JP2020534369A - ストレス誘発性代謝異常の軽減における使用のためのバナジル及びバナジン酸塩 - Google Patents
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Abstract
Description
正常な健常ラットにおけるストレス誘発性高血糖に対するBMOVの効果−高血糖を予防する又は軽減するBMOVの能力のin vivo評価
1)シリーズ1:ラット(n=13;4〜5匹/群)を、アドレナリンの最適な血糖値を上昇させる投与量を決定するために、頚静脈によって、アドレナリン0.1、0.3又は1μg/kg/分の速度で180分間注入した。血糖値を、アドレナリン注入を開始する前並びにアドレナリン注入を開始してから15、30、45、60、90、120、150、180分後に、大腿動脈から採取したサンプルから測定した。
2)シリーズ2:動物(n=4;1〜2匹/群)に、アドレナリン(1μg/kg/分)又は生理的食塩水(1ml/kg)を200分間注入し、それぞれ右及び左頚静脈を通してアドレナリン又は生理的食塩水の開始の120分後に開始し、BMOV(0.2、0.6、1.7、及び5ml/kg)又はビヒクルを20〜20分間注入した。グルコースレベルを、t=0、120、140、160、180及び200分で測定した。
全体で、300〜400gの重さである健常な雄のウィスターラット31匹を、Toxicoop Hungary Zrt.社から購入し、本試験に含めた。
ハウジング:動物を、最新のGuide for the Care and Use of Laboratory Animals DHEW(NIH)及びEU Guidelines 63/2010におけるサイズの推奨に従うケージに収容した。ケージの下に置いた落葉落枝材料を、週に少なくとも3回替えた。動物の部屋を、温度調節し、午前7時〜午後7時に、照明で12時間の明/暗周期にし、清潔を保ち、寄生虫はなかった。
順化:動物を、試験の少なくとも3日前に、居住施設に慣れさせた。
食物:任意の標準的な齧歯類用飼料、実験の12時間前に絶食を開始。
水:任意のろ過された水道水。
汚染物質:本試験の結果に干渉するはずであるレベルで、食物又は水中で見出されることが合理的に予想される公知の汚染物質はない。
同定:各動物に、連続したID番号を与えた。
シリーズ1 − アドレナリンの投与量の決定、パラダイムの最適化
実験モデル(ラット4〜5匹/群)
用語「食塩水」とは、その通常の科学的な意味を有し、本出願を通して、水1リットル当たりNaCl9,0グラムを含む塩化ナトリウム(NaCl)水溶液を意味する。食塩水はまた、「食塩溶液」、「正常食塩水」(NSS、NS又はN/S)、「生理食塩水」及び「等張食塩水」とも称される。
本試験の第1部において(表1、表3、シリーズ1)、健常な雄のウィスターラット13(13)匹を、絶食の12時間後、チオペンタール(チオバルビタール(Tiobarbital)0.5g、Braun Medical SA社)の腹腔内(ip.)注射により麻酔した。麻酔の発現後、右頚静脈に、180分間、それぞれ0.1、0.3、又は1μg/kg/分の速度で(50×、16.6×及び5×のトノゲン希釈後、注入体積は、動物の体重に基づいて算出する:およそ100μl/h)、ゆっくりとした連続的な注入としてアドレナリン(トノゲン(Tonogen)1mg/ml注射、Gedeon Richter Plc.社、Budapest、Hungary;エピネフリン)の投与のために、カニューレを挿入した。血液サンプルを、血糖値を決定するために、DCont TREND試験ストリップ(77 Elektronika社)上に直接滴下することにより、8〜10cmの長さのPE50(ID=0.4mm;デッドスペース10〜13μL)カニューレを介したアドレナリン注入の開始の15、30、45、60、90、120、150、180分前及び開始の15、30、45、60、90、120、150、180分後に、大腿動脈カニューレ挿入によって収集した。
アドレナリン注入の血糖値を増加させる効果の結果に基づいた、シリーズ2(表2を参照のこと)において、健常な雄のウィスターラット4匹を、前述した通り麻酔し、右頚静脈に、200分間アドレナリン(5×希釈を1μg/kg/分)又は食塩水(1ml/kg)の注入のためにカニューレを挿入し、左頚静脈に、試験化合物BMOV(原液1.7mg/ml;各動物における20〜20分間の0.2、0.6、1.7及び5ml/kgを、アドレナリン又は生理的食塩水注入の開始の120分後に開始した)又はビヒクルの注入のためにカニューレを挿入した。血糖値を、DCont TREND試験ストリップ(77 Elektronika社、Budapest、Hungary)上に血液を直接滴下することにより、各時点で2回測定した。血液サンプル(時間当たり500μl)を、グルコースレベルの測定のために20分毎に(図1、図3)、アドレナリン注入の開始前、BMOVのそれぞれの投与量の投与前及び投与後に、1−mLのK2EDTA−含有管(VACUETTE(登録商標)TUBE、Greiner Bio−One Hungary Kft.社、Mosonmagyarovar、Hungary)中で、右大腿動脈によって収集した。血液サンプルを、4℃で15分間4.000rpmで遠心した。遠心した血漿(全容量200μl)に由来する、調製し分離されたサンプルを、輸送まで−70℃で維持した。
図2では、これらの結果は、「シリーズ1」と指定された、上記で概略した実験のものが示されている。アドレナリンの対象への静脈内の導入によって、アドレナリン用量依存の方式で高血糖状態にし、対象の血液中のグルコースレベルの誘発された増加の程度は、アドレナリンが投与される時間経過の中の時間に増加することが明らかである。
図3では、これらの結果から、ストレスの投与の経過中のBMOV、すなわち、アドレナリンの腹腔内注入による、実験「シリーズ2」における対象の治療が示され、BMOVの投与は、対象におけるストレスの誘発の開始に関する遅延によって開始される。ストレスの誘発の開始後及びストレスの進行の継続中にBMOVを投与することにより、対象におけるグルコースレベルの増加の程度は低下する。
アドレナリン注入によって、注入の開始の45分後、血糖値の用量依存的な持続的な増加が誘発された(図1、図2、表4、表5)。高投与量(トノゲンエピネフリンの5×希釈の1μg/kg/分)によって、アドレナリンによる注入開始のおよそ120分後にグルコースのピークレベルを伴う最も顕著な増加をもたらし、投与の終了まで(180分で)ほぼ定常のままであった。これらの結果に基づいて、試験化合物BMOVの血糖値に対する効果の調査は、対象におけるアドレナリン注入の開始の120分後に試験するのに最適であった。
血糖値は、[トノゲンエピネフリン+ビヒクル]試験群及び[トノゲン+BMOV]群において、対象におけるアドレナリン注入の開始の160分後に低下し始め、これは、いかなる理論により縛られることを望まずに、この時点から及びそれ以降に投与された比較的高い注入体積の希釈効果によるものである。したがって、実験プロトコールを、シリーズ3に従って修正した。図3及び表6、表7を参照のこと。
実証する実験から、対象が受ける/曝されるストレスの発生前にBMOVにより対象を前処置することによって、対象のストレスへの曝露中に高血糖を軽減する及び/又は予防することが示されている。
名称:ビス(マルトラト)オキソバナジウム(BMOV)
BMOVを、リン酸緩衝生理的食塩水に溶解した。
300〜400gの重さである健常な雄のウィスターラット12匹を、Animal House of the University of Pecs(Hungary)から購入し、実証する試験に含めた。
ハウジング:動物を、現行のGuide for the Care and Use of Laboratory Animals DHEW(NIH)及びEU Guidelines 63/2010中のサイズの推奨に従ったケージに収容した。ケージの下に置いた落葉落枝材料を、週に少なくとも3回替えた。動物の部屋を、温度調節し、午前7時〜午後7時に、照明を12時間の明/暗周期にし、清潔を保ち、寄生虫はなかった。
順化:動物を、試験の少なくとも3日前に、居住施設に慣れさせた。
食物:任意の標準的な齧歯類用飼料、アドレナリン注入の3時間前に絶食を開始。
水:任意のろ過された水道水。
汚染物質:本試験の結果に干渉するはずであるレベルで、食物又は水中で見出されることが合理的に予想される、公知の汚染物質はなかった。
同定:各動物に、連続したID番号を与えた。
前処置
グループ1、健常な雄のウィスターラット3匹を、アドレナリン注入の開始の16〜24時間前及び3時間前に腹腔内注射(ip)により、BMOV15mg/kgで2回治療した。グループ2、健常な雄のウィスターラット3匹を、アドレナリン注入の開始の3時間前に腹腔内注射(ip)により、BMOV15mg/kgで治療した。グループ3、健常な雄のウィスターラット3匹を、アドレナリン注入の開始の3時間前に、PBSビヒクルにより治療し、図4を参照のこと。
絶食の3h後、ラットを、チオペンタール(チオバルビタール0.5g、Braun Medical SA社)の腹腔内(ip.)注射によって麻酔した。麻酔の発現後、右頚静脈を、トノゲン0.3マイクログラム/kg/分(およそ100マイクロリットル/h)の速度で、それぞれ180分間ゆっくりとした連続的な注入として、アドレナリン(トノゲン1mg/ml注射、Gedeon Richter Plc.社、Budapest、Hungary;トノゲンは、エピネフリンを含む)の投与のためのカニューレを挿入した。さらなる詳細について表8及び表9を参照のこと。血液サンプルを、グルコースレベルの測定のために180分の時点のみポイントオブケアストリップに2回直接滴下することにより、8〜10cmの長さのPE50(ID=0.4mm;デッドスペース10〜13マイクロリットル)カニューレを経由して、アドレナリン注入の開始の30、60、90、120、150、180分前及び30、60、90、120、150、180分後に大腿動脈(又は高い体積により適していたため、頚動脈カニューレ挿入を介して)から収集した。
グルコースレベルの測定を、DCont TREND血糖値測定器により行った。血糖値を測定するために2回のDCont TREND試験ストリップ(77 Elektronika社、http://www.regolymedical.hu/en/measuring−tools−and−surgicalinstruments/vercukormero−d−cont−trend.html)。実験の過程における血液採取レジメンについて表9を参照のこと。
血糖値
分割した血漿サンプルを調製し、輸送まで−70℃で貯蔵した。
対象にストレスを与える3h前に、単一のBMOVの投与量を、前記対象に投与することにより、ストレスの期間中、高血糖の程度をかなり減少させた(図5;表10、表11)。さらに、対象にストレスを与える16〜24h前に、BMOVの第1の投与量を前記対象に投与し、その後、対象にストレスを与える3h前に、第2のBMOVの投与量を前記対象に投与することにより、ストレスの期間中、高血糖の発生を抑制し、大量に血糖値の増加の程度を減少させた(図5;表10、表11)。
BMOVの代わりにビヒクル(リン酸緩衝生理的食塩水)を投与された対照群と比較した場合、BMOVを含む医薬組成物の2回投与量の投与によって、180分間アドレナリンによって誘発されたストレスを受けた対象の血液中のグルコースレベルの増加が低下した。対象にストレスが誘発される前に、BMOVにより2回治療された対象は、ストレスが、ストレスの誘発の3h前にBMOVの投与後に誘発された180分の経過中に、血糖値が、約−75%〜約+84%の間で増加した。逆に、ストレスが誘発される前にビヒクルにより前処置された対照群において、対象の血液中のグルコースレベルは、例えば、t=180分で5.7mM/l〜13.4mM/l及び例えば、t=0で5.7mM/l〜t=180分で14.9mM/lまで増加した。表10、表11、図5、図6を参照のこと。したがって、ストレス性の発作の発生前(本明細書で、t=0分に開始するアドレナリンの注入)のBMOVによる対象の前処置(ストレスの発生の3h前、又は16〜24時間において、その後、ストレスの発生の3h前)は、驚くべきことに、ストレスを受けている対象における高血糖の発生を大いに軽減させる。図6中で、ストレスに曝露された対象の血液中のグルコースレベルは、アドレナリン注入の開始の180分後の時点で示される。
Claims (27)
- ストレスを受けた患者におけるストレス誘発性代謝異常の予防又は軽減において使用のための、生理的に許容される有機及び/又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む並びに薬学的に許容される添加剤をさらに含む、医薬組成物。
- 患者がストレスを受ける前に、医薬組成物が、患者に投与される、請求項1に記載の使用のための医薬組成物。
- 代謝異常が、高血糖を含み、好ましくは、代謝異常が、高血糖である、請求項1又は2に記載の使用のための医薬組成物。
- 生理的に許容される有機及び/又は無機バナジウム化合物又は複合体が、ビス(マルトラト)オキシドバナジウム(BMOV)又はビス(エチルマルトラト)オキソバナジウム(IV)(BEOV)であり、好ましくは、BMOVである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 医薬組成物が、単独の有効医薬成分として、BMOV若しくはBEOVを含む、又は医薬組成物が、有効医薬成分として、BMOV及びBEOVの組合せを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用ための医薬組成物。
- 患者がストレスを受ける前に、96h〜0hの間の時点で、患者がストレスを受ける前に、好ましくは、72h〜1hの間の時点で、より好ましくは、48h〜2hの間の時点で、最も好ましくは、24h〜3hの間の時点で少なくとも1回、患者に投与される、請求項5に記載の使用のための医薬組成物。
- ストレスが、心的外傷、例えば、外科手術によって引き起こされる心的外傷、医療処置により引き起こされる心的外傷、医原性の損傷により引き起こされる心的外傷である、及び/又は患者が受けるストレスが、感染症、1種又は複数の医薬(複数可)の投与、生命を脅かす状態による長期若しくは短期の急性の心理ストレス、例えば、潜在的に生命を脅かす状態及び事故などのうちいずれか1種又は複数によって引き起こされる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用ための医薬組成物。
- 生理的に許容される有機及び/又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む医薬組成物が、患者に経口投与され、又は患者に静脈内投与され、又は腹腔内投与され、又は筋肉内投与され、又は皮内投与され、好ましくは、患者に静脈内投与又は皮内投与又は腹腔内投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の使用ための医薬組成物。
- 水溶液であり、好ましくは、医薬組成物ml当たり、生理的に許容される有機及び/又は無機バナジウム化合物又は複合体約0.001mg〜10mgの間、好ましくは、約0.5mg/ml〜5mg/mlの間、より好ましくは、ml当たり生理的に許容される有機及び/又は無機バナジウム化合物又は複合体約2mgを含む水溶液である、請求項8に記載の使用のための医薬組成物。
- 生理的に許容される有機及び/又は無機バナジウム化合物又は複合体が、BMOV又はBEOV又はその組合せであり、好ましくは、BMOVである、請求項9に記載の使用のための医薬組成物。
- 少なくとも1種の薬学的に許容される添加剤が、リン酸緩衝生理的食塩水を含み、前記リン酸緩衝生理的食塩水が、NaH2PO4.H2O1.86g/l、Na2HPO4.2H2O9.50g/l及びNaCl4.40g/lを含み、好ましくは、前記薬学的に許容される添加剤が、NaH2PO4.H2O約1.86g/l、Na2HPO4.2H2O約9.50g/l及びNaCl約4.40g/lからなるリン酸緩衝生理的食塩水からなる、請求項9又は10に記載の使用のための医薬組成物。
- 生理的に許容される有機及び/又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む医薬組成物が、患者に経口投与され、前記医薬組成物が、経口投与用のカプセル、錠剤、丸剤、又は水溶性粉末として提供される、請求項8に記載の使用のための医薬組成物。
- 生理的に許容される有機及び/又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む医薬組成物の単一用量が、患者に投与される、又は用量レジメンが、12h〜48hの間当たり、生理的に許容される有機及び/又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む医薬組成物の少なくとも2回投与量、好ましくは、16h〜24hの間の2回投与量の患者への投与である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 患者に投与される生理的に許容される有機及び/又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む医薬組成物の投与量が、患者の体重kg当たり、生理的に許容される有機及び/又は無機バナジウム化合物又は複合体0.01mg〜30mgの間、好ましくは、患者の体重kg当たり、生理的に許容される有機及び/又は無機バナジウム化合物又は複合体0.1mg〜15mgの間、より好ましくは、患者の体重kg当たり、生理的に許容される有機及び/又は無機バナジウム化合物又は複合体約0.15mg〜10mgの間、最も好ましくは、患者の体重kg当たり、生理的に許容される有機及び/又は無機バナジウム化合物又は複合体約0.5mg〜2.5mgの間を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 患者がストレスを受ける期間において、患者に投与される、請求項1〜14のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 医薬組成物の第1の単一用量が、患者がストレスを受ける96h〜10h前の間、好ましくは、72h〜12h前の間、より好ましくは、48h〜14h前の間、最も好ましくは、24h〜16h前の間の時点で、患者に投与され、医薬組成物の第2の単一用量が、患者がストレスを受ける8h〜0h前の間、好ましくは、5h〜3h前の間の時点で、患者に投与され、好ましくは、前記第1の単一用量が、24h〜16h前の間で投与され、前記第2の単一用量が、患者がストレスを受ける約3h前に投与される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 医薬組成物の第1の単一用量が、患者がストレスを受ける96h〜0h前の間、好ましくは、72h〜1h前の間、より好ましくは、48h〜2h前の間、最も好ましくは、24h〜3h前の間の時点で、患者に投与され、医薬組成物の第2の単一用量が、患者がストレスを受ける期間中、患者に投与される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 医薬組成物の第1の単一用量が、患者がストレスを受ける、96h〜10h前の間、好ましくは、72h〜12h前の間、より好ましくは、48h〜14h前の間、最も好ましくは、24h〜16h前の間の時点で、患者に投与され、医薬組成物の第2の単一用量が、患者がストレスを受ける、8h〜0h前の間、好ましくは、5h〜3h前の間の時点で、患者に投与され、医薬組成物の第3の単一用量が、患者がストレスを受ける期間中、患者に投与される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 水溶液として又は例えば、散剤、錠剤、丸剤、及びカプセルなどの、固形剤形として提供され、医薬組成物の投与量が、患者の体重kg当たり、生理的に許容される有機及び/又は無機バナジウム化合物又は複合体を約0.01mg〜30mgの間で、好ましくは、患者の体重kg当たり、生理的に許容される有機及び/又は無機バナジウム化合物又は複合体を約0.5mg〜2.5mg含む、請求項16〜18のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 水溶液として又は例えば、散剤、錠剤、丸剤、及びカプセルなどのような固形剤形として提供され、医薬組成物の投与量が、患者の体重kg当たり、生理的に許容される有機及び/又は無機バナジウム化合物又は複合体を約0.01mg〜30mgの間で含み、医薬組成物の投与量を、前記患者に投与することによって、前記患者において、血漿曝露レベルが、元素状態のバナジウム25ng/ml〜2500ng/mlの間、又は好ましくは、100ng/ml〜1000ng/mlの間で提供される、請求項14〜19のいずれか一項に記載の使用ための医薬組成物。
- 患者が受けるストレスが、心的外傷、例えば、外科手術によって引き起こされる心的外傷、医療処置により引き起こされる医学的な心的外傷、医原性の損傷により引き起こされる心的外傷などである、及び/又は患者が受けるストレスが、感染症、1種又は複数の医薬(複数可)の投与、生命を脅かす状態による長期若しくは短期の急性の心理ストレス、例えば、潜在的に生命を脅かす状態及び事故などのうちいずれか1種又は複数によって引き起こされる、請求項16〜20のいずれか一項に記載の使用ための医薬組成物。
- 患者がストレスを受ける期間中の患者の血液中のグルコース含有量の増加が、患者がストレスを受ける3h〜0分前の時点での患者の血液中のグルコース含有量と比較して、好ましくは、患者が、ストレスを受け始める時点での患者の血液中のグルコース含有量と比較して、約100%未満、好ましくは、約65%未満、より好ましくは、約30%未満、最も好ましくは、約6%未満である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の使用ための医薬組成物。
- 患者がストレスを受ける期間の最初の1〜8時間の間、好ましくは、患者がストレスを受ける期間の最初の約3時間の間、患者の血液中のグルコース含有量の増加が、患者がストレスを受ける3h〜0分前の時点での患者の血液中のグルコース含有量と比較して、好ましくは、患者が、ストレスを受け始める時点での患者の血液中のグルコース含有量と比較して、約100%未満、好ましくは、約65%未満、より好ましくは、約30%未満、最も好ましくは、約6%未満である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 患者がストレスを受ける期間の最初の1〜8時間の間、好ましくは、患者がストレスを受ける期間の最初の約3時間の間、患者の血液中のグルコース含有量の増加が、患者がストレスを受ける3h〜0分前の時点での患者の血液中のグルコース含有量と比較して、好ましくは、患者がストレスを受け始める時点での患者の血液中のグルコース含有量と比較して、約−25%〜約100%の間、好ましくは、約0%〜約75%の間、より好ましくは、約5%〜約65%の間、最も好ましくは、約30%である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
- 患者に与えられるストレスが、外科手術、例えば、心臓外科手術、切断手術、腫瘍切除手術、脳手術、移植手術、止血の回復に関連する手術、骨折の治療に関連する外科手術、臓器若しくは骨の再建に関連する外科手術、例えば、臀部移植手術、血管外科手術、バイパス手術、創傷の閉鎖、皮膚、骨、臓器、組織、動脈、静脈への傷害の治療、医療処置、医原性の損傷、感染症、1種又は複数の医薬(複数可)の投与、急性の心理ストレス、事故などのうちのいずれか1つ又は複数の間で起こる心的外傷によって引き起こされるストレスである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の使用ための医薬組成物。
- 請求項1〜25のいずれか一項に記載の使用のための生理的に許容される有機及び/又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む医薬組成物の少なくとも2回投与量を含む容器を備える部品のキットであって、ストレスを受けるようになる患者においてストレス誘発性代謝異常(ストレスは、患者において生理的緊張の状態を誘発する)の予防又は軽減において、前記容器中に提供される、生理的に許容される有機及び/又は無機バナジウム化合物又は複合体を含む医薬組成物の使用のための指示をさらに備える、部品のキット。
- 生理的に許容される有機及び/又は無機バナジウム化合物又は複合体、好ましくは、BMOVを含む医薬組成物の単一用量を含む第1の容器並びに生理的に許容される有機及び/又は無機バナジウム化合物又は複合体、好ましくは、BMOVを含む医薬組成物の単一用量を含む第2の容器を備える、請求項26に記載の部品のキット。
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