CN115960020B - 一种咖啡酸硝酮化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种咖啡酸硝酮化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种咖啡酸硝酮化合物、其制备方法及其在制备治疗糖尿病肾病(DA)药物中的用途。动物试验结果显示，本发明化合物能够有效地降低尿白蛋白/肌酐比值，并降低尿素氮的水平，对于治疗糖尿病肾病具有良好的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种咖啡酸硝酮化合物及其制备方法和作为治疗糖尿病肾病(DN)药物中的用途。
背景技术
在糖尿病患者中，糖尿病肾病是最常见的慢性并发症，是导致终末期肾脏疾病的主要原因之一。糖尿病肾病早期病理特征表现为肾小球肥大、肾小球基底膜增厚以及在系膜区产生胞外基质(ECM)，后期则表现为大量的胞外基质沉积导致的肾小球、肾小管间质纤维化以及末期肾衰竭。其发病机制与炎症、氧化应激、肾脏纤维化、肾素-血管紧张素系统以及非糖基化的终末期产物等因素有关。在目前的研究中，糖尿病肾病的主要发病机制包括：氧化应激反应、炎症反应、肾脏纤维化、肾素-血管紧张素系统异常、非酶糖基化终末产物和其他发病机制。
咖啡酸(CA)，又称“3,4-二羟基肉桂酸”或“3,4-二羟基苯丙烯酸”，是一种具有羟基苯烯酸结构的天然酚类化合物。从咖啡酸的乙醇溶液中可析出不含结晶水的黄色晶体，从咖啡酸的稀水溶液中可析出含一个结晶水的晶体。咖啡酸除了应用在食品领域，还具有升高白细胞、血小板以及抗氧化、抗炎、抗癌、调节DNA甲基化水平等多种药理活性,具有广阔的药用开发前景。近年来，咖啡酸及其衍生物受到了广泛地关注和研究，例如转化成酯或酰胺可得到具有各种生物活性的新衍生物。
JayaprakasamB(.Agric Food Chem，2006,54：5375-5381)等合成了一系列具有可变烷基链长的咖啡酸，并运用脂质过氧化法测定了这些化合物的抗氧化活性。在用于该试验的亲脂性介质中，亲脂性更高的长链烷基酯(C16～C22)是咖啡酸衍生物中最有效的。熊应权等(重庆医学，2016年2月，第45卷第4期，第454-456页)报道了咖啡酸苯乙酯对糖尿病大鼠肾脏会产生直接的保护作用，且存在一定的剂量关系，其保护机制可能与降低肾脏组织MDA水平，显著增加GSH水平和SOD活性，提升NO水平、NOS活性和Na-K-ATP酶有关，从而提高机体组织抗氧化能力。
陈福欣等(CN 106242987 A)报道了一系列咖啡酸-苯丙氨酸的衍生物，可用于防治糖尿病和糖尿病肾病。通过STZ诱导的大鼠糖尿病模型，显示该衍生物能够显著降低糖尿病模型大鼠的血糖，同时对糖尿病肾病模型小鼠有一定的保护作用，证实了该衍生物的降糖作用和肾脏保护的作用，可制备糖尿病及糖尿病肾病的相关药物。
目前对糖尿病肾病的治疗没有特效的方法，针对该病的发病机制寻求低毒有效的药物具有积极意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供了一种咖啡酸硝酮衍生物，其能够用于用于治疗糖尿病肾病(DA)。
本发明的第一个方面，是提供一种式I所示化合物及其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
其中：X选自O、NH、S。
优选地，所述式I化合物结构如下：
优选地，所述药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐或水杨酸盐。
本发明的另一方面提供一种制备式I化合物的方法，其包括如下步骤：
其中：X选自O、NH、S；
步骤1：将化合物1和化合物2溶于有机溶剂，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，室温搅拌反应，反应结束后，经后处理得到化合物3；
步骤2：将化合物3加入到吡啶中，再加入N-叔丁基羟胺盐酸盐和无水硫酸镁，100℃下搅拌反应，反应结束后，经后处理纯化得化合物4；
步骤3：将化合物4溶解于含有甲醇钠的无水甲醇中，搅拌反应，反应结束后，经后处理得产物I。
优选地，步骤1中化合物1和化合物2的摩尔比为(0.5-1)：(0.5-1)，步骤1的后处理方法为：减压旋干溶剂，加入30-100ml水，分别用二氯甲烷萃取三次，合并有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化，得化合物3；
步骤2中化合物3和N-叔丁基羟胺盐酸盐的摩尔比为(0.5-1)：(0.5-1)，步骤2的后处理方法为：向反应混合物中加入二氯甲烷，依次用1M稀盐酸、碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化，得化合物4；
步骤3的后处理方法为：反应结束后，浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷，然后用1M的稀盐酸洗涤2次；用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化得式I化合物。
本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂。
优选地，所述药物组合物为口服制剂、静脉或肌肉注射制剂、局部给药制剂、吸入制剂。
优选地，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、缓释剂、控释剂、注射粉针剂、注射液、溶液剂、混悬液、乳剂、微丸剂、丸剂、散剂、微乳剂、靶向制剂、吸入剂。
本发明另一方面涉及一种式I化合物及其药学上可接受的盐或包含其药物组合物在制备治疗糖尿病肾病的用途，其中所述式I化合物的结构如下：
其中：X选自O、NH、S。
定义：
在某些实施方案中，药学上可接受的形式是药学上可接受的盐,药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。药学上可接受的盐的实例是诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、高氯酸、乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等与化合物形成盐的形式。
“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包覆剂、等张剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的载体或赋形剂不破坏公开的化合物的药理学活性，并且在以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时是无毒的。药物活性物质的所述介质和试剂的使用在本领域中是熟知的。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明提供了一类新的咖啡酸硝酮衍生物，拓宽了现有治疗糖尿病肾病化合物的范围，可作为先导化合物继续优化；
(2)本发明化合物能有效地降低尿白蛋白/肌酐比值，并降低尿素氮的水平，对于治疗糖尿病肾病具有良好的效果。
附图说明
图1A本发明CAN-1化合物对于尿白蛋白/肌酐的比值的影响；
图1B本发明CAN-1化合物对于尿素氮水平的影响；
图2A本发明CAN-2化合物对于尿白蛋白/肌酐的比值的影响；
图2B本发明CAN-2化合物对于尿素氮水平的影响。
具体实施方式
下面通过实施例来具体说明本发明的内容。在本发明中，以下实施例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1 化合物CAN-1的合成
将二乙酰基咖啡酸(化合物1,2.64g)和化合物2(1.3g)溶于氯仿(50ml),然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,3.8g)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，120mg)，室温搅拌反应24小时，TLC检测，反应结束后，减压旋干溶剂，加入50ml水，分别用100ml二氯甲烷萃取三次，合并有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得产品3.28g化合物3。
将之前得到的化合物3加入50ml吡啶，加入4.5gN-叔丁基羟胺盐酸盐和4.3g无水硫酸镁，100℃反应6小时。加入200ml二氯甲烷，依次用1M稀盐酸、碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(氯仿：甲醇50:1)，浓缩干，得3.5g化合物4。
将3.5g化合物4溶解于50ml含有1.3g甲醇钠的无水甲醇中，搅拌反应24小时，TLC检测，反应结束后，浓缩除去甲醇，加入100ml二氯甲烷，然后用1M的稀盐酸洗涤2次，每次20ml。用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得CAN-1产品2.57g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),9.48(s,1H),8.64(s,1H),7.51(d,1H),7.25-7.35(m,4H),6.68-7.05(m,3H),6.32(d,1H),0.95(s,9H)。MS(ESI)m/z:356.31[M+H]+。
实施例2 化合物CAS-2的合成
将二乙酰基咖啡酸(化合物1,2.64g)和化合物5(1.25g)溶于氯仿(50ml),然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,3.9g)和4-二甲氨基吡啶(DMAP，123mg)，室温搅拌反应24小时，TLC检测，反应结束后，减压旋干溶剂，加入50ml水，分别用100ml二氯甲烷萃取三次，合并有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得产品3.16g化合物6。
将化合物6加入50ml吡啶，加入4.4gN-叔丁基羟胺盐酸盐和4.5g无水硫酸镁，100℃反应6小时。加入200nl二氯甲烷，依次用1M稀盐酸、碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(氯仿：甲醇50:1)，浓缩干，得3.2g化合物7。
将3.2g化合物7溶解于50ml含有1.2g甲醇钠的无水甲醇中，搅拌反应24小时，TLC检测，反应结束后，浓缩除去甲醇，加入100ml二氯甲烷，然后用1M的稀盐酸洗涤2次，每次20ml。用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得CAN-2产品2.16g。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),9.47(s,1H),9.25(s,1H),8.65(s,1H),7.65-7.34(m,5H),6.66-7.06(m,4H),0.97(s,9H)。MS(ESI)m/z:355.28[M+H]+。
实施例2 本发明化合物对糖尿病肾病的治疗活性
1、材料：选用8周龄清洁级雄性SD大鼠，体质量200～230g，购自广东省医学实验动物中心。饲养于温度(22±2)℃、湿度50％～60％、12h明/暗交替的控制环境，提供充足的水源和饲料，待适应1周后进行相关实验。
2、分组及药物干预：将大鼠适应性喂养1周后，随机分为正常组和造模组，造模组采用高脂饲料(碳水化合物50％，脂肪30％，蛋白质20％)喂养，联合腹腔注射链脲佐菌素(streptozotocin，STZ)建立糖尿病肾病模型，首次剂量为60mg/kg，此后连续隔周减半腹腔注射STZ，直至第12周实验结束。正常组给予普通饲料和腹腔注射相同剂量的柠檬酸缓冲液。首次注射STZ 72h后，检测各组大鼠空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)，并认为FBG＞16.7mmol/L代表成功建立糖尿病模型。1周后检测其24h尿量及尿蛋白，两者均大于造模前50％，代表糖尿病相关性肾病造模成功。造模成功后，随机取部分小鼠分为如下组：1、正常组(control组)(n＝5)给予同等剂量生理盐水灌胃，1次/d；2、模型组(db/db组)(n＝5)给予同等剂量生理盐水灌胃，1次/d；3、对照组(Losatan)(n＝5)给予氯沙坦灌胃，1次/d，20mg/(kg·d)，溶于1ml生理盐水；4、低剂量组(n＝5)给予CAN-1或CAN-2灌胃，1次/d，10mg/(kg·d)，溶于1ml生理盐水；5、高剂量组(n＝5)给予CAN-1或CAN-2灌胃，1次/d，20mg/(kg·d)，溶于1ml生理盐水。连续测试观察8周。
3、肾功能检测：末次给药后大鼠置入代谢笼内，采集24h尿液。统一采用10％水合氯醛腹腔注射麻醉，快速打开胸腔，进行心脏穿刺采血，室温下静置2h，血液凝固后，以3000r/min离心15min，取上层血清，使用全自动生化仪检测血尿素氮(bloodureanitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)及24h尿蛋白(24-hour urineprotein，24h UP)。测试结果如图1A、图1B、图2A和图2B中所示。
如图1A和图2A(尿蛋白和肌酐比值)，图1B和图2B(尿素氮)中所示。数据表示为平均值±SEM；每组n＝5-6。单因素方差分析和多重比较显示两组之间存在差异.**p<0.05vs.Control组；##p<0.001vs.db/db组。如图1A、图1B、图2A和图2B中所示表明本发明的化合物可显著降低尿白蛋白/肌酐比值，并降低尿素氮的水平，对糖尿病肾病具有一定的治疗作用，可用于制备治疗或预防糖尿病肾病的药物，为其临床治疗提供了更多的选择。
Claims (12)
1.一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其结构如下：
其中：X选自O、NH、S。
2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其结构如下：
3.根据权利要求1或2所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐或水杨酸盐。
4.根据权利要求1所述的一种式I化合物的制备方法，其包含如下步骤：
步骤1：将化合物1和化合物2溶于有机溶剂，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，室温搅拌反应，反应结束后，经后处理得到化合物3；
步骤2：将化合物3加入到吡啶中，再加入N-叔丁基羟胺盐酸盐和无水硫酸镁，100℃下搅拌反应，反应结束后，经后处理纯化得化合物4；
步骤3：将化合物4溶解于含有甲醇钠的无水甲醇中，搅拌反应，反应结束后，经后处理得产物I。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：
步骤1中化合物1和化合物2的摩尔比为(0.5-1)：(0.5-1)，步骤1的后处理方法为：减压旋干溶剂，加入30-100ml水，分别用二氯甲烷萃取三次，合并有机层后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化，得化合物3；
步骤2中化合物3和N-叔丁基羟胺盐酸盐的摩尔比为(0.5-1)：(0.5-1)，步骤2的后处理方法为：向反应混合物中加入二氯甲烷，依次用1M稀盐酸、碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化，得化合物4；
步骤3的后处理方法为：反应结束后，浓缩除去甲醇，加入二氯甲烷，然后用1M的稀盐酸洗涤2次；用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化得式I化合物。
6.一种药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项所述式I化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为口服制剂、局部给药制剂、吸入制剂。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为肌肉注射制剂。
9.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为片剂、胶囊剂、缓释剂、注射粉针剂、溶液剂、混悬液、乳剂、丸剂、散剂、靶向制剂、吸入剂。
10.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为控释剂、注射液、微丸剂、微乳剂。
11.根据权利要求1-3任一项所述的式I化合物及其药学上可接受的盐或权利要求6-10任一项所述的药物组合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，所述化合物能降低尿白蛋白/肌酐比值和尿素氮水平。
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