の動脈にNOドナーを投与する工程を包含する。別の方法において、心臓血管症候群を有するかまたはその危険性のある患者に、有意な程度まで血圧に急性的に影響を与えない、治療有効量のチオールが投与される。
【選択図】なし
Description
1つの発明は、平滑筋の収縮もしくは増殖に関連する病的状態またはシステイン含有タンパク質と関連する疾患の予防または処置に関する。異なる発明は、一酸化窒素ドナーおよび上昇した血圧を必要とする患者の予防または処置に関する。なお別の発明は、心血管系の症候群の予防または処置に関する。
一酸化窒素(NO)ドナーは、例えば、血管形成の後に続く再狭窄を予防するため(非特許文献1)、血小板を阻害して、凝固および血栓形成を予防するため(非特許文献2)およびアンギナを処置するため(非特許文献3)の治療的有用性について有用であることが公知である。NOドナーは、癌、微生物およびウイルスの殺傷、気道および腸平滑筋の弛緩(例えば、喘息および食道痙攣を処置するため)において、勃起機能の促進において、ならびに心不全および尿失禁の処置において、さらなる治療的有用性を有すると考えられている。使用され、必要であると考えられる投薬量は、少なくとも、平滑筋を弛緩させること(すなわち、有効性の基礎としてみられている結果)によって、全身性血圧および肺動脈圧を低下させる効果を有する。多くの心血管系の症候群(例えば、心筋梗塞および心不全)において、標準的な治療は、最大限の有害ではない血圧低下を包含する。なぜなら、この血圧低下は、心臓に対するストレスを低下させるからである。
本明細書中で規定されるNOドナーが、平滑筋を収縮させる用量未満の用量で収縮をブロックし得、従って、平滑筋の病的収縮を改善(および平滑筋の病的収縮に対して予防)し得、かつ血管緊張(vascular tone)に影響を与えない用量でレセプターを脱感作し得ることを、本明細書中で見いだした。
本明細書中における本発明の1つの実施形態(第1の実施形態という)は、再狭窄、血小板塞栓症または他の血栓塞栓性事象(例えば、肺塞栓症、または心内膜炎に二次的な塞栓性発作)の急性血栓性合併症を有する患者を除く、平滑筋の収縮または増殖に関連する病的状態(例えば、血管系の疾患)を有する患者またはそのような危険性のある患者の予防または処置のための方法に関する。この方法は、10%を超えて、例えば、5%を超えて(すなわち、他の場合では非治療的と考えられる量)平均動脈圧または肺動脈圧を急激に低下させるには不十分な治療有効量で、この患者に10%を超えて平均動脈圧または肺動脈圧を急激に低下させ得るNOドナーを投与する工程を包含する。再狭窄の急性血栓性合併症を除外するのは、Langford,E.J.ら、Lancet 344:1458−1460(1994)が、ステント中に投入する設定においてNOドナーの低用量投与を記載しており、Kaposzta,Z.ら、Circulation 103,2371−2375(2001)が、NOドナーの低用量投与が血小板塞栓症を軽減することを示し、そしてS−ニトロソグルタチオンが、血圧を急激に低下させない用量で他の血栓塞栓性事象を阻害し、血圧に対するよりも、血小板に対してより強力な効果を示すことが以前に示されたからである。しかし、血圧を急激に低下させることもなく、これらの血管における緊張に直接的に影響を及ぼすこともなく、血管の障害を処置するための(例えば、血管痙攣の処置または長期の抗増殖効果もしくは抗アテローム発生効果、または全身性高血圧症または肺高血圧症の長期の改善)本明細書中に規定されるNOドナーの使用は、以前に開示されていない。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
再狭窄の急性血栓性合併症もしくは血小板塞栓症または他の血栓塞栓性事象以外の、平滑筋の収縮もしくは増殖を含む脈管構造の疾患または平滑筋の収縮もしくは増殖を含む他の病理学的状態を有するか、あるいはその危険性のある患者の、予防または処置のための方法であって、該方法は、平均動脈血圧または肺動脈圧を10%より多く急性的に低下させるのに不十分な治療有効量で、平均動脈血圧または肺動脈圧を10%より多く急性的に低下させ得るNOドナーを該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目2)
前記疾患または状態が、急性冠状動脈痙攣、アンギナおよび肺高血圧症からなる群より選択される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記疾患または状態が、喘息またはCOPDであり、そして前記NOドナーについての用量が、FEV1を10%以上上昇させるのには不十分である、項目1または2に記載の方法。
(項目4)
前記疾患または状態が、直腸痙攣であり、そして前記NOドナーについての用量が、消化管平滑筋の緊張を10%より多く低下させるのには不十分である、項目1〜3のいずれか1項に記載の方法。
(項目5)
前記疾患または状態が、食道痙攣であり、そして前記NOドナーについての用量が、食道平滑筋の緊張を10%より多く低下させるのには不十分である、項目1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目6)
前記疾患または状態が、幽門狭窄であり、そして前記NOドナーについての用量が、幽門を10%より多く拡張させるのには不十分である、項目1〜5のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
前記疾患または状態が発作である、項目1〜6のいずれか1項に記載の方法。
(項目8)
前記疾患または状態が全身的高血圧症である、項目1〜7のいずれか1項に記載の方法。
(項目9)
前記投与が、平滑筋の収縮または増殖を含む病理学的状態の危険性のある患者に予防的に与えられる、項目1〜8のいずれか1項に記載の方法。
(項目10)
システイン残基を有するレセプターまたは他のシステイン含有タンパク質に関連する疾患を有するかまたはその危険性がある患者の、予防または処置のための方法であって、該システイン残基を有するレセプターまたは他のシステイン含有タンパク質は、その機能を阻害するようにNOドナーによって改変され、該方法は、平均動脈血圧または肺動脈圧を10%より多く急性的に低下させるのに不十分な治療有効量で、平均動脈血圧または肺動脈圧を10%より多く急性的に低下させ得るNOドナーを該患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目11)
前記レセプターがセロトニンレセプターである、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記疾患が鬱病である、項目10または11に記載の方法。
(項目13)
前記疾患がストレスおよび/または不安である、項目10〜12のいずれか1項に記載の方法。
(項目14)
前記疾患がアテローム硬化症である、項目10〜13のいずれか1項に記載の方法。
(項目15)
前記レセプターが、アドレナリン作用性レセプターである、項目10〜14のいずれか1項に記載の方法。
(項目16)
前記疾患が、全身的高血圧症または肺高血圧症である、項目10〜15のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
前記疾患が、環状動脈疾患である、項目10〜16のいずれか1項に記載の方法。
(項目18)
前記レセプターが、赤血球細胞膜レセプターである、項目10〜17のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
前記NOドナーが、赤血球中のS−ニトロシレート膜レセプターに対して一定量で投与される、項目10〜18のいずれか1項に記載の方法。
(項目20)
前記NOドナーの投与が、赤血球が血管収縮を引き起こすことを予防するためであり、かつ心臓発作、発作、肺高血圧症および全身的高血圧症の、関連する危険性を低減する、項目10〜19のいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
前記NOドナーが、虚血障害、鎌状赤血球症またはサラセミアに対して予防するか、あるいはこれらを処置するためのものである、項目10〜20のいずれか1項に記載の方法。
(項目22)
NOドナーを必要とする患者および血圧上昇を処置するための方法であって、該方法は、治療有効量のNOドナーを、該患者の動脈に直接投与する工程を包含する、方法。
(項目23)
心臓血管症候群を有するかまたは心臓血管症候群の危険性のある患者の予防または処置のための方法であって、該方法は、平均動脈血圧または肺動脈圧を10%より多く急性的に低下させるのには不十分な、治療有効量のチオールを投与する工程を包含する、方法。
本発明者らは、ここで、本明細書中の本発明の第1の実施形態の方法、すなわち、病理学的状態(平滑筋の収縮または増殖を含む)を有する患者またはそのような危険性のある患者(再狭窄もしくは血小板塞栓症の急性血栓性合併症または他の血栓塞栓性現象を有する患者を除く)の予防または処置のための方法について議論し、この方法は、平均動脈圧または肺動脈圧を10%より多く(例えば、5%より多く)急激に低下させるには不十分な治療的有効量で、平均動脈圧または肺動脈圧を10%より多く急激に低下させ得るNOドナーを投与する工程を包含する。
この処置は、平滑筋の収縮または増殖を含む病理学的状態を有する患者に関する。
血管輪バイオアッセイを、Stamler,J.S.,PNAS 89,8087〜8091(1992)に記載されるように、マウス大動脈輪に対して実行した。このアッセイは、力変換器に取り付けたマウス大動脈輪を配置する溶液チャンバを伴い、この溶液を、21% O2/5% CO2/バランスN2で泡立てる。この力変換器は、収縮影響および弛緩影響に応じてペンを移動させて、図表上においてX軸における時間に対するY軸における力(張力)の追跡を得る。
血管輪バイオアッセイを、以下のように実行した:大動脈輪(3mm)をニュージーランド白色ウサギから採取し、クレープス−ヘンゼライト溶液を満たした25ml組織浴中に取り付け、21% O2/5% CO2/バランスN2で泡立てた。等尺性張力を測定した。この研究におけるすべての輪は、同様のベースライン張力レベル(約2g)にて吊るした。この組織浴を、介入の間に新しい緩衝液を用いて徹底的にリンスした。
本実施例の実験を、Nozik−Grayck,E.ら、American Journal of Physiology 273,C296〜C304(1997)に記載されるように、ウサギの単離した緩衝液灌流した肺(IPL)において実施した。この緩衝液は、塩化ナトリウム(82.8mM)、塩化カリウム(4.7mM)、一塩基性リン酸カリウム(2.4mM)、重炭酸ナトリウム(25mM)、硫酸マグネシウム(1.2mM)、塩化カルシウム(2.7mM)、およびデキストロース(11.1mM)を含む、pH7.4のクレープス−ヘンゼライト(KH)溶液であった。2.5kg〜3.5kgの重量であるニュージーランド白色ウサギ(May’s Farm,NC)を、5,000Uヘパリンナトリウムを用いて抗凝固処理し、耳の静脈により25mg/kgペントバルビタールナトリウムを用いて麻酔した。左胸壁において切開を行い、心臓を露出させた。この動物から左心室を介して放血し、そして肋骨骨格を切開することによって、胸郭に入った。ステンレス鋼カニューレを気管、主要肺動脈および左心房に配置して、気管(気道)および肺動脈の圧力を測定した。大動脈も肺動脈で結んで、全身循環への灌流液の損失を防いだ。肺を80mlの空気で膨張させ、そして動物レスピレータ(Harvard Apparatus Company,Inc.,S Natick,MA)を用いて30呼吸/分の速度で21% O2および5% CO2(バランスN2)を通気した。一回換気量を調整して、ピーク気道圧8トル〜10トルを維持した。陽圧の呼気圧が2トル〜3トルであった。灌流回路は、力変換器(Model FT100,Grass Instrument Company,Quincy,MA)から自由に吊るされたレザバと、37℃に設定した水加熱器とを含んだ。灌流液を、ローラーポンプ(Sams,Inc.,Ann Arbor,MI)によって循環させ、肺動脈に入る前に気泡トラップを通した。一回換気量を調整して、ピーク気道圧8トル〜10トルを維持した。陽圧の呼気圧が2トル〜3トルであった。灌流回路は、力変換器(Model FT100,Grass Instrument Company,Quincy,MA)から自由に吊るされたレザバと、37℃に設定した水加熱器とを含んだ。灌流液を、ローラーポンプ(Sams,Inc.,Ann Arbor,MI)によって循環させ、肺動脈に入る前に気泡トラップを通した。灌流液を左心房に戻し、その後、肺の最下部に設定したレザバに戻して、左心房圧0を得た。灌流をゆっくり始め、100ml/分まで徐々に増加させた。血液を含まない肺を500ml緩衝液でリンスした後、再循環系を確立した。この回路中の全容量は、約250mlであった。平均肺動脈圧(Ppa)を、圧力変換器(P231D、Gould Statham Instruments,Inc.,Hato Ray,PR)を使用して測定した。
ラット(n=4)に、大腿静脈を介して、200nmol/kgのS−ニトロソチオール(S−ニトロソヘモグロビン)を注入した。平均動脈圧(MAP)および心拍数(HR)を測定した。結果を図4Aに示す。図4Aに示すように、静脈内注入は、休止血圧に対しても心拍数に対しても、何の影響も有さなかった。より高用量のS−ニトロソチオールは、血圧が低下することを引き起こした。
赤血球(RBC)を、S−ニトロソシステインまたはS−ニトロソシステインエチルエステル(1:10の比のNO対ヘモグロビン)で5分間処理して、赤血球に、S−ニトロソシステインまたはS−ニトロソシステインエチルエステルを負荷して、AEIタンパク質を含む膜レセプター(Pawloski,Nature,2001)をニトロシル化し、その後、遊離S−ニトロソチオールを洗浄した。このニトロソチオール負荷赤血球およびコントロール赤血球を、(実施例IIの第1段落に記載される)ウサギ動脈輪バイオアッセイにおいてインキュベートした。結果を図5に示す。図5に示すように、コントロール赤血球は、血管の収縮を生じる。収縮の量は、10−6Mフェニレフリンにより生じる量を超える。図5(S−ニトロソシステイン処理した赤血球がCysNO−RBCで示され、S−ニトロソシステインエチルエステル処理した赤血球がCysNOEE−RBCで示されている)に示すように、この収縮は、レセプターのS−ニトロシル化により減弱される。このS−ニトロソチオール処理は、血管の弛緩を生じない。同様の結果が、これらのニトロソチオールをこのバイオアッセイにおいて赤血球と同時インキュベートした場合に、観察される。
以前にS−ニトロソシステイン(1:1,000〜1:10のNO対ヘモグロビン比)に曝露して膜レセプターをニトロシル化した赤血球は、イヌにおける冠状血管流に対して何の影響も有さなかった(図6Aの「ベースライン」棒グラフを参照のこと)が、イヌにおいて虚血を誘導した場合に、冠状血流を改善した(図6Aの「虚血」棒グラフを参照のこと)。この膜レセプターをニトロシル化した赤血球は、血圧に対して何の影響も有さない。
急性血管痙攣性アンギナの再発性のエピソードを訴える70歳の男性を、S−ニトロソグルタチオン(GSNO)で、経口で1〜1,000μgにて、1日4回処置する。血圧は変化せず、そして急性の症状は消散する。さらに、血管痙攣性腰痛の頻度が、引き続く3週間にわたって低下する。
一次肺高血圧症クラスIIを罹患する27歳の白人女性は、短い呼吸の病訴を示す。彼女に、1ccの生理食塩水中10mMのGSNOを、1日3回噴霧して与える。短い呼吸の症状は消散するが、肺動脈圧および全身圧力は、急激な投与により変化しない。治療の4ヵ月後、肺動脈圧は5mm水銀低下し、そしてこの患者の症状は改善された。この患者は引き続いて、経口のGSNOを、1日3回の10μgにて受け、そして用量は、血圧のいずれの有意な変化をも防ぐように、実験的に変化される。
制御が不十分な喘息を罹患する25歳の白人女性は、増悪を示す。彼女を、10ccに噴霧されるS−ニトロソシステインエチルエステル1〜1,000μgの吸入で処置し、これは、気道の緊張を有意には改善しない。しかし、喘息の急性のエピソードは、引き続く3日間にわたって制御下に置かれ、そしてこの患者は、引き続いて、経口でGSNO 10μg Q 6時間を続ける。喘息の増悪の頻度は低下する。
再発性の直腸の痙攣を罹患する60歳の白人男性に、経口で、エタノール(1cc)中0.125%の亜硝酸エチルを1日3回与える。血圧は変化しないが、直腸の疼痛の症状は消散する。次いで、彼は、この治療を続け、直腸の疼痛の発生数を減少させる。
食道の痙攣を罹患する65歳のアルコール症者に、エタノール中0.125%の亜硝酸エチル2ccを1日3回与える。食道の疼痛の症状は消散し、そして症状は、同じ維持量では再発しない。
幽門狭窄症を罹患する乳児に、エタノール中0.125%の亜硝酸エチル2ccを1日3回与える。腸管の疼痛の症状は消散する。
65歳の男性は、錯乱および頭痛によって明らかにされる、一過性脳虚血発作を示す。頚動脈のドップラーは、右頚動脈の98%の新たな閉塞を示す。心収縮期の血圧は、180mm水銀である。彼は、S−ニトロソシステイニルグリシン10μgの静脈内注入を受け、頭痛が消散する。全身の血圧は、175mm水銀のままである。頭痛および錯乱の症状は消散する。次いで、この患者は、1日3回の1〜10μgの経口S−ニトロソグルタチオンで維持され、一過性脳虚血性の症状の再発はない。
50歳の黒人女性は、うつ病の症状を示す。彼女は、1kgあたり10μgの経口のモルシドミン(SIN−1)を開始し、血圧が変化しないように用量を調節する。引き続く3週間にわたって、うつ病の症状は消散し、そしてこの患者は、再発なしで、この用量を維持する。
高血圧症、糖尿病、および高コレステロール血症(hypercholestolemia)の危険因子、ならびにアテローム性動脈硬化症の強い家族病歴を有する、40歳の白人男性は、跛行および脚部の潰瘍を訴える。彼は、1時間あたり0.3μm/kgの(SIN−1)の注入(合計1mg)を開始し、血圧は変化しない。休息痛の症状は消散する。次いで、彼は、1日3回の経口のS−ニトロソグルタチオン1〜10μgを開始し、運動の持続時間の改善を伴い、休息痛の再発を伴わない。
複雑な医療レジメン(アンギオテンシン変換酵素阻害薬、αブロッカー、およびβブロッカーを含む)において、200/90mm水銀の制御されない高血圧症を罹患する、60歳の白人男性は、200/110の血圧を有する。彼は、経口の1日4回の1〜10マイクログラムのGSNOおよび1日3回の0.025%亜硝酸エチル(1cc)を開始する。血圧は変化しない。しかし、引き続く2週間にわたって、血圧は170/100に低下し、彼の疾患のより良好な管理に一致する。彼は、さらなる増悪なしで、これらの用量を維持する。
過剰ホモシスチン血症(hyperhomocystenemia)および早期冠状動脈疾患の強い家族病歴を有する56歳は、心臓焼灼を受け、これは、重篤な3つの血管疾患を示す。彼は、彼の休止時の100mm水銀の心収縮期血圧が変化しないように滴定された、経口のGSNOを開始する。彼は、引き続く3年間にわたって、冠状動脈疾患の症状なしに経過がよい。
68歳の女性は、不安およびストレスを訴え、そして血圧または頭痛の変化回避するように滴定された、ニトログリセリン(1/2〜1インチのパッチで1日3回)を開始し、そして症状は、4日間で軽減する。
うっ血性心不全を罹患する70歳の白人男性は、低血圧症およびアンギナを発症する。S−ニトロソグルタチオン(200nmol/kg)を、上腕動脈を介して3分間注入する。アンギナが消散する。心収縮期の血圧は、85mmHgから100mmHgに上昇する。
癌または腎不全の処置に起因して枯渇した赤血球計数を上昇させるためにエリスロポエチンを受けている、65歳の白人男性は、(増加した赤血球の濃度によって引き起こされる)腰痛を発症する。S−ニトロソシステインエチルエステル(1〜10nmol/kg/分)の注入を与え、血圧の変化なしに腰痛を軽減する。
腎不全によって枯渇した赤血球計数を上昇させるためにエリスロポエチンを受けている、65歳の白人男性は、(増加した赤血球の濃度によって引き起こされる)腰痛を発症する。N−アセチルシステイン(50ng/kg)の注入を与え、血圧の変化なしに、彼の腰痛を軽減する。次いで、この患者は、N−アセチルシステイン、600ng、経口、1日3回を開始し、そしてアンギナの頻度が低下し、そして血圧が、3週間にわたって低下する。
多くのバリエーションが、当業者に明らかである。従って、本発明は、特許請求の範囲によって規定される。
Claims (14)
- システイン残基を有するレセプターまたは他のシステイン含有タンパク質に関連する疾患を有するかまたはその危険性がある患者の、予防または処置のための組成物であって、該システイン残基を有するレセプターまたは他のシステイン含有タンパク質は、その機能を阻害するようにNOドナーによって改変され、該組成物は、平均動脈血圧または肺動脈圧を10%より多く急性的に低下させるのに不十分な治療有効量で、平均動脈血圧または肺動脈圧を10%より多く急性的に低下させ得るNOドナーを含有する、組成物。
- 前記レセプターがセロトニンレセプターである、請求項1に記載の組成物。
- 前記疾患が鬱病である、請求項2に記載の組成物。
- 前記疾患がストレスおよび/または不安である、請求項2に記載の組成物。
- 前記疾患がアテローム硬化症である、請求項2に記載の組成物。
- 前記レセプターが、アドレナリン作用性レセプターである、請求項1に記載の組成物。
- 前記疾患が、全身的高血圧症または肺高血圧症である、請求項6に記載の組成物。
- 前記疾患が、冠状動脈疾患である、請求項6に記載の組成物。
- 前記レセプターが、赤血球細胞膜レセプターである、請求項1に記載の組成物。
- 前記NOドナーが、赤血球中のS−ニトロシレート膜レセプターに対して一定量で含有される、請求項9に記載の組成物。
- 前記NOドナーが、赤血球が血管収縮を引き起こすことを予防するためであり、かつ心臓発作、発作、肺高血圧症および全身的高血圧症の、関連する危険性を低減する、請求項10に記載の組成物。
- 前記NOドナーが、虚血障害、鎌状赤血球症またはサラセミアに対して予防するか、あるいはこれらを処置するためのものである、請求項9に記載の組成物。
- NOドナーを必要とする患者および血圧上昇を処置するための組成物であって、該組成物は、治療有効量のNOドナーを含有し、そして該患者の動脈に直接投与するように処方される、組成物。
- 心臓血管症候群を有するかまたは心臓血管症候群の危険性のある患者の予防または処置のための組成物であって、該組成物は、平均動脈血圧または肺動脈圧を10%より多く急性的に低下させるのには不十分な、治療有効量のチオールを含有する、組成物。
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