JP7134541B1 - キサンチンオキシダーゼ阻害用医薬組成物及び食品組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】 キサンチンオキシダーゼ阻害用医薬組成物及びキサンチンオキシダーゼ阻害用食品組成物の提供。【解決手段】 本発明は５－アセチル－１ベンジルピロリジン－２－オンを有効成分として含有してなるキサンチンオキシダーゼ阻害用医薬組成物及びキサンチンオキシダーゼ阻害用食品組成物に関する。【選択図】 なし
Description
本発明は、キサンチンオキシダーゼ阻害用の医薬組成物及び食品組成物に関する。
本発明に係る医薬組成物及び食品組成物の有効成分たる５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オン（５-Acetyl-１-benzylpyrrolidin-２-one）は、ピロリジンの５位に位置する炭素にアセチル基がついており、１位に位置する窒素にベンジル基がついており、２位に位置する炭素に酸素の二重結合がついている化合物である。
この５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンについては、下記非特許文献１に合成化合物の一例として示唆されているが、存在が示唆されているにすぎず、具体的な属性については何らの開示も示唆もなされていない。
また、下記特許文献１乃至３に示すように、本発明者は、既に５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンのＰＤＥ５阻害作用、エストラジオール産生促進作用及び筋肥大促進作用を見出しているが、キサンチンオキシダーゼ阻害作用については見出していなかった。
DESKUS、外2名、「SYNTHESIS OF 5S-(1-OXOALKYL AND ARYL)-2-PYRROLIDINONE DERIVATIVES」、SYNTHETIC COMMUNICATIONS、アメリカ合衆国、Marcel Dekker,Inc.、1998年5月、第28巻、第9号、p.1649-1659
上述したように、５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンがキサンチンオキシダーゼを阻害する作用を有していることを開示又は示唆する文献はない。
本発明者は、鋭意研究の結果、キサンチンオキシダーゼを阻害する作用を５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンが有していることを見出し、本発明を完成するに至ったものである。
すなわち、本発明は、５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンを有効成分として含有してなるキサンチンオキシダーゼ阻害用医薬組成物またはキサンチンオキシダーゼ阻害用食品組成物に関する。
本発明のキサンチンオキシダーゼ阻害用医薬組成物及び食品組成物は、キサンチンオキシダーゼが関与する分解を抑えることにより、尿酸合成阻害、活性酸素種発生阻害及びＡＴＰ（adenosine triphosphate）増加若しくは欠乏緩和などの効果が期待でき、高尿酸血症、活性酸素種又はＡＴＰ欠乏に起因する各種疾患の予防や改善、治療に貢献できる。
本発明は、５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンを有効成分として含有するキサンチンオキシダーゼ阻害用医薬組成物に関する。本発明に係る医薬組成物は、キサンチンオキシダーゼ阻害に基づく尿酸合成阻害、活性酸素種発生阻害及びＡＴＰの増加若しくは欠乏緩和により、高尿酸血症およびこれに起因する各種疾患、活性酸素種関与の各種疾患、ＡＴＰ欠乏に起因する各種疾患の予防及び／又は治療に貢献する。
５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンは、ピロリジンの５位に位置する炭素にアセチル基がついており、１位に位置する窒素にベンジル基がついており、２位に位置する炭素に酸素の二重結合がついている化合物であり、構造式は下記化１のとおりである。また、分子式はＣ１３Ｈ１５ＮＯ２である。
キサンチンオキシダーゼは、ヒポキサンチンからキサンチンへの分解、該キサンチンから尿酸への分解を触媒する酵素である。
本発明に係る医薬組成物は、このキサンチンオキシダーゼの働きを阻害することにより、尿酸合成を阻害して血中尿酸値を低下させ、高尿酸血症及びこれに起因する各種疾患、たとえば、痛風関節炎、痛風結節の予防及び／又は治療に貢献する。
また、キサンチンオキシダーゼの働きを阻害することは、ヒポキサンチンの分解やキサンチンの分解時に発生するスーパーオキシド等の活性酸素種の発生の抑制、いわゆる抗酸化につながり、活性酸素種関与の各種疾患、たとえば、動脈硬化や心不全などの心血管疾患の予防及び／又は治療に貢献する。
さらに、キサンチンオキシダーゼの働きを阻害することにより、ヒポキサンチンの分解を阻止してヒポキサンチンのまま留め置くこととなる。このように、ヒポキサンチンを分解せずに留めることは、ヌクレオチドに再回収可能な状態を保持することとなり、エネルギー危機時のＡＴＰ供給過程における、ヌクレオチド不足に起因した多量のＡＴＰ消費という悪循環を断ち切ることができ、ＡＴＰの増強や欠乏の緩和が期待でき、ひいてはミトコンドリアの保護につながる。したがって、本発明に係る医薬組成物は、ＡＴＰ欠乏に起因する各種疾患、たとえば、循環器疾患、心血管疾患、皮膚疾患等の予防及び／又は治療並びに老化防止に貢献する。
本発明に係る医薬組成物は、医薬品又は医薬部外品として使用することができ、各種の形態とすることができる。これら医薬品又は医薬部外品は、例えば、散剤、丸剤、錠剤（例えば、コーティング錠、糖衣錠、チュワブル錠等）、カプセル剤（例えば、硬若しくは軟ゼラチンカプセル剤等）、顆粒剤、内服液剤（例えば、乳濁剤、懸濁剤、シロップ等）等の経口投与に適した剤形とすることができる。
その他、例えば、坐剤等の直腸内投与に適した剤形、例えば、注射剤、輸液等の血管内投与、筋肉内投与、皮下又は皮肉投与等に適した剤形、例えば軟膏、クリーム剤、ゲル剤、又は液剤（点眼液、洗眼液等を含む。）等の局部的又は経皮的投与に適した剤形、すなわち非経口的投与に適した剤形とすることもできるが、好ましくは経口投与である。
本発明の医薬組成物を錠剤、顆粒剤，カプセル剤、チュワブル錠の形態で用いる場合には、打錠加工助剤、顆粒加工助剤、カプセル加工助剤等をはじめとして既知の担体が用いられ得る。
打錠加工助剤としては、グラニュー糖、上白糖、粉糖、還元麦芽糖水飴粉末、乳糖、ブドウ糖、プルラン、エリスリトール、デンプン、デキストリン等あらゆる糖類、結晶セルロース、アラビアガム、おから等の食物繊維類、トウモロコシタンパク、リン酸カルシウム等の食品カルシウム、食品エキス類、食品乾燥粉末類、天然果汁末類、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤、粉末油脂類、グリセリン、脂肪酸エステル等の油脂類、又はチュワブル錠に使用する各種甘味料、各種酸味料、各種香料等の味付け素材、コーティング素材としてのシェラック、トウモロコシタンパク、酵母細胞壁、デンプン、還元麦芽糖水飴、シュガーレス糖衣、マルチトール、グリセリン、ソルビトール、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ等が例示される。ただし、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はない。
また、顆粒加工助剤としても、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はないが、グラニュー糖、上白糖、粉糖、還元麦芽糖水飴粉末、乳糖、ブドウ糖、プルラン、エリスリトール、デンプン、デキストリン等あらゆる糖類、結晶セルロース、アラビアガム等の食物繊維類、トウモロコシタンパク、リン酸カルシウム等の食品カルシウム、食品エキス類、食品乾燥粉末類、天然果汁末類等が例示される。
また、カプセル加工助剤としても、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はないが、ハードカプセルタイプのカプセルを調製するための、グラニュー糖、上白糖、粉糖、還元麦芽糖水飴粉末、乳糖、ブドウ糖、プルラン、エリスリトール、デンプン、デキストリン等あらゆる糖類、結晶セルロース、アラビアガム等の食物繊維類、トウモロコシタンパク、リン酸カルシウム等の食品カルシウム、食品エキス類、食品乾燥粉末類、天然果汁末類等が、ソフトカプセルタイプのカプセルを調製するための、食品油脂、ミツロウ、グリセリン脂肪酸エステル等の内容物粘度調整剤等が、それぞれ例示される。
錠剤は、通常、打錠機を使用して調製され得るが、錠剤に味付け素材をブレンドしてチュワブル錠にしたり、錠剤表面を、自動コーティング機、噴霧顆粒機、又は手掛けパンを用いてコーティングしたりしてもよい。顆粒剤の成形には、噴霧顆粒機タイプ、練りだし（押し出し）タイプ、又は高速撹拌顆粒機タイプの各種顆粒機が使用され得る。カプセル剤の調製には、カプセル助剤を混合してカプセル充填機（ハードタイプ及びソフトタイプ）が使用され得る。
また、本発明は、５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンを有効成分として含有してなるキサンチンオキシダーゼ阻害用食品組成物に関する。本発明に係る食品組成物は、キサンチンオキシダーゼ阻害に基づく尿酸合成阻害、活性酸素種発生阻害及びＡＴＰ増加・欠乏緩和により、高尿酸血症およびこれに起因する各種疾患、活性酸素種関与の各種疾患、ＡＴＰ欠乏に起因する各種疾患の予防及び／又は改善に貢献する。またＡＴＰ欠乏緩和により、ミトコンドリアの保護、ひいては老化防止に貢献することができる。
本発明のキサンチンオキシダーゼ阻害用食品組成物は、食品、飲料又は動物用飼料として、例えば、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、美容食品又は栄養補助食品（サプリメント）として使用することができる。これら食品、飲料及び動物用飼料は、例えば、アイスクリーム、ゼリー、あめ、チョコレート、及びチューインガム等の既知の食品形態、お茶及びジュース等の飲料水としての形態であってもよい。また、液剤、粉剤、粒剤、カプセル剤又は錠剤等の形態であってもよい。
本発明に係るキサンチンオキシダーゼ阻害用医薬組成物及びキサンチンオキシダーゼ阻害用食品組成物の摂取量は、特に制限されないが、使用者若しくは患者等の摂取者又は摂取動物の年齢、体重又は症状等や剤形に応じて適宜選択することができる。また、摂取期間は、摂取者又は摂取動物の年齢、症状に応じて任意に定めることができる。
次に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定されるものではない。
〈キサンチンオキシダーゼ阻害効果試験〉
キサンチンオキシダーゼ活性測定はヒポキサンチン又はキサンチンを基質としてキサンチンオキシダーゼ添加によって最終的に生成する尿酸量を290nmの吸光度を測定することによって評価した。コントロールとして５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンを添加しない場合を100％として、５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オン存在下での吸光度の上昇抑制率を求めることにより５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンのキサンチンオキシダーゼ阻害効果があるか否かを確認した。
キサンチンオキシダーゼ活性測定はヒポキサンチン又はキサンチンを基質としてキサンチンオキシダーゼ添加によって最終的に生成する尿酸量を290nmの吸光度を測定することによって評価した。コントロールとして５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンを添加しない場合を100％として、５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オン存在下での吸光度の上昇抑制率を求めることにより５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンのキサンチンオキシダーゼ阻害効果があるか否かを確認した。
〈方法〉
１）検体の調製
５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンは、１％DMSO（Dimethyl Sulfoxide：ジメチ
ルスルホキシド）溶液（リン酸緩衝液）に溶解して調製した。
さらに１％DMSOで段階希釈し、試験用の濃度系列のサンプル液を調製した（15mg/mL～90mg/mL）。
２）―１ ヒポキサンチンを基質としたキサンチンオキシダーゼ阻害活性の測定
各濃度の被験物質50μL、100mMリン酸緩衝液35μL、0.1units／mLのキサンチンオキシダーゼ（Xanthine Oxidase from bovine milk：シグマアルドリッチ社製）30μＬを混和し、37℃で15分間インキュベートした。さらに0.75 mMヒポキサンチンを60μＬ添加し、37℃で30分間反応させた。
次いで1N塩酸25μＬを添加して、反応を停止させた。この時生成した尿酸を、プレートリーダーにて290nmにおける吸光度を測定した。
２）－２ キサンチンを基質としたキサンチンオキシダーゼ阻害活性の測定
各濃度の被験物質50μL、50mMリン酸緩衝液35μL、0.1units／mLのキサンチンオキシダーゼ（Xanthine Oxidase from bovine milk：シグマアルドリッチ社製）30μＬを混和し、25℃で15分間インキュベートした。さらに1.5mMキサンチンを60μＬ添加し、25℃で30分間反応させた。
次いで1N塩酸25μＬを添加して、反応を停止させた。この時生成した尿酸を、プレートリーダーにて290nmにおける吸光度を測定した。
３）解析
測定した反応液中の290nmにおける吸光度を用いて、キサンチンオキシダーゼ阻害率（％）
を以下計算式により求め、50％阻害率（IC50）に相当する濃度を得た。
阻害率（％）＝100－｛（D吸光度－C吸光度）／（B吸光度－A吸光度）×100｝
A：被験物質無添加、酵素添加での290nmにおける吸光度
B：被験物質無添加、酵素無添加での290nmにおける吸光度
C：被験物質添加、酵素添加での290nmにおける吸光度
D：被験物質添加、酵素無添加での290nmにおける吸光度
１）検体の調製
５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンは、１％DMSO（Dimethyl Sulfoxide：ジメチ
ルスルホキシド）溶液（リン酸緩衝液）に溶解して調製した。
さらに１％DMSOで段階希釈し、試験用の濃度系列のサンプル液を調製した（15mg/mL～90mg/mL）。
２）―１ ヒポキサンチンを基質としたキサンチンオキシダーゼ阻害活性の測定
各濃度の被験物質50μL、100mMリン酸緩衝液35μL、0.1units／mLのキサンチンオキシダーゼ（Xanthine Oxidase from bovine milk：シグマアルドリッチ社製）30μＬを混和し、37℃で15分間インキュベートした。さらに0.75 mMヒポキサンチンを60μＬ添加し、37℃で30分間反応させた。
次いで1N塩酸25μＬを添加して、反応を停止させた。この時生成した尿酸を、プレートリーダーにて290nmにおける吸光度を測定した。
２）－２ キサンチンを基質としたキサンチンオキシダーゼ阻害活性の測定
各濃度の被験物質50μL、50mMリン酸緩衝液35μL、0.1units／mLのキサンチンオキシダーゼ（Xanthine Oxidase from bovine milk：シグマアルドリッチ社製）30μＬを混和し、25℃で15分間インキュベートした。さらに1.5mMキサンチンを60μＬ添加し、25℃で30分間反応させた。
次いで1N塩酸25μＬを添加して、反応を停止させた。この時生成した尿酸を、プレートリーダーにて290nmにおける吸光度を測定した。
３）解析
測定した反応液中の290nmにおける吸光度を用いて、キサンチンオキシダーゼ阻害率（％）
を以下計算式により求め、50％阻害率（IC50）に相当する濃度を得た。
阻害率（％）＝100－｛（D吸光度－C吸光度）／（B吸光度－A吸光度）×100｝
A：被験物質無添加、酵素添加での290nmにおける吸光度
B：被験物質無添加、酵素無添加での290nmにおける吸光度
C：被験物質添加、酵素添加での290nmにおける吸光度
D：被験物質添加、酵素無添加での290nmにおける吸光度
〈結果〉
５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンのIC50はヒポキサンチンを基質とした場合は18.8mg/mL、キサンチンを基質とした場合は11.5mg/mLであった。
この結果から５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンはキサンチンオキシダーゼ阻害
効果を有することを確認した。
５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンのIC50はヒポキサンチンを基質とした場合は18.8mg/mL、キサンチンを基質とした場合は11.5mg/mLであった。
この結果から５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンはキサンチンオキシダーゼ阻害
効果を有することを確認した。
Claims (2)
- ５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンを有効成分として含有してなるキサンチンオキシダーゼ阻害用医薬組成物。
- ５-アセチル-１-ベンジルピロリジン-２-オンを有効成分として含有してなるキサンチンオキシダーゼ阻害用食品組成物。
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