JPWO2008035686A1 - インスリン抵抗性改善剤 - Google Patents

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Abstract

本発明の目的は、安全で効果の高いインスリン抵抗性改善剤またはII型糖尿病治療剤を提供することにある。本発明によれば、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アラアリール、フェニル、水素原子を表す。）で表される化合物、またはその塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤またはII型糖尿病治療剤を提供することができる。

Description

本発明は、ピロロキノリンキノンもしくはそのエステル、またはその塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤またはII型糖尿病治療剤に関する。
ピロロキノリンキノン（以下、ＰＱＱという）は１９７９年メタノール資化性菌のメタノール脱水素酵素の補酵素として見出され（非特許文献１、２参照）、細菌類以外にも、大豆、空豆、ピーマン、ジャガイモ、パセリ、ホウレンソウなどの食用植物や、酢、茶、ココア、納豆、豆腐等の加工食品からも検出されている（非特許文献３参照）。また、ヒトやラットの生体内にも存在すること（非特許文献４参照）が報告されており、安全性の高い物質である。
ＰＱＱの作用としては、細胞の増殖促進作用（特許文献１参照）、活性酸素除去作用（特許文献２参照）、アルドース還元酵素阻害作用（特許文献３参照）、神経成長因子産生促進作用（特許文献４参照）、逆転写酵素阻害作用(特許文献５参照)、抗白内障作用（特許文献６参照）、メラニン産生抑制及び美白作用（特許文献７参照）、紫外線吸収作用（特許文献８参照）などが知られている。
一方、インスリン抵抗性を改善する薬剤は、糖尿病、動脈硬化症、高脂血症などの生活習慣病の予防・治療薬として有用であると考えられる。特に、II型糖尿病は、インスリンの標的組織である骨格筋、肝臓、脂肪組織でのインスリンの作用低下（インスリン抵抗性）を主な原因として発症する疾患であり、このようなII型糖尿病の治療薬としてインスリン抵抗性改善剤は有効である。糖尿病治療剤は、その作用機序により、スルホニル尿素剤、速効・短時間作用型インスリン分泌促進剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、およびチアゾリジン誘導体に分類され、糖尿病治療にはこれらの治療剤が単独または組合せて用いられている。これらのうちインスリン抵抗性改善剤として一般的なチアゾリジン系の治療剤は、副作用として体重増加が知られており（非特許文献５参照）、副作用の少ない安全性の高いインスリン抵抗性改善剤の開発が望まれている。
「ネイチャー（Nature）」、１９７９年、第２３０巻、ｐ．８４３−８４４ 「フェブス レター（FEBS Letter）」、１９７９年、第１０８巻、ｐ．４４３−４４６ 「バイオケミカル ジャーナル（Biochemical Journal）」、１９９５年、第３０７巻、ｐ．３３１−３３３ 「バイオケミカ エト バイオフィジカ アクタ（Biochimica et Biophysica Acta）」、１９９２年、第１１５６巻、ｐ．６２−６６ 「アメリカン ジャーナル フィジオロジー エンドクリノロジー メタボリズム（American Journal Physiology Endocrinology Metabolism）」、２００３年、第２８４巻、ｐ．９６６−９７１ 特開昭６１−５８５８４号公報 特開平５−０７８２４７号公報 特開平６−２５６１９１号公報 特開平６−２１１６６０号公報 特公平８−００５７９２号公報 特公平８−００５７９１号公報 特開平８−０２０５１２号公報 特許第３６２５４９３号公報
本発明の目的は、インスリン抵抗性改善剤またはII型糖尿病治療剤を提供することにある。
本発明は、下記の（１）〜（６）に示すようなインスリン抵抗性改善剤およびII型糖尿病治療剤を提供するものである。
（１）一般式（Ｉ）
Figure 2008035686
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アラアリール、フェニル、水素原子を表す。）で表される化合物［以下、化合物（Ｉ）という］、またはその塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
（２）上記（１）に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩の有効量を、必要とする対象に投与するインスリン抵抗性改善方法。
（３）インスリン抵抗性改善剤の製造のための、上記（１）に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩の使用。
（４）上記（１）に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩を有効成分として含有するII型糖尿病治療剤。
（５）上記（１）に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩の有効量を、必要とする対象に投与するII型糖尿病治療方法。
（６）II型糖尿病治療剤の製造のための、上記（１）に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩の使用。
本発明により、ＰＱＱもしくはそのエステル、またはその塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤またはII型糖尿病治療剤を提供することができる。
本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願２００６−２５３２６５号の明細書に記載される内容を包含する。
化合物（Ｉ）の定義において、式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アラアリール（アルキルアリール）、フェニル、水素原子を表すが、これらの低級アルキルおよびアラルキル、アラアリールのアルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜６のアルキルがあげられ、より具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等があげられ、中でも、メチルまたはエチルが好ましい。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルケニルがあげられ、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニルメタクリル、クロチル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル等があげられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜６のアルキニルがあげられ、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等があげられる。
アラルキルとしては、例えば炭素数７〜１５のアラルキルがあげられ、より具体的にはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等があげられる。
アラアリールのアリール部分としては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アントリル等があげられる。したがって、アラアリールとしては、メチルフェニル、エチルフェニル等があげられる。
ＰＱＱ、すなわち上述の一般式（Ｉ）においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３がいずれも水素原子である化合物は、有機化学的方法（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０３，５５９９−５６００（１９８１））および発酵法、例えば、メタノール資化性を有し、かつピロロキノリンキノンを生産する能力を有する細菌を、炭素源としてメタノールを含有し鉄化合物の濃度を制御した培養液中で培養することによりピロロキノリンキノンを生産する方法（特開平１−２１８５９７号公報）などにより製造することが可能である。
化合物（Ｉ）で示されるＰＱＱのエステル体の製造法は、ＰＱＱより常法のエステル化反応に従って合成することができる。
ＰＱＱのトリエステル体は、例えば、ＰＱＱまたはその塩を酸性条件下でアルコール類と反応させる方法（例えば、特開平３−１２３７８１号公報、特開平３−１４５４９２号公報）や、ＰＱＱまたはその塩を塩基の存在下でハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化アラルキル、ハロゲン化アラアリール等と反応させる方法などにより容易に合成することができる。また、上記方法によって得られるＰＱＱのトリエステル体を酸性あるいは塩基性条件下で部分加水分解することで、モノエステル体、ジエステル体を得ることができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ）は、カラムクロマトグラフィー、再結晶法、および溶媒抽出法などの通常の方法により、反応液中から分離・精製することができる。また、化合物（Ｉ）の同定には、元素分析、ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクトル、質量分析などの各種手段が用いられる。
化合物（Ｉ）の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム、トリエタノールアミン、トリエチルアミン等の有機アミン塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩等があげられる。
本発明のインスリン抵抗性改善剤またはII型糖尿病治療剤としては、化合物（Ｉ）またはその塩を単独または混合して、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有する製剤とすることができる。該製剤は、有効成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
製剤の投与形態は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与または、例えば静脈内、腹膜内もしくは皮下投与等の非経口投与をあげることができるが、経口投与が好ましい。
投与する剤形としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤・煎剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤等の経口剤、注射剤、点滴剤、クリーム剤、坐剤等の非経口剤のいずれでもよいが、経口剤として好適に用いられる。
経口剤として製剤化する際には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることができる。
また、経口投与に適当な、例えば錠剤、散剤および顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機物、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤などを添加して製剤化することができる。
剤形がシロップ剤のような液体調製物である場合は、水、蔗糖、ソルビトール、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、パラオキシ安息香酸メチル等のパラオキシ安息香酸誘導体、安息香酸ナトリウム等の保存剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを添加して製剤化することができる。
また、経口投与に適当な製剤には、一般に飲食品に用いられる添加剤、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。経口投与に適当な製剤は、そのまま、または例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等の形態で、インスリン抵抗性改善用、または高インスリン血症改善用の健康食品、機能性食品、栄養補助食品、特定保健用食品等の飲食品として用いてもよい。
非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張である、化合物（Ｉ）またはそれらの塩を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩溶液とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、潤沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種またはそれ以上の補助成分を添加することができる。
本発明の製剤中の化合物（Ｉ）またはその塩の濃度は、製剤の種類、該製剤の投与により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、例えば経口剤の場合、化合物（Ｉ）またはその塩として、通常は０．１〜１００重量％、好ましくは０．５〜７０重量％、特に好ましくは１〜５０重量％である。
本発明の製剤の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常、成人一日当り、化合物（Ｉ）またはその塩として、通常は０．５ｍｇ〜１００００ｍｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜５０００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇ〜１０００ｍｇとなるように、１日１回ないし数回投与する。
投与期間は、特に限定されないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間である。
なお、本発明の製剤は、ヒトだけでなく、ヒト以外の動物（以下、非ヒト動物と略す）に対しても使用することができる。非ヒト動物としては、ほ乳類、鳥類、は虫類、両生類、魚類等、ヒト以外の動物をあげることができる。
非ヒト動物に投与する場合の投与量は、動物の年齢、種類、症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常、体重１ｋｇ１日当たり、化合物（Ｉ）またはその塩として、通常は０．０１ｍｇ〜２００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜２０ｍｇとなるように１日１回ないし数回投与する。
投与期間は、特に限定されないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間である。
以下に、化合物（Ｉ）によるインスリン抵抗性改善効果およびII糖尿病治療効果を調べた試験例を示す。
（試験例１）
II型糖尿病モデルであり、インスリン抵抗性により高インスリン血症の症状を示すＢＫＳ．Ｃｇ−＋Ｌｅｐｒｄｂ／＋Ｌｅｐｒｄｂ／Ｊｃｌマウス（日本クレア社、メス、７週齢）２７匹を９匹ずつ３つの群に分け、第１群〜第３群とした。
第１群〜第３群のマウスにマウス・ラット飼育用固形飼料ＣＥ−２（日本クレア社製、以下、ＣＥ−２という）を自由に摂食させた。第１群のマウスには、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース（０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース４００ｃＰ溶液、滅菌済、和光純薬社製、生化学用、以下、０．５％ＭＣという）を１日１回経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）した。第２群のマウスには、ピロロキノリンキノン二ナトリウム塩（以下、ＰＱＱ二ナトリウム塩という、三菱瓦斯化学社製）を０．５％ＭＣに０．５ｍｇ／ｍＬとなるように懸濁したものを１日１回経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）した。第３群のマウスには、ＰＱＱ二ナトリウム塩を０．５％ＭＣに２ｍｇ／ｍＬとなるように懸濁したものを１日１回経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）した。
試験開始時（０日目）と試験終了前日（３１日目）の体重変化の結果を表１に示す。
Figure 2008035686
表１から明らかなように、試験終了後の第２群および第３群の体重は第１群と同程度であった。
試験開始１４日および２８日後に眼窩静脈より採血し、血清を得た。血清中の非絶食時血糖値とインスリン値をそれぞれグルコースＣ−IIテストワコー（和光純薬社製）とレビスインスリン−マウス（ｓタイプ）（シバヤギ社製）を用いて測定した。試験開始２８日後から２９日後にかけて１８時間絶食したのち、マウスに４０％（ｗ／ｖ）グルコース水溶液を２ｇ／ｋｇ Ｂ．Ｗ.となるように経口投与し、糖負荷をかけた。グルコース水溶液投与時（０分）、投与後（１２０分）に尾静脈より採血し、メディセーフリーダーＧＲ−１０１（テルモ社製）で血糖値を測定した。試験開始３１日後から３２日後にかけて１８時間絶食させたのち、下大静脈より全採血し血清を得た。血清中の血糖値とインスリン値をそれぞれグルコースＣ−IIテストワコーとレビスインスリン−マウス（ｓタイプ）を用いて測定した。値は、平均値±標準偏差（ｎ＝９）で示し、統計学的な危険率（ｐ値）はｔ検定（第１群対第２群、第１群対第３群）により求めた。
試験開始１４日および２８日後の非絶食時血糖値の測定結果を表２に示す。
Figure 2008035686
表２から明らかなように、試験開始１４日および２８日後における第２群および第３群の血糖値は同日の第１群と比較して低値を示していた。
試験開始１４日および２８日後の血清インスリンの測定結果を表３に示す。
Figure 2008035686
表３から明らかなように、試験開始１４日および２８日後における第２群および第３群の血清インスリン値は同日の第１群と比較して低値を示していた。
糖負荷試験の結果を表４に示す。
Figure 2008035686
表４から明らかなように、グルコース水溶液の投与後１２０分において第２群および第３群の血糖値は第１群と比較して低値を示し、糖負荷による血糖値上昇が抑制された。
試験開始３２日目における絶食時血糖値の測定結果を表５に示す。
Figure 2008035686
表５から明らかなように、第３群の血糖値は同日の第１群と比較して有意に低値を示していた。また、第２群の血糖値は同日の第１群と比較して低値を示していた。
試験開始３２日目におけるインスリン値の測定結果を表６に示す。
Figure 2008035686
表６から明らかなように、第２群および第３群の血清インスリン値は同日の第１群と比較して低値を示していた。
以上の結果より、ＰＱＱ二ナトリウム塩は、体重増加を伴うことなくインスリン抵抗性改善効果およびII糖尿病治療効果を示すことが明らかとなった。
（試験例２）
II型糖尿病モデルのＫＫ−ＡＹ／Ｔａ Ｊｃｌマウス（日本クレア社、オス、６週齢）１８匹を６、７、５匹ずつ３つの群に分け、それぞれ第１群〜第３群とした。
第１群〜第３群のマウスにマウス・ラット飼育用固形飼料ＣＥ−２を自由に摂食させた。第１群のマウスには、０．５％ＭＣを１日１回経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）した。第２群のマウスには、ＰＱＱ二ナトリウム塩を０．５％ＭＣに０．５ｍｇ／ｍＬとなるように懸濁したものを１日１回経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）した。第３群のマウスには、ＰＱＱ二ナトリウム塩を０．５％ＭＣに２ｍｇ／ｍＬとなるように懸濁したものを１日１回経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）した。
試験開始１４日後から１５日後にかけて１８時間絶食したのち、マウスに１０％（ｗ／ｖ）グルコース水溶液を１ｇ／ｋｇ Ｂ．Ｗ．となるように経口投与し、糖負荷をかけた。グルコース水溶液投与時０分、投与後３０分、６０分および１２０分に尾静脈より採血し、メディセーフリーダーＧＲ−１０１（テルモ社製）で血糖値を測定した結果を表７に示す。血糖値は、平均値±標準偏差（ｎ＝５〜７）で示し、統計学的な危険率（ｐ値）はｔ検定（第１群対第２群、第１群対第３群）により求めた。
Figure 2008035686
表７から明らかなように、グルコース投与後３０分、６０分および１２０分において第２群の血糖値は第１群と比較して有意に低値を示し、第２群で糖負荷による血糖値上昇が抑制された。また、グルコース投与後３０分、６０分および１２０分において第３群の血糖値は第１群と比較して低値を示し、第３群でも糖負荷による血糖値上昇が抑制された。
以上の結果よりＰＱＱ二ナトリウム塩は試験例１とは遺伝子の変異が異なるII型糖尿病モデルマウスにおいても、II型糖尿病治療効果を示すことが明らかとなった。
次に、本発明に係る組成物の配合例を示す実施例により、本発明をさらに具体的に説明するが、これらに限定されるものではない。
（実施例１）
表８記載の配合の組成物に水を加えて１０００ｍＬとし、インスリン抵抗性改善用清涼飲料水（１０本分）を製造する。
Figure 2008035686
（実施例２）
表９記載の配合の組成物を水１０００ｍＬにて抽出し、II型糖尿病治療用茶飲料１０００ｍＬを製造する。
Figure 2008035686
（実施例３）
表１０記載の配合によりインスリン抵抗性改善用チューインガム（３０個分）を製造する。
Figure 2008035686
（実施例４）
表１１記載の配合によりII型糖尿病治療用キャンディー（２０個分）を製造する。
Figure 2008035686
（実施例５）
表１２記載の処方で常法によりインスリン抵抗性改善用錠剤（１錠あたり１５５ｍｇ）を製造する。
Figure 2008035686
（実施例６）
表１３記載の処方で常法によりII型糖尿病治療用散剤（１包あたり５０５ｍｇ）を製造する。
Figure 2008035686
（実施例７）
表１４記載の処方でインスリン抵抗性改善用ハードカプセル剤（１カプセルあたり１１５ｍｇ）を製造する。
Figure 2008035686
５ｍｇのＰＱＱモノアリルエステルに乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３０ｍｇを添加して混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース２０ｍｇの水溶液を添加して練合する。次いで、押し出し造粒機を用いて、常法により顆粒を製造する。この顆粒をゼラチンハードカプセルに充填することにより、ハードカプセル剤を製造する。
（実施例８）
表１５記載の処方でII型糖尿病治療用ソフトカプセル剤（１カプセルあたり１２５ｍｇ）を製造する。
Figure 2008035686
大豆油１２０ｍｇにＰＱＱ二ナトリウム塩５ｍｇを添加して混合する。次いで、ロータリー・ダイズ式自動成型機を用いて、常法に従い、ソフトカプセルに充填することにより、ソフトカプセル剤を製造する。
本発明により、ＰＱＱもしくはそのエステル、またはその塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤またはII型糖尿病治療剤を提供することができる。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。

Claims (6)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2008035686
     （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アラルキル、アラアリール、フェニル、水素原子を表す。）で表される化合物、またはその塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
  2. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩の有効量を、必要とする対象に投与するインスリン抵抗性改善方法。
  3. インスリン抵抗性改善剤の製造のための、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩の使用。
  4. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩を有効成分として含有するII型糖尿病治療剤。
  5. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩の有効量を、必要とする対象に投与するII型糖尿病治療方法。
  6. II型糖尿病治療剤の製造のための、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその塩の使用。
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