CN1178946C - 钒化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新的结构式如下的钒化合物，化合物分子式：C₁₀H₆O₇V，分子量FW＝289。本发明还涉及该化合物的制备方法，其关键的工艺步骤是硫酸氧钒与α-呋喃甲酸钡反应制备该化合物，此外还涉及该化合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。发明的化合物具有显著的降血糖作用，毒性较低。

Description

钒化合物及其制备方法和用途

本发明涉及一种钒化合物，以及该化合物的制备方法和在制备治疗糖尿病的药物中的应用。

糖尿病是中老年人常见的一大疾病，其主要临床特征为患者血液中的葡萄糖含量高于正常人群。糖尿病按病理特性可分为I型和II型。I型是由于体内胰岛素分泌不足引起的，通常采用外源补充胰岛素治疗；II型是靶细胞对胰岛素产生抗性作用引起的，多发生在肥胖人，目前尚缺乏安全有效的治疗手段。钒是人体必需的微量元素，大量深入研究和调查表明糖尿病患者体内普遍存在钒缺乏和不足的状态，口服钒的化合物可以改善病情，降低血糖，对I型和II型糖尿病均有效。因此认为钒的化合物具有消除胰岛素抗性或“胰岛素样”(insulin-mimics)作用。《J.Am.Chem.Soc》1995年117期刊载的“Reaction Chemistry of BMOV，Bis(maltolato)oxovanadium(IV)-APotent Insulin Mimetic Agent”一文，公开了一种化合物双麦芽酚氧钒(简称BOMV)，STZ-糖尿病小鼠口服试验具有显著的降血糖作用，可用于治疗高血压和糖尿病，但是会引起对胃肠道的副作用，其制备方法为：将VOSO₄.3H₂O溶解于水，加入到麦芽酚的热水溶液中，搅拌12小时，用KOH调PH值至8.5，之后将混合溶液回流12小时，得到几何构型为四方锥型的紫绿色沉淀产品。《Inorg.Chem.》1999年38期登载的“Vanadium Complexes as InsulinMimetic Agents：Coordination Chemistry and in Vivo Studies ofOxovanadium(IV)and Dioxovanadium(V)Compexes Formed from NaturallyOccurring Chelating Oxazolinate，Thiazolinate，or Picolinate Units”一文，披露了一种化合物双(吡啶羧酸)氧钒(简称VO-MPA)，STZ-糖尿病小鼠一定期间内口服试验可持续降低血糖，其制备方法是：将2-吡啶羧酸的水溶液加入到VOSO₄.3H₂O的水溶液中，滴加2N NaOH溶液，使PH值上升到4.4，搅拌，静置，抽滤，洗涤得到蓝色沉淀产品。

本发明的第一个目的是提供一种新的具有药用价值的钒化合物。

本发明另一个目的是提供一种前述目的所述化合物的制备方法。

本发明的另一个目的是提供目的一所述化合物在制备治疗糖尿病的药物方面的用途。

本发明目的所述的钒化合物名称为双(α—呋喃甲酸)氧钒，其英文名称为bis(α-furancarboxylato)oxovanadium(IV)，又称焦粘酸氧钒，分子式：C₁₀H₆O₇V，分子量FW＝289，其化学结构式：

发明化合物的制备方法依次包括下列工艺步骤：

a.将α—呋喃甲酸溶解后加入碳酸钡在通常条件下进行化学反应，

b.过滤除去碳酸钡，浓缩母液得到α—呋喃甲酸钡，

c.将α—呋喃甲酸钡与硫酸氧钒混合在通常条件下进行化学反应，

d.过滤除去硫酸钡，浓缩母液得到绿色双(α—呋喃甲酸)氧钒结晶。

前述的化合物制备方法可以在较宽松的条件下进行，如在常温常压下反应的摩尔比也无须进行严格的控制，其反应较为优选的参数范围如下：步骤a中的α—呋喃甲酸与碳酸钡的反应可以在2∶1.05～2∶1.10摩尔比下进行，反应温度40～60℃，反应时间3～5小时，步骤b中的浓缩可以在50～70℃下进行，α—呋喃甲酸钡在水中重结晶提纯，步骤c中的α—呋喃甲酸钡与硫酸氧钒的反应可以在1∶1摩尔比下进行，反应时间2-3小时，步骤d中的浓缩可以在40～60℃下进行，双(α—呋喃甲酸)氧钒结晶在水中重结晶提纯。

发明方法中的α—呋喃甲酸与碳酸钡的化学反应式和α—呋喃甲酸钡与硫酸氧钒的化学反应式为：

上述α—呋喃甲酸与碳酸钡之间的化学反应和α—呋喃甲酸钡与硫酸氧钒之间的化学反应在室温常压下即可缓慢发生，反应时间的长短仅影响反应完成的程度以及产物收率。

发明人发现该化合物具有显著的降血糖作用，毒性较低，可应用其治疗糖尿病。

本发明所用原料α—呋喃甲酸、碳酸钡和硫酸氧钒的纯度只要达到化学纯以上即可，来源均可从市场购得。

本发明的化合物双(α—呋喃甲酸)氧钒具有脂溶性和水溶性，易为人体吸收，在糖尿病的动物模型上能明显改善症状，其降血糖作用优于目前国内外报道的钒化合物，毒性低，且具有口服活性，显示出良好的应用前景。

实施例1：发明所述化合物及其制备

取一定量的市售α—呋喃甲酸溶解后，加入碳酸钡，两者摩尔比2∶1.05，在40℃下反应3小时，过滤除去过量的碳酸钡，常压50℃浓缩母液得到α—呋喃甲酸钡，在水中重结晶提纯，提纯后的α—呋喃甲酸钡与市售的硫酸氧钒以等摩尔比例混合，搅拌反应2小时后，过滤除去BaSO₄，40℃常压下浓缩母液得到绿色双(α—呋喃甲酸)氧钒结晶，然后在水中重结晶提纯得到产品，产率81％。特性参数分析结果数据如下：

元素分析：            计算值：                    实测值

          C，41.52；H，2.08；V，17.61    C，41.22；H，2.28；V，17.03

IR(cm^-1，KBr压片)：1642(s，v_as(COO))，1370(s，v(COO))，985(s，V＝O)，

540(m，V-O)。

UV-vis(H₂O)：λ_MAX＝470nm。

FAB-MS：m/z＝289(M⁺)，112(C₅H₃O₃ ⁺)，67(C₄H₃O⁺)。

δ_H：7.54(1H，d，α-H)，6.42(1H，d，β-H)，7.10(1H，d，β-H)。

实施例2：发明所述化合物及其制备

取一定量的市售α—呋喃甲酸溶解后，加入碳酸钡，两者摩尔比2∶1.08，在45℃下反应4小时，过滤除去过量的碳酸钡，常压60℃下浓缩母液得到α—呋喃甲酸钡，在水中重结晶提纯，提纯后的α—呋喃甲酸钡与市售的硫酸氧钒以等摩尔比例混合，搅拌反应3小时后，过滤除去BaSO₄，50℃常压下浓缩母液得到绿色双(α—呋喃甲酸)氧钒结晶，然后在水中重结晶提纯得到产品，产率83％。特性参数分析结果数据如下：

元素分析：            计算值：                       实测值

            C，41.52；H，2.08；V，17.61    C，41.41；H，2.08；V，17.45

IR(cm^-1，KBr压片)：1646(s，v_as(COO))，1366(s，v(COO))，981(s，V＝O)，

540(m，V-O)。

UV-vis(H₂O)：λ_MAX＝473nm。

FAB-MS：m/z＝289(M⁺)，112C₅H₃O₃ ⁺)，67(C₄H₃O⁺)。

δ_H：7.50(1H，d，α-H)，6.38(1H，d，β-H)，7.14(1H，d，β-H)。

实施例3：发明所述化合物及其制备

取一定量的市售α—呋喃甲酸溶解后，加入碳酸钡，两者摩尔比2∶1.10，在60℃下反应5小时，过滤除去过量的碳酸钡，常压70℃下浓缩母液得到α—呋喃甲酸钡，在水中重结晶提纯，提纯后的α—呋喃甲酸钡与市售的硫酸氧钒以等摩尔比例混合，搅拌反应3小时后，过滤除去BaSO₄，60℃常压下浓缩母液得到绿色双(α—呋喃甲酸)氧钒结晶，然后在水中重结晶提纯得到产品，产率79％。特性参数分析结果数据如下：

元素分析：          计算值：                        实测值

            C，41.52；H，2.08；V，17.61    C，41.33；H，2.21；V，17.54

IR(cm^-1，KBr压片)：1640(s，v_as(COO))，1372(s，v(COO))，987(s，V＝O)，

540(m，V-O)。

UV-vis(H₂O)：λ_MAX＝471nm。

FAB-MS：m/z＝289(M⁺)，112(C₅H₃O₃ ⁺)，67(C₄H₃O⁺)。

δ_H：7.52(1H，d，α-H)，6.39(1H，d，β-H)，7.12(1H，d，β-H)。

实施例4：发明化合物的降血糖活性

采用ICR小鼠，注射80mg/kg四氧嘧碇建立小鼠糖尿病的模型。将确认为糖尿病的小鼠(血糖＞11mmol/L)随机分为溶媒组(1.4％聚乙烯醇+5％丙二醇溶液)、受试组，每天灌胃给予溶媒或受试药1次，连续给药7天后，自小鼠尾静脉取血，测定小鼠餐后的血糖值。实验结果进行统计处理，结果如下：

表1.双(α—呋喃甲酸)氧钒灌胃给药对糖尿病小鼠血糖的影响(x±s，n＝8)

组别	剂量mg/kg	血糖(mmol/L)给药前                            给药一周
				正常组	等容NS	5.06±0.87	5.26±0.47
溶媒组	等容	27.72±2.79	26.55±1.87
				VPA组	65.8	27.87±2.14	17.49±2.79××
BMOV组	63.2	27.54±2.12	19.88±3.38××
				双(α—呋喃甲酸)氧钒	57.8	27.64±3.45	16.77±3.01××

注：**P＜0.01，与溶媒组比较。

实施例5：初步毒性

双(α—呋喃甲酸)氧钒灌胃给药对小鼠的LD₅₀为788.0mg/kg(95％可信限671.6～924.5mg/kg)，同时对正常小鼠的血糖水平不产生影响，实验中以57.8mg/kg.day^-1的剂量给药7天，小鼠未表现出明显的毒性。

Claims (9)

1.一种钒化合物，其特征在于其分子式为C₁₀H₆O₇V，分子量为289，结构式为：

2.一种制备权利要求1所述的钒化合物的方法，依次包括下列工艺步骤：

a.将α-呋喃甲酸溶解后加入碳酸钡在通常条件下进行化学反应，

b.过滤除去碳酸钡，浓缩母液得到α-呋喃甲酸钡，

c.将α-呋喃甲酸钡与硫酸氧钒混合进行化学反应，

d.过滤除去BaSO₄，浓缩母液得到绿色双(α-呋喃甲酸)氧钒结晶。

3.根据权利要求2所述的钒化合物制备方法，其特征在于步骤a所述α-呋喃甲酸与碳酸钡反应在2∶1.05～2∶1.10摩尔比下进行，反应温度40～60℃，反应时间3～5小时。

4.根据权利要求2所述的钒化合物制备方法，其特征在于步骤b所述浓缩在50～70℃下进行。

5.根据权利要求2所述的钒化合物制备方法，其特征在于步骤c所述α-呋喃甲酸钡与硫酸氧钒反应在1∶1摩尔比下进行，反应时间2～3小时。

6.根据权利要求2所述的钒化合物制备方法，其特征在于步骤d所述浓缩在40～60℃下进行。

7.根据权利要求2所述的钒化合物制备方法，其特征在于步骤b和d所述α-呋喃甲酸钡和双(α-呋喃甲酸)氧钒结晶在水中重结晶提纯。

8.根据权利要求2所述的钒化合物制备方法，其特征在于步骤a所述α-呋喃甲酸与碳酸钡反应在2∶1.05～2∶1.10摩尔比下进行，反应温度40～60℃，反应时间3～5小时，步骤b所述浓缩在50～70℃下进行，所述α-呋喃甲酸钡在水中重结晶提纯，步骤c所述α-呋喃甲酸钡与硫酸氧钒反应在1∶1摩尔比下进行，反应时间2～3小时，步骤d所述浓缩在40～60℃下进行，所述双(α-呋喃甲酸)氧钒结晶在水中重结晶提纯。

9.权利要求1所述钒化合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用。