BR112020005728A2 - vanadila e vanadato para uso na redução de desarranjo metabólico induzido por estresse - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se ao uso de um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como, por exemplo, bis(maltolato)oxidovanádio (BMOV) na prevenção ou melhora de desarranjo metabólico induzido por estresse em um sujeito. Mais em particular, a invenção refere-se a um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável para uso na melhora de hiperglicemia em um sujeito que sofre de estresse, como provocado por um trauma, em que o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável é administrado ao dito sujeito antes do trauma ser infligido ao sujeito. Além disso, a invenção refere-se a um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável para uso na prevenção de hiperglicemia em um sujeito que tem um trauma, em que o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável é administrado ao dito sujeito antes do sujeito ter o trauma. Em uma realização, um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável é administrado a um sujeito humano 2 a 24 horas antes do dito sujeito humano ser submetido à cirurgia, para a prevenção ou melhora de hiperglicemia provocada por um trauma relacionado à cirurgia. É parte da invenção que o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável é uma fonte de vanadila ou vanadato em um paciente para quem esse composto ou complexo é administrado.

Description

VANADILA E VANADATO PARA USO NA REDUÇÃO DE DESARRANJO

METABÓLICO INDUZIDO POR ESTRESSE Campo da Invenção

[001] A presente invenção refere-se ao uso de um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como bis(maltolato)oxidovanádio (BMOV) na prevenção ou melhora de desarranjo metabólico induzido por estresse em um sujeito. Mais em particular, a invenção refere-se a um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável para uso na melhora de hiperglicemia em um sujeito que sofre de estresse, como provocado por um trauma, em que o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável é administrado ao dito sujeito antes do trauma ser infligido ao sujeito. Além disso, a invenção refere-se a um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável para uso na prevenção de hiperglicemia em um sujeito que tem um trauma, em que o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável é administrado ao dito sujeito antes do sujeito ter o trauma. Em uma realização, o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável é administrado a um sujeito humano entre 0 a 96 horas antes do dito sujeito humano ser submetido à cirurgia, preferencialmente 2 a 24 horas, para a prevenção ou melhora de hiperglicemia provocada por um trauma relacionado à cirurgia. É parte da invenção que o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável é uma fonte de vanadila ou vanadato em um paciente para quem esse composto ou complexo é administrado. Antecedentes da Invenção

[002] Desarranjo metabólico é uma característica importante e comum de estresse exposto a um sujeito. Exemplos desse estresse que induz desarranjo metabólico em um sujeito é o estresse relacionado à lesão traumática, exposição do corpo à irradiação, como radioterapia no tratamento de câncer, e administração de fluido ou agente de contraste a um sujeito, como para o GED - 4849307v1 propósito de imagiologia de (partes do) corpo. Quando, por exemplo, é infligido um trauma em um sujeito, como um sujeito humano, são identificadas aberrações metabólicas no plasma, cujas aberrações são desencadeadas pelo trauma e, por exemplo, são ainda desencadeadas por choque, como choque hemorrágico. Foram identificadas alterações de metabólitos associadas com catabolismo, acidose e hiperglicemia. Por exemplo, o trauma pode desencadear desarranjo metabólico severo, resultando em níveis de glicose aumentados, por fim resultando, entre outros, em hiperglicemia no plasma de um sujeito experienciando esse evento estressante. Mostrou-se que medidas convencionais de desequilíbrio bioquímico após estresse, como estresse relacionado a um trauma, correlacionam-se com o desfecho do paciente. Catabolismo, acidose e resistência à insulina com consequente hiperglicemia, são exemplos de fenótipos metabólicos definidos (tipos metabólicos) que contribuem para lesão secundária após o trauma.

[003] Hiperglicemia de estresse (também chamada de diabetes ou diabetes de lesão) refere-se à elevação temporária da glicose no sangue devido ao estresse de uma doença ou de um trauma. Como a hiperglicemia é um problema significativo em pacientes que sofrem de um trauma ou em pacientes submetidos, por exemplo, à cirurgia que inflige um trauma no paciente, radioterapia, aquisição de uma infecção, administração de um medicamento, estresse psíquico. A hiperglicemia mostrou-se estar associada com aumento da morbidade e mortalidade. Como dito, a hiperglicemia, por exemplo, no paciente traumatizado é causada por uma resposta hipermetabólica ao estresse. A hiperglicemia induzida por estresse baseia-se em inúmeros efeitos ameaçadores à saúde no paciente que sofre do nível de glicose no sangue aumentado. A hiperglicemia está envolvida, por exemplo, em: exacerbação tanto de desequilíbrio de cálcio como o acúmulo de espécies reativas de oxigênio (ROS) em neurônios, levando à apoptose aumentada; alimentando a produção de energia anaeróbia, causando acidose láctica, o que ainda estressa os neurônios nas regiões da penumbra; diminuição da perfusão sanguínea após acidente GED - 4849307v1 vascular cerebral isquêmico diminuindo a disponibilidade de óxido nítrico (NO), que é um importante mediador de vasodilatação; e intensificando a resposta inflamatória após acidente vascular cerebral, causando edema e hemorragia através da ruptura da barreira hematoencefálica e degradação de matéria branca, o que leva a um agravamento dos desfechos funcionais.

[004] Os pacientes cirúrgicos comumente desenvolvem hiperglicemia relacionada à resposta ao estresse hipermetabólico, o que aumenta a produção de glicose e causa resistência à insulina. Embora a hiperglicemia esteja associada com piores desfechos, o tratamento de hiperglicemia com infusões de insulina não forneceu benefícios consistentes. Apesar dos primeiros resultados, que sugeriram diminuição da mortalidade e outras vantagens de um controle de glicose relativamente rígido, investigações adicionais não identificaram nenhum benefício ou aumento de mortalidade quando a hiperglicemia foi agressivamente tratada com insulina. Devido a esses dados conflitantes, a concentração ideal de glicose para aprimorar os desfechos é desconhecida. Não há acordo, no entanto, que a hipoglicemia seja uma complicação indesejável de terapia intensiva de insulina e deva ser evitada. Além disso, o risco aumentado de variabilidade de glicose é reconhecido, por causa do risco aumentado associado a piores desfechos.

[005] Hiperglicemia de estresse é especialmente comum em pacientes com desidratação hipertônica, em pacientes com níveis elevados de catecolaminas (por exemplo, após tratamento no departamento de emergência de asma aguda com epinefrina), em pacientes com níveis aumentados de hormônios como corticosteroides ou hormônio do crescimento, e em pacientes com perda de sangue, frequência cardíaca aumentada e/ou pressão sanguínea baixa após trauma ou insulto físico ou infeccioso - mas há muitos mais exemplos, por exemplo, estresse isquêmico, como acidente vascular cerebral isquêmico. A hiperglicemia de estresse aumenta o risco para complicações infecciosas pós- operatória após cirurgia. Por exemplo, um sujeito que sofre de um infarto agudo do miocárdio pode apresentar um nível de glicose no sangue acima de 180 GED - 4849307v1 mg/dL, cujo nível alto está associado com risco aumentado de insuficiência cardíaca congestiva ou choque cardiogênico. Além disso, acidente vascular cerebral agudo, quer dizer, a fase aguda de acidente vascular cerebral, é acompanhada de hiperglicemia, cuja hiperglicemia tem se estabelecido como um preditor de desfecho insatisfatório em pacientes não diabéticos. Também foi revelado que para pacientes no hospital, a hiperglicemia foi não apenas um marcador independente de mortalidade hospitalar em unidades de tratamento intensivo, mas também em pacientes internados em enfermarias gerais hospitalares. A mortalidade total é significativamente mais alta em pacientes com hiperglicemia (16%) do que em pacientes diabéticos (3%) e pacientes normoglicêmicos (1,7%).

[006] Pessoas que experienciaram hiperglicemia de estresse durante doença grave têm um risco triplo de desenvolvimento de diabetes nos anos subsequentes, e pode ser apropriado rastrear diabetes em sobreviventes de doença grave.

[007] A partir das questões descritas acima em relação à ocorrência de hiperglicemia em sujeitos expostos ao estresse, como pacientes cirúrgicos, e com relação ao risco de ocorrência subsequente de hipoglicemia devido ao gerenciamento do nível de glicose muito rígido no paciente cirúrgico, é evidente que o atual padrão de cuidados com relação ao tratamento da hiperglicemia no paciente em que o trauma é infligido está longe do ideal. Quanto mais o atual padrão de cuidados é centrado em torno do gerenciamento do nível de glicose no sangue de sujeitos enquanto esses sujeitos estão sendo submetidos ao estresse que provoca o desarranjo metabólico, ou pouco depois, dessa forma, o gerenciamento do nível de glicose no sangue na maioria das vezes refere-se ao tratamento de hiperglicemia existente.

[008] Portanto, existe uma alta necessidade para o desenvolvimento de modalidades de tratamento que limitam desarranjos metabólicos em pacientes em que o estresse é provocado, como pacientes submetidos à cirurgia que inflige trauma ao paciente, assim como para projetar estratégias de GED - 4849307v1 tratamento adaptadas para alterações metabólicas e a gravidade de ameaças induzidas por estresse e trauma à saúde do paciente. Em particular, as consequências devastadoras de hiperglicemia como resultado de trauma requerem muita atenção e, dessa forma, em particular, uma solução para o problema de hiperglicemia em pacientes submetidos ao trauma, como trauma relacionado à cirurgia, é altamente necessária. Descrição Resumida da Invenção

[009] O padrão atual de cuidados para gerenciamento de hiperglicemia relacionada ao desarranjo metabólico induzido por estresse em um paciente está focado na redução dos níveis de glicose no sangue no paciente após o paciente ter começado a ser exposto ao estresse, como estresse relacionado a uma doença ou relacionado a trauma durante medidas cirúrgicas. O tratamento de hiperglicemia já infligida por estresse carrega então o risco de danos já causados no paciente pelo estado hiperglicêmico antes dos níveis de glicose serem reduzidos para normal no sangue do paciente, e/ou carrega o risco de ser muito severo de modo que os níveis de glicose sejam reduzidos até um grau que a hipoglicemia é induzida.

[010] Um primeiro aspecto da presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável e que ainda compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável para uso na prevenção ou redução de desarranjo metabólico induzido por estresse em um paciente submetido ao estresse. O estresse provoca um estado de tensão fisiológica no paciente, e o estresse é de natureza física (por exemplo, trauma, infecção, radioterapia) e/ou de origem psíquica (por exemplo, ansiedade aguda, exposição a uma ameaça futura para a integridade física ou mental do sujeito). Preferencialmente, o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável é um composto de vanádio insulino- mimético. Preferencialmente, o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável é bis(maltolato)oxidovanádio (BMOV).

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Também de acordo com a invenção, o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável para uso da invenção é um composto ou complexo capaz de fornecer um componente vanadato ou um componente vanadila no corpo de um sujeito, como um sujeito humano, uma vez que o composto ou complexo é administrado ao dito sujeito.

[011] Agora, é devido ao fato da contribuição dos presentes inventores que um sujeito, como um sujeito humano, pode ser submetido a medidas preventivas, isto é, administrar uma composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável antes do sujeito ser exposto ao estresse, de modo que os níveis de glicose no sangue do sujeito não subam a um alto grau enquanto o sujeito é exposto ao estresse, e de modo que não ocorra hiperglicemia.

[012] Em uma realização, a composição farmacêutica é administrada a um paciente antes do paciente ser submetido a um estresse.

[013] Em uma realização, a composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção é para uso na prevenção ou redução de desarranjo metabólico induzido por estresse em um paciente submetido ao estresse, em que o desarranjo metabólico compreende hiperglicemia, preferencialmente o desarranjo metabólico é hiperglicemia.

[014] Trauma relacionado à cirurgia é um típico tipo de estresse que pode infligir hiperglicemia no paciente, a dita hiperglicemia, causando danos ao paciente, às vezes até mesmo danos irreversíveis. Portanto, em uma realização, a composição farmacêutica é administrada a um paciente antes do paciente ser exposto ao estresse, como ser submetido à cirurgia. Tipos adicionais de estresse são, por exemplo, um trauma causado por um procedimento médico, um trauma causado por lesão iatrogênica e/ou um estresse causado por qualquer um ou mais dentre uma infecção, administração de um ou mais medicamentos, tanto estresse mental agudo de curto prazo como de longo prazo devido a uma situação que ameaça a vida, como situação que ameaça potencialmente a vida, como situação que ameaça potencialmente a vida e um acidente, de acordo com GED - 4849307v1 a invenção.

[015] Tipicamente, de acordo com a invenção, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é administrada a um sujeito 0 h a 96 h antes, por exemplo, da cirurgia, por exemplo, administrado duas vezes em cerca de 16 h a 24 h, ou cerca de 16 h a 20 h, antes da cirurgia e uma segunda vez em cerca de 3 h antes da dita cirurgia.

[016] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é administrada por via oral ou por via parenteral, por exemplo, por via intravenosa, por via intraperitoneal, por via subcutânea, por via intramuscular ou por via intradérmica a um sujeito que está prestes a ser submetido a um estresse, como um sujeito que será submetido à cirurgia.

[017] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção, é administrada a um paciente de modo que o aumento do teor de glicose no sangue do dito paciente durante a primeira hora até oito horas, preferencialmente durante a primeira hora a cerca de três horas do período em que o paciente é submetido a um estresse é entre cerca de -25% e cerca de 100%, preferencialmente entre cerca de 0% e cerca de 75%, mais preferencialmente entre cerca de 5% e cerca de 65%, com a máxima preferência cerca de 30%, em comparação ao teor de glicose no sangue do dito paciente em um ponto no tempo de 3 h a 0 minuto antes do paciente ser submetido ao estresse, preferencialmente em comparação ao teor de glicose no sangue do paciente no ponto no tempo em que o paciente começa a ser submetido ao estresse.

[018] Um segundo aspecto da presente invenção é um kit de partes que compreende um recipiente que compreende pelo menos duas doses da GED - 4849307v1 composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção, o kit compreendendo ainda instruções para uso da composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV fornecido nos ditos recipientes, na prevenção ou redução de desarranjo metabólico induzido por estresse em um paciente que será submetido ao estresse cujo estresse provoca um estado de tensão fisiológica no paciente.

[019] Como dito, também é parte da invenção que o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável é uma fonte de vanadila ou vanadato em um paciente para quem esse composto ou complexo é administrado quando usado na prevenção ou redução de desarranjo metabólico induzido por estresse em um paciente submetido ao estresse. Definições

[020] O termo “estresse” tem seu significado científico habitual, como descrito no Dorland’s Pocket Medical Dictionary, 26a Ed., e no presente pedido refere-se a um estímulo físico e/ou psíquico adverso, interno ou externo, que provoca uma reação de estresse e/ou estado de tensão fisiológica que perturba o funcionamento de um organismo, no presente pedido um sujeito, como um sujeito humano.

[021] O termo “desarranjo metabólico” tem seu significado científico normal e no presente pedido refere-se entre outros, à hiperglicemia, acidose láctica e hiperlipidemia.

[022] O termo “hiperlipidemia” tem seu significado científico habitual, como descrito no Dorland’s Pocket Medical Dictionary, 26 a Ed., e no presente pedido refere-se a um teor de glicose no sangue aumentado de forma anormal.

[023] O termo “trauma” tem seu significado científico habitual e no presente pedido refere-se a uma lesão ao corpo de um sujeito, como um sujeito humano. Tipicamente, uma lesão refere-se ao dano no corpo do sujeito que se origina, por exemplo, de uma infecção, uma cirurgia, um acidente, um dano GED - 4849307v1 interno causado por acidente vascular cerebral e/ou isquemia, condições internas que levam à falência aguda de órgãos.

[024] O termo “excipiente”, como usado no presente pedido, tem o seu significado convencional e refere-se a um ingrediente farmaceuticamente aceitável, o qual é comumente usado na tecnologia farmacêutica para preparar uma formulação como uma formulação de dosagem, por exemplo, para administração oral, administração intradérmica, administração intravenosa.

[025] O termo “composição farmacêutica”, como usado no presente pedido tem seu significado convencional e refere-se a uma composição que é farmaceuticamente aceitável.

[026] O termo “farmaceuticamente aceitável” como usado no presente pedido tem seu significado convencional e se refere a compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem, que são, dentro do escopo de um julgamento médico adequados para contato com os tecidos de mamíferos, especialmente humanos, sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica e outras complicações de problema proporcional a uma relação benefício/risco razoável.

[027] “Bis(maltolato)oxovanádio”, também citado como “bis(maltolato)oxovanádio(IV)” e “bis(maltolato)oxo-vanádio” e “bis(maltolato)oxidovanádio”, “BMOV” em resumo, refere-se ao complexo de vanádio(IV) que tem uma estrutura molecular conforme descrito na Figura 7.

[028] “Bis(etilmaltolato)oxovanádio(IV)” e “bis(etilmaltolato)oxidovanádio(IV)” e “bis(etilmaltolato)oxidovanádio”, “BEOV” em resumo, refere-se ao complexo de vanádio(IV) que tem uma estrutura molecular conforme descrito na Figura 8. Breve Descrição das Figuras

[029] Figura 1. Projeto experimental para adrenalina/solução salina e administração de BMOV/veículo, bem como para amostragem de sangue. Dose 1 de BMOV começou 120 minutos após o princípio da infusão de adrenalina ou de infusão de solução salina.

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[030] Figura 2. Nível de glicose no sangue (média +/- SEM) após administração de dose baixa, média e alta de infusão de adrenalina (n = 4 a 5/grupo).

[031] Figura 3. Nível de glicose no sangue (média +/- SEM) na série 2 (n = 1 a 2 ratos/grupo).

[032] Figura 4. Projeto experimental aplicado para administração de adrenalina e administração de BMOV, bem como para amostragem de sangue. Dose de infusão de adrenalina foi de: 0,3 microgramas/kg/min.

[033] Figura 5. Sujeitos de pré-tratamento com BMOV (3 h antes da ocorrência de estresse, ou em 16-24 h e, subsequentemente, 3 h antes da ocorrência do estresse) antes da ocorrência de um insulto estressante (no presente pedido, a infusão de adrenalina iniciando em t = 0 minuto) resulta em uma redução surpreendentemente alta da ocorrência de hiperglicemia nos sujeitos que sofrem de estresse.

[034] Figura 6. Sujeitos de pré-tratamento com BMOV (3 h antes da ocorrência de estresse, ou em 16-24 h e, subsequentemente, 3 h antes da ocorrência do estresse) antes da ocorrência de um insulto estressante (no presente pedido, a infusão de adrenalina iniciando em t = 0 minuto) resulta em uma redução surpreendentemente alta da ocorrência de hiperglicemia nos sujeitos que sofrem de estresse. No presente pedido, o nível de glicose no sangue do sujeito exposto ao estresse é mostrado no ponto no tempo 180 minutos após o início da infusão de adrenalina.

[035] Figura 7. Estrutura molecular de bis(maltolato)oxidovanádio (BMOV).

[036] Figura 8. Estrutura molecular de bis(etilmaltolato)oxidovanádio(IV) (BEOV). Descrição Detalhada da Invenção

[037] A presente invenção será descrita em relação a realizações particulares e com referência a certos exemplos, mas a invenção não está limitada a isto, mas somente pelas reivindicações.

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[038] Além disso, as várias realizações, apesar de serem citadas como “preferenciais” devem ser interpretadas como maneiras exemplares nas quais a invenção pode ser implementada, ao invés de limitantes do escopo da invenção.

[039] O termo “que compreende”, usado nas reivindicações, não deve ser interpretado como sendo restrito aos elementos ou etapas listadas posteriormente; ele não exclui outros elementos ou etapas. Ele necessita ser interpretado como especificando a presença das características declaradas, números inteiros, etapas ou componentes conforme citados, mas não impede a presença ou adição de uma ou mais outras características, números inteiros, etapas ou componentes, ou grupos dos mesmos. Dessa forma, o escopo da expressão “uma composição que compreende A e B” não deve estar limitado a composições que consistem apenas nos componentes A e B, de preferência em relação à presente invenção, os componentes somente enumerados da composição são A e B, e ainda a reivindicação deve ser interpretada como incluindo equivalentes desses componentes, como derivados dos mesmos.

[040] Como usado no presente pedido, o termo “pode” engloba a palavra “pode”, e o termo “pode ser” engloba as palavras “é” ou “são”, dependendo do contexto. Além disso, a presença da palavra “pode” destina-se a explicar as opções para praticar ou implementar a divulgação, sem limitação.

[041] Além do composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável mencionado acima como um insulino- mimético à base de vanádio ou como BMOV, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção também compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[042] Para o propósito de administração oral da composição farmacêutica da invenção, esse excipiente é escolhido a partir de ingredientes que são comumente usados na tecnologia farmacêutica para preparar formulações granuladas, sólidas ou líquidas de dosagem oral. De maneira similar, esse excipiente é escolhido a partir de ingredientes que são comumente GED - 4849307v1 usados na tecnologia farmacêutica para preparar formulações para administração intravenosa, intramuscular, etc.

[043] Exemplos de categorias de excipientes incluem, mas não se limitam a, aglomerantes, desintegrantes, lubrificantes, fluidificantes, preenchedores e diluentes. Para administração oral da composição farmacêutica da invenção, um técnico no assunto pode selecionar um ou mais dos excipientes anteriormente mencionados em relação às propriedades particulares desejadas do granulado, por exemplo, a partir do qual comprimidos ou pílulas são produzidos por experimentação de rotina e sem qualquer dificuldade. A quantidade de cada excipiente usado pode variar dentro de faixas convencionais na técnica. As seguintes referências que são integralmente incorporados ao presente pedido como referência divulgam técnicas e excipientes usados para formular composições farmacêuticas, como composições farmacêuticas para administração oral. Consulte “The Handbook of Pharmaceutical Excipients”, 4ª edição, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); e “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, 20ª edição, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000).

[044] Um primeiro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável e que ainda compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável para uso na prevenção ou redução de desarranjo metabólico induzido por estresse em um paciente submetido ao estresse.

[045] Um aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável e que ainda compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável para uso na prevenção ou redução de desarranjo metabólico induzido por estresse em um paciente submetido ao estresse, em que o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável para uso da invenção é um composto ou complexo GED - 4849307v1 capaz de fornecer um componente vanadato ou um componente vanadila no corpo de um sujeito, como um sujeito humano, uma vez que o composto ou complexo é administrado ao dito sujeito. Dessa forma, de acordo com a invenção, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável para uso de acordo com a invenção é uma composição farmacêutica que é uma fonte de vanadila ou vanadato no corpo do sujeito para quem a composição farmacêutica é administrada. De acordo com a invenção, uma quantidade de uma composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável para uso de acordo com a invenção é administrada a um sujeito de modo que a dita quantidade forneça um nível de exposição no plasma entre 25 ng/mL e 2500 ng/mL de vanádio elementar ou mais preferencialmente entre 100 ng/mL e 1000 ng/mL no dito sujeito.

[046] Em uma realização, a composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção é administrada ao paciente antes do paciente ser submetido ao estresse. Em muitas ocasiões, sabe-se em que dia e hora um sujeito, como um sujeito humano, será submetido ao estresse, como estresse infligido por trauma relacionado à cirurgia. Essas circunstâncias de conhecimento sobre quando o trauma será infligido a um sujeito, fornece a oportunidade de se beneficiar da presente invenção. Quer dizer, é administrada a um sujeito que será submetido, por exemplo, à cirurgia, pelo menos uma dose, preferencialmente duas doses de uma composição farmacêutica que compreende BMOV em um ponto no tempo antes do estresse ser provocado ao sujeito. Então, dessa maneira, previne-se a ocorrência de desarranjo metabólico no sujeito durante o período de tempo em que o estresse é provocado, por exemplo, durante a cirurgia e, em particular, previne-se que o sujeito submetido à cirurgia sofra de hiperglicemia, de acordo com a invenção. Como dito anteriormente, prevenir ou diminuir um aumento do nível de glicose no sangue aprimora a mortalidade e morbidade, que é assim um dos muitos benefícios da GED - 4849307v1 presente invenção.

[047] Um aspecto da presente invenção refere-se assim a uma composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável e que ainda compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável para uso na prevenção ou redução de desarranjo metabólico induzido por estresse em um paciente submetido ao estresse, em que a composição farmacêutica é administrada ao paciente antes do paciente ser submetido ao estresse. De acordo com a invenção, o composto de vanádio é um composto de vanádio insulino-mimético e preferencialmente selecionado a partir de BMOV e BEOV, preferencialmente BMOV. Também de acordo com a invenção, o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável é um composto ou complexo capaz de fornecer um componente vanadato ou um componente vanadila no corpo de um sujeito, como um sujeito humano, uma vez que o composto ou complexo é administrado ao dito sujeito, por exemplo, um sujeito humano não diabético. De acordo com a invenção, o composto de vanádio ou complexo de vanádio fisiologicamente aceitável é preferencialmente um composto ou complexo que compreende cátion de vanádio com uma valência de +4 ou +5, isto é, V4+ ou V5+. Preferencialmente, o componente vanadato do complexo ou composto de vanádio é um cátion V 4+ ou um cátion V5+, preferencialmente V5+. Preferencialmente, o componente vanadila do complexo ou composto de vanádio é um cátion V4+.

[048] De acordo com a invenção, o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável compreendido pela composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção é um composto ou complexo selecionado a partir do grupo de complexos de vanádio e compostos de vanádio que compreende: BMOV, BEOV, um insulino-mimético, acetilacetonato de vanadila (VAC), um composto organo-vanádio que demonstrou efeitos miméticos à insulina na diabetes mellitus tipo 1 e/ou tipo 2 em um sujeito como humano, um composto organo-vanádio que tem uma GED - 4849307v1 atividade farmacológica selecionada a partir de inibição de gliconeogênese, uma diminuição na atividade de glutamato desidrogenase e antilipolise; sulfato de vanadila (VS), 3-etilacetil-acetonato de vanadila (VET); oxovanádio, ortovanádio; um coordenado de vanádio (IV) ligado covalentemente a um componente orgânico selecionado a partir do grupo que consiste em tautômeros ceto-enol com os grupos ceto e enol nos átomos de carbono adjacentes que formam anéis com 5 membros incluindo o metal, e beta dicetonas na qual dois grupos ceto são separados por um átomo de carbono, que forma um anel com 6 membros incluindo o metal, preferencialmente um tautômero ceto-enol, preferencialmente o componente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em maltol, 2-hidróxi-2,4,6-cicloheptatrien-1-ona, 3-bromo-2-hidróxi-2,4,6-cicloheptatrien-1- ona, 2-hidróxi-4-isopropil-2,4,6-cicloheptatrien-1-ona, 2-hidróxi-4-metil-2,4,6- cicloheptatrien-1-ona, 3-hidróxi-1,2-dimetil-4(1H)-piridona, 3-etil-2-hidróxi-2- ciclopenten-1-ona, 3,4-diidróxi-3-ciclobuten-1,2-diona, 2-hidróxi-4-oxo-2- pentenona de etila, 2,3,5,6-tetrahidróxi-1,4-benzoquinona, 2’,4’-diidróxi-2- metoxiacetofenona, 4-hidróxi-5-metil-4-ciclopenten-1,3-diona, 2-cloro-3-hidróxi- 1,4-naftoquinona, 2-(4-bromofenil)-3-hidroximaleimida, 2-hidróxi-3-metil-2- ciclopenten-1-ona, 2’,3’,4’-triidroxiacetofenona, furoína, 2-hidróxi-2- metilpropiofenona, maclurina, ácido 6-(pirrolidinometil) kójico, ácido alfa-acetil-4- hidróxi-beta-(hidroximetil)-3-metoxicinâmico gama-lactona, ácido 4-hidróxi-5- fenil-4-ciclopenten-1,3-diona, 6-(morfolinometil) kójico, 1-(4,5-dimethoxi-2- hidroxifenil)-3-metil-2-buten-1-ona, purpurogalina, 2,3-diidróxi-1,4- fenazinediona, laranja alizarina, 1-hidróxi-1-metilnaftalen-2(1H)-ona, alizarina, ácido 6-(piperidinometil) kójico, 1,2,7-triidroxiantraquinona, ácido 6-(4- metilpiperazinometil) kójico, fisetina, ácido 3-oxo-4,5,6-triidróxi-3(H)-xanteno-9- propiônico, benzoína, 4’-clorobenzoína, quercetina, morina, miricetina e 4,4’- dimetilbenzoína, mais preferencialmente o componente orgânico é maltol ou beta dicetona, o componente orgânico é selecionado a partir do grupo que consiste em acetilacetona, 2-acetil-1-tetralona, benzoilacetona, 1- benzoilacetilacetona, 1,1,1-trifluoro-2,4-pentanodiona, S-metil-4,4,4-trifluoro-3-

GED - 4849307v1 oxotiobutirato, 2-acetil-1,3-ciclopentanodiona, 3-cloro-2,4-pentanodiona, 1,1,1,5,5,5-hexafluoro-2,4-pentanodiona, 3-ureidometileno-2,4-pentanodiona, 2- acetilciclopentanona, 2-acetilciclohexanona, 3-metil-2,4-pentanediona, 2,4,6- heptatriona, 3-etil-2,4-pentanodiona, tianoiltrifluoroacetona, S-t-butil- acetotioacetato, 3-acetil-5-metilhexan-2-ona, 3-acetil-2-heptanona, 2,2-dimetil- 6,6,7,7,8,8,8-heptafluoro-3,5-octanodiona, 4-hidróxi-5-fenil-4-ciclopenten-1,3- diona, 4,4,4-trifluoro-1-fenil-1,3-butanodiona, 3-acetil-2-octanona, 1(2-hidróxi-4- metilfenil)-1,3-butanodiona, 1-(2-hidróxi-5-metilfenil)-1,3-butanodiona, 3- benzilideno-2,4-pentanodiona, 1-(2-hidróxi-5-metilfenil)-1,3-pentanodiona, 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptanodiona, 3-acetil-5-hidróxi-2-metilcromona, (+)-3- (trifluoroacetil)camfor, 4,9-diidro-6-metil-5H-furo(3,2-g) (1) benzopiran-4,5,9- triona, 3-(2-nitrobenzilideno)-2,4-pentanodiona, 1,3-bis-(4-clorofenil)-1,3- propanodiona, 1,3-bis-(4-fluorofenil)-1,3-propanodiona, 4,4,4-trifluoro-1-(2- naftil)-1,3-butanodiona, 1-(2- hidroxifenil)-3-(4-metoxifenil)-1,3-propanodiona, 2- bromo-1,3-difenil-1,3-propanodiona, dibenzoilmetano, 2-(4-clorobenzilideno)-1- fenil-1,3-butanodiona, 2-(2-nitrobenzilideno)-1-fenil-1,3-butanodiona, bis(4- metoxibenzoil) metano e curcumina, preferencialmente o componente orgânico 2-acetil 1-tetralona; um complexo coordenado-covalente incluindo um íon metálico de vanádio (V), um grupo oxo covalentemente coordenado ligado ao íon metálico, dois grupos peroxo covalentemente coordenado ligado ao íon metálico e pelo menos um componente orgânico covalentemente coordenado ligado ao íon metálico através de pelo menos um grupo funcional contendo N ou contendo O capaz de doar elétrons através de uma ligação coordenada- covalente, em que o complexo coordenado-covalente é selecionado a partir do grupo que consiste em (1,10-fenantrolina) (oxodiperoxovanádio(V), oxalato- oxodiperoxovanádio(V), (2,2’-bipiridine) oxodiperoxovanádio(V), (4,7-dimetil- 1,10-fenantrolina) oxodiperoxovanádio(V), (3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina) oxodiperoxovanádio(V), (ácido piridina-2-carboxilico) oxodiperoxovanádio(V), (ácido 5-hidroxipiridina-2-carboxílico) oxodiperoxovanádio(V), (ácido piridina- 2,6-dicarboxílico) oxodiperoxovanádio(V), e derivados dos mesmos,

GED - 4849307v1 preferencialmente o complexo coordenado-covalente é (1,10- fenantrolina)oxodiperoxovanádio (V); um complexo coordenado-covalente que inclui um íon metálico de vanádio(V), um grupo oxo covalentemente coordenado ligado ao íon metálico, um grupo peroxo covalentemente coordenado ligado ao íon metálico e pelo menos um componente orgânico covalentemente coordenado ligado ao íon metálico através de pelo menos um grupo funcional contendo N ou contendo O capaz de doar elétrons através de uma ligação coordenada-covalente em que o complexo coordenado-covalente é (piridina-2,6- dicarboxilato) (hidrato) oxoperoxovanádio(V); um complexo coordenado- covalente selecionado a partir do grupo que consiste em (1,10- fenantrolina)oxodiperoxovanádio (IV), oxalatooxodiperoxovanádio (V), (2,2’- bipiridina) oxodiperoxovanádio (V), (4,7-dimetil-1,10-fenantrolina) oxodiperoxovanádio (V), (3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina) oxodiperoxovanádio (V), (ácido piridina-2-carboxílico) oxodiperoxovanádio (V), (ácido 5-hidroxipiridina-2-carboxílico) oxodiperoxovanádio (V), (ácido piridina- 2,6-dicarboxílico) oxodiperoxovanádio (V), (piridina-2,6-dicarboxilato) (hidrato) oxoperoxovanádio (V) e derivados dos mesmos substituídos por hidróxi ou substituintes alquila inferiores que não interferem com a formação de ligações coordenadas-covalentes; um complexo coordenado-covalente incluindo, íon metálico de vanádio(V), um grupo oxo covalentemente coordenado ligado ao íon metálico, e pelo menos um componente orgânico covalentemente coordenado ligado ao íon metálico através de pelo menos um componente contendo N ou contendo O capaz de doar elétrons para uma ligação coordenada-covalente em que o complexo coordenado-covalente é meso-tartrato oxovanádio(V); compostos de peróxido de vanádio com picolinato e fenantrolina, preferencialmente bis peroxovanádio-picolinato (bpV(pic), bpV(HOpic), bpV(fen), VO(OPT). São preferenciais compostos de vanádio ou complexos de vanádio fisiologicamente aceitáveis capazes de liberar ou formar vanadila e/ou vanadato e/ou bis-peroxovanadato, de acordo com a invenção.

Sem se ater à teoria, os componentes ativos dos diferentes compostos de vanádio no sujeito para quem

GED - 4849307v1 a composição farmacêutica é administrada de acordo com o uso da invenção, são vanadila (VO2+) ou vanadato (H2VO4-). Portanto, um composto de vanádio ou complexo de vanádio para uso em uma composição farmacêutica de acordo com a invenção é qualquer composto de vanádio ou complexo de vanádio fisiologicamente aceitável que fornece vanadila (VO2+) ou vanadato (H2VO4-) no sujeito, uma vez que a composição farmacêutica que compreende o dito composto ou complexo de vanádio é administrada a um sujeito de acordo com o uso da invenção.

[049] Em uma realização, a composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção é administrada a um sujeito em que o sujeito é um animal como um mamífero, preferencialmente o sujeito é um humano, como um humano saudável, um humano não diabético e um humano diabético, preferencialmente um humano não diabético, como um humano não diabético saudável.

[050] Uma composição farmacêutica típica da invenção é um composição farmacêutica que compreende bis(maltolato)oxidovanádio (BMOV) ou que compreende bis(etilmaltolato)oxidovanádio(IV) (BEOV), preferencialmente BMOV ou que compreende uma combinação dos mesmos. Preferencialmente, o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável é um composto de vanádio como um insulino-mimético à base de vanádio.

[051] O estresse ao qual o sujeito é exposto ou submetido, provoca um estado de tensão fisiológica no paciente, e o estresse é de natureza física (por exemplo, trauma, infecção, radioterapia) e/ou de origem psíquica (por exemplo, ansiedade aguda, exposição a uma ameaça futura para a integridade física ou mental do sujeito). Em uma realização, a composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável, em que o dito composto ou complexo de vanádio é bis(maltolato)oxidovanádio (BMOV) ou bis(etilmaltolato)oxidovanádio(IV) (BEOV), preferencialmente BMOV.

[052] Em uma realização, a composição farmacêutica para uso de GED - 4849307v1 acordo com a invenção é para uso na prevenção ou redução de desarranjo metabólico induzido por estresse em um paciente submetido a um estresse, em que o desarranjo metabólico compreende hiperglicemia, preferencialmente o desarranjo metabólico é hiperglicemia.

[053] Desarranjo metabólico induzido por estresse como hiperglicemia pode ser causado por múltiplos eventos e ocasiões. Em medicina física, trauma grave é lesão ou dano a um organismo biológico causado por ferimento físico a partir de uma fonte externa. Trauma grave também é lesão que potencialmente pode levar a sérios desfechos em longo prazo, como dor crônica. Trauma grave é um exemplo de estresse que induz hiperglicemia.

[054] Cirurgia é um estresse grave que induz hiperglicemia. Exemplos não limitantes de medidas cirúrgicas, e doenças e problemas de saúde que são exemplos de estresse agudo que induz hiperglicemia são: infarto do miocárdio (IM), acidente vascular cerebral, politraumatismo, feridas de queimaduras, úlcera de decúbito, intubação traqueal, glaucoma e outras cirurgias nos olhos (laser, correções oculares), anestesia, cirurgia estética, lipoaspiração, sepse, choque, hemorragia, lesão renal aguda, lesão isquêmica intestinal aguda, traumatismo cranioencefálico (TCE).

[055] Uma lesão traumática é uma lesão causada por uma força externa, mas que não se eleva para o nível de trauma grave. Lesões traumáticas são diferentes de outras causas de lesões, como lesões iatrogênicas (consulte abaixo).

[056] Iatrogênese refere-se a qualquer efeito sobre uma pessoa, resultante de qualquer atividade de uma ou mais pessoas agindo como profissionais de cuidados de saúde ou de promoção como benéficos à saúde, que não oferece suporte a um objetivo da pessoa afetada. Alguns efeitos iatrogênicos são claramente definidos e facilmente reconhecidos, como uma complicação após um procedimento cirúrgico (por exemplo, linfodema como resultado de cirurgia de câncer de mama). Menos óbvio, como interações de drogas complexas, podem exigir investigação significativa para identificar.

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Embora alguns tenham defendido o uso de “iatrogênese” para se referir a todos os “eventos” causados pela “equipe de prestação de cuidados de saúde”, se “positivo ou negativo”, o consenso limita o uso de “iatrogênese” para efeitos adversos ou, mais amplamente, a desfechos não intencionais. Dessa forma, iatrogênese pode ser lesão iatrogênica, que é um estresse capaz de induzir hiperglicemia em um paciente.

[057] A causas de iatrogênese inclui efeitos colaterais de possíveis interações de drogas, efeitos adversos de prescrição de drogas, complicações decorrentes de um procedimento ou tratamento, erros médicos, como o uso excessivo de drogas, um erro de prescrição, infecções nosocomiais, falha nos procedimentos, falha nas técnicas, falha nas informações, falha nos métodos ou falha nos equipamentos.

[058] Estresse psíquico agudo é uma causa adicional de hiperglicemia. Ansiedade aguda ou exposição a circunstâncias perigosas para o corpo ou mesmo para a vida, são exemplos de estresse psíquico agudo conhecido como sendo capaz de induzir hiperglicemia.

[059] Além disso, complicações infecciosas no pós-operatório é um estresse que induz hiperglicemia, que vem com um risco de morbidade e mortalidade.

[060] Os presentes inventores surpreendentemente descobriram que BMOV carrega o potencial de prevenir a ocorrência de hiperglicemia em um sujeito para quem é provocado um estresse, quando o BMOV é administrado ao sujeito antes do sujeito ser exposto ao estresse. A prevenção do acúmulo de um estado hiperglicêmico em um sujeito exposto ao estresse abrange tanto a manutenção de normoglicemia no sujeito como a inibição do aumento do nível de glicose no sangue do sujeito para níveis designados como hiperglicemia. Além disso, mediante pré-tratamento de um sujeito antes da exposição do sujeito ao estresse com BMOV, a prevenção de hiperglicemia devido à exposição ao estresse também pode resultar em uma diminuição do nível de glicose inicial no sangue do sujeito antes do estresse ter sido provocado no sujeito, por exemplo, GED - 4849307v1 no início do período de tempo no qual o sujeito é exposto ao estresse. Valores normoglicêmicos são os níveis de glicose no sangue entre 70 mg/dL e 100 mg/dL no estado de jejum (pré-prandial) de um sujeito humano saudável (4 mmol/L a 6 mmol/L), e os níveis de glicose no sangue menores que 140 mg/dL em um ponto no tempo 2 horas após uma refeição (estado pós-prandial de um sujeito saudável) (menor que 7,8 mmol/L). Sujeitos saudáveis normais (mamíferos, no presente pedido ratos) expostos ao estresse sem ter recebido um pré-tratamento com BMOV experienciaram um aumento no nível de glicose no sangue em média de cerca de 260%, na série de testes executados pelos inventores. Ao contrário, os sujeitos que receberam regime de tratamento que compreende administração de duas doses de BMOV em diferentes pontos de tempo antes do estresse ter sido induzido, experienciaram somente um aumento no nível de glicose no sangue de no máximo cerca de +28%, isto é, o nível médio máximo de glicose no sangue foi cerca de 6,4 mmol/L. Dessa forma, embora sujeitos sejam submetidos a condições de estresse, por exemplo, estresse provocado mediante injeção de adrenalina, o pré-tratamento dos sujeitos com BMOV impediu o acúmulo de hiperglicemia e reduziu fortemente o aumento no nível de glicose no sangue em grande medida, de acordo com a invenção. A introdução de adrenalina em um organismo como um sujeito, por exemplo, um sujeito humano, é conhecida por um longo tempo como um estresse que causa hiperglicemia. Consulte, por exemplo, em “Adrenergic mechanisms of catecholamine action on glucose homeostasis in man.” por Rizza RA, Cryer PE, Haymond MW, Gerich JE., em Metabolism. novembro de 1980; 29(11 Suppl 1):1155-63.

[061] É feita referência aos Exemplos descritos na seção de Exemplos abaixo.

[062] Em uma realização, a composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção compreende como o único ingrediente farmacêutico ativo BMOV ou BEOV, ou compreende como os ingredientes farmacêuticos ativos uma combinação de BMOV e BEOV. É preferencial uma composição farmacêutica da invenção que compreenda como o único ingrediente GED - 4849307v1 farmacêutico ativo BMOV, de acordo com a invenção. Os presentes inventores surpreendentemente descobriram que a administração de um composto de orgânico de vanádio, isto é, BMOV a um sujeito antes do sujeito ser exposto a um estresse, como um aumento nos níveis de adrenalina na circulação, resulta na prevenção ou redução de um aumento no nível de glicose no sangue do sujeito durante o período de tempo no qual o sujeito está sofrendo do estresse específico. Dessa forma, administrando uma composição farmacêutica que consiste em pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável e BMOV a um sujeito antes de submeter o sujeito a uma condição de estresse, a hiperglicemia é adequadamente e suficientemente prevenida ou a medida de um aumento no nível de glicose no sangue durante o período de estresse é reduzida em grande medida, de acordo com a invenção.

[063] Em uma realização, a composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção compreende um composto de vanádio, em que os ligantes do vanádio(IV) são antioxidantes, exceto maltol.

[064] Em uma realização, a composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção compreende um composto de vanádio, em que o dito composto de vanádio é combinado com antioxidantes.

[065] Em uma realização alternativa, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável para uso de acordo com a invenção compreende, em adição ao composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável, um ingrediente farmacêutico ativo adicional.

[066] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende BMOV ou BEOV ou uma combinação de BMOV e BEOV para uso de acordo com a invenção compreende, em adição ao dito BMOV ou BEOV, ou uma combinação de BMOV e BEOV, um ingrediente farmacêutico ativo adicional. Tipicamente, esse ingrediente farmacêutico ativo adicional compreendido pela composição farmacêutica da invenção é um composto para reduzir o nível de glicose no sangue quando administrado a um sujeito, como um GED - 4849307v1 sujeito humano. Exemplos desses compostos de redução de glicose no sangue incluem insulina, tanto para administração oral como para administração parenteral, incluindo injeção intradérmica e injeção intramuscular.

[067] Exemplos de agentes de redução de glicose no sangue que podem ser combinados com um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV, BEOV, ou a combinação de BMOV e BEOV na composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável para uso de acordo com a invenção, são múltiplos. Esses agentes de redução no sangue, como dito, incluindo insulinas, são compostos adequados para administração parenteral e/ou adequados para administração oral ou, por exemplo, adequados para inalação quando fornecida como uma névoa ou similares. Sem querer se limitar aos exemplos a seguir, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável de acordo com a invenção pode, além disso, compreender um ou mais da lista dos seguintes compostos para reduzir o nível de glicose no sangue em um sujeito (humano): uma biguanida como metformina, formulação de metformina líquida e metformina de liberação prolongada; uma sulfoniluréia como glimepirida, gliburida, glipizida, gliburida micronizada, meglitinidas, repaglinida; um derivado de D-Fenilalanina como nateglinida; uma tiazolidinadiona como pioglitazona, pioglitazona; um Inibidor de DPP-4 como sitagliptina, saxagliptina, sinagliptina; um Inibidor de alfa- glicosidase como acarbose, miglitol; um Sequestrante de Ácido biliar como colesevelam; combinação de preparações fornecidas como uma pílula, incluindo pioglitazona e metformina, gliburida e metformina, glipizida e metformina, sitagliptina e metformina, saxagliptina e metformina, repaglinida e metformina, pioglitazona e glimepirida, metformina-alogliptina, metformina-canagliflozina, metformina-dapagliflozina, metformina-empagliflozina, metformina-glipizida, metformina-gliburida, metformina-linagliptina, metformina-pioglitazona, metformina-repaglinida, metformina-rosiglitazona, metformina-saxagliptina, GED - 4849307v1 metformina-sitagliptina; insulina para injeção como insulina de ação curta e insulina de ação rápida como insulina asparte, insulina glulisina, insulina lispro ou insulina de ação intermediária como insulina isofano, insulinas de longa ação como insulina degludeca, insulina detemira, insulina glargina, combinação de insulinas como NovoLog Mix 70/30 (insulina aspart protamina-insulina asparte), Humalog Mix 75/25 (insulina lispro protamina-insulina lispro), Humalog Mix 50/50 (insulina lispro protamina-insulina lispro), Humulin 70/30 (insulina humana NPH- insulina humana regular), Novolin 70/30 (insulina humana NPH-insulina humana regular), Ryzodeg (insulin degludeca-insulina asparte), uma droga amilinomimética como pramlintida; um agonista de dopamina como bromocriptina; qualquer um ou mais dentre alogliptina, alogliptina-metformina, alogliptina-pioglitazona, linagliptina, linagliptina-empagliflozina, linagliptina- metformina, saxagliptina, saxagliptina-metformina, sitagliptina, sitagliptina- metformina, sitagliptina e simvastatina; um peptídeo similar a glucagon (incretina mimética) como albiglutida, dulaglutida, exenatida, exenatida de liberação prolongada, liraglutida, Meglitinidas; nateglinida, repaglinida e/ou repaglinida- metformina; um inibidor de transportador de glicose de sódio (SGLT) 2 como dapagliflozina, dapagliflozina-metformina, canagliflozina, canagliflozina- metformina, empagliflozina, empagliflozina-linagliptina, empagliflozina- metformina; uma sulfoniluréia como glimepirida, glimepirida-pioglitazona, glimeperida-rosiglitazona, gliclazida, glipizida, glipizida-metformina, gliburida, gliburida-metformina, clorpropamida, tolazamida, tolbutamida; uma tiazolidinadiona como rosiglitazona, rosiglitazona-glimepirida, rosiglitizona- metformina, pioglitazona, pioglitazona-alogliptina, pioglitazona-glimepirida, pioglitazona-metformina, para citar alguns.

[068] Certamente, um regime de dosagem de acordo com a invenção também pode consistir em fornecer a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção e separadamente fornecer qualquer um ou mais dos agentes de redução de glicose no sangue GED - 4849307v1 listados acima, exceto um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV. Em uma realização, o regime de dosagem engloba o fornecimento da composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV como o único ingrediente farmacêutico para uso de acordo com a invenção e o fornecimento separado de qualquer um ou mais dos agentes de redução de glicose no sangue listados acima, exceto um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV.

[069] Em uma realização, a composição farmacêutica da invenção compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV e ainda compreende um segundo ingrediente farmacêutico ativo para uso de acordo com a invenção. É preferencial uma composição farmacêutica da invenção que compreenda um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV e que ainda compreenda um segundo ingrediente farmacêutico ativo para uso de acordo com a invenção, em que o segundo é ingrediente e farmacêutico ativo é uma insulina.

[070] Em uma realização, a composição farmacêutica da invenção compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV e ainda compreende um segundo ingrediente farmacêutico ativo para uso de acordo com a invenção, em que uma insulina é administrada ao paciente separadamente da composição farmacêutica. Tipicamente, a insulina é então administrada no(s) mesmo(s) ponto(s) no tempo nos(s) qual(is) a composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção é administrada, antes e durante a ocorrência de hiperglicemia induzida por estresse, ou antes, durante e após a ocorrência de hiperglicemia induzida por estresse, ou antes da ocorrência de hiperglicemia induzida por estresse, e/ou a insulina é administrada em pontos separados no tempo, de acordo com a invenção. Igualmente preferencial é o regime de administração GED - 4849307v1 similar de um segundo ingrediente farmacêutico ativo, exceto insulina, em que o dito segundo ingrediente farmacêutico ativo tem atividade de redução do nível de glicose no sangue, uma vez administrado a um paciente, de acordo com a invenção.

[071] Em uma realização, a composição farmacêutica da invenção compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção, ou o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV é o único ingrediente farmacêutico ativo, em que durante a ocorrência de estresse no sujeito, isto é, o paciente, a insulina também é administrada ao sujeito. Sem se ater à teoria, a capacidade de redução de glicose no sangue, por exemplo, de BMOV é aumentada quando a insulina está presente na circulação do paciente, isto é, um nível de insulina que está acima do nível limite para melhorar o efeito, por exemplo, de BMOV. Portanto, se o paciente para quem a composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção é administrada tem um nível de uma insulina na circulação que está abaixo de desse limiar para melhorar a atividade, por exemplo, de BMOV, o técnico irá considerar que o paciente se beneficia da administração de uma quantidade de insulina, resultando em nível de insulina próximo do normal na circulação do paciente. De acordo com a invenção, a quantidade de insulina necessária para elevar o nível de insulina na circulação do paciente até um nível no qual, por exemplo, a atividade de BMOV é melhorada, é menor que a quantidade necessária de insulina para tratar hiperglicemia em um paciente que sofre, por exemplo, de estresse agudo, como quando um paciente é tratado somente com terapia de insulina.

[072] O sujeito, como um animal, como um mamífero, preferencialmente um sujeito humano, como um sujeito humano diabético ou um sujeito humano não diabético, para quem a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV, BEOV ou a combinação de BMOV e GED - 4849307v1

BEOV para uso de acordo com a invenção é administrado antes do dito sujeito ser submetido ao estresse é um sujeito saudável, de acordo com a invenção. Alternativamente, o sujeito é um paciente de diabetes, isto é, tanto que sofre de diabetes mellitus tipo I, como que sofre de diabetes mellitus tipo II, de acordo com a invenção. Além disso, o sujeito humano para quem um certo estresse será provocado e para quem a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é administrado antes do estresse ser provocado, pode ser um paciente que sofre de qualquer problema de saúde ou doença, tanto resultando no controle glicêmico descarrilado no corpo dos sujeitos, ou não, o dito problema de saúde ou doença, por exemplo, sendo doença cardiovascular, aterosclerose, mau funcionamento de qualquer órgão, como o rim, fígado, pulmões, cérebro, pele, intestinos, etc.

[073] Em uma realização, a composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção é administrada ao paciente pelo menos uma vez em um ponto no tempo entre 96 h e 0 h antes do paciente ser submetido ao estresse, preferencialmente em um ponto no tempo entre 72 h e 1 h, mais preferencialmente em um ponto no tempo entre 48 h e 2 h, com a máxima preferência em um ponto no tempo entre 24 h e 3 h antes do paciente ser submetido ao estresse. Por exemplo, BMOV é ativo em relação à prevenção ou redução de desarranjo metabólico induzido por estresse em um paciente submetido ao estresse, no corpo do sujeito para quem uma dose de BMOV é administrada, por exemplo, por pelo menos 72 dias como, por exemplo, quatro a cinco dias, dependendo da dose que é administrada ao dito sujeito. Em uma realização, a composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção é administrada ao paciente pelo menos uma vez em um ponto no tempo entre 30 h e 0 h antes do paciente ser submetido ao estresse, preferencialmente em um ponto no tempo entre 24 h e 2 h, mais preferencialmente em um ponto no tempo entre 24 h e 3 h antes do paciente ser submetido ao estresse. Preferencialmente, a composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção é administrada GED - 4849307v1 ao paciente pelo menos duas vezes, em um primeiro ponto no tempo entre 30 h e 10 h antes do paciente ser submetido ao estresse, preferencialmente em um ponto no tempo entre 24 h e 12 h, mais preferencialmente em um ponto no tempo entre 24 h e 16 h antes do paciente ser submetido ao estresse, e em um segundo ponto no tempo entre 8 h e 0 h antes do paciente ser submetido ao estresse, preferencialmente em um ponto no tempo entre 5 h e 2 h, mais preferencialmente em cerca de 3 h antes do paciente ser submetido ao estresse. Preferencialmente, a composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção é administrada ao paciente pelo menos duas vezes, em um primeiro ponto no tempo entre 96 h e 10 h antes do paciente ser submetido ao estresse, preferencialmente em um ponto no tempo entre 72 h e 12 h, mais preferencialmente em um ponto no tempo entre 48 h e 14 h, com a máxima preferência em um ponto no tempo entre 24 h e 16 h antes do paciente ser submetido ao estresse, e em um segundo ponto no tempo entre 8 h e 0 h antes do paciente ser submetido ao estresse, preferencialmente em um ponto no tempo entre 5 h e 2 h, mais preferencialmente em cerca de 3 h antes do paciente ser submetido ao estresse.

[074] Como é evidente a partir dos resultados experimentais exemplificados in vivo em mamíferos, por exemplo, ratos (consulte a seção de Exemplos), a ocorrência de hiperglicemia é prevenida nos sujeitos quando os sujeitos são pré-tratados com uma composição farmacêutica que compreende BMOV, por exemplo, uma composição farmacêutica que compreende BMOV, em que o BMOV é o único ingrediente farmacêutico ativo, antes de serem expostos ao estresse, de acordo com a invenção. Como a exposição de um sujeito ao estresse, certamente, não é em todas as ocasiões prevista e/ou previsível, o tratamento crônico com uma composição farmacêutica que compreende BMOV é uma medida para a prevenção ou melhora da indução de hiperglicemia como um resultado de exposição ao estresse. Isto quer dizer que é administrada ao sujeito uma dose de uma composição farmacêutica que compreende BMOV antes do sujeito ser submetido ao estresse, em que o regime GED - 4849307v1 de dosagem compreende administrar o BMOV uma vez por dia, ou duas vezes por dia, por um dia antes do estresse previsto ser induzido, ou por um longo período de tempo como uma medida preventiva no caso do estresse poder ser induzido no sujeito, ou até mesmo por um tempo de vida se a exposição ao estresse for previsível ou se um sujeito tiver um risco (aumentado) de ser submetido ao estresse no futuro (próximo), por exemplo, dentro de uma série de dias, semanas, meses. Por exemplo, trabalhadores, como os trabalhadores que estão sendo enviados para uma situação que ameaça a vida, por exemplo, soldados, bombeiros, policiais, auxiliares de emergência ou esportistas relativamente em alto risco de serem submetidos ao estresse, como estresse relacionado ao trauma, são submetidos a um regime de dosagem que compreende a administração crônica de uma composição farmacêutica que compreende BMOV por um período de tempo prolongado no qual o risco de receber, por exemplo, um trauma é aumentado. Por exemplo, é administrada uma composição farmacêutica a sujeitos humanos em risco de receber um trauma, que compreende BMOV duas vezes ao dia, de acordo com a invenção. Preferencialmente, a composição farmacêutica da invenção é administrada a um sujeito com necessidade da mesma, por injeção, de acordo com a invenção, embora a administração oral também seja adequada. Certamente, o monitoramento do nível de glicose no sangue é parte desse regime de dosagem, a fim de se verificar se a normoglicemia é mantida e não ocorra hipoglicemia.

[075] Em uma realização, a composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção é usada na prevenção ou redução de hiperglicemia em um sujeito, como um sujeito humano, como um sujeito saudável, que é submetido a um estresse, em que o dito estresse é um trauma, como um trauma causado por cirurgia, um trauma como um trauma médico causado por um procedimento médico, um trauma causado por lesão iatrogênica, e/ou em que o estresse ao qual o paciente é submetido é causado por qualquer um ou mais dentre uma infecção, administração de um ou mais medicamentos, tanto estresse mental agudo de curto prazo como de longo prazo devido a uma GED - 4849307v1 situação que ameaça a vida, como uma situação que ameaça potencialmente a vida e um acidente, como um acidente de carro ou uma construção que desmorona capturando um sujeito, de acordo com a invenção. A origem e a causa do estresse que resulta em hiperglicemia em um sujeito exposto a esse estresse é irrelevante para o modo de ação da composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV da invenção, quando o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV é administrado a um sujeito antes do sujeito experienciar as condições de estresse. Dessa forma, o estresse pode se relacionar ao trauma devido a qualquer causa (por exemplo, cirurgia, acidente, jogos de esportes, etc.), ou pode se referir a infecção, sepse, inflamação, falência de órgão, mau funcionamento de um órgão ou de tecido, queimaduras como queimadura solar, câncer, resfriamento do sujeito, superaquecimento do sujeito, desidratação do sujeito, choque, insuficiência cardíaca, perda de sangue, pressão sanguínea baixa, pressão arterial alta, aumento de adrenalina no sangue, asfixia, reperfusão (como após um ataque cardíaco ou após cirurgia), isquemia, ossos quebrados e fraturados etc.

[076] Em uma realização, a composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção, em que a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV é administrada ao paciente por via oral, administrada ao paciente por via intravenosa, administrada por via intraperitoneal, administrada por via intramuscular ou administrada por via intradérmica, preferencialmente a composição farmacêutica é administrada ao paciente por via intravenosa, por via intradérmica ou por via intraperitoneal.

[077] A composição farmacêutica da invenção é adequada para muitas das rotas de administração comumente aplicadas de composições farmacêuticas para um sujeito, como um sujeito humano. A composição farmacêutica da invenção é aplicável para administração a um sujeito com GED - 4849307v1 necessidade da mesma, através de rotas não invasivas como por via oral, por via nasal, por via vaginal, por via retal, por via pulmonar, nos olhos (colírios), por via sublingual, no ouvido, por via transdérmica (T.D.), e é aplicável para administração a um sujeito com necessidade da mesma, através de rotas invasivas como por via intradérmica (I.D.), por via subcutânea (SC), por via intramuscular (I.M.), por via intravenosa (I.V.), por via intra-arterial (I.A.), por via intratecal (I.T.), por via intraperitoneal (I.P.), por via intra-articular (fluidos sinoviais) e por via intraventricular.

[078] É um dos muitos benefícios da presente invenção que um sujeito que previsivelmente será submetido ao estresse no futuro próximo, por exemplo, dentro de um dia ou de poucos dias, os benefícios do pré-tratamento com a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção, antes do sujeito ser submetido ao estresse. Mais convenientemente, esse pré-tratamento compreende um regime de dosagem que consiste em uma formulação que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV ou BEOV, ou a combinação de BMOV e BEOV, que pode ser administrado por via oral. Portanto, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV da invenção é fornecida como uma formulação para uso oral, como um comprimido, um pó, uma pílula. Preferencialmente, um regime de dosagem da invenção compreende administrar por via oral uma única pílula, um comprimido ou similares, que compreende a composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção. Certamente, um regime de dosagem também pode compreender administrar de pelo menos dois comprimidos, etc., a fim de administrar a um sujeito uma única dose da composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção, embora um único comprimido, pílula, etc. que compreende uma dose única completa de um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV seja GED - 4849307v1 preferencial. É parte da invenção que antes de submeter um sujeito ao estresse, a dose de um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV é administrada em um intervalo de tempo entre 0 h e 96 h antes do princípio de um estresse, em que a composição farmacêutica é administrada como uma pluralidade de unidades de dose, a fim de reduzir o risco de efeitos colaterais infligidos pela composição farmacêutica, como efeitos colaterais gastrointestinais, de acordo com a invenção. Certamente, o técnico no assunto irá considerar que a dose ideal e o número de doses administradas são selecionadas em relação aos níveis plasmáticos efetivos desejados do composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV no momento do estresse ser provocado ao sujeito e posteriormente.

[079] Em uma realização, a composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção é uma solução aquosa, preferencialmente uma solução aquosa que compreende entre cerca de 0,001 mg e 10 mg de um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável por mL da composição farmacêutica, preferencialmente entre cerca de 0,5 mg/mL e 5 mg/mL, mais preferencialmente entre cerca de 2 mg de um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável por mL. Essa solução aquosa é beneficamente aplicada em um regime de dosagem que compreende administração por via oral ou administração por via intravenosa ou administração por via dérmica por injeção ou administração por via intramuscular, por exemplo, injeção de uma dose única da composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção a um sujeito com necessidade da mesma, para o pré-tratamento do sujeito antes do estresse ser provocado ao sujeito.

[080] Em uma realização, a composição farmacêutica, para uso de acordo com a invenção é uma solução aquosa, preferencialmente uma solução aquosa que compreende entre cerca de 0,5 mg de BMOV por mL e 5 mg de BMOV por mL da composição farmacêutica, preferencialmente cerca 2 mg de GED - 4849307v1

BMOV por mL. Em uma realização alternativa, o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável é BEOV ou uma combinação de BMOV e BEOV.

[081] Em uma realização, a composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção compreende pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, o dito excipiente farmaceuticamente aceitável compreendendo uma solução salina tamponada, a dita solução salina tamponada compreendendo 1,86 g/L de NaH2PO4. H2O, 9,50 g/L de Na2HPO4 . 2 H2O e 4,40 g/L de NaCl, preferencialmente o dito excipiente farmaceuticamente aceitável consiste em solução salina tamponada com fosfato que consiste em cerca de 1,86 g/L de NaH2PO4 . H2O, cerca de 9,50 g/L de Na2HPO4 . 2 H2O e cerca de 4,40 g/L de NaCl. Essa composição de solução salina tamponada com fosfato é um excipiente farmaceuticamente aceitável adequado específico para a administração da composição farmacêutica que compreende BMOV para uso de acordo com a invenção, em particular quando a composição é para administração intravenosa, administração intramuscular, administração intradérmica, embora a administração oral também seja possível. Tipicamente, o pH de uma solução salina tamponada com fosfato para uso como excipiente farmaceuticamente aceitável na composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção, é quase fisiológico, como um pH entre 6 e 8, preferencialmente entre 6,5 e 7,5. Tipicamente o pH desse excipiente farmaceuticamente aceitável é entre cerca de 7,2 e 7,4.

[082] Certamente, outras soluções aquosas também podem servir como um excipiente farmaceuticamente aceitável na composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção. Por exemplo, um excipiente farmaceuticamente aceitável adequado para aplicação na administração intravenosa e/ou administração intradérmica e/ou inalação como nebulização nos pulmões e/ou administração intramuscular e/ou administração oral, é igualmente adequado para aplicação na composição GED - 4849307v1 farmacêutica que compreende composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV, para uso de acordo com a invenção, de acordo com a invenção. Esses excipientes farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica.

[083] Em uma realização, a composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção é administrada ao paciente por via oral, em que a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV é fornecida como uma cápsula, um comprimido, uma pílula ou um pó miscível em água para administração oral. Certamente, qualquer outra formulação da composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção, adequada para administração oral, é igualmente adequada para o propósito de prevenir ou melhorar distúrbio metabólico, em particular, hiperglicemia, em um paciente que será submetido a um estresse como trauma relacionado à cirurgia, de acordo com a invenção.

[084] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV ou BEOV para uso de acordo com a invenção, é usada como uma dose única da composição farmacêutica administrada ao paciente, ou é usada em um regime de dosagem sendo administrada em pelo menos duas doses da composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV ou BEOV para o paciente entre 12 h e 96 h, preferencialmente duas doses entre 16 h e 72 h. Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV ou BEOV para uso de acordo com a invenção, é usada como uma dose única da composição farmacêutica administrada ao paciente, ou é usada em um regime de dosagem sendo administrada em pelo menos duas doses da composição GED - 4849307v1 farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV ou BEOV para o paciente entre 12 h e 24 h, preferencialmente duas doses entre 16 h e 24 h.

[085] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção, é administrado em uma dose de composição farmacêutica que compreende o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável para o paciente que compreende entre 7,5 mg e 30 mg do composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável por kg de peso corporal do paciente, preferencialmente entre 12 mg e 20 mg do composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável por kg de peso corporal do paciente, mais preferencialmente cerca de 15 mg do composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável por kg de peso corporal do paciente, em que o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável é preferencialmente BMOV.

[086] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção, é administrada ao sujeito como um humano em uma dose de composição farmacêutica que compreende entre 0,01 mg e 30 mg do composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável por kg de peso corporal do paciente, preferencialmente entre 0,1 mg e 15 mg do composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável por kg de peso corporal do paciente, mais preferencialmente entre 0,15 mg/kg e 10 mg/kg, com a máxima preferência entre 0,5 mg e 2,5 mg do composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável por kg de peso corporal do paciente, em que o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável é preferencialmente BMOV.

GED - 4849307v1

Deve-se reconhecer que esses níveis de dose em mg são baseados no peso molecular de BMOV, e que para outros compostos ou complexos contendo vanádio, níveis absolutos de dose devem refletir uma quantidade equimolar de vanádio. Além disso, esses níveis de dose refletem a administração intravenosa. Independentemente do composto específico contendo vanádio e/ou rota de administração, o nível de dose e a administração devem resultar preferencialmente em níveis gerais de exposição no plasma entre 25 ng/mL e 2500 ng/mL de vanádio elementar ou mais preferencialmente entre 100 ng/mL e 1000 ng/mL, apesar dos níveis máximos no plasma poderem exceder esses limites. Tipicamente, esses níveis de exposição no plasma são alcançados em sujeitos, preferencialmente em sujeitos humanos nos quais administrou-se um composto ou complexo de vanádio fisiologicamente aceitável como BMOV, BEOV, por via oral, por via subcutânea, por via intraperitoneal ou por via intravenosa. Tipicamente, esses níveis de exposição no plasma entre 25 ng/mL e 2500 ng/mL, como entre 100 ng/mL e 1000 ng/mL são, por exemplo, obtidos por administração i.v. de BMOV a um sujeito humano. Alternativamente, esses níveis são alcançados mediante administração oral de BEOV ou sulfato de vanádio a sujeitos diabéticos humanos. Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é administrada ao sujeito como um humano em uma dose de composição farmacêutica que compreende entre 0,5 mg e 4 mg do composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável por kg de peso corporal do paciente.

[087] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é administrada ao sujeito como um humano em uma dose de composição farmacêutica que compreende entre 0,001 mg e 30 mg do composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável por kg GED - 4849307v1 de peso corporal do paciente, de modo que o nível de exposição no plasma do composto ou complexo como BMOV ou BEOV no sujeito, por exemplo, um sujeito humano seja entre 25 ng/mL e 2500 ng/mL de vanádio elementar ou mais preferencialmente entre 100 ng/mL e 1000 ng/mL. Apesar desses níveis de exposição plasmática listados, os níveis plasmáticos máximos podem exceder esses limites.

[088] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção, é administrada em uma dose de composição farmacêutica que compreende o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável compreendendo entre 1 mg e 30 mg de um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável por kg de peso corporal do paciente, preferencialmente entre 4 mg e 20 mg de um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável por kg de peso corporal do paciente, mais preferencialmente entre cerca de 6 mg e 12 mg de um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável por kg de peso corporal do paciente, em que o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável é preferencialmente BMOV. Como dito antes, deve-se reconhecer que esses níveis de dose em mg, de acordo com a invenção, são baseados no peso molecular de BMOV, e que para outros compostos ou complexos contendo vanádio, níveis absolutos de dose devem refletir uma quantidade equimolar de vanádio. Além disso, esses níveis de dose refletem a administração intravenosa da composição farmacêutica para uso de acordo com a invenção. Independentemente do composto de vanádio e/ou complexo de vanádio específico e/ou independentemente da rota de administração escolhida, o nível de dose específico e a rota específica de administração devem resultar preferencialmente em níveis gerais de exposição no plasma entre 25 ng/mL e 2500 ng/mL de vanádio elementar ou mais, mais preferencialmente entre 100 GED - 4849307v1 ng/mL e 1000 ng/mL, apesar dos níveis máximos no plasma poderem estar excedendo esses limites.

[089] Altamente preferencial é administrar a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção para um paciente no período de tempo antes do paciente ser submetido ao estresse, como o estresse relacionado ao trauma durante cirurgia. Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é administrada ao paciente no período de tempo no qual o paciente é submetido ao estresse. Alternativamente, em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é administrada ao paciente no período de tempo antes do paciente ser submetido ao estresse e, subsequentemente, também no período de tempo no qual o paciente é submetido ao estresse, como o estresse relacionado ao submetimento à cirurgia acompanhado por indução de um trauma no paciente. Certamente, se um paciente que é submetido ao estresse está em necessidade desta, também a composição farmacêutica que compreende composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é administrada ao dito paciente após o paciente ser aliviado do estresse que é, por exemplo, provocado por cirurgia, embora esteja, por exemplo, se recuperando do dito estresse (por exemplo, cicatrização de feridas após um acidente, após a cirurgia). O efeito do pré-tratamento do paciente que será submetido a um estresse ou que é submetido a um estresse ou que está se recuperando de ter sido submetido a um estresse, com a composição farmacêutica que compreende o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é o mesmo: manutenção de normoglicemia ou redução GED - 4849307v1 da medida de um aumento no nível de glicose no sangue do paciente durante o período de estresse e/ou posteriormente. Como dito, o dito pré-tratamento com a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV pode ser suplementado com tratamento continuado com a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção durante o período de exposição do paciente ao estresse e/ou após o dito período de estresse, de acordo com a invenção.

[090] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é administrada ao paciente durante o período de tempo antes do paciente ser submetido a um estresse e, opcionalmente, subsequentemente também no período de tempo no qual o paciente é submetido ao estresse e, opcionalmente, subsequentemente também no período de tempo no qual o paciente que foi submetido ao estresse e em cujo período de tempo pós-tratamento o paciente está se recuperando do estresse e de suas consequências, por exemplo, insulto agudo, regeneração de tecido e/ou cicatrização de feridas após, por exemplo, trauma como causado por infecção, cirurgia, um acidente, etc.

[091] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é administrada como uma primeira dose única ao paciente em um ponto no tempo entre 96 h e 10 h, preferencialmente entre 72 h e 12 h, mais preferencialmente entre 48 h e 14 h, com a máxima preferência entre 24 h e 16 h antes do paciente ser submetido ao estresse e uma segunda dose única da composição farmacêutica ser administrada ao paciente em um ponto no tempo entre 8 h e 0 h, preferencialmente entre 5 h e 2 h antes do paciente ser submetido ao estresse, preferencialmente a dita primeira dose única ser administrada entre 24 h e 16 h GED - 4849307v1 e a dita segunda dose única ser administrada cerca de 3 h antes do paciente ser submetido ao estresse.

[092] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é administrada como uma primeira dose única ao paciente em um ponto no tempo entre 96 h e 10 h, preferencialmente entre 72 h e 12 h, mais preferencialmente entre 48 h e 14 h, com a máxima preferência entre 24 h e 16 h antes do paciente ser submetido ao estresse e uma segunda dose única da composição farmacêutica ser administrada ao paciente em um ponto no tempo entre 8 h e 0 h, preferencialmente entre 5 h e 3 h antes do paciente ser submetido ao estresse, preferencialmente a dita primeira dose única ser administrada entre 24 h e 16 h e a dita segunda dose única ser administrada cerca de 3 h antes do paciente ser submetido ao estresse. Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é administrada como uma primeira dose única ao paciente em um ponto no tempo entre 24 h e 12 h, preferencialmente entre 24 h e 16 h antes do paciente ser submetido ao estresse, e é administrada como uma segunda dose única ao paciente em um ponto no tempo entre 8 h e 0 h, preferencialmente entre 5 h e 3 h antes do paciente ser submetido ao estresse, preferencialmente a dita primeira dose única ser administrada entre 24 h e 16 h e a dita segunda dose única ser administrada cerca de 3 h antes do paciente ser submetido ao estresse.

[093] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é administrada como uma primeira dose única ao paciente em um ponto no tempo entre 96 h e 0 h, preferencialmente entre 72 h e 1 h, mais preferencialmente entre 48 h e 2 h, com a máxima preferência entre 24 h e 3 h antes do paciente ser submetido ao estresse e uma segunda dose única da composição GED - 4849307v1 farmacêutica ser administrada ao paciente durante o período em que o paciente é submetido ao estresse. Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é administrada como uma primeira dose única ao paciente em um ponto no tempo entre 24 h e 0 h, preferencialmente entre 20 h e 3 h antes do paciente ser submetido ao estresse e é administrada como uma segunda dose única ao paciente durante o período em que o paciente é submetido ao estresse.

[094] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é administrada como uma primeira dose única ao paciente em um ponto no tempo entre 96 h e 10 h, preferencialmente entre 72 h e 12 h, mais preferencialmente entre 48 h e 14 h, com a máxima preferência entre 24 h e 16 h antes do paciente ser submetido ao estresse e uma segunda dose única da composição farmacêutica ser administrada ao paciente em um ponto no tempo entre 8 h e 0 h, preferencialmente entre 5 h e 3 h antes do paciente ser submetido ao estresse e uma terceira dose única da composição farmacêutica é administrada ao paciente durante o período em que o paciente é submetido ao estresse. Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é administrada como uma primeira dose única ao paciente em um ponto no tempo entre 24 h e 12 h, preferencialmente entre 24 h e 16 h antes do paciente ser submetido ao estresse, e é administrada como uma segunda dose única ao paciente em um ponto no tempo entre 8 h e 0 h, preferencialmente entre 5 h e 3 h antes do paciente ser submetido ao estresse, e é administrada como uma terceira dose única ao paciente durante o período em que o paciente é submetido ao estresse.

[095] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico GED - 4849307v1 fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é fornecida como uma solução aquosa ou como uma forma de dosagem sólida como um pó, um comprimido, uma pílula e uma cápsula.

[096] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é fornecida de modo que uma dose da composição farmacêutica compreende entre cerca de 0,1 mg e 40 mg do composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV por kg de peso corporal do paciente, preferencialmente entre cerca 0,5 mg e 1 mg do composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV por kg de peso corporal do paciente.

[097] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é fornecida de modo que uma dose da composição farmacêutica compreende entre cerca de 0,01 mg e 30 mg do composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV por kg de peso corporal do paciente, preferencialmente cerca 5 mg, mais preferencialmente entre cerca 0,5 mg e 2,5 mg do composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV por kg de peso corporal do paciente.

[098] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é fornecida de modo que uma dose da composição farmacêutica compreende entre cerca de 0,001 mg e 30 mg do composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV por kg de peso corporal do paciente, preferencialmente cerca 5 mg, mais preferencialmente entre cerca de 0,5 mg e 2,5 mg do composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV por kg de peso corporal do GED - 4849307v1 paciente, em que a composição farmacêutica é fornecida como uma solução aquosa ou como uma forma de dosagem sólida, como um pó, um comprimido, uma pílula e uma cápsula. Mais uma vez, conforme descrito antes, independentemente do composto ou complexo específico contendo vanádio e/ou independentemente da rota de administração, por exemplo, oral, i.v., i.p., s.c, o nível de dose e a administração devem resultar preferencialmente em níveis gerais de exposição no plasma entre 25 ng/mL e 2500 ng/mL de vanádio elementar ou mais preferencialmente entre 100 ng/mL e 1000 ng/mL, apesar dos níveis máximos no plasma poderem exceder esses limites. Tipicamente, esses níveis de exposição no plasma são alcançados em sujeitos, preferencialmente em sujeitos humanos nos quais administrou-se um composto ou complexo de vanádio fisiologicamente aceitável como BMOV, BEOV, por via oral, por via subcutânea, por via intraperitoneal ou por via intravenosa.

[099] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é fornecida como uma solução aquosa ou como uma forma de dosagem sólida como um pó, um comprimido, uma pílula e uma cápsula, e em que uma dose da composição farmacêutica compreende entre cerca de 0,01 mg e 30 mg do composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável por kg de peso corporal do paciente, em que administrar uma dose da composição farmacêutica ao dito paciente fornece um nível de exposição no plasma entre 25 ng/mL e 2500 ng/mL de vanádio elementar, ou preferencialmente entre 100 ng/mL e 1000 ng/mL no dito paciente.

[0100] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é administrada a um paciente, em que o estresse ao qual o dito paciente é submetido é um trauma, como um trauma causado por cirurgia, um trauma médico causado por um procedimento médico, um trauma causado por lesão GED - 4849307v1 iatrogênica e/ou em que o estresse ao qual o paciente é submetido é causado por qualquer um ou mais dentre uma infecção, administração de um ou mais medicamentos, tanto estresse mental agudo de curto prazo como de longo prazo devido a uma situação que ameaça a vida, como situação que ameaça potencialmente a vida. Na realidade, o uso da composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV da invenção para a prevenção ou melhora de hiperglicemia induzida por estresse não é dependente da origem do estresse, o estresse sendo qualquer tipo de trauma em qualquer medida, o trauma causado por qualquer evento como trauma relacionado à cirurgia ou uma ferida causada, por exemplo, por esportes, um acidente, etc.

[0101] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é usada em um regime de dosagem de modo que o aumento do teor de glicose no sangue do paciente durante o período em que o paciente é submetido ao estresse é menor que cerca de 100%, preferencialmente menor que cerca de 65%, mais preferencialmente menor que cerca de 30%, com a máxima preferência menor que cerca de 6%, em comparação ao teor de glicose no sangue do paciente em um ponto no tempo de 3 h a 0 minuto antes do paciente ser submetido ao estresse, preferencialmente em comparação ao teor de glicose no sangue do paciente no ponto no tempo em que o paciente começa a ser submetido ao estresse. Um importante benefício da presente invenção é o fornecimento de uma modalidade de pré-tratamento útil para a prevenção de hiperglicemia em sujeitos submetidos ao estresse, isto é, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção, é a prevenção de um aumento do nível de glicose no sangue que, de outro modo, ocorreria após o estresse provocado no sujeito, e, então, resultaria em riscos para a saúde, lesão de órgãos, etc. Como descrito antes, a GED - 4849307v1 manutenção de normoglicemia, isto é, a presença de uma concentração normal de glicose no sangue, não causa um risco aumentado para problemas de saúde ou para iniciar doença ou dano ao tecido, veias, artérias, etc., é da maior importância e altamente benéfica para o estado de saúde de um sujeito exposto ao estresse.

[0102] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é usada em um regime de dosagem de modo que o aumento do teor de glicose no sangue do paciente durante a primeira hora até oito horas, preferencialmente durante a primeira hora a cerca de três horas do período em que o paciente é submetido ao estresse é menor que cerca de 100%, preferencialmente menor que cerca de 65%, mais preferencialmente menor que cerca de 30%, com a máxima preferência menor que cerca de 6%, em comparação ao teor de glicose no sangue do paciente em um ponto no tempo de 3 h a 0 minuto antes do paciente ser submetido ao estresse, preferencialmente em comparação ao teor de glicose no sangue do paciente no ponto no tempo em que o paciente começa a ser submetido ao estresse.

[0103] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção, é usada em um regime de dosagem de modo que o aumento do teor de glicose no sangue do paciente durante a primeira hora até oito horas, preferencialmente durante a primeira hora a cerca de três horas do período em que o paciente é submetido ao estresse é entre cerca de -25% e cerca de 100%, preferencialmente entre cerca de 0% e cerca de 75%, mais preferencialmente entre cerca de 5% e cerca de 65%, com a máxima preferência cerca de 30%, em comparação ao teor de glicose no sangue do paciente em um ponto no tempo de 3 h a 0 minuto antes do paciente ser submetido ao estresse, preferencialmente em comparação ao teor de glicose no sangue do paciente no GED - 4849307v1 ponto no tempo em que o paciente começa a ser submetido ao estresse.

[0104] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é usada em um regime de pré-tratamento antes do paciente ser exposto a um estresse ou em um regime de tratamento incluindo tanto pré-tratamento do paciente antes do paciente ser submetido ao estresse e tratamento do paciente durante o período de tempo em que o paciente é exposto ao estresse. Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção é usado no dito regime de (pré)tratamento, em que o estresse que é submetido ao paciente é estresse causado por trauma que ocorre durante qualquer um ou mais dentre cirurgia, como cirurgia cardíaca, cirurgia de amputação, cirurgia de ressecção de tumor, cirurgia cerebral, cirurgia de transplante, cirurgia relacionada à restauração da hemostasia, cirurgia relacionada ao tratamento de fratura óssea, cirurgia relacionada à restauração de órgão ou osso, como cirurgia de transplante de quadril, cirurgia de vasos sanguíneos, cirurgia de bypass, fechamento de feridas, tratamento de lesões na pele, ossos, órgãos, tecidos, artérias, veias, um procedimento médico, lesão iatrogênica, uma infecção, administração de um ou mais medicamentos, estresse mental agudo, um acidente.

[0105] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV é para uso na fabricação de um medicamento.

[0106] Em uma realização, a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV é para uso na fabricação de um medicamento, em que o medicamento é para uso na prevenção ou redução de desarranjo metabólico induzido por estresse em um paciente submetido ao GED - 4849307v1 estresse, cujo estresse provoca um estado de tensão fisiológica no paciente.

[0107] Um aspecto adicional da invenção refere-se a um método de prevenção ou melhora de distúrbio metabólico induzido por estresse em um paciente submetido a estresse, cujo estresse provoca um estado de tensão fisiológica no paciente, em que a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV da invenção é administrada a um paciente com necessidade do mesmo.

[0108] Um aspecto da invenção refere-se ao uso da composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV da invenção para prevenção ou melhora de desarranjo metabólico induzido por estresse em um paciente submetido ao estresse, cujo estresse provoca um estado de tensão fisiológica no paciente.

[0109] Um aspecto da invenção refere-se a um método de prevenção ou melhora de distúrbio metabólico induzido por estresse em um paciente submetido a estresse, cujo estresse provoca um estado de tensão fisiológica no paciente, que compreende administrar a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV da invenção ao paciente.

[0110] Um aspecto da invenção refere-se à administração da composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV da invenção para prevenção ou melhora de desarranjo metabólico induzido por estresse em um paciente submetido ao estresse, cujo estresse provoca um estado de tensão fisiológica no paciente.

[0111] Um aspecto da invenção é composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV da invenção para prevenção ou melhora de desarranjo metabólico induzido por estresse em um paciente submetido ao GED - 4849307v1 estresse, cujo estresse provoca um estado de tensão fisiológica no paciente.

[0112] Um segundo aspecto da invenção refere-se a um kit de partes que compreende um recipiente que compreende pelo menos duas doses da composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção, o kit compreendendo ainda instruções para uso da composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV fornecido nos ditos recipientes, na prevenção ou redução de desarranjo metabólico induzido por estresse em um paciente que será submetido ao estresse cujo estresse provoca um estado de tensão fisiológica no paciente.

[0113] Em uma realização, o kit de partes de acordo com a invenção é um kit que compreende um primeiro recipiente contendo uma dose única da composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção, e um segundo recipiente contendo uma dose única da composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção. Por exemplo, o kit compreende um recipiente com tampa de rosca que compreende a composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção, como uma infinidade de comprimidos ou pílulas para administração oral. Alternativamente, o kit compreende pelo menos dois frascos, cada frasco compreendendo uma dose única da composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção, a composição farmacêutica fornecida como uma solução aquosa para administração intravenosa, ou a composição farmacêutica fornecida como um pó, grânulos, etc., para ser dissolvida em uma solução aquosa de tal forma que uma solução GED - 4849307v1 aquosa que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV seja fornecida, por exemplo, para administração intravenosa. O técnico no assunto irá considerar que certamente múltiplas formulações alternativas da composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável como BMOV para uso de acordo com a invenção podem ser fornecidas, cada formulação adaptada para a rota de administração pretendida, o regime de dosagem pretendido, a dose pretendida etc.

[0114] Um aspecto adicional da presente invenção é um dispositivo de distribuição de droga ou kit de distribuição de droga, que inclui um composto de vanádio insulino-mimético da invenção e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que o dispositivo ou o kit é adaptado para administração localizada do composto de vanádio para um paciente com necessidade do mesmo. A distribuição localizada de insulino-miméticos à base de vanádio melhorou significativamente as propriedades biomecânicas em quatro semanas, e o resultado é dependente da dosagem, com doses menores do composto de vanádio fornecendo resultados superiores.

[0115] A invenção é ainda ilustrada pelos exemplos a seguir, que não devem ser interpretados como limitação da presente invenção de qualquer maneira. Exemplos Exemplo 1 Os Efeitos de BMOV na Hiperglicemia Induzida por Estresse em Ratos Normais Saudáveis - uma Avaliação In Vivo da Capacidade de BMOV Prevenir ou Reduzir Hiperglicemia

[0116] Desenvolveu-se um modelo de hiperglicemia induzida por estresse, o qual o modelo não inclui qualquer procedimento cirúrgico para induzir hiperglicemia em sujeitos, e no qual o modelo não necessita de administração de qualquer composição por infusão a fim de induzir hiperglicemia em sujeitos. O estresse é provocado por infusão de adrenalina ao sujeito de modo que o GED - 4849307v1 sujeito é submetido ao estresse de uma maneira controlada no tempo.

[0117] Objetivos: O objetivo do estudo exemplificativo foi mostrar os efeitos benéficos de BMOV na hiperglicemia induzida por estresse e/ou trauma em sujeitos saudáveis.

[0118] Métodos: Ratos machos Wistar (300 a 400 g de peso corporal) foram incluídos nos estudos. 1) Série 1: O ratos (n = 13; 4 a 5/grupo) foram infundidos com adrenalina a uma taxa de 0,1, 0,3 ou 1 µg/kg/min por 180 min através da veia jugular a fim de determinar a dose de adrenalina ideal que aumenta o nível de glicose no sangue. Os níveis de glicose no sangue foram medidos a partir de amostras tomadas a partir do artéria femoral antes de iniciar a infusão de adrenalina e em 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180 min após iniciar a infusão de adrenalina. 2) Série 2: Os animais (n = 4; 1 a 2/grupo) foram infundidos com adrenalina (1 μg/kg/min) ou solução salina (1 mL/kg) por 200 min, e BMOV (0,2, 0,6, 1,7 e 5 mL/kg) ou infusão de veículo de 20 em 20 min começando 120 min após o princípio de adrenalina ou solução salina através da veia jugular direita e esquerda, respectivamente. Os níveis de glicose foram medidos em t = 0, 120, 140, 160, 180 e 200 min.

[0119] Resultados: A infusão de adrenalina induziu um aumento contínuo dose-dependente no nível de glicose no sangue após 45 min. A dose mais alta (1 μg/kg/min) resultou no aumento mais proeminente com um nível de pico ao redor de 120 min, que permaneceu aproximadamente constante até 180 min após o início da infusão. BMOV diminuiu significativamente a hiperglicemia em 160 a 180 min em comparação ao grupo de controle adrenalina + veículo, e foi observado um declínio nos níveis de glicose em ambos os grupos após 160 min.

[0120] Conclusões a partir destes experimentos exemplificativos in vivo: BMOV diminuiu significativamente a hiperglicemia induzida por dose alta (1 μg/kg/min) de adrenalina em 160 a 180 min em sujeitos em comparação ao grupo de sujeitos que recebem veículo. A infusão de adrenalina reflete a GED - 4849307v1 exposição de um sujeito ao estresse, como o estresse submetido ao corpo do sujeito durante, por exemplo, trauma, como trauma infligido durante cirurgia. Parâmetros Gerais do Sistema de Teste Animais Experimentais

[0121] No geral 31 ratos machos Wistar saudáveis pesando 300 a 400 g foram adquiridos junto à Toxicoop Hungria Zrt. e foram incluídos no estudo. Criação

[0122] Alojamento: Os animais foram alojados em gaiolas em conformidade com as recomendações de tamanho no mais recente Guia para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório, DHEW (NIH) e Diretrizes EU 63/2010. Material de forração colocado embaixo da gaiola foi trocado pelo menos três vezes por semana. O espaço do animal tinha temperatura controlada, tinha um ciclo claro/escuro de 12 horas com luz das 7 am até 7 pm, e foi mantido limpo e livre de vermes.

[0123] Aclimatação: Os animais foram condicionados às instalações de alojamento por pelo menos 3 dias antes do teste.

[0124] Alimento: Comida padrão de roedores à vontade, jejum iniciado 12 horas antes do experimento.

[0125] Água: Água filtrada de torneira à vontade.

[0126] Contaminantes: Espera-se que razoavelmente não existam contaminantes conhecidos encontrados no alimento ou na água em níveis que poderiam interferir com os resultados deste estudo.

[0127] Identificação: Foi dado para cada animal um número de ID sequencial. Grupo Experimental Série 1 - Determinação da Dose de Adrenalina, Otimização do Paradigma Modelo Experimental (4 a 5 Ratos/Grupo) Tabela 1 Configuração Experimental para a Série 1 GED - 4849307v1

Infusão de adrenalina Amostragem Número de contínua por 180 min (medição de glicose) animais Grupo LA Dose baixa de 0,1 5 (LA-1-4, -13) µg/kg/min Grupo MA Dose média de 0,1 0, 15, 30, 45, 60, 90, 4 (MA-5-8) µg/kg/min 120, 150, 180 min Grupo HA Dose alta de 1,0 4 (HA-9-12) µg/kg/min Série 2 - Ponto de Controle (1 a 2 Ratos/Grupo) Tabela 2 Configuração Experimental para a Série 2 Tratamento Amostragem Infusão Infusão cumulativa (medições de Número por 200 de 4 níveis de dose glicose em de min de BMOV (1,7 duplicata, Animais mg/mL); 20 min cada plasma) Grupo 1 Adrenalina Somente veículo 1 (G1.14) Grupo 2 0, 120, 140, 160, (G2.20 a Adrenalina BMOV 4x cumulativo 2 180, 200 min

2.21) Grupo 3 Solução BMOV 4x cumulativo 1 (G3.26) salina Métodos

[0128] O termo “solução salina” tem seu significado científico normal, e ao longo da aplicação refere-se a uma solução aquosa de cloreto de sódio (NaCl) com 9,0 grama de NaCl por litro de água. Salina também é citada como “solução salina”, “solução salina normal” (NSS, NS ou N/S), “solução salina fisiológica” e “solução salina isotônica”. Modelo Experimental para Determinação da Taxa de Infusão de Adrenalina Ideal

[0129] Na primeira parte do estudo (Tabela 1, Tabela 3, série 1), treze (13) ratos machos Wistar saudáveis foram anestesiados por injeção intraperitoneal (ip.) de tiopental (Tiobarbital 0,5 g, Braun Medical SA) após 12 horas de jejum. Após o desenvolvimento da anestesia, a veia jugular direita foi GED - 4849307v1 canulada para administração de adrenalina (injeção de Tonogen 1 mg/mL, Gedeon Richter Plc., Budapeste, Hungria; epinefrina) como uma infusão contínua lenta com uma taxa de 0,1, 0,3 ou 1 µg/kg/min (após diluições de Tonogen de 50X, 16,6X e 5X, os volumes de infusão será calculado com base no peso corporal dos animais: aproximadamente 100 μL/h), respectivamente por 180 min. Amostras de sangue foram coletadas através de canulação da artéria femoral antes e em 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180 minutos após o início de uma infusão de adrenalina através de uma cânula PE50 com 8 a 10 cm de comprimento (ID = 0,4 mm; espaço morto 10 a 13 µL) por gotejamento direto em tiras de teste DCont TREND (77 Elektronika), a fim de determinar níveis de glicose no sangue. Modelo Experimental para Investigação dos Efeitos de Tratamento com BMOV nos Níveis de Glicose no Sangue

[0130] Na série 2 (consulte Tabela 2), com base nos resultados do efeito de infusão de adrenalina no aumento de nível de glicose no sangue, 4 ratos machos Wistar saudáveis foram anestesiados, conforme descrito acima, e a veia jugular direita foi canulada para infusão de adrenalina (1 μg/kg/min de diluição 5X) ou solução salina (1 mL/kg) por 200 min e a veia jugular interna esquerda foi canulada para a infusão do composto de teste BMOV (1,7 mg/mL solução estoque; 0,2, 0,6, 1,7 e 5 mL/kg por 20 em 20 min em cada animal iniciado em 120 min após o início da infusão de solução salina ou adrenalina) ou veículo. Os níveis de glicose no sangue foram medidos em cada ponto no tempo em duplicatas por gotejamento direto de sangue sobre tiras de teste DCont TREND (77 Elektronika, Budapeste, Hungria). Amostras de sangue (500 µL por vez) foram coletadas através da artéria femoral direita em 1 mL de tubos contendo EDTA K2 (VACUETTE® TUBE, Greiner Bio-One Hungary Kft., Mosonmagyaróvár, Hungria) antes do início da infusão de adrenalina, antes e após a administração de cada dose de BMOV em cada 20 min (Figura 1, Figura 3), para medições do nível de glicose. Amostras de sangue foram centrifugadas a 4.000 rpm a 4ºC por 15 min. As amostras preparadas, separadas, derivadas GED - 4849307v1 do plasma centrifugado (volume total 200 µL) foram mantidos a -70ºC até o embarque. Tabela 3 Administração de BMOV no Ponto de Controle do Estudo

[0131] O veículo imitou alteração na taxa de infusão. A solução estoque de BMOV fresco de 1,7 mg/mL foi preparada em cada dia experimental. mg/kg mL/kg BMOV 1 0,34 0,2 BMOV 2 1,02 0,6 BMOV 3 2,89 1,7 BMOV 4 8,50 5,0 Resultados

[0132] Na Figura 2, estão representados os resultados do experimento descrito acima designado 1’. Série, Serie 1’. É evidente que a introdução intravenosa de adrenalina para os sujeitos inflige um estado hiperglicêmico em uma maneira dose-dependente de adrenalina, em que a medida do aumento induzido no nível de glicose no sangue dos sujeitos aumenta no tempo durante a evolução temporal na qual a adrenalina é administrada.

[0133] Na Figura 3 são mostrados os resultados do tratamento para os sujeitos no experimento “Série 2” com BMOV durante o curso da administração do estresse, isto é, infusão intraperitoneal de adrenalina, em que a administração de BMOV é iniciada com um atraso em relação ao início da provocação de estresse no sujeito. Administrar BMOV após o início da indução de estresse e durante a progressão continuada do stress reduz a medida do aumento do nível de glicose nos sujeitos. Conclusões dos Experimentos “Série 1 e Série 2” Série 1

[0134] A infusão de adrenalina induziu um aumento contínuo dose- dependente no nível de glicose no sangue 45 min após iniciar a infusão (Figura 1, Figura 2, Tabela 4, Tabela 5). Dose alta (1 μg/kg/min de diluição 5X de epinefrina Tonogen) resultou no aumento mais proeminente com um nível de GED - 4849307v1 pico de glicose por volta de 120 min após iniciar a infusão com a adrenalina, que permaneceu aproximadamente constante até o final da administração (em 180 min). Com base nestes resultados a investigação do efeito do composto de teste BMOV no nível de glicose no sangue foi ótimo para ser testado após 120 minutos do início da infusão de adrenalina nos sujeitos. Série 2

[0135] Os níveis de glicose no sangue começam a declinar após 160 minutos do início da infusão de adrenalina nos sujeitos em ambos os grupos de teste (epinefrina Tonogen + veículo) e o grupo (Tonogen + BMOV) que, sem se ater a qualquer teoria, é devido ao efeito diluidor dos volumes de infusão relativamente mais altos administrados a partir deste ponto no tempo em diante. O protocolo experimental foi, portanto, modificado de acordo com a série 3. Consulte a Figura 3 e Tabela 6, Tabela 7. Níveis de Glicose no Sangue na Série 1 Tabela 4

[0136] Níveis de glicose no sangue de animais que receberam dose de adrenalina baixa (LA) de 0,1 μg/kg/min; diluição de 50X por 180 min; dose de adrenalina média (MA) de 0,3 μg/kg/min; diluição de 16,6X por 180 min e dose de adrenalina alta (HA) de 1 μg/kg/min; diluição de 5X por 180 min. LA-4 morreu muito provavelmente devido à insuficiência respiratória.

Níveis de Glicose no Sangue (mM/L) 0 15 30 45 60 90 120 150 180 min min min min min min min min min LA-1 5,5 5,9 5,5 5,4 5,3 5,2 5,4 5,2 5,9 LA-1 5,2 5,8 5,4 4,3 5,2 5,2 5,0 5,5 5,7 LA-2 4,7 4,6 4,6 5,0 6,0 6,7 8,1 8,5 8,4 LA-2 4,7 4,6 4,6 5,2 6,1 6,5 8,4 8,5 8,3 LA-3 4,5 5,0 4,8 4,8 5,3 5,8 7,2 9,3 10,4 GED - 4849307v1

Níveis de Glicose no Sangue (mM/L) 0 15 30 45 60 90 120 150 180 min min min min min min min min min LA-3 4,7 4,9 4,9 4,9 5,5 5,7 7,2 9,2 10,5

LA-4 5,3 5,6 5,8 5,3 - - - - -

LA-4 5,3 5,7 5,8 5,3 - - - - -

LA-13 5,5 5,5 5,6 5,8 6,0 7,3 7,5 8,3 8,8

LA-13 5,5 5,5 5,6 5,8 6,2 6,9 7,9 8,6 8,7

MA-5 5,3 5,9 6,0 4,7 6,4 6,0 8,7 7,5 5,3

MA-5 5,0 5,7 5,9 4,3 6,4 7,4 8,9 7,1 5,3

MA-6 5,5 6,4 6,0 5,7 6,7 9,5 11,7 12,8 13,2

MA-6 5,2 6,3 5,9 5,8 6,7 10,1 11,5 13,0 13,0

MA-7 5,5 7,8 7,8 8,4 9,9 11,0 11,1 9,1 8,0

MA-7 5,9 8,3 7,7 8,3 9,3 11,5 11,5 9,2 8,3

MA-8 6,0 5,7 5,8 6,7 8,6 12,9 13,6 14,5 14,2

MA-8 5,8 5,5 5,8 6,8 8,8 12,8 13,9 14,5 14,2

HA-9 6,5 5,8 5,5 5,6 5,7 6,4 9,8 9,7 7,5

HA-9 6,2 5,4 5,7 5,6 5,9 6,3 9,5 10,2 7,7

HA-10 5,7 5,4 5,3 5,2 6,4 12,1 14,5 15,1 18,3

HA-10 5,6 5,4 5,4 5,4 6,3 12,3 14,6 17,1 18,4

HA-11 4,3 5,5 5,7 7,5 8,4 11,5 12,5 11,3 12,3

HA-11 4,6 5,1 5,8 7,8 9,3 12,0 12,0 11,2 12,5

GED - 4849307v1

Níveis de Glicose no Sangue (mM/L) 0 15 30 45 60 90 120 150 180 min min min min min min min min min HA-12 4,9 5,5 6,2 7,9 10,5 12,8 16,6 17,3 17,0

HA-12 5,3 5,5 5,9 8,0 11,0 14,2 16,5 17,3 16,8

Tabela 5 Valores Médios e SEM dos Níveis de Glicose no Sangue na Série 1

Nível de Glicose no Sangue (mM/L) Tempo 0 15 30 45 60 90 120 150 180 (min) Dose 5,09 5,31 5,26 5,18 5,70 6,16 7,09 7,89 8,34 baixa Dose Média 5,53 6,45 6,36 6,34 7,85 10,15 11,36 10,96 10,19 média Dose 5,39 5,46 5,69 6,62 7,93 10,95 13,25 13,65 13,81 alta Dose 0,12 0,16 0,16 0,14 0,15 0,28 0,449 0,57 0,63 baixa Dose SEM 0,13 0,37 0,30 0,53 0,51 0,87 0,67 1,09 1,37 média Dose 0,27 0,07 0,10 0,45 0,76 1,04 0,98 1,19 1,59 alta

Tabela 6 Níveis de Glicose no Sangue na Série 2

Nível de Glicose no Sangue (mM/L) ID do 0 120 140 160 180 200 Data Grupo animal min min min min min min 8,7 16,5 19,1 19,3 16,0 11,1 Tonogen dia n G1,14 + PBS 8,7 17,4 19,5 19,5 16,0 11,2

6,0 11,7 13,5 15,7 14,2 10,1 Tonogen dia n G2,20 + BMOV 6,0 11,2 13,3 15,9 14,2 10,3

GED - 4849307v1

Nível de Glicose no Sangue (mM/L) 8,4 16,4 17,9 14,6 7,8 4,3 Tonogen dia n +1 G2,21 + BMOV 7,8 16,5 17,5 14,5 7,9 4,4 Solução 4,7 5,7 6,3 6,5 5,9 3,8 dia n +1 Salina + G3,26 BMOV 4,8 5,3 6,3 6,7 5,9 3,8 Tabela 7 Valores Médios e SEM dos Níveis de Glicose no Sangue na Série 2 Nível de Glicose no Sangue (mM/L) Tempo (min) 0 120 140 160 180 200 Tonogen + 8,70 16,95 19,30 19,40 16,00 11,15

PBS Tonogen + 7,05 13,95 15,55 15,18 11,03 7,28 Média BMOV Solução Salina + 4,75 5,50 6,30 6,60 5,90 3,80

BMOV Tonogen + 0,00 0,45 0,20 0,10 0,00 0,05

PBS Tonogen + 0,62 1,45 1,24 0,36 1,83 1,69

SEM BMOV Solução Salina + 0,05 0,20 0,00 0,10 0,00 0,00

BMOV Exemplo 2 Experimento Exemplificativo Mostrando que Sujeitos de Pré-Tratamento de BMOV antes da Ocorrência de Estresse ao Qual o Sujeito é Submetido/Exposto Resulta na Redução e/ou Prevenção de Hiperglicemia durante a Exposição do Sujeito ao Estresse Artigo de Teste

[0137] Nome: Bis(maltolato)oxovanádio (BMOV) GED - 4849307v1

[0138] BMOV foi dissolvido em solução salina tamponada com fosfato. Parâmetros Gerais do Sistema de Teste Requisitos do Animal

[0139] Doze ratos machos saudáveis Wistar pesando 300 a 400 g foram adquiridos junto ao Biotério da University of Pécs (Hungria) e foram incluídos no estudo exemplificativo. Criação

[0140] Alojamento: Os animais foram alojados em gaiolas que estavam de acordo com as recomendações de tamanho no Guia atual para o Cuidado e Uso de Animais de Laboratório, DHEW (NIH) e Diretrizes EU 63/2010. Material de forração colocado embaixo da gaiola foi trocado pelo menos três vezes por semana. O espaço do animal tinha temperatura controlada, tendo um ciclo claro/escuro de 12 horas com luz das 7 am até 7 pm, e foi mantido limpo e livre de vermes.

[0141] Aclimatação: Os animais foram condicionados às instalações de alojamento por pelo menos 3 dias antes do teste.

[0142] Alimento: Comida padrão de roedor à vontade, jejum por 3 horas antes do início de infusão de adrenalina.

[0143] Água: Água filtrada de torneira à vontade.

[0144] Contaminantes: Espera-se que razoavelmente não existam contaminantes conhecidos encontrados no alimento ou na água em níveis que poderiam interferir com os resultados deste estudo.

[0145] Identificação: Foi dado para cada animal um número de ID sequencial. Métodos Modelo Experimental Pré-Tratamento

[0146] Grupo 1, três ratos machos saudáveis Wistar foram tratados 2 vezes BMOV 15 mg/kg por injeção intraperitoneal (ip) 16-24 horas e 3 horas antes do início da infusão de adrenalina. Grupo 2, três ratos machos saudáveis GED - 4849307v1

Wistar foram tratados com 15 mg/kg de BMOV por injeção intraperitoneal (ip) 3 horas antes do início da infusão de adrenalina. Grupo 3, três ratos machos saudáveis Wistar foram tratados com veículo PBS 3 horas antes do início da infusão de adrenalina, consulte a Figura 4. Investigação dos Efeitos do Tratamento com BMOV nos Níveis de Glicose no Sangue Induzido por Estresse Agudo de Adrenalina

[0147] Após jejum de 3 h, os ratos foram anestesiados por injeção intraperitoneal (ip) de tiopental (Tiobarbital 0,5 g, Braun Medical SA). Após desenvolvimento da anestesia, a veia jugular direita foi canulada para a administração de adrenalina (injeção de 1 mg/mL de Tonogen, Gedeon Richter Plc., Budapeste, Hungria; Tonogen compreende epinefrina) como uma infusão contínua lenta com uma taxa de 0,3 microgramas/kg/min de Tonogen (aproximadamente 100 microlitros/h), respectivamente por 180 min. Consulte Tabela 8 e Tabela 9 para detalhes adicionais. Amostras de sangue foram coletadas da artéria femoral (ou via canulação da artéria carótida direita, como mais viável para altos volumes) antes e 30, 60, 90, 120, 150, 180 minutos após o início da infusão de adrenalina através de uma cânula PE50 de 8 a 10 cm de comprimento (ID = 0,4 mm; espaço morto 10-13 microlitros) por gotejamento direto em tiras de ponto de cuidado em duplicatas para medições do nível de glicose somente em 180 minutos. Tabela 8 Administração de BMOV mg/kg mL/kg BMOV 15,0 2,0 A solução estoque de BMOV foi preparada antes de cada dia de experimento a 1,7 mg/mL.

Medições de Níveis de Glicose no Sangue em Sujeitos dos Grupos 1 a 3

[0148] A medição dos níveis de glicose foi realizada pelo glicosímetro Dcont TREND. Fitas de teste DCont TREND (77 Elektronika, http://www.regolymedical.hu/en/measuring-tools-and- GED - 4849307v1 surgicalinstruments/vercukormero-d-cont-trend.html), em duplicata a fim de determinar os níveis de glicose no sangue. Consulte a Tabela 9 para o regime de amostragem de sangue durante do curso do experimento. Tabela 9 Grupos Experimentais Infusão contínua de adrenalina (0,3 microgramas/kg/min Amostragem Número Tratamento por 180 min) (glicose) Início da infusão de adrenalina 15 mg/kg de BMOV 0, 30, 60, 90, Grupo 2x (isto é, pré- 16-24 h após o primeiro 120, 150, 180 3 1 tratamentos 16-24 h pré-tratamento minutos e 3 h) 0, 30, 60, 90, Grupo 15 mg/kg de BMOV 3 h após pré-tratamento 120, 150, 180 3 2 pré-tratamento 3h minutos 0, 30, 60, 90, Grupo 3 h após pré-tratamento Veículo 120, 150, 180 3 3 minutos Grupo 1 a 3: 7 pontos no tempo, 3 animais, 3 diferentes grupos de exposição em duplicatas, no total 126 amostras para medições de glicose.

Desfechos do Estudo Níveis de Glicose no Sangue

[0149] As amostras de plasma aliquotadas foram preparadas e armazenadas a -70ºC até o embarque. Resultados

[0150] A administração de uma dose única de BMOV aos sujeitos 3 h antes de infligir estresse nos ditos sujeitos reduziu consideravelmente a medida de hiperglicemia durante o período de estresse (Figura 5; Tabela 10, Tabela 11). Além disso, a administração de uma primeira dose de BMOV aos sujeitos 16-24 h antes de infligir estresse nos ditos sujeitos e subsequentemente, a administração de uma segunda dose de BMOV os sujeitos 3 h antes de infligir estresse nos ditos sujeitos, inibiu a ocorrência de hiperglicemia durante o período de estresse e reduziu muito a medida do aumento no nível de glicose no sangue (Figura 5; Tabela 10, Tabela 11).

GED - 4849307v1

[0151] A administração de duas doses de uma composição farmacêutica que compreende BMOV resultou em um aumento baixo do nível de glicose no sangue dos sujeitos submetidos ao estresse induzido por adrenalina por 180 minutos, em comparação ao grupo de controle que recebeu veículo (solução salina tamponada com fosfato) ao invés de BMOV. Sujeitos tratados duas vezes com BMOV antes do estresse ter sido induzido aos sujeitos tiveram um aumento no nível de glicose no sangue dentre cerca de -75% a cerca de +84% durante o curso de 180 minutos em que o estresse foi induzido após administração de BMOV, 3 h antes do início da indução do estresse. Ao contrário, no grupo de controle que foi pré-tratado com veículo antes do estresse ter sido induzido, o nível de glicose no sangue dos sujeitos aumentou, por exemplo 5,7 mM/L até 13,4 mM/L em t = 180 minutos e, por exemplo, 5,7 mM/L em t = 0 até 14,9 mM/L em t = 180 minutos. Consulte a Tabela 10, Tabela 11, Figura 5, Figura 6. Sujeitos de pré-tratamento com BMOV (3 h antes da ocorrência de estresse, ou em 16-24 h e, subsequentemente, 3 h antes da ocorrência do estresse) antes da ocorrência de um insulto estressante (no presente pedido, a infusão de adrenalina iniciando em t = 0 minuto), dessa forma, resulta em uma redução surpreendentemente alta da ocorrência de hiperglicemia nos sujeitos que sofrem de estresse. Na Figura 6, o nível de glicose no sangue dos sujeitos expostos ao estresse é mostrado no ponto no tempo 180 minutos após o início da infusão de adrenalina. Tabela 10

[0152] Níveis de glicose no sangue em sujeitos expostos ao estresse (administração de adrenalina) após serem pré-tratados uma vez (“Tonogen + 1x BMOV”) ou duas vezes (“Tonogen + 2x BMOV”) com BMOV antes do estresse ter sido infligido ao sujeito, em comparação a sujeitos expostos ao mesmo estresse e sem serem pré-tratados com BMOV (“Tonogen + PBS”).

GED - 4849307v1

Tabela 11

[0153] Níveis médios de glicose no sangue em sujeitos expostos ao GED - 4849307v1 estresse (administração de adrenalina) após serem pré-tratados uma vez (“Tonogen + 1x BMOV”) ou duas vezes (“Tonogen + 2x BMOV”) com BMOV antes do estresse ter sido infligido ao sujeito, em comparação a sujeitos expostos ao mesmo estresse e sem serem pré-tratados com BMOV (“Tonogen + PBS”).

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Claims (27)

Reivindicações

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável e que ainda compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável para uso na prevenção ou redução de desarranjo metabólico induzido por estresse em um paciente submetido ao estresse.

2. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela composição farmacêutica ser administrada ao paciente antes do paciente ser submetido ao estresse.

3. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizada pelo desarranjo metabólico compreender hiperglicemia, preferencialmente o desarranjo metabólico ser hiperglicemia.

4. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável ser bis(maltolato)oxidovanádio (BMOV) ou bis(etilmaltolato)oxidovanádio(IV) (BEOV), preferencialmente BMOV.

5. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pela composição farmacêutica compreender como o único ingrediente farmacêutico ativo BMOV ou BEOV, ou em que a composição farmacêutica compreende como o ingrediente farmacêutico ativo uma combinação de BMOV BEOV.

6. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pela composição farmacêutica ser administrada ao paciente pelo menos uma vez em um ponto no tempo entre 96 h e 0 h antes do paciente ser submetido ao estresse, preferencialmente em um ponto no tempo entre 72 h e 1 h, mais preferencialmente em um ponto no tempo entre 48 h e 2 h, com a máxima preferência em um ponto no tempo entre 24 h e 3 h antes do paciente ser submetido ao estresse.

7. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com qualquer uma das GED - 4849307v1 reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo estresse ser um trauma, como um trauma causado por cirurgia, um trauma causado por um procedimento médico, um trauma causado por lesão iatrogênica e/ou em que o estresse ao qual o paciente é submetido é causado por qualquer um ou mais dentre uma infecção, administração de um ou mais medicamentos, tanto estresse mental agudo de curto prazo como de longo prazo devido a uma situação que ameaça a vida, como situação que ameaça potencialmente a vida.

8. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pela composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável ser administrada ao paciente por via oral, administrada ao paciente por via intravenosa, administrada por via intrasperitoneal, administrada por via intramuscular ou administrada por via intradérmica, preferencialmente a composição farmacêutica é administrada ao paciente por via intravenosa, por via intradérmica ou por via intraperitoneal.

9. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pela composição farmacêutica ser uma solução aquosa, preferencialmente uma solução aquosa que compreende entre cerca de 0,001 mg e 10 mg de um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável por mL da composição farmacêutica, preferencialmente entre cerca de 0,5 mg/mL e 5 mg/mL, mais preferencialmente entre cerca de 2 mg de um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável por mL.

10. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável ser BMOV ou BEOV ou uma combinação dos mesmos, preferencialmente BMOV.

11. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 10, caracterizada por pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável compreender solução salina tamponada com GED - 4849307v1 fosfato, a dita solução salina tamponada com fosfato compreendendo 1,86 g/L de NaH2PO4 . H2O, 9,50 g/L de Na2HPO4 . 2 H2O e 4,40 g/L de NaCl, preferencialmente o dito excipiente farmaceuticamente aceitável consistindo em solução salina tamponada com fosfato que consiste em cerca de 1,86 g/L de NaH2PO4 . H2O, cerca de 9,50 g/L de Na2HPO4 . 2 H2O e cerca de 4,40 g/L de NaCl.

12. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pela composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável ser administrada ao paciente por via oral e em que a composição farmacêutica é fornecida como uma cápsula, um comprimido, uma pílula ou um pó miscível em água para administração oral.

13. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada por uma única dose da composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável ser administrada ao paciente, ou em que o regime de dosagem é a administração ao paciente de pelo menos duas doses da composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável entre 12 h e 48 h, preferencialmente duas doses entre 16 h e 24 h.

14. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada por uma dose de composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável, que é administrada ao paciente, compreender entre 0,01 mg e 30 mg de um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável por kg de peso corporal do paciente, preferencialmente entre 0,1 mg e 15 mg de um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável por kg de peso corporal do paciente, mais preferencialmente entre cerca de 0,15 mg e 10 mg de um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente GED - 4849307v1 aceitável por kg de peso corporal do paciente, com a máxima preferência entre cerca de 0,5 mg e 2,5 mg de um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável por kg de peso corporal do paciente.

15. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pela composição farmacêutica ser administrada ao paciente no período de tempo em que o paciente é submetido ao estresse.

16. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada por uma primeira dose única da composição farmacêutica ser administrada ao paciente em um ponto no tempo entre 96 h e 10 h, preferencialmente entre 72 h e 12 h, mais preferencialmente entre 48 h e 14 h, com a máxima preferência entre 24 h e 16 h antes do paciente ser submetido ao estresse e uma segunda dose única da composição farmacêutica ser administrada ao paciente em um ponto no tempo entre 8 h e 0 h, preferencialmente entre 5 h e 3 h antes do paciente ser submetido ao estresse, preferencialmente a dita primeira dose única ser administrada entre 24 h e 16 h e a dita segunda dose única ser administrada cerca de 3 h antes do paciente ser submetido ao estresse.

17. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada por uma primeira dose única da composição farmacêutica ser administrada ao paciente em um ponto no tempo entre 96 h e 0 h, preferencialmente entre 72 h e 1 h, mais preferencialmente entre 48 h e 2 h, com a máxima preferência entre 24 h e 3 h antes do paciente ser submetido ao estresse e uma segunda dose única da composição farmacêutica ser administrada ao paciente durante o período em que o paciente é submetido ao estresse.

18. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada por uma primeira dose única da composição farmacêutica ser administrada ao paciente em um ponto no tempo entre 96 h e 10 h, preferencialmente entre 72 h e 12 h, mais preferencialmente entre 48 h e GED - 4849307v1

14 h, com a máxima preferência entre 24 h e 16 h antes do paciente ser submetido ao estresse e uma segunda dose única da composição farmacêutica ser administrada ao paciente em um ponto no tempo entre 8 h e 0 h, preferencialmente entre 5 h e 3 h antes do paciente ser submetido ao estresse e uma terceira dose da composição farmacêutica ser administrada ao paciente durante o período em que o paciente é submetido ao estresse.

19. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 18, caracterizada pelo composição farmacêutica ser fornecida como uma solução aquosa ou como uma forma de dosagem sólida como um pó, um comprimido, uma pílula e uma cápsula, e em que uma dose da composição farmacêutica compreende entre cerca de 0,01 mg e 30 mg de um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável por kg de peso corporal do paciente, preferencialmente cerca de 0,5 mg a 2,5 mg de um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável por kg de peso corporal do paciente.

20. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 19, caracterizada pela composição farmacêutica ser fornecida como uma solução aquosa ou como uma forma de dosagem sólida como um pó, um comprimido, uma pílula e uma cápsula, e em que uma dose da composição farmacêutica compreende entre cerca de 0,01 mg e 30 mg de um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável por kg de peso corporal do paciente, em que administrar uma dose da composição farmacêutica ao dito paciente fornece um nível de exposição no plasma entre 25 ng/mL e 2500 ng/mL de vanádio elementar, ou preferencialmente entre 100 ng/mL e 1000 ng/mL no dito paciente.

21. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 20, caracterizada pelo estresse ao qual o paciente é submetido ser um trauma, como um trauma causado por cirurgia, um trauma médico causado por um procedimento médico, um trauma causado por lesão iatrogênica e/ou em que o estresse ao qual o paciente é submetido é causado GED - 4849307v1 por qualquer um ou mais dentre uma infecção, administração de um ou mais medicamentos, tanto estresse mental agudo de curto prazo como de longo prazo devido a uma situação que ameaça a vida, como situação que ameaça potencialmente a vida.

22. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizada pelo aumento do teor de glicose no sangue do paciente durante o período em que o paciente é submetido ao estresse ser menor que cerca de 100%, preferencialmente menor que cerca de 65%, mais preferencialmente menor que cerca de 30%, com a máxima preferência menor que cerca de 6%, em comparação ao teor de glicose no sangue do paciente em um ponto no tempo de 3 h a 0 minuto antes do paciente ser submetido ao estresse, preferencialmente em comparação ao teor de glicose no sangue do paciente no ponto no tempo em que o paciente começa a ser submetido ao estresse.

23. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizada pelo aumento do teor de glicose no sangue do paciente durante a primeira hora até oito horas, preferencialmente durante a primeira hora a cerca de três horas do período em que o paciente é submetido ao estresse ser menor que cerca de 100%, preferencialmente menor que cerca de 65%, mais preferencialmente menor que cerca de 30%, com a máxima preferência menor que cerca de 6%, em comparação ao teor de glicose no sangue do paciente em um ponto no tempo de 3 h a 0 minuto antes do paciente ser submetido ao estresse, preferencialmente em comparação ao teor de glicose no sangue do paciente no ponto no tempo em que o paciente começa a ser submetido ao estresse.

24. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizada pelo aumento do teor de glicose no sangue do paciente durante a primeira hora até oito horas, preferencialmente durante a primeira hora a cerca de três horas do período em que o paciente é submetido ao estresse ser entre cerca de -25% e cerca de 100%, preferencialmente entre GED - 4849307v1 cerca de 0% e cerca de 75%, mais preferencialmente entre cerca de 5% e cerca de 65%, com a máxima preferência cerca de 30%, em comparação ao teor de glicose no sangue do paciente em um ponto no tempo de 3 h a 0 minuto antes do paciente ser submetido ao estresse, preferencialmente em comparação ao teor de glicose no sangue do paciente no ponto no tempo em que o paciente começa a ser submetido ao estresse.

25. COMPOSIÇÃO, para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo estresse que é submetido ao paciente ser estresse causado por trauma que ocorre durante qualquer um ou mais dentre cirurgia, como cirurgia cardíaca, cirurgia de amputação, cirurgia de ressecção de tumor, cirurgia cerebral, cirurgia de transplante, cirurgia relacionada à restauração da hemostasia, cirurgia relacionada ao tratamento de fratura óssea, cirurgia relacionada à restauração de órgão ou osso, como cirurgia de transplante de quadril, cirurgia de vasos sanguíneos, cirurgia de bypass, fechamento de feridas, tratamento de lesões na pele, ossos, órgãos, tecidos, artérias, veias, um procedimento médico, lesão iatrogênica, uma infecção, administração de um ou mais medicamentos, estresse mental agudo, um acidente.

26. KIT DE PARTES, caracterizado por compreender um recipiente que compreende pelo menos duas doses da composição farmacêutica que compreende um composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 25, o kit compreendendo ainda instruções para uso da composição farmacêutica que compreende o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável fornecido nos ditos recipientes, na prevenção ou redução de desarranjo metabólico induzido por estresse em um paciente que será submetido ao estresse cujo estresse provoca um estado de tensão fisiológica no paciente.

27. KIT, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo kit compreender um primeiro recipiente contendo uma dose única da composição GED - 4849307v1 farmacêutica que compreende o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável, preferencialmente BMOV, e um segundo recipiente contendo uma dose única da composição farmacêutica que compreende o composto ou complexo de vanádio orgânico e/ou inorgânico fisiologicamente aceitável, preferencialmente BMOV.

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