CN108623625A - 具有类胰岛素活性的有机钒配合物及其制备方法 - Google Patents
具有类胰岛素活性的有机钒配合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108623625A CN108623625A CN201810756906.4A CN201810756906A CN108623625A CN 108623625 A CN108623625 A CN 108623625A CN 201810756906 A CN201810756906 A CN 201810756906A CN 108623625 A CN108623625 A CN 108623625A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- complex
- para
- insulin
- room temperature
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Substances N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 17
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 36
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 26
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 24
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 claims abstract description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- FSJSYDFBTIVUFD-SUKNRPLKSA-N (z)-4-hydroxypent-3-en-2-one;oxovanadium Chemical compound [V]=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O FSJSYDFBTIVUFD-SUKNRPLKSA-N 0.000 claims description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 11
- OFQBYHLLIJGMNP-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-2-hydroxybenzaldehyde Chemical class CCOC1=CC=CC(C=O)=C1O OFQBYHLLIJGMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000003068 static effect Effects 0.000 claims 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 14
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 229910001456 vanadium ion Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- DOWVACHORBOSEF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethoxybenzohydrazide Chemical class COC1=CC(OC)=CC(C(=O)NN)=C1 DOWVACHORBOSEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- YGVQPINYNOCQIM-UHFFFAOYSA-N N-methoxybenzohydrazide Chemical class CON(N)C(=O)c1ccccc1 YGVQPINYNOCQIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 20
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 5
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 3
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 238000013118 diabetic mouse model Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 101100203936 Mus musculus Srpra gene Proteins 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000031016 anaphase Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- -1 ethyl malt Chemical compound 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003716 rejuvenation Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000000547 structure data Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- PSDQQCXQSWHCRN-UHFFFAOYSA-N vanadium(4+) Chemical compound [V+4] PSDQQCXQSWHCRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/005—Compounds of elements of Group 5 of the Periodic Table without metal-carbon linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及三种具有类胰岛素活性的有机钒配合物及其制备方法，属于配合物合成及药物化学技术领域，本发明提供的三种配合物均以钒离子为中心离子。配合物1以(E)‑N'‑(2‑羟基苯亚甲基)‑3‑甲氧基苯甲酰肼和乙基麦芽酚为配体，配合物2以(E)‑N'‑(2‑羟基苯亚甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰肼和甲醇为配体，配合物3以(E)‑N'‑(3‑乙氧基‑2‑羟基苯亚甲基)‑3,5‑二甲氧基苯甲酰肼和乙基麦芽酚为配体。三个配合物均为单核结构，采取六配位的八面体配位构型。经测试发现，本发明所述配合物1、2、3均表现出较高的类胰岛素活性，对链脲佐菌素引起的Ⅱ型糖尿病昆明小鼠有明显的降低血糖作用，可以用于制备降血糖药物。
Description
技术领域
本发明涉及三种具有类胰岛素活性的有机钒配合物及其制备方法，属于配合物合成及药物化学技术领域。
背景技术
糖尿病（Diabetes Mellitus）是一种由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等多病因引发的慢性、内分泌代谢性疾病，导致了胰岛功能衰退、胰岛素抵抗，进而引起的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征。由于糖尿病患者规模的日益增大，造成死亡率的日益上升，以及其愈发明显的年轻化发病趋势，糖尿病得到了人们前所未有的重视，与之相关的研究也越来越多。
钒元素有着众多的生物活性，而其类胰岛素活性无异是其中最值得关注的。早在19世纪，就有人发现，偏钒酸钠有效降低了糖尿病人的血糖，并且缓解了与高血糖伴随的并发症。钒化合物真正运用于糖尿病治疗的研究始于20世纪80年代。日本科学家首次发现钒的化合价在动物体内是存在变化的，后来又有科学家报道了钒酸钠能够降低实验动物血糖水平。
经多次研究发现，虽然无机钒化合物具有显著的治疗糖尿病的效果，但是同时也发现其副作用很大，比如毒性大，可引起死亡、体重降低、肾功能改变，限制了其应用。这时一些科学家们将研究方向转向了有机钒化合物。近年来研究表明，有机钒配合物毒性较小，具有较强的类胰岛素作用。因此，新型有机钒配合物的合成与改造成为研究的重点和热点。
发明内容
在本发明的目的在于提供三种具有类胰岛素活性的金属配合物及其制备方法和用途。
本发明利用3-甲氧基苯甲酰肼与水杨醛或3-乙氧基水杨醛反应制得(E)-N'-(2-羟基苯亚甲基)-3-甲氧基苯甲酰肼、(E)-N'-(2-羟基苯亚甲基)-3,5-二甲氧基苯甲酰肼、(E)-N'-(2-乙氧基苯亚甲基)-3,5-二甲氧基苯甲酰肼三种配体。三种配体分别与乙基麦芽酚及乙酰丙酮氧钒反应生成目标钒配合物，培养了其单晶。利用单晶X射线衍射仪对其结构进行了表征，三种配合物均以钒离子为中心离子，配合物1以(E)-N'-(2-羟基苯亚甲基)-3-甲氧基苯甲酰肼和乙基麦芽酚为配体，配合物2以(E)-N'-(2-羟基苯亚甲基)-3,5-二甲氧基苯甲酰肼为配体,配合物3以(E)-N'-(2-乙氧基苯亚甲基)-3,5-二甲氧基苯甲酰肼和乙基麦芽酚为配体。经测试发现，本发明所述配合物1、2、3均表现出较高的类胰岛素活性，对链脲佐霉素引起的Ⅱ型糖尿病KM小鼠有明显的降低血糖作用。
本发明技术方案如下：
步骤1.将水杨醛和3,5-二甲氧基苯甲酰肼(1.0 mmol)分别溶解于20 mL甲醇中，在室温下搅拌30分钟，得到无色溶液。向其中加入乙基麦芽酚(1.0 mmol)和乙酰丙酮氧钒(IV)(1.0 mmol)，继续搅拌30分钟，得到棕色溶液。将该溶液在室温下缓慢挥发溶剂，一周后得到深棕色块状单晶。
步骤2.将水杨醛和3,5-二甲氧基苯甲酰肼(1.0 mmol)分别溶解于20 mL甲醇中，在室温下搅拌30分钟，得到无色溶液。向其中加入乙酰丙酮氧钒(IV)(1.0 mmol)，继续搅拌30分钟，得到棕色溶液。将该溶液在室温下缓慢挥发溶剂，一周后得到深棕色块状单晶。
步骤3.将3-乙氧基水杨醛(1.0 mmol)和3,5-二甲氧基苯甲酰肼(1.0 mmol)分别溶解于20 mL甲醇中，在室温下搅拌30分钟，得到无色溶液。向其中加入乙基麦芽酚(1.0mmol)和乙酰丙酮氧钒(IV)(1.0 mmol)，继续搅拌30分钟，得到棕色溶液。将该溶液在室温下缓慢挥发溶剂，一周后得到深棕色块状单晶。
步骤4.上述步骤所得晶体，用单晶X衍射仪进行结构测试，对链脲佐霉素引起的Ⅱ型糖尿病KM小鼠进行灌胃以测试其类胰岛素活性。
附图说明
图1是本发明实施例1所述配合物1的X-衍射单晶结构图。
图2是本发明实施例2所述配合物2的X-衍射单晶结构图。
图3是本发明实施例3所述配合物3的X-衍射单晶结构图。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例一：以(E)-N'-(2-羟基苯亚甲基)-3-甲氧基苯甲酰肼和乙基麦芽酚为配体的钒配合物(配合物1）的制备。
将水杨醛(1.0 mmol)和3-甲基苯甲酰肼(1.0 mmol)分别溶解于20 mL甲醇中，在室温下搅拌30分钟，得到无色溶液。然后向其中加入乙基麦芽酚(1.0 mmol)和乙酰丙酮氧钒(IV)(1.0 mmol)，继续搅拌30分钟，得到棕色溶液。将该溶液在室温下缓慢挥发溶剂，一周后得到深棕色块状单晶。经X-射线单晶衍射进行结构测试，晶体结构图如附图图1所示，晶体数据见表1，分子式为C22 H19 N2 O6 V，结构式如下。
。
经过解析，配合物的分子结构如图所示。V原子采取八面体配位构型，配位原子分别来自酰腙配体中的酚羟基氧原子、亚胺基氮原子和水杨醛中的一个氧原子，以及来自乙基麦芽酚中的去质子化的酚羟基氧原子和羰基氧原子，还有一个来自乙酰丙酮氧钒中的氧原子。
实施例二：以(E)-N'-(2-羟基苯亚甲基)-3,5-二甲氧基苯甲酰肼为配体的钒配合物 (配合物2)的制备。
将水杨醛(1.0 mmol)和3,5-二甲氧基苯甲酰肼(1.0 mmol)分别溶解于20 mL甲醇中，在室温下搅拌30分钟，得到无色溶液。然后向其中加入乙酰丙酮氧钒(IV)(1.0 mmol)，继续搅拌30分钟，得到棕色溶液。将该溶液在室温下缓慢挥发溶剂，一周后得到深棕色块状单晶。经X-射线单晶衍射进行结构测试，晶体结构图如附图图2所示，晶体数据见表1，分子式为C18 H21 N2 O7 V，结构式如下。
。
经过解析，配合物的分子结构如图所示。V原子采取八面体配位构型，配位原子分别来自酰腙配体中的酚羟基氧原子、亚胺基氮原子和水杨醛中的一个氧原子，以及来自苯甲羟肟酸中的去质子化的酚羟基氧原子和羰基氧原子，还有一个来自乙酰丙酮氧钒中的氧原子。
实施例三：以(E)-N'-(2-乙氧基苯亚甲基)-3,5-二甲氧基苯甲酰肼和乙基麦芽酚为配体的钒配合物 (配合物3)的制备。
将3-乙氧基水杨醛(1.0 mmol)和3,5-二甲氧基苯甲酰肼(1.0 mmol)分别溶解于20 mL甲醇中，在室温下搅拌30分钟，得到无色溶液。然后向其中加入乙基麦芽酚(1.0mmol)和乙酰丙酮氧钒(IV)(1.0 mmol)，继续搅拌30分钟，得到棕色溶液。将该溶液在室温下缓慢挥发溶剂，一周后得到深棕色块状单晶。经X-射线单晶衍射进行结构测试，晶体结构图如附图图3所示，晶体数据见表1，分子式为C25 H25 N2 O9 V，结构式如下。
。
经过解析，配合物的分子结构如图所示。V原子采取八面体配位构型，配位原子分别来自酰腙配体中的酚羟基氧原子、亚胺基氮原子和3-乙氧基水杨醛中的一个氧原子，以及来自乙基麦芽酚中的去质子化的酚羟基氧原子和羰基氧原子，还有一个来自乙酰丙酮氧钒中的氧原子。
表1本发明所述列配合物主要晶体结构数据。
。
实施例四：酰腙钒配合物类胰岛素活性测试。
1.待测药物制备。
用1%浓度CMC配置药物(绝对含钒量)1 mg/mL混悬液，临用前配制。
用0.1 mol/L柠檬酸缓冲液配STZ制成1%溶液，pH4.4。
用70%的酒精配置1%苦味酸溶液，用于标记小鼠。
2.建立糖尿病小鼠模型。
150只雄性昆明小鼠，普通饲料适应性喂养1周后，断食16 h，不断水，然后给予STZ（100 mg/kg，用0.1 mol/L柠檬酸缓冲液配制成1%溶液，pH4.4）一次性腹腔注射，正常对照组腹腔注射等体积柠檬酸缓冲液。1周后小鼠断尾取血，用血糖仪检测血糖值，以空腹血糖大于11.1 mmol/L判定糖尿病小鼠模型造模成功。造模成功后继续给予正常饮食，直至实验结束。
3动物分组和药物干预治疗。
55只小鼠建模成功，分为实验组及模型组，实验组又分为高剂量组和低剂量组，这样便有高剂量组、低剂量组、模型组和正常组四组实验小鼠，模型组不给药，实验组分别给予钒配合物（绝对含钒量）10 mg/kg/d（高剂量）和5 mg/kg/d（低剂量）灌胃，正常组作为对照。将小鼠随机分组：配合物1高剂量组为A10，配合物1低剂量组为A5，以此类推为A10、A5、B10、B5、C10、C5及模型组。模型组及正常组给予等量的CMC进行灌胃，每日灌胃给药，持续2周，每周检测一次血糖值。停药后，继续观察1周，并检测血糖值。
4.样本收集。
每日观察小鼠外观变化、精神状况、日常活动等情况，然后分别于给药后第一周周末和第二周周末及停药后第一个周末尾静脉采血（采血时间均为上午8时），采血前夜间禁食12小时，检测血糖值。
5.数据分析。
4周实验各组别小鼠血糖应用SPSS16.0统计学软件，对数据进行方差分析，采用f检验，P<0.05即为统计学上的显著差异。a：与正常组差异显著，b：与模型组差异显著。
表2 本发明不同时期不同组别小鼠血糖值及其差异性。
时长共计4周的实验中，正常组前三周每天用等量CMC灌胃，最后一周不灌胃，经过测量血糖稳定，证明小鼠健康稳定，CMC不会对血糖值造成影响，实验样本没有问题。模型组小鼠空腹血糖数值均高于11.1 mmol/L，且分组之间没有显著性差异，整个实验过程中，与正常组小鼠血糖数值均差异显著，表明短时间内糖尿病小鼠不会自我痊愈，且血糖相对稳定。
配合物1高剂量组和低剂量组灌胃给药一周后，血糖值均有大幅降低，且与模型组表现出显著差异，与正常组无显著性差异，表明灌胃一周后小鼠经过药物治疗，血糖回归正常水平。灌胃给药两周后，两组小鼠血糖值持续下降，仍在处于正常水平。停药一周后，配合物1高剂量组小鼠血糖值略有回升，仍与模型组存在显著性差异，与正常组无显著性差异，证明配合物1在此药量上可以持续性保护血糖数值稳定不会大幅上升。配合物1低剂量组停药一周后，血糖数值有所回升，与正常组差异不显著，与模型组差异不显著，证明小鼠血糖有恢复的迹象，说明在此药量下，配合物1药效不能够持久地发挥作用，该剂量下适当延长用药时间才能对血糖有良好的控制作用。
配合物2高剂量组给药一周后，血糖数值下降，但仍然与正常组有显著差异，继续给药一周后，与正常组不存在显著性差异，与模型组也不存在显著性差异。停药一周后，小鼠血糖持续下降，与正常组无显著性差异，与模型组存在显著性差异。说明药效发挥作用慢，但是具有持久作用。能够有效治疗STZ造成的Ⅱ型糖尿病小鼠。配合物2低剂量组，整体来看，小鼠血糖持续下降，在后期效果明显，证明在此剂量下，该种药对于糖尿病小鼠仍然具有良好的药效。
配合物3高剂量组给药一周后，血糖数值下降，但仍然与正常组有显著差异。继续给药一周后，与模型组存在显著性差异，与正常组不存在显著性差异，证明药效发挥作用。停药一周后，血糖数值有所回升，与正常组差异不显著，与模型组差异不显著，证明小鼠血糖有恢复的迹象，说明在此药量下，药效不能够持久地发挥作用，随着时间的延长，小鼠可能会回到糖尿病的状态。该剂量下适当延长用药时间才能对血糖有良好的控制作用。配合物3低剂量组，在整个实验过程中，小鼠血糖数值均与模型组无显著性差异，在给药期间有轻微下降的趋势，停药后，血糖有所上升。故该药在此剂量下对血糖的控制作用不够明显。
Claims (5)
1.三中具有类胰岛素活性的有机钒配合物，其结构式如下：
。
2.一种权利要求1所述的具有类胰岛素活性的配合物1的制备方法，其特征在于：利用3-甲氧基苯甲酰肼与水杨醛按照摩尔比1:1，溶于甲醇反应，在室温下搅拌30分钟，得到无色溶液，向其中加入相同摩尔的乙基麦芽酚和乙酰丙酮氧钒(IV)，继续搅拌30分钟，得到棕色溶液，置室温静止缓慢挥发制得。
3.一种权利要求1所述的具有类胰岛素活性的配合物2的制备方法，其特征在于：利用3-甲氧基苯甲酰肼与水杨醛按照摩尔比1:1，溶于甲醇反应，在室温下搅拌30分钟，得到无色溶液，向其中加入相同摩尔的乙酰丙酮氧钒(IV)，继续搅拌30分钟，得到棕色溶液，置室温静止缓慢挥发制得。
4.一种权利要求1所述的具有类胰岛素活性的配合物3的制备方法，其特征在于：利用3-甲氧基苯甲酰肼与3-乙氧基水杨醛按照摩尔比1:1，溶于甲醇反应，在室温下搅拌30分钟，得到无色溶液，向其中加入相同摩尔的乙基麦芽酚和乙酰丙酮氧钒(IV)，继续搅拌30分钟，得到棕色溶液，置室温静止缓慢挥发制得。
5.一种权利要求1所述的具有类胰岛素活性的配合物的用途，其特征在于：配合物均表现出较高的类胰岛素活性，对链脲佐霉素引起的Ⅱ型糖尿病KM小鼠有明显的降低血糖作用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810756906.4A CN108623625A (zh) | 2018-07-11 | 2018-07-11 | 具有类胰岛素活性的有机钒配合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810756906.4A CN108623625A (zh) | 2018-07-11 | 2018-07-11 | 具有类胰岛素活性的有机钒配合物及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108623625A true CN108623625A (zh) | 2018-10-09 |
Family
ID=63688898
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810756906.4A Pending CN108623625A (zh) | 2018-07-11 | 2018-07-11 | 具有类胰岛素活性的有机钒配合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108623625A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110218224A (zh) * | 2019-06-24 | 2019-09-10 | 河北民族师范学院 | 一种吡唑啉酮氧钒配合物及其制备方法和应用以及所述吡唑啉酮氧钒配合物的单晶制备 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014073992A1 (en) * | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Uniwersytet Jagiellonski | Vanadium complexes with hydrazide-hydrazones, process for their preparation, pharmaceutical formulations and the use of thereof. |
-
2018
- 2018-07-11 CN CN201810756906.4A patent/CN108623625A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014073992A1 (en) * | 2012-11-07 | 2014-05-15 | Uniwersytet Jagiellonski | Vanadium complexes with hydrazide-hydrazones, process for their preparation, pharmaceutical formulations and the use of thereof. |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| XINLU ZHAO ET AL.,: ""Synthesis, structures and insulin-like activity of oxidovanadium(V) complexes with aroylhydrazones and ethylmaltol mixed-ligands"", 《POLYHEDRON》 * |
| ZHEN-QUAN HAN ET AL.,: ""Vanadium Complex Derived from N’-(3-Bromo-5-chloro-2-hydroxybenzylidene)-3-methylbenzohydrazide: Synthesis,Crystal Structure and Biological Activity "", 《ACTA CHIM. SLOV》 * |
| 李鹿曦等: ""一个基于N′-(3-溴-5-氯-2-羟基苯亚甲基)-3-羟基-4-甲氧基苯甲酰肼的甲基麦芽酚配位的氧钒(V)配合物：合成、晶体结构及其胰岛素增强活性"", 《无机化学学报》 * |
| 贺淼等: ""芳酰腙和麦芽酚混合配体钒(V)配合物的合成、表征、晶体结构及其类胰岛素活性"", 《无机化学学报》 * |
| 陈相飞: ""新型钒配合物的合成、结构及其生物活性研究"", 《中国优秀硕士论文数据库 医药卫生科技辑》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110218224A (zh) * | 2019-06-24 | 2019-09-10 | 河北民族师范学院 | 一种吡唑啉酮氧钒配合物及其制备方法和应用以及所述吡唑啉酮氧钒配合物的单晶制备 |
| CN110218224B (zh) * | 2019-06-24 | 2021-12-31 | 河北民族师范学院 | 一种吡唑啉酮氧钒配合物及其制备方法和应用以及所述吡唑啉酮氧钒配合物的单晶制备 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108623625A (zh) | 具有类胰岛素活性的有机钒配合物及其制备方法 | |
| CN107952064A (zh) | 含有聚乙二醇洛塞那肽的药物制剂及其制备方法 | |
| CN102178687B (zh) | 精氨酸糖苷的制备方法 | |
| Kurtzhals et al. | Action profile of cobalt (III)-insulin: a novel principle of protraction of potential use for basal insulin delivery | |
| CN109512820B (zh) | iCRT14化合物在制备治疗I型糖尿病的药物中的应用 | |
| CA2351075A1 (en) | Pyridinium derivatives for the treatment of diabetic and aging-related vascular complications | |
| US4195094A (en) | Zinc containing hypoglycemic agents | |
| CN106632455A (zh) | 具有抗糖尿病效应的钒配合物、制备方法及应用 | |
| CN107115338A (zh) | 双环醇在制备糖尿病药物中的应用 | |
| CN104447852B (zh) | 一种稀佛碱钒氧化合物及其制备方法和用途 | |
| Batch et al. | The effects of ingestion time of gliclazide in relationship to meals on plasma glucose, insulin and C-peptide levels | |
| US3298917A (en) | Antidiabetic nu-acylaliphaticsulfonamides | |
| CN106146394A (zh) | 3，4‑二羟基苯乙醇烟酸酯及其制备方法和应用 | |
| CN109223735B (zh) | 从杂色曲霉次级代谢物中分离出的活性化合物的用途 | |
| CN113698384B (zh) | 阿格列汀没食子酸盐及其制备方法和应用 | |
| CN107417678B (zh) | 一氧化氮供体型二氢杨梅素衍生物及其制备和应用 | |
| CN106928132B (zh) | 一种羟基吡啶酮配体及其应用 | |
| US20150190396A1 (en) | Treatment of type i and type ii diabetes | |
| CN112587526B (zh) | 1,3,4-噻二唑苯基呋喃硫代甲酸酯类化合物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂中的应用 | |
| CN115960020B (zh) | 一种咖啡酸硝酮化合物及其制备方法和应用 | |
| US4262018A (en) | Cerium containing hypoglycemic agents | |
| CN107235842A (zh) | 一种苯丙酸酯衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN114409560B (zh) | 阿克他利药物共晶及其制备方法 | |
| CN106748894B (zh) | 一种苯乙双胍Cr(III)配合物及其制备方法和应用 | |
| JP2003081843A (ja) | 有機ゲルマニウム化合物を有効成分とするｉｉ型糖尿病性腎症の発症予防又は治療剤。 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20181009 |