RU2624495C2 - Применение соединений ванадия для поддержания нормогликемии у млекопитающего - Google Patents
Применение соединений ванадия для поддержания нормогликемии у млекопитающего Download PDFInfo
- Publication number
- RU2624495C2 RU2624495C2 RU2013144749A RU2013144749A RU2624495C2 RU 2624495 C2 RU2624495 C2 RU 2624495C2 RU 2013144749 A RU2013144749 A RU 2013144749A RU 2013144749 A RU2013144749 A RU 2013144749A RU 2624495 C2 RU2624495 C2 RU 2624495C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- renal
- acute
- minutes
- Prior art date
Links
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title description 31
- 150000003682 vanadium compounds Chemical class 0.000 title description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 47
- XUOLEICXAPEOSI-UHFFFAOYSA-L 2-methyl-4-oxopyran-3-olate;oxovanadium(2+) Chemical compound [V+2]=O.CC=1OC=CC(=O)C=1[O-].CC=1OC=CC(=O)C=1[O-] XUOLEICXAPEOSI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 31
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 230000037328 acute stress Effects 0.000 claims abstract description 24
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 22
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 18
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 11
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 10
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 10
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 8
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 8
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 8
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 7
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 7
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 7
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 claims description 7
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000011649 selenium Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 7
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 7
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 7
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 6
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011651 chromium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 235000012721 chromium Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 3
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 claims 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 27
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 27
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 27
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 abstract description 24
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 17
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 9
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 9
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 9
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 9
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 8
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 6
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 5
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 5
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000013519 Lipocalin-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010051335 Lipocalin-2 Proteins 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 4
- -1 vanadium biguanide complexes Chemical class 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 3
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 3
- 210000002796 renal vein Anatomy 0.000 description 3
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 244000118350 Andrographis paniculata Species 0.000 description 2
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026745 Fatty acid-binding protein, liver Human genes 0.000 description 2
- 101710188974 Fatty acid-binding protein, liver Proteins 0.000 description 2
- 101710189565 Fatty acid-binding protein, liver-type Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 210000002254 renal artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 208000003918 Acute Kidney Tubular Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010152 Bonferroni least significant difference Methods 0.000 description 1
- 101100028213 Caenorhabditis elegans osm-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920005479 Lucite® Polymers 0.000 description 1
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038540 Renal tubular necrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229940006919 dexdomitor Drugs 0.000 description 1
- HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N dexmedetomidine Chemical compound C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CN=C[N]1 HRLIOXLXPOHXTA-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229960004253 dexmedetomidine Drugs 0.000 description 1
- VPNGEIHDPSLNMU-MERQFXBCSA-N dexmedetomidine hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](C)C=2C(=C(C)C=CC=2)C)=CNC=N1 VPNGEIHDPSLNMU-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- UUUGYDOQQLOJQA-UHFFFAOYSA-L vanadyl sulfate Chemical compound [V+2]=O.[O-]S([O-])(=O)=O UUUGYDOQQLOJQA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940041260 vanadyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000352 vanadyl sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229940075601 voluven Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/30—Copper compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/34—Copper; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone (parathormone); Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Abstract
Изобретение относится к фармакологии и медицине. Предложена фармацевтическая композиция, включающая бис-(мальтолато)оксованадий(IV), для поддержания нормогликемии у пациента в критическом состоянии, страдающего от острого стресса, представляющего собой острую почечную недостаточность, или острую коронарную недостаточность, или то и другое. Технический результат состоит в достижение повышенной микрососудистой оксигенации и повышенной эффективной утилизации кислорода в почках у указанного пациента. 13 з.п. ф-лы, 7 ил., 1 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу поддержания нормогликемии у млекопитающего, нуждающегося в этом, предпочтительно у пациента в критическом состоянии, страдающего от острого стресса. Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения или ограничения почечной ишемии-реперфузии (I/R) у млекопитающего, нуждающегося в этом, предпочтительно у пациента в критическом состоянии, страдающего от острого стресса. Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения, ограничения или лечения кардиоренальных расстройств у млекопитающего, нуждающегося в этом, предпочтительно у пациента в критическом состоянии, страдающего от острого стресса. Настоящее изобретение также относится к лекарственной композиции для применения для поддержания нормогликемии у пациента в критическом состоянии, страдающего от острого стресса.
Уровень техники, к которому относится изобретение
У большого количества пациентов, страдающих от острого стресса, например, инсульта или инфаркта миокарда, развивается гипергликемия, даже если ранее у пациента не был диагностирован диабет. Такая индуцированная стрессом гипергликемия связана с высоким риском смертности как после инсульта, так и после инфаркта миокарда. Более того, индуцированная стрессом гипергликемия может являться фактором риска повреждения головного мозга (см. Sarah E. Capes с соавт., Stroke 2001, 32, страница 2426).
К тому же, гипергликемия и инсулинорезистентность являются распространенными у пациента в критическом состоянии в целом, даже при предшествующем нормальном гомеостазе глюкозы (см. US 2005/171503, включенный посредством ссылки).
G. Van den Berghe с соавт. (N. Engl. J. Med. 2001, 345, 1359-1367) обнаружили, что даже умеренная гипергликемия, как у пациентов-диабетиков, так и у пациентов, не страдающих диабетом, вызывает прямое или косвенное повреждение жизненно важных органов и систем. Интенсивная инсулинотерапия снижает общую ICU (Отделение Интенсивной Терапии, ОИТ) смертность с 8% до 4,6%, и с 20,2% до 10,6% среди пациентов, требующих более пяти дней интенсивной терапии. Интенсивная инсулинотерапия также значительно снижает инфекции кровяного русла, длительное воспаление, острую почечную недостаточность, полинейропатию критических состояний и необходимость в трансфузиях. Так, жесткое поддержание нормогликемии с интенсивной инсулинотерапией снижает смертность в интенсивной терапии и больничную смертность, а также заболеваемость взрослых пациентов в критическом состоянии в ОИТ.
Тем не менее, интенсивная инсулинотерапия требует знания уровня сахара в крови пациента, что требует частого забора образцов крови (капиллярного русла). Это делает необходимым тратить значительное время медицинской сестры или лаборанта, и многие пациенты, особенно не страдающие диабетом, находят повторные заборы образцов крови неприемлемыми. Более того, периодически взятые образцы крови могут быть взяты недостаточно часто для составления точной картины уровня сахара в крови. Другие недостатки интенсивной инсулинотерапии включают повышение риска гипогликемии (в области техники известно, что гипогликемия повышает риск развития инфаркта миокарда и желудочковой аритмии; см. US 2005/171503, включенный посредством ссылки), седацию, которая может маскировать гипогликемию, и расхождение мнений о том, когда вводить инсулин и к каким пациентам применить протокол.
Так, хотя инсулинотерапия несомненно имеет преимущества для пациентов в критическом состоянии, как рассмотрено выше, в области техники все еще существует необходимость предоставления способа для управления введением инсулина пациентам в критическом состоянии, в частности пациентам в критическом состоянии, страдающим от острого стресса.
Острая почечная недостаточность (ОПН) представляет собой клинический синдром, характеризующийся быстрым ухудшением функции почек, которое развивается в течение дней. ОПН часто вызывает острый тубулярный некроз (ОТН), который является следствием ишемического и/или нефротоксического поражения. Во всей мировой популяции ежегодно отмечают приблизительно 200 случаев тяжелой ОПН на миллион человек. Некоторые лекарственные средства, например, антиоксиданты, блокаторы кальциевых каналов, диуретики, вазоактивные вещества, факторы роста и противовоспалительные средства, исследуют на предмет их эффективности в клинических испытаниях, но их клиническое применение оказывается небольшим или отсутствует.
US 5300496, US 5527790, US 5620967, US 5866563 и US 5888993, включенные посредством ссылки, раскрывают применение соединений ванадия для лечения сахарного диабета, гипертензии, ожирения и сходных состояний, связанных с хронически повышенным уровнем сахара в крови.
US 5885980, включенный посредством ссылки, раскрывает фармацевтическую композицию для лечения диабета, эта фармацевтическая композиция включает VO2+-образующий компонент и мелкодисперсный глибурид. Пример 5 в US 5885980 раскрывает лечение пациентки с диабетом I типа, которую госпитализировали в ОИТ по поводу хронической гипергликемии, при помощи комбинации инсулина, ванадилсульфата и глиназы, антидиабетического лекарственного средства типа сульфонилмочевины, которое часто применяют для лечения диабета II типа. Тем не менее, глиназа может вызывать гипогликемию, и гипогликемия, определяемая как снижение уровня глюкозы в крови ниже 0,3 ммоль/л, повышает риск развития инфаркта миокарда и желудочковой аритмии (см. US 2005/171503).
US 6287586, включенный посредством ссылки, раскрывает фармацевтическую композицию конкретных комплексов бигуанида ванадия для лечения гипергликемии и связанных с ней расстройств.
US 6579540, включенный посредством ссылки, раскрывает применение физиологически приемлемых соединений ванадия для профилактического лечения вторичных повреждений тканей, где указанные повреждения тканей являются результатом первичного повреждения и где первичное повреждение вызвано травмой, например, реперфузией после ишемии (инфаркт). US 6579540, тем не менее, не раскрывает применение физиологически приемлемых соединений ванадия для лечения гипергликемии или почечной ишемии-реперфузии у пациента в критическом состоянии.
US 6852760, включенный посредством ссылки, раскрывает применение комбинации соединения сульфонилмочевины, биологически доступного источника хрома и биологически доступного источника ванадия для лечения диабета.
Следовательно, применение соединений ванадия для контролирования гипергликемии у пациента с диабетом известно в области техники. Тем не менее, диабет представляет собой хроническое заболевание. Пациентов в критическом состоянии, тем не менее, госпитализируют на относительно непродолжительный период времени, в частности, от одного до нескольких дней, и в частности, в отделение интенсивной терапии (ОИТ). Так, пациенты, страдающие диабетом, составляют другой класс пациентов, нежели пациенты в критическом состоянии.
P.A. McCullough, Int. J. Nephrol., Volume 2011, Article ID 762590 (дата выпуска: 10.4061/2011/762590) предполагает, что существует взаимосвязь между сердечно-сосудистыми расстройствами и почечными расстройствами. Эту взаимосвязь обозначают как «кардиоренальные» расстройства.
В настоящее время контрасто-индуцированную, предпочтительно радиоконтраст-индуцированную нефропатию лечат при помощи N-ацетилцистеина.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способу поддержания нормогликемии у млекопитающего, нуждающегося в этом, предпочтительно у пациента в критическом состоянии, страдающего от острого стресса, где фармацевтическую композицию, включающую физиологически приемлемое органическое и/или неорганическое соединение ванадия или комплекс, вводят указанному млекопитающему.
Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения или ограничения почечной ишемии-реперфузии (I/R) у млекопитающего, нуждающегося в этом, предпочтительно у пациента в критическом состоянии, страдающего от острого стресса, где фармацевтическую композицию, включающую физиологически приемлемое органическое и/или неорганическое соединение ванадия или комплекс, вводят указанному млекопитающему.
Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения, ограничения или лечения кардиоренальных расстройств у млекопитающего, нуждающегося в этом, предпочтительно у пациента в критическом состоянии, страдающего от острого стресса, где фармацевтическую композицию, включающую физиологически приемлемое органическое и/или неорганическое соединение ванадия или комплекс, вводят указанному млекопитающему.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции для применения для поддержания нормогликемии у пациента в критическом состоянии, страдающего от острого стресса.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, включающей физиологически приемлемое органическое и/или неорганическое соединение ванадия или комплекс, для применения для предотвращения или ограничения почечной ишемии-реперфузии (I/R) у пациента в критическом состоянии, страдающего от острого стресса.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей физиологически приемлемое органическое и/или неорганическое соединение ванадия или комплекс, фармакологически приемлемый носитель и второй ингредиент, указанный второй ингредиент выбирают из группы магния, рыбьего жира, калия, меди, селена, витамина D, витамина Е, хрома и смеси вышеперечисленных веществ.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей физиологически приемлемое органическое и/или неорганическое соединение ванадия или комплекс, для применения для предотвращения или лечения контраст-индуцированной нефропатии у млекопитающего, нуждающегося в этом.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, включающей физиологически приемлемое органическое и/или неорганическое соединение ванадия или комплекс, для применения для предотвращения, ограничения или лечения кардиоренальных расстройств у млекопитающего, нуждающегося в этом.
Описание фигур
Фиг.1 показывает исходное (BSLN) среднее артериальное (art.) давление и через 30 минут ишемии и 90 минут реперфузии (R 90 мин).
Фиг.2 показывает исходную (BSLN) почечную сосудистую резистентность (vasc. res.) (верхний ряд), почечный кровоток (средний ряд) и почечную доставку кислорода (нижний ряд) и через 30 минут ишемии и 90 минут реперфузии (R 90 мин).
Фиг.3 показывает исходное (BSLN) почечное микрососудистое напряжение кислорода (μPO2) в корковом слое (верхний ряд) и мозговом слое (нижний ряд) и через 30 минут ишемии и 90 минут реперфузии (R 90 мин).
Фиг.4 показывает исходное (BSLN) почечное потребление кислорода (верхний ряд), количество требуемого для реабсорбции натрия кислорода (VO2/Tna+) (средний ряд) и клиренс креатинина (creat. clear.) (нижний ряд) и через 30 минут ишемии и 90 минут реперфузии (R 90 мин).
Фиг.5 показывает исходный (BSLN) диурез и через 30 минут ишемии и 90 минут реперфузии (R 90 мин).
Фиг.6 показывает экспрессию IL-6 и iNOS (индуцибельная синтаза оксида азота) (верхний ряд) и появление MPO-меченных лейкоцитов (нижний ряд) через 30 минут ишемии и 90 минут реперфузии (R 90 мин).
Фиг.7 показывает экспрессию IL-6 и iNOS (верхний ряд) и появление MPO-меченных лейкоцитов (нижний ряд) через 30 минут ишемии и 90 минут реперфузии (R 90 мин).
Подробное описание изобретения
Определения
Глагол «включать», как применяют в этом описании и в формуле изобретения, и его формы спряжения применяют в его неограниченном значении для обозначения того, что предмет, следующий за словом, включен, но предметы, конкретно не обозначенные, не исключены. В дополнение, единственное число подразумевает возможность использования множественного числа, за исключением случаев, когда контекст ясно требует наличие одного и только одного элемента.
В этом документе термин “пациенты в критическом состоянии” относится к группе пациентов, которых госпитализируют на относительно короткий промежуток времени, в частности от одного до нескольких дней, более конкретно от одного до семи дней, в отделение интенсивной терапии (ОИТ). Предпочтительно термин “пациенты в критическом состоянии” относится к группе пациентов, страдающих от острого стресса, в частности от острой почечной недостаточности (ОПН), острой сердечной недостаточности (ACI) или от обоих заболеваний. Предполагают, что почечная ишемия-реперфузия (I/R) почки, которая может развиться в результате или во время операции на сердце или сосудах, трансплантации почки, избирательного восстановления аневризмы аорты и шока (например, кардиогенного, геморрагического или септического шока), влияет на микроциркуляцию, которая предотвращает правильную реперфузию тканей. Это может привести к нежелательным эффектам, таким как гипоксия почки, оксидативный стресс и необратимое повреждение с органной недостаточностью.
Термин “кардиоренальные расстройства” определяют как расстройства работы органов, таких как сердце и почки, при которых острая или хроническая дисфункция одного органа может вызвать острую или хроническую дисфункцию другого органа. Предложено несколько возможных патофизиологических механизмов для каждого расстройства.
Настоящее изобретение, таким образом, относится к способу поддержания нормогликемии у млекопитающего, нуждающегося в этом, предпочтительно у пациента в критическом состоянии, страдающего от острого стресса, где фармацевтическую композицию, включающую физиологически приемлемое органическое или неорганическое соединение ванадия или комплекс, вводят указанному млекопитающему.
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу предотвращения или ограничения почечной ишемии-реперфузии (I/R) у млекопитающего, нуждающегося в этом, предпочтительно у пациента в критическом состоянии, страдающего от острого стресса, где фармацевтическую композицию, включающую физиологически приемлемое органическое или неорганическое соединение ванадия или комплекс, вводят указанному млекопитающему. Более конкретно настоящее изобретение дополнительно относится к способу предотвращения или ограничения почечной ишемии-реперфузии (I/R) почки млекопитающего, нуждающегося в этом, предпочтительно у пациента в критическом состоянии, страдающего от острого стресса, где фармацевтическую композицию, включающую физиологически приемлемое органическое или неорганическое соединение ванадия или комплекс, вводят указанному млекопитающему.
Неожиданно обнаружено, что фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением значительно повышает микрососудистую оксигенацию в корковом слое почки и в мозговом слое у млекопитающего, нуждающегося в этом, предпочтительно у пациента в критическом состоянии, где ранее микрососудистая оксигенация была снижена из-за I/R повреждения.
Также неожиданно обнаружено, что фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением повышает почечную эффективность потребления кислорода у млекопитающего, нуждающегося в этом, предпочтительно у пациента в критическом состоянии, вызванном ранее развившимся I/R повреждением.
Более того, неожиданно обнаружено, что фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением значительно снижает повреждение почки у млекопитающего, нуждающегося в этом, предпочтительно у пациента в критическом состоянии, вызванном ранее развившимся I/R повреждением.
Настоящее изобретение также относится к способу предотвращения или лечения контраст-индуцированной, предпочтительно радиоконтраст-индуцированной нефропатии, которая представляет собой форму острой почечной недостаточности (ОПН) у млекопитающего, нуждающегося в этом, где фармацевтическую композицию, включающую физиологически приемлемое органическое или неорганическое соединение ванадия или комплекс, вводят указанному млекопитающему.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения пациенты в критическом состоянии не страдают диабетом.
В соответствии с настоящим изобретением является предпочтительным, чтобы острый стресс был вызван повреждением, инсультом, травмой, медицинским лечением, инфекцией, ударом, операцией сосудистого или коронарного шунтирования, шоком, предпочтительно кардиогенным, геморрагическим или септическим, или лечением инфаркта миокарда.
Предпочтительно уровни глюкозы в крови поддерживают у млекопитающего, предпочтительно у пациента в критическом состоянии, на уровне между приблизительно 80 и приблизительно 110 мг/дл (от приблизительно 4,4 до приблизительно 6,1 ммоль/л). Предпочтительно уровни глюкозы в крови поддерживают между приблизительно 85 и приблизительно 100 мг/дл.
В соответствии с вариантом осуществления фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением, которое включает физиологически приемлемое органическое или неорганическое соединение ванадия или комплекс, вводят парентерально. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию вводят внутривенно.
Поскольку пациентов в критическом состоянии госпитализируют в отделение интенсивной терапии (ОИТ), способы в соответствии с настоящим изобретением проводят в течение от одного до семи дней, предпочтительно от одного до шести дней, более предпочтительно от одного до пяти дней, еще более предпочтительно от одного до четырех дней, еще более предпочтительно от одного до трех дней, еще более предпочтительно от одного до двух дней и, в частности, в течение только одного дня.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения предпочтительно, что инсулин или аналог инсулина совместно вводят млекопитающему, предпочтительно пациенту в критическом состоянии.
В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения антиаритмическое лекарственное средство совместно вводят млекопитающему, предпочтительно пациенту в критическом состоянии.
В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения пищевую добавку совместно вводят млекопитающему, предпочтительно пациенту в критическом состоянии. Предпочтительно пищевую добавку выбирают из группы магния, рыбьего жира, калия, меди, селена, витамина D, витамина Е и смеси вышеперечисленных веществ.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения физиологически приемлемым органическим и/или неорганическим соединением ванадия или комплексом является бис(мальтолато)оксованадий (IV) (также известный как BMOV). BMOV и способы его получения известны в области техники (CAS 38213-69-3).
Настоящее изобретение, таким образом, также относится к фармацевтическим композициям, включающим физиологически приемлемое органическое и/или неорганическое соединение ванадия или комплекс, фармацевтически приемлемый носитель и второй ингредиент, где указанный второй ингредиент выбирают из группы магния, рыбьего жира, калия, меди, селена, витамина D, витамина Е и смеси вышеперечисленных веществ.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей физиологически приемлемое органическое и/или неорганическое соединение ванадия или комплекс, для поддержания нормогликемии у пациента в критическом состоянии, страдающего от острого стресса.
Предпочтительно, чтобы пациенты в критическом состоянии не страдали диабетом, как описано выше.
Предпочтительно острый стресс вызван повреждением, инсультом, травмой, медицинским лечением, инфекцией, ударом, операцией сосудистого или коронарного шунтирования или лечением инфаркта миокарда.
В соответствии с настоящим изобретением является предпочтительным, что фармацевтическую композицию вводят в достаточных количествах так, чтобы поддерживать уровни глюкозы в крови между приблизительно 80 и приблизительно 110 мг/дл (от приблизительно 4,4 до приблизительно 6,1 ммоль/л), предпочтительно между приблизительно 85 и приблизительно 100 мг/дл.
Предпочтительно фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением вводят парентерально или внутривенно.
Предпочтительно фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением вводят в течение от одного до семи дней, предпочтительно от одного до шести дней, более предпочтительно от одного до пяти дней, еще более предпочтительно от одного до четырех дней, еще более предпочтительно от одного до трех дней, еще более предпочтительно от одного до двух дней и, в частности, в течение только одного дня.
Фармацевтическая композиция в соответствии с настоящим изобретением может также включать инсулин или аналог инсулина, антиаритмическое лекарственное средство, пищевую добавку или комбинацию вышеперечисленных веществ. Предпочтительно пищевую добавку выбирают из группы магния, рыбьего жира, калия, меди, селена, витамина D, витамина Е, хрома и смеси вышеперечисленных веществ.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, включающей физиологически приемлемое органическое и/или неорганическое соединение ванадия или комплекс, для применения для предотвращения или ограничения почечной ишемии-реперфузии (I/R) у пациента в критическом состоянии, страдающего от острого стресса.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей физиологически приемлемое органическое и/или неорганическое соединение ванадия или комплекс, фармацевтически приемлемый носитель и второй ингредиент, где указанный второй ингредиент выбирают из группы магния, рыбьего жира, калия, меди, селена, витамина D, витамина Е и смеси вышеперечисленных веществ.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей физиологически приемлемое органическое и/или неорганическое соединение ванадия или комплекс, для применения для предотвращения или лечения контраст-индуцированной нефропатии у млекопитающего, нуждающегося в этом. Предпочтительно млекопитающим является пациент в критическом состоянии, страдающий от острого стресса.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей физиологически приемлемое органическое и/или неорганическое соединение ванадия или комплекс, для применения для предотвращения, ограничения или лечения кардиоренальных расстройств у млекопитающего, нуждающегося в этом. Предпочтительно млекопитающим является пациент в критическом состоянии, страдающий от острого стресса.
Примеры
Материалы и методы
Животные
Этот протокол исследования рассмотрен и одобрен институционным Комитетом по экспериментам над животными Академического медицинского центра при университете Амстердама. Уход и обращение с животными соответствуют инструкциям Института для лабораторных животных по исследованию ухода и использования лабораторных животных.
В этом исследовании использовали тридцать две крысы Wistar мужского пола (Harlan Netherlands BV, Horst, Нидерланды) со средней массой тела 280±30 г. Животные находились на карантине до начала исследования в течение 1 недели для акклиматизации к их новой среде обитания, их разместили попарно в обычных клетках в комнате с управляемым светом при 22±1°С с относительной влажностью 55±10%. Все животные получали стандартный лабораторный крысиный корм и воду для потребления в неограниченном количестве.
Хирургическая операция
Всех животных предварительно анестезируют при помощи смеси кетамина (Nimatek, Eurovet Animal Health BV, Bladel, Нидерланды; 90 мг/кг), дексмедетомидина (Dexdomitor, Pfizer Animal Health BV, Capelle aan den Ijssel, Нидерланды; 0,5 мг/кг) и атропина сульфата (Centrafarm BV, Etten-Leur, Нидерланды; 0,05 мг/кг) интраперитонеально. После проведения анестезии область между рукояткой грудины, нижней челюстью и левым боком в проекции левой почки бреют и очищают до начала хирургической процедуры. В течение оставшегося хирургического вмешательства и экспериментальных процедур анестезию поддерживают при помощи трахеотомии и механической вентиляции с содержанием кислорода во вдыхаемом воздухе (FiO2) 0,4. Температуру тела поддерживают на уровне 37±0,5°С в течение всего эксперимента. Настройки вентилятора изменяют для поддержания артериального рСО2 между 35 и 40 мм рт. ст.
Для введения лекарственного средства и жидкости, а также для мониторинга гемодинамики канюлируют три сосуда при помощи полиэтиленовых катетеров (наружный диаметр = 0,9 мм; Braun, Melsungen, Германия). Катетер в правой сонной артерии связан с датчиком давления для мониторинга артериального давления и частоты сердечных сокращений. Правую яремную вену канюлируют для длительных инфузий лактата Рингера (Baxter, Utrecht, Нидерланды) со скоростью 15 мл/кг/ч. Бедренную артерию канюлируют для забора образцов крови для анализа газов крови. Животные находятся под общей анестезией в течение всех экспериментов и получают длительно внутривенно разведенный кетамин или анальгетические лекарственные средства. Выделяют левую почку, декапсулируют, иммобилизуют в Lucite (т.е., в поли(метилметакрилате); PMMA) в специально изготовленной чашке через приблизительно 4-сантиметровый разрез по левому боку. Почечную артерию и вену аккуратно выделяют для сохранения окружающих нервов и надпочечника. Периваскулярный ультразвуковой датчик транзиторной пробы вдыхаемого воздуха (тип 0,7 RB; Transonic Systems, Ithaca, Нью-Йорк, США) размещают вокруг левой почечной артерии и соединяют с расходомером (T206; Transonic Systems, Ithaca, Нью-Йорк, США) для длительного измерения почечного кровотока (RBF). Изолируют левый мочеточник, перевязывают и канюлируют при помощи полиэтиленового катетера (внешний диаметр = 0,9 мм; Braun, Melsungen, Германия) для сбора мочи. Маленький кусочек алюминиевой фольги (10×10 мм) размещают по тыльной стороне почечной вены для предотвращения вклада расположенных и подлежащих тканей от помех сигналам фосфоресценции в измерении венозного рО2. После протокола операции (приблизительно 60 минут) одно оптическое волокно размещают на 1 мм выше декапсулированной почки, а другое оптическое волокно на 1 мм выше почечной вены для измерения оксигенации при помощи технологии времени жизни фосфоресценции (20). Затем внутривенно вводят Оксифор G2 (Oxygen Enterprises, Филадельфия, Пенсильвания, США; 6 мг/кг) в течение 5 минут, после чего в течение 30 минут наступает время стабилизации.
Операционное поле закрывают увлажненным марлевым компрессом в течение всего эксперимента для предотвращения высыхания выделенных тканей в операционном поле. Технология времени жизни фосфоресценции описана более подробно в другом месте (20). Эксперимент прекращают путем инфузии 1 мл 3 моль хлорида калия. Наконец, почку удаляют, взвешивают и передают для гистологического исследования. Правильное размещение катетеров также проверяют посмертно.
Протокол эксперимента
После выполнения хирургической операции и 30 минут стабилизации животных случайным образом распределяют в следующие группы: BMOV 7 мг/кг (n=6); BMOV 15 мг/кг (n=6); I/R контроль (n=8); контроль времени (n=3). Инфузию BMOV начинают за 15 минут до 30-минутного периода ишемии и продолжают в течение всего эксперимента.
Параметры гемодинамики и газов крови
Среднее артериальное давление (MAP) длительно мониторируют по правой общей сонной артерии. Дополнительно почечный артериальный кровоток [RBF; мл/мин] записывают длительно при помощи транзитно-временного датчика потока (тип 0,7 RB; Transonic Systems Inc., Ithaca, Нью-Йорк). Образцы артериальной крови (0,5 мл) забирают из сонной артерии в начале (BSLN) и через 90 минут после ишемии (R 90 мин). Образцы крови замещают таким же объемом HES130/0,4 (Voluven®, 6% HES130/0,4; Fresenius Kabi Nederland B.V., Schelle, Бельгия). Образцы используют как для определения значений газов крови (ABL505 анализатор газов крови; Radiometer, Копенгаген, Дания), так и для определения концентрации гемоглобина, сатурации гемоглобина кислородом, а также концентраций натрия и калия (OSM 3; Radiometer).
Почечная микрососудистая и венозная рО2
Кислород-связывающее фосфоресцирующее время жизни систематически вводимого, нацеленного на альбумин (и таким образом ограничивающего кровоток) фосфоресцирующего контраста (Oxyphor G2; Oxygen Enterprises, Ltd. Philadelphia, PA, США) измеряют при помощи двойного длинноволнового пространственно-временного фосфориметра, и также применяют для определения изменений в микрососудистом и венозном рО2 (μPO2). Oxyphor G2 (двухслойный глутамат дендример тетра-(4-карбоксифенил)бензопорфирина) имеет два пика раздражения (λ раздражения 1 = 440 нм, λ раздражения 2 = 632 нм) и один пик эмиссии (λ эмиссии = 800 нм), что позволяет одновременно измерять время жизни в корковом слое почки и внешнем мозговом слое из-за разницы оптической глубины проникания возбуждающего света. Для измерения почечного венозного рО2 (PrvO2) применяют монодлинноволновой частотный фосфориметр. Корреляцию между измеренным временем жизни и значением рО2 выражают при помощи уравнения Stern-Volmer: l/τ=(l/τ0)+kq [О2], где τ обозначает измеренное время жизни, τ0 обозначает время жизни при концентрации кислорода, равной нулю мм рт.ст. и где kq является известной связывающей константой.
Функция почек
Образцы мочи из левого мочеточника собирают для анализа объема мочи и концентрации креатинина. Образцы плазмы для анализа концентрации креатинина получают в середине периода сбора мочи. Концентрации креатинина в моче и плазме определяют при помощи колориметрии. Клиренс креатинина (Clearcrea [мл/мин]) определяют как индекс уровня гломерулярной фильтрации.
Расчеты клиренса производят, применяя стандартную формулу:
Clearcrea=(Ucrea×V)/Pcrea,
где Ucrea обозначает концентрацию креатинина в моче, V обозначает объем мочи за единицу времени и Pcrea - концентрацию креатинина в плазме.
Более того, все образцы мочи анализируют на предмет концентрации натрия (Na+). Экскреторную фракцию Na+ (EFNa+ [%]) применяют в качестве маркера тубулярной функции и рассчитывают следующим образом:
EFNa+=(UNa+×Pcrea)/(PNa+×Ucrea)×100,
где UNa+ обозначает концентрацию Na+ в моче и PNa+ - концентрацию Na+ в плазме.
Clearcrea и EFNa+ определяют в начале и после реперфузии.
Иммуногистохимический анализ
Ткани почки фиксируют в 4% растворе формалина и погружают в парафин. Срезы почки (5 мкм) депарафинируют при помощи ксилена и регидратируют при помощи этанола снижающейся концентрации и, наконец, при помощи воды. Извлечение антигена завершается путем нагревания стекол в цитратном буфере (pH 6,0) (Thermo Scientific, AP-9003-500) в течение 10 минут. Стекла оставляют для охлаждения на 20 минут при комнатной температуре и затем промывают дистиллированной водой. Окружение срезов маркируют при помощи PAP ручки. Активность эндогенной пероксидазы блокируют при помощи 3% раствора H2O2 в течение 10 минут при комнатной температуре и далее промывают дистиллированной водой и PBS. Блокирующий реагент (Lab Vision, TA-125-UB) наносят на каждый срез, после чего в течение 5 минут при комнатной температуре в камере влажности проводят инкубацию. Срезы почки инкубируют в течение ночи при 4°C с кроличьим поликлональным iNOS антителом (iNOS, Ab-1, Rabbit Pab, RB-1605-P, NeoMarkers Fremont, CA) и IL-6 (Abcam, 6672) и инкубируют в течение 1 часа при комнатной температуре с антимиелопероксидазными (MPO) антителами (Myeloperoxidase Ab-1, RB-373-А, NeoMarkers, Fremont, CA), липокалин 2 антителом (NGAL) (abcam 41105), поликлональным антителом крысы L-FABP (Hycult Biotect HP8010). Антитела разводят в большом объеме растворителя UltrAb (Thermo Scientific, TA-125-UD). Срезы промывают в PBS трижды в течение 5 минут для каждого раза и далее инкубируют в течение 30 минут при комнатной температуре с биотинилированными козьими антикроличьими антителами (LabVision, TP-125-BN). После промывания срезов в PBS наносят меченный стрептавидинпероксидазой реагент (LabVision, TP-125-HR) на 30 минут при комнатной температуре в камере влажности. Окрашенный продукт дорабатывают путем инкубирования с AEC. Стекла докрашивают при помощи гематоксилина Mayer (LabVision, TP-125-MH) и приготавливают для визуального исследования (LabVision, TP-060-UG) после промывания дистиллированной водой. Оценивают как интенсивность, так и распределение окрашивания iNOS, IL-6, L-FABP, NGAL и MPO. Для каждого образца значение гистологического показателя (HSCORE) получают путем суммирования процентов клеток, который окрашиваются при каждой интенсивности, умножая на определенную интенсивность окрашивания [HSCORE = S Pi (i+1), где i обозначает показатель интенсивности, а Pi является соответствующим процентным содержанием клеток] (Senturk с соавт., 1999). Авторы оценивают MPO реакцию клубочков из 240 клубочков и в 240 перитубулярных зонах под световым микроскопом с увеличением ×400. Авторы указывают 1, если лейкоциты видны в клубочке, и 0, если нет (Demirci с соавт., 2006, Legrand с соавт., 2009).
Статистический анализ
Анализ данных проводится при помощи GraphPad Prism версии 5.0 для Windows (GraphPad Software Inc., La Jolla, Калифорния, США). Все данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение. Сравнительный анализ параметров между группами и временными точками производят путем двухфакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с post hoc тестами Bonferroni. Различия со значениями P-величин менее 0,05 считаются статистически значимыми. Таблица 1 показывает результаты контрольного времени. Эти результаты показывают, что среднее артериальное давлением снижается I/R повреждением, что BMOV не влияет на среднее артериальное давление, и что эффекты BMOV не являются дозозависимыми.
| Таблица 1 | |||
| BSLN | R 90 (мин) | p-Величина | |
| Среднее артериальное давление | 103,5±4,2 | 98,5±4,5 | >0,05 |
| Резистентность почечных сосудов | 22±2 | 22±2 | >0,05 |
| Почечный кровоток | 4,7±0,6 | 4,6±0,5 | >0,05 |
| Почечное DO2 | 1,2±0,2 | 1,2±0,1 | >0,05 |
| CμPO2 | 65±7 | 60±6 | >0,05 |
| MμPO2 | 52±6 | 49±7 | >0,05 |
| Почечное VO2 | 0,13±0,07 | 0,19±0,06 | >0,05 |
| Объем мочи | 0,0022±0,0007 | 0,0020±0,0007 | >0,05 |
Среднее артериальное давление
Как ясно из Фиг.1, BMOV не влияет на среднее артериальное давление (Фиг.1 демонстрирует исходное среднее артериальное давление (BSLN) и через 30 минут ишемии и 90 минут реперфузии (R 90 мин). nsp>0,05 (незначимо), *p<0,05, **p<0,01 и ***p<0,001 по сравнению с BSLN).
Почечная гемодинамика и доставка кислорода
Данные показывают, что резистентность почечных сосудов не подвергается влиянию I/R повреждения, но почечный кровоток и доставка кислорода значительно снижаются. Данные также показали, что BMOV не влияет на почечный кровоток и доставку кислорода, и что эффекты BMOV не являются дозозависимыми.
Как видно из Фиг.2, BMOV не влияет на почечную гемодинамику и доставку кислорода (Фиг.2 показывает исходную (BSLN) резистентность почечных сосудов (vasc.res.) (верхний ряд), почечный кровоток (средний ряд) и доставку кислорода к почке (нижний ряд), а также через 30 минут ишемии и 90 минут реперфузии (R 90 мин). nsp>0,05 (незначимо), *p<0,05, **p<0,01 и ***p<0,001 по сравнению с BSLN).
Почечная микрососудистая оксигенация
Данные показывают, что микрососудистая оксигенация в корковом слое почки и мозговом слое значительно снижается при I/R повреждении. Данные также показывают, что BMOV значительно повышает микрососудистую оксигенацию в корковом и мозговом слоях почки, и что эффекты BMOV не являются дозозависимыми.
Как видно из Фиг.3, BMOV значительно повышает микрососудистую оксигенацию (Фиг.3 показывает исходное (BSLN) ренальное микрососудистое напряжение кислорода (μPO2) в корковом слое (верхний ряд) и мозговом слое (нижний ряд) и через 30 минут ишемии и 90 минут реперфузии (R 90 мин). nsp>0,05 (незначимо), *p<0,05, **p<0,01 и ***p<0,001 по сравнению с BSLN).
Функция почки
Данные показывают, что ренальное потребление кислорода и клиренс креатинина не подвергаются влиянию I/R повреждения, но количество кислорода, требующегося для реабсорбции натрия (VO2Tna+) повышается, демонстрируя эффективность ренальной утилизации кислорода. Данные также показывают, что BMOV повышает эффективность ренальной утилизации кислорода и что эффекты BMOV не являются дозозависимыми.
Фиг.4 также показывает, что BMOV повышает эффективность ренальной утилизации кислорода (Фиг.4 показывает исходное (BSLN) ренальное потребление кислорода (верхний ряд), количество требуемого для реабсорбции натрия кислорода (VO2/Tna+) (средний ряд) и клиренс креатинина (creat. clear.) (нижний ряд) и через 30 минут ишемии и 90 минут реперфузии (R 90 мин). nsp>0,05 (незначимо), *p<0,05, **p<0,01 и ***p<0,001 по сравнению с BSLN).
Фиг.5 показывает исходный (BSLN) диурез и через 30 минут ишемии, и через 90 минут реперфузии (R 90 мин). nsp>0,05 (незначимо).
Биомаркеры активации воспаления
Данные также показывают, что I/R повреждение приводит к активации воспаления. Данные также показывают, что BMOV значительно снижает активацию воспаления и что эффекты BMOV не являются дозозависимыми, т.е. экспрессия iNOS значительно ниже у группы, получающей лечение высокой дозой BMOV, по сравнению с уровнями в группе, получающей низкую дозу.
Как видно из Фиг.6, BMOV значительно снижает активацию воспаления (Фиг.6 показывает экспрессию IL-6 и iNOS (верхний ряд) и появление MPO-меченных лейкоцитов (нижний ряд) через 30 минут ишемии и 90 минут реперфузии (R 90 мин). nsp>0,05 (незначимо), *p<0,05, **p<0,01 и ***p<0,001 по сравнению с I/R контролем).
Биомаркеры повреждения почки
Данные показывают, что I/R ведет к повреждению почки. Данные также показывают, что BMOV значительно снижает повреждение почки и что эффекты BMOV не являются дозозависимыми, т.е. уровни NGAL значительно ниже у группы, получающей лечение высокой дозой BMOV, по сравнению с уровнями в группе, получающей низкую дозу.
Как видно из Фиг.7, BMOV значительно снижает повреждение почки (Фиг.7 показывает экспрессию IL-6 и iNOS (верхний ряд) и появление MPO-меченных лейкоцитов (нижний ряд) через 30 минут ишемии и 90 минут реперфузии (R 90 мин). nsp>0,05 (незначимо), *p<0,05, **p<0,01 и ***p<0,001 по сравнению с I/R контролем и +p<0,05 по сравнению с BMOV 7 мг/кг).
Выводы
Почечная I/R приводит к
1) снижению среднего артериального давления;
2) снижению почечного кровотока и доставки кислорода;
3) снижению микрососудистой оксигенации в корковом и мозговом веществах почки;
4) снижению эффективности почечной утилизации кислорода;
5) активации воспаления и
6) повреждению почки.
BMOV не влияет на
1) среднее артериальное давление и
2) почечную гемодинамику и доставку кислорода.
BMOV
1) повышает микрососудистую оксигенацию;
2) повышает эффективность почечной утилизации кислорода;
3) снижает активацию воспаления и
4) снижает повреждение почки.
Claims (14)
1. Фармацевтическая композиция, включающая бис-(мальтолато)оксованадий(IV) для поддержания нормогликемии у пациента в критическом состоянии, страдающего от острого стресса, представляющего собой острую почечную недостаточность, или острую коронарную недостаточность, или то и другое.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где пациент в критическом состоянии не страдает диабетом.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где острый стресс вызван повреждением, инсультом, травмой, медицинским лечением, инфекцией, ударом, операцией коронарного шунтирования или лечением инфаркта миокарда.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где уровни глюкозы в крови поддерживают от приблизительно 80 до приблизительно 110 мг/дл (от приблизительно 4,4 до приблизительно 6,1 ммоль/л).
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтическую композицию вводят парентерально или внутривенно.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтическую композицию вводят в течение от одного до семи дней.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, где пациентов в критическом состоянии госпитализируют в отделение интенсивной терапии (ОИТ).
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно включающая инсулин или аналог инсулина.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно включающая антиаритмическое лекарственное средство.
10. Фармацевтическая композиция по п. 8, дополнительно включающая антиаритмическое лекарственное средство.
11. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно включающая пищевую добавку.
12. Фармацевтическая композиция по п. 10, дополнительно включающая пищевую добавку.
13. Фармацевтическая композиция по п. 11, где пищевую добавку выбирают из группы магния, рыбьего жира, калия, меди, селена, витамина D, витамина Е, хрома и смеси вышеперечисленных веществ.
14. Фармацевтическая композиция по п. 12, где пищевую добавку выбирают из группы магния, рыбьего жира, калия, меди, селена, витамина D, витамина Е, хрома и смеси вышеперечисленных веществ.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161449787P | 2011-03-07 | 2011-03-07 | |
| US61/449,787 | 2011-03-07 | ||
| PCT/NL2012/050136 WO2012121596A1 (en) | 2011-03-07 | 2012-03-06 | Use of vanadium compounds for maintaining normaglycemia in a mammal |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017122329A Division RU2017122329A (ru) | 2011-03-07 | 2012-03-06 | Применение соединений ванадия для поддержания нормогликемии у млекопитающего |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013144749A RU2013144749A (ru) | 2015-04-20 |
| RU2624495C2 true RU2624495C2 (ru) | 2017-07-04 |
Family
ID=45894630
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017122329A RU2017122329A (ru) | 2011-03-07 | 2012-03-06 | Применение соединений ванадия для поддержания нормогликемии у млекопитающего |
| RU2013144749A RU2624495C2 (ru) | 2011-03-07 | 2012-03-06 | Применение соединений ванадия для поддержания нормогликемии у млекопитающего |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017122329A RU2017122329A (ru) | 2011-03-07 | 2012-03-06 | Применение соединений ванадия для поддержания нормогликемии у млекопитающего |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US10449204B2 (ru) |
| EP (1) | EP2683374B8 (ru) |
| JP (4) | JP2014507468A (ru) |
| CN (3) | CN114177197A (ru) |
| AU (2) | AU2012226703A1 (ru) |
| BR (1) | BR112013022907A2 (ru) |
| CA (1) | CA2829259C (ru) |
| DK (1) | DK2683374T3 (ru) |
| ES (1) | ES2761308T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20192306T1 (ru) |
| HU (1) | HUE046642T2 (ru) |
| MX (1) | MX354742B (ru) |
| PL (1) | PL2683374T3 (ru) |
| PT (1) | PT2683374T (ru) |
| RS (1) | RS59681B1 (ru) |
| RU (2) | RU2017122329A (ru) |
| SI (1) | SI2683374T1 (ru) |
| WO (1) | WO2012121596A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL2683374T3 (pl) * | 2011-03-07 | 2020-04-30 | Cfm Pharma Holding Bv | Zastosowanie związków wanadu do utrzymania normoglikemii u ssaków |
| NL2019605B1 (en) * | 2017-09-22 | 2019-03-28 | Cfm Pharma Holding B V | Vanadyl and vanadate for use in reducing stress-induced metabolic derangement |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2040248C1 (ru) * | 1994-03-11 | 1995-07-25 | Мозговой Владимир Андреевич | Аппликатор |
| WO1999012875A1 (en) * | 1997-09-11 | 1999-03-18 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Vanadium complexes of monohydroxamates and pharmaceutical compositions comprising them |
| US5885980A (en) * | 1996-06-25 | 1999-03-23 | Enrique G. Gutierrez | Composition and method for treating diabetes |
| US6287586B1 (en) * | 1998-09-18 | 2001-09-11 | The University Of British Columbia | Pharmaceutical compositions of vanadium biguanide complexes and their use |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5660081U (ru) * | 1979-10-15 | 1981-05-22 | ||
| JPS59186791U (ja) * | 1983-05-30 | 1984-12-11 | シャープ株式会社 | 冷蔵庫 |
| JPH04103588U (ja) * | 1991-02-19 | 1992-09-07 | 三洋電機株式会社 | 冷凍冷蔵庫 |
| US5527790A (en) | 1991-09-30 | 1996-06-18 | The University Of British Columbia | Bis(maltolato)oxovanadium compositions for the treatment of elevated blood sugar |
| US5866563A (en) * | 1991-09-30 | 1999-02-02 | The University Of British Columbia | Vanadium compositions |
| US5300496A (en) | 1991-09-30 | 1994-04-05 | The University Of British Columbia | Complexed vanadium for the treatment of diabetes mellitus |
| NL1006681C2 (nl) | 1997-07-29 | 1999-02-08 | Gho St Holding Bv | Toepassing van fysiologisch acceptabele vanadiumverbindingen, -zouten en -complexen. |
| US6852760B1 (en) | 1998-09-17 | 2005-02-08 | Akesis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treatment for glucose metabolism disorders |
| WO2001003700A1 (en) * | 1999-07-08 | 2001-01-18 | Akesis Pharmaceuticals, Inc. | Combination of chromium and vanadium for glucose metabolism disorders |
| AU1898700A (en) * | 1999-12-20 | 2001-07-03 | Gho'st Holding B.V. | Pharmaceutical composition comprising a physiologically acceptable vanadium compound, salt or complex and NA+/H+ exchange inhibitor |
| CN1178946C (zh) * | 2000-11-28 | 2004-12-08 | 昆明贵金属研究所 | 钒化合物及其制备方法和用途 |
| GB0206792D0 (en) | 2002-03-22 | 2002-05-01 | Leuven K U Res & Dev | Normoglycemia |
| CN1481799A (zh) * | 2003-07-25 | 2004-03-17 | 益 乐 | 治糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物颗粒、胶囊剂及其应用 |
| CN1481800A (zh) * | 2003-07-25 | 2004-03-17 | 益 乐 | 治疗糖尿病药物双麦芽酚类钒络合物片剂及其应用 |
| US20110027348A1 (en) * | 2007-08-27 | 2011-02-03 | Janos Feher | Composition and method inhibiting inflammation |
| CN101293101A (zh) * | 2008-06-20 | 2008-10-29 | 华东师范大学 | 一种γ-聚谷氨酸-氧钒复合物及其制备和应用 |
| ES2339840B1 (es) * | 2008-09-30 | 2011-04-25 | Fagor, S. Coop | "aparato frigorifico". |
| PL2683374T3 (pl) * | 2011-03-07 | 2020-04-30 | Cfm Pharma Holding Bv | Zastosowanie związków wanadu do utrzymania normoglikemii u ssaków |
-
2012
- 2012-03-06 PL PL12711031T patent/PL2683374T3/pl unknown
- 2012-03-06 ES ES12711031T patent/ES2761308T3/es active Active
- 2012-03-06 PT PT127110310T patent/PT2683374T/pt unknown
- 2012-03-06 MX MX2013010237A patent/MX354742B/es active IP Right Grant
- 2012-03-06 CN CN202111351421.5A patent/CN114177197A/zh active Pending
- 2012-03-06 CN CN201611177322.9A patent/CN107088202B/zh active Active
- 2012-03-06 RS RS20191630A patent/RS59681B1/sr unknown
- 2012-03-06 RU RU2017122329A patent/RU2017122329A/ru unknown
- 2012-03-06 RU RU2013144749A patent/RU2624495C2/ru active
- 2012-03-06 WO PCT/NL2012/050136 patent/WO2012121596A1/en active Application Filing
- 2012-03-06 CN CN201280022288.1A patent/CN103561733A/zh active Pending
- 2012-03-06 JP JP2013557659A patent/JP2014507468A/ja active Pending
- 2012-03-06 BR BR112013022907A patent/BR112013022907A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-03-06 SI SI201231715T patent/SI2683374T1/sl unknown
- 2012-03-06 EP EP12711031.0A patent/EP2683374B8/en active Active
- 2012-03-06 CA CA2829259A patent/CA2829259C/en active Active
- 2012-03-06 HU HUE12711031A patent/HUE046642T2/hu unknown
- 2012-03-06 DK DK12711031T patent/DK2683374T3/da active
- 2012-03-06 US US14/003,729 patent/US10449204B2/en active Active
- 2012-03-06 AU AU2012226703A patent/AU2012226703A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-01-06 JP JP2017001235A patent/JP2017071643A/ja active Pending
- 2017-05-25 AU AU2017203484A patent/AU2017203484B2/en active Active
-
2018
- 2018-06-05 JP JP2018107390A patent/JP6907156B2/ja active Active
-
2019
- 2019-09-16 US US16/571,953 patent/US11179401B2/en active Active
- 2019-12-20 HR HRP20192306TT patent/HRP20192306T1/hr unknown
-
2021
- 2021-06-30 JP JP2021108536A patent/JP2021152075A/ja active Pending
- 2021-10-22 US US17/508,481 patent/US20220040195A1/en active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2040248C1 (ru) * | 1994-03-11 | 1995-07-25 | Мозговой Владимир Андреевич | Аппликатор |
| US5885980A (en) * | 1996-06-25 | 1999-03-23 | Enrique G. Gutierrez | Composition and method for treating diabetes |
| WO1999012875A1 (en) * | 1997-09-11 | 1999-03-18 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Vanadium complexes of monohydroxamates and pharmaceutical compositions comprising them |
| US6287586B1 (en) * | 1998-09-18 | 2001-09-11 | The University Of British Columbia | Pharmaceutical compositions of vanadium biguanide complexes and their use |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CROS GH et al. Long-term antidiabetic activity of vanadyl after treatment withdrawal: restoration of insulin secretion? Mol.Cell Biochem. 1995 Dec 6-20;153(1-2): 191-5 Реферат [он-лайн] [найдено 23.12.2015] (Найдено из Интернет: ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8927038). * |
| PARAJON-COSTA BS et al. Vibrational spectra of bis(maltolato)oxovanadium(IV): a potent insulin mimetic agent. Spectrochim. Acta A Mol.Biomol.Spectrosc. 2011 Jan; 78(1): 133-5 Реферат [он-лайн] [найдено 23.12.2015] (Найдено из Интернет: ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2094377). Д.Г.ГРЭХАМ-СМИТ и др. Оксфордский справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии М., Медицина 2000 с.289 раздел 23.3. до раздела 23.3.1., табл.23.5., раздел 23.3.3. 1-й абзац, с.400 табл.27.6. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Lobo et al. | Should chloride-rich crystalloids remain the mainstay of fluid resuscitation to prevent ‘pre-renal’acute kidney injury?: con | |
| Tang et al. | Dexmedetomidine pretreatment attenuates myocardial ischemia reperfusion induced acute kidney injury and endoplasmic reticulum stress in human and rat | |
| Creager et al. | Diabetes and vascular disease: pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: Part I | |
| US20220040195A1 (en) | Use of vanadium compounds for maintaining normaglycemia in a mammal | |
| AU2011329088B2 (en) | Methods for enhancing oxygenation of jeopardized tissue | |
| Kuchay et al. | Glucose lowering efficacy and pleiotropic effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors | |
| Lins et al. | Long-term angiotensin II infusion induces oxidative and endoplasmic reticulum stress and modulates Na+ transporters through the nephron | |
| Tanajak et al. | Vildagliptin and caloric restriction for cardioprotection in pre-diabetic rats | |
| Lu et al. | The mitochondrial-derived peptide MOTS-c suppresses ferroptosis and alleviates acute lung injury induced by myocardial ischemia reperfusion via PPARγ signaling pathway | |
| Yamagata et al. | Bactericidal/permeability‐increasing protein's signaling pathways and its retinal trophic and anti‐angiogenic effects | |
| Yavuz et al. | The role of Apelin 13 in progression of chronic kidney disease | |
| Shan et al. | PPAR-δ activation reduces cisplatin-induced apoptosis via inhibiting p53/Bax/caspase-3 pathway without modulating autophagy in murine renal proximal tubular cells | |
| Boga et al. | Plasma exchange in critically ill patients with sickle cell disease | |
| Sozer et al. | Effects of peritoneal-and hemodialysis on levels of plasma protein and lipid oxidation markers in diabetic patients | |
| Alkhateeb et al. | Plasma glucose-lowering effect of thujone and its molecular mechanisms | |
| DURING | 11 RESUSCITATION WITH | |
| RU2780097C1 (ru) | Композиция для лечения инфекционного перитонита кошек | |
| Akiyama et al. | Effects of Ferric Citrate Hydrate on Calciprotein Particle Levels and Aortic Arch Calcification Progression in Patients on Maintenance Hemodialysis: A Comparison with Calcium Carbonate | |
| Mariano et al. | Burns and acute kidney failure | |
| Barbosa | Renal effects of blueberry juice in a prediabetic rat model induced by hypercaloric diet. | |
| Cheff | Investigating the role of sodium-glucose cotransporter 2 modulation in metabolic syndrome induced-chronic kidney disease mouse model | |
| Cherney | Dapagliflozin in Focal Segmental Glomerulosclerosis: A Combined Human-Rodent Pilot Study 2 |