JPH1025292A - 新規なピロロキノリンキノン化合物 - Google Patents
新規なピロロキノリンキノン化合物Info
- Publication number
- JPH1025292A JPH1025292A JP18061596A JP18061596A JPH1025292A JP H1025292 A JPH1025292 A JP H1025292A JP 18061596 A JP18061596 A JP 18061596A JP 18061596 A JP18061596 A JP 18061596A JP H1025292 A JPH1025292 A JP H1025292A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pqq
- compound
- reaction
- solution
- rats
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 生理活性に優れ、医薬品等に期待されるピロ
ロキノリンキノン化合物を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［ただし、Ｒはメチル基を除くアルキル基、アリル基、
プロパギル基、ベンジル基、フェニル基およびアルコキ
シカルボニルメチル基を示す］で示される新規なピロロ
キノリンキノン化合物。
ロキノリンキノン化合物を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［ただし、Ｒはメチル基を除くアルキル基、アリル基、
プロパギル基、ベンジル基、フェニル基およびアルコキ
シカルボニルメチル基を示す］で示される新規なピロロ
キノリンキノン化合物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なピロロキノ
リンキノン化合物に関する。
リンキノン化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術、発明が解決しようとする課題】ピロロキ
ノリンキノン（以下ＰＱＱと略す）化合物として、ＰＱ
Ｑの他に、ＰＱＱ・トリエステルが知られているが、そ
の生理活性の強さ、毒性および安定性などから実用する
にはまだ十分なものではない。そこで生理活性がより優
れ、かつ毒性がなく、安定なピロロキノリンキノン化合
物の開発が望まれていた。
ノリンキノン（以下ＰＱＱと略す）化合物として、ＰＱ
Ｑの他に、ＰＱＱ・トリエステルが知られているが、そ
の生理活性の強さ、毒性および安定性などから実用する
にはまだ十分なものではない。そこで生理活性がより優
れ、かつ毒性がなく、安定なピロロキノリンキノン化合
物の開発が望まれていた。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規なピ
ロロキノリンキノン化合物を得るべく種々検討したとこ
ろ、ＰＱＱの２位のカルボキシル基のみがエステル化し
た下記の一般式（Ｉ）で示される新規なＰＱＱ化合物
（以下ＰＱＱ−２−モノエステル化合物と記すことがあ
る）が、生理活性が高く、毒性がなくかつより安定性に
優れていることを見い出し、本発明を完成した。すなわ
ち、本発明は、一般式（Ｉ）で表される新規なピロロキ
ノリンキノン化合物である。
ロロキノリンキノン化合物を得るべく種々検討したとこ
ろ、ＰＱＱの２位のカルボキシル基のみがエステル化し
た下記の一般式（Ｉ）で示される新規なＰＱＱ化合物
（以下ＰＱＱ−２−モノエステル化合物と記すことがあ
る）が、生理活性が高く、毒性がなくかつより安定性に
優れていることを見い出し、本発明を完成した。すなわ
ち、本発明は、一般式（Ｉ）で表される新規なピロロキ
ノリンキノン化合物である。
【０００４】
【化２】 ［ただし、Ｒはメチル基を除くアルキル基、アリル基、
プロパギル基、ベンジル基、フェニル基およびアルコキ
シカルボニルメチル基を示す］
プロパギル基、ベンジル基、フェニル基およびアルコキ
シカルボニルメチル基を示す］
【０００５】
【発明の実施の形態】新規なピロロキノリンキノン化合
物であるＰＱＱ−２−エステル化合物を製造する方法と
しては、まずＰＱＱをエステル化し、ＰＱＱ−２，７，
９−トリエステルを合成し、それを加水分解することに
よりＰＱＱ−２−エステルを得ることが出来る。
物であるＰＱＱ−２−エステル化合物を製造する方法と
しては、まずＰＱＱをエステル化し、ＰＱＱ−２，７，
９−トリエステルを合成し、それを加水分解することに
よりＰＱＱ−２−エステルを得ることが出来る。
【０００６】
【化３】 ＰＱＱのエステル化には、アルコールを用いた酸触媒に
よる反応、アルキルハライドと塩基を用いる反応、さら
にアルコールまたはアルコキシドと２−ハロピリジニュ
ーム塩、ジカルボニルイミダゾール、ジシクロヘキシル
カルボジイミド等の反応助剤を用いる反応などによって
行うことが出来る。また、加水分解反応には、塩基また
は酸性条件下の反応以外に、ヨウ化トリメチルシリル、
ヨウ化リチウム、ハロゲン化アルミニウム／アルキルチ
オール、臭化ほう素、青酸カリウム等の反応試薬を用い
ることができる。ＰＱＱ−２−エステル化合物の精製
は、適宜抽出、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィ
ー、逆相クロマトグラフィー、ゲル濾過、濃縮、遠心、
乾燥等の操作を行うことによりこれを行うことが可能で
ある。ＰＱＱ−２−エステル化合物の同定には、元素分
析、核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトルおよび
紫外・可視吸収スペクトルなどの手段が用いられる。ま
た、ＰＱＱ−２−エステル化合物の定量は、高速液体ク
ロマトグラフィーにより行うことが出来る。
よる反応、アルキルハライドと塩基を用いる反応、さら
にアルコールまたはアルコキシドと２−ハロピリジニュ
ーム塩、ジカルボニルイミダゾール、ジシクロヘキシル
カルボジイミド等の反応助剤を用いる反応などによって
行うことが出来る。また、加水分解反応には、塩基また
は酸性条件下の反応以外に、ヨウ化トリメチルシリル、
ヨウ化リチウム、ハロゲン化アルミニウム／アルキルチ
オール、臭化ほう素、青酸カリウム等の反応試薬を用い
ることができる。ＰＱＱ−２−エステル化合物の精製
は、適宜抽出、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィ
ー、逆相クロマトグラフィー、ゲル濾過、濃縮、遠心、
乾燥等の操作を行うことによりこれを行うことが可能で
ある。ＰＱＱ−２−エステル化合物の同定には、元素分
析、核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトルおよび
紫外・可視吸収スペクトルなどの手段が用いられる。ま
た、ＰＱＱ−２−エステル化合物の定量は、高速液体ク
ロマトグラフィーにより行うことが出来る。
【０００７】本発明に係わるＰＱＱ−２−エステル化合
物として、以下の化合物を挙げることが出来る。 化合物１：ＰＱＱ−２−ＥＥ ７，９−ジカルボキシ−２−エトキシカルボニル−４，
５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｆ］キノリン 化合物２：ＰＱＱ−２−ＡＥ ２−アリロキシカルボニル−７，９−ジカルボキシ−
４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン 化合物３：ＰＱＱ−２−ＢＥ ２−ベンジロキシカルボニル−７，９−ジカルボキシ−
４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン 化合物４：ＰＱＱ−２−ＰＥ ７，９−ジカルボキシ−４，５−ジヒドロ−４，５−ジ
オキソ−２−１２−プロパニロキシカルボニル−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物５：ＰＱＱ−２−ＥＣＭＥ ７，９−ジカルボキシ−２−エトキシカルボニルメトキ
シカルボニル−４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物６：ＰＱＱ−２−ＳＥ ７，９−ジカルボキシ−４，５−ジヒドロ−２−オクタ
デシロキシカルボニル−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｆ］キノリン
物として、以下の化合物を挙げることが出来る。 化合物１：ＰＱＱ−２−ＥＥ ７，９−ジカルボキシ−２−エトキシカルボニル−４，
５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ［２，
３−ｆ］キノリン 化合物２：ＰＱＱ−２−ＡＥ ２−アリロキシカルボニル−７，９−ジカルボキシ−
４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン 化合物３：ＰＱＱ−２−ＢＥ ２−ベンジロキシカルボニル−７，９−ジカルボキシ−
４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロロ
［２，３−ｆ］キノリン 化合物４：ＰＱＱ−２−ＰＥ ７，９−ジカルボキシ−４，５−ジヒドロ−４，５−ジ
オキソ−２−１２−プロパニロキシカルボニル−１Ｈ−
ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物５：ＰＱＱ−２−ＥＣＭＥ ７，９−ジカルボキシ−２−エトキシカルボニルメトキ
シカルボニル−４，５−ジヒドロ−４，５−ジオキソ−
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］キノリン 化合物６：ＰＱＱ−２−ＳＥ ７，９−ジカルボキシ−４，５−ジヒドロ−２−オクタ
デシロキシカルボニル−４，５−ジオキソ−１Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｆ］キノリン
【０００８】化合物１のＰＱＱ−２−ＥＥは、ＰＱＱと
エチルブロミドから合成されるＰＱＱ−トリエチルエス
テル（ＰＱＱ−ＴＥＥ）を加水分解することにより得る
ことが出来る。化合物２のＰＱＱ−２−ＡＥは、ＰＱＱ
とアリルブロミドから合成されるＰＱＱ−トリアリルエ
ステル（ＰＱＱ−ＴＡＥ）を加水分解することにより得
ることが出来る。化合物３のＰＱＱ−２−ＢＥは、ＰＱ
Ｑとベンジルブロミドから合成されるＰＱＱ−トリベン
ジルエステル（ＰＱＱ−ＴＢＥ）を加水分解することに
より得ることが出来る。化合物４のＰＱＱ−２−ＰＥ
は、ＰＱＱとプロパギルブロミドから合成されるＰＱＱ
−トリプロパギルエステル（ＰＱＱ−ＴＰＥ）を加水分
解することにより得ることが出来る。化合物５のＰＱＱ
−２−ＥＣＭＥは、ＰＱＱとエチルブロモ酢酸から合成
されるＰＱＱ−トリエトキシカルボニルメチルエステル
（ＰＱＱ−ＴＥＣＭＥ）を加水分解することにより得る
ことが出来る。化合物６のＰＱＱ−２−ＳＥは、ＰＱＱ
とよう化ステアリルから合成されるＰＱＱ−トリアリル
エステル（ＰＱＱ−ＴＳＥ）を加水分解することにより
得ることが出来る。
エチルブロミドから合成されるＰＱＱ−トリエチルエス
テル（ＰＱＱ−ＴＥＥ）を加水分解することにより得る
ことが出来る。化合物２のＰＱＱ−２−ＡＥは、ＰＱＱ
とアリルブロミドから合成されるＰＱＱ−トリアリルエ
ステル（ＰＱＱ−ＴＡＥ）を加水分解することにより得
ることが出来る。化合物３のＰＱＱ−２−ＢＥは、ＰＱ
Ｑとベンジルブロミドから合成されるＰＱＱ−トリベン
ジルエステル（ＰＱＱ−ＴＢＥ）を加水分解することに
より得ることが出来る。化合物４のＰＱＱ−２−ＰＥ
は、ＰＱＱとプロパギルブロミドから合成されるＰＱＱ
−トリプロパギルエステル（ＰＱＱ−ＴＰＥ）を加水分
解することにより得ることが出来る。化合物５のＰＱＱ
−２−ＥＣＭＥは、ＰＱＱとエチルブロモ酢酸から合成
されるＰＱＱ−トリエトキシカルボニルメチルエステル
（ＰＱＱ−ＴＥＣＭＥ）を加水分解することにより得る
ことが出来る。化合物６のＰＱＱ−２−ＳＥは、ＰＱＱ
とよう化ステアリルから合成されるＰＱＱ−トリアリル
エステル（ＰＱＱ−ＴＳＥ）を加水分解することにより
得ることが出来る。
【０００９】［ＰＱＱエステル類の安定性］ＰＱＱ−
２，７，９−トリアリルエステル（ＰＱＱ−ＴＡＥ）、
ＰＱＱ−２，７−ジアリルエステル（＝ＰＱＱ−２，７
−ＤＡＥ）およびＰＱＱ−２−ＡＥを各々０．３ｍＭに
なるようにアセトニトリル／５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ７．０）（１：１）に溶解し４０℃における保存で物
質の安定性を調べた。１日、１０日および３０日目に各
溶液中に含まれるＰＱＱエステル類濃度を高速クロマト
グラフィーで分析した。結果を表１に示す。ＰＱＱ−２
−ＡＥは３日目でも、濃度が変化せず、全く安定であっ
た。一方、ＰＱＱ−ＴＡＥおよびＰＱＱ−２，７−ＤＡ
Ｅは、各々の濃度が低下し、安定性に問題があった。
２，７，９−トリアリルエステル（ＰＱＱ−ＴＡＥ）、
ＰＱＱ−２，７−ジアリルエステル（＝ＰＱＱ−２，７
−ＤＡＥ）およびＰＱＱ−２−ＡＥを各々０．３ｍＭに
なるようにアセトニトリル／５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐ
Ｈ７．０）（１：１）に溶解し４０℃における保存で物
質の安定性を調べた。１日、１０日および３０日目に各
溶液中に含まれるＰＱＱエステル類濃度を高速クロマト
グラフィーで分析した。結果を表１に示す。ＰＱＱ−２
−ＡＥは３日目でも、濃度が変化せず、全く安定であっ
た。一方、ＰＱＱ−ＴＡＥおよびＰＱＱ−２，７−ＤＡ
Ｅは、各々の濃度が低下し、安定性に問題があった。
【００１０】
【表１】 〔ＰＱＱおよびＰＱＱ−２−ＡＥの膜透過性試験〕岩田
修造編『水晶体、その生化学機構』（メディカル葵出
版、Ｐ４３６〜４４０）記載の方法に従って、各物質の
ウシ水晶体カプセルへの膜透過性を調べた。膜透過定数
測定装置に、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液に溶解した各
物質（ＰＱＱ−２−エステル類の場合は、１％ＤＭＳＯ
を含む）を入れ３５℃で１６時間放置後、移動した各物
質量を紫外部吸収（ＰＱＱ・Ｎａ2 は２４３ｎｍ、ＰＱ
Ｑ−２−エステルは、２５５ｎｍ）で測定し、膜透過定
数を求めた。表２に示すように、ＰＱＱ−２−エステル
類の膜透過定数は、ＰＱＱ・Ｎａ2の２〜４倍、膜透過
性が著しく改善されていることがわかる。
修造編『水晶体、その生化学機構』（メディカル葵出
版、Ｐ４３６〜４４０）記載の方法に従って、各物質の
ウシ水晶体カプセルへの膜透過性を調べた。膜透過定数
測定装置に、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液に溶解した各
物質（ＰＱＱ−２−エステル類の場合は、１％ＤＭＳＯ
を含む）を入れ３５℃で１６時間放置後、移動した各物
質量を紫外部吸収（ＰＱＱ・Ｎａ2 は２４３ｎｍ、ＰＱ
Ｑ−２−エステルは、２５５ｎｍ）で測定し、膜透過定
数を求めた。表２に示すように、ＰＱＱ−２−エステル
類の膜透過定数は、ＰＱＱ・Ｎａ2の２〜４倍、膜透過
性が著しく改善されていることがわかる。
【００１１】
【表２】 〔ＰＱＱおよびＰＱＱ−２−ＡＥの急性毒性および腎毒
性試験〕 （１）急性毒性試験−１ ＳＰＦ−ＩＣＲマウス 雄、５週齢（日本チャールズリ
バー株式会社より購入）にＰＱＱ・Ｎａ2 、ＰＱＱ−２
−ＡＥをマウス体重１ｋｇ当たり、４０、８０、１６０
および２００ｍｇのそれぞれを腹腔投与し、１４日間、
２５℃で飼育した。なお、一群は、８匹とし、ＰＱＱ・
Ｎａ2 は生理食塩水で溶解し、ＰＱＱ−２−ＡＥは、１
％Ｔｗｅｅｎ ８０含有生理食塩水で懸濁して投与し
た。その結果、ＰＱＱ・Ｎａ2 ４０ｍｇ／ｋｇマウス投
与では、マウスは死亡しなかったが、８０ｍｇ投与で５
匹、１６０ｍｇ投与および２００ｍｇ投与で８匹全部死
亡した。ＰＱＱ・Ｎａ2 のＬＤ50は約７０ｍｇ／ｋｇマ
ウスであった。一方、ＰＱＱ−２−ＡＥ投与では、すべ
てのマウスが死亡しなかった。
性試験〕 （１）急性毒性試験−１ ＳＰＦ−ＩＣＲマウス 雄、５週齢（日本チャールズリ
バー株式会社より購入）にＰＱＱ・Ｎａ2 、ＰＱＱ−２
−ＡＥをマウス体重１ｋｇ当たり、４０、８０、１６０
および２００ｍｇのそれぞれを腹腔投与し、１４日間、
２５℃で飼育した。なお、一群は、８匹とし、ＰＱＱ・
Ｎａ2 は生理食塩水で溶解し、ＰＱＱ−２−ＡＥは、１
％Ｔｗｅｅｎ ８０含有生理食塩水で懸濁して投与し
た。その結果、ＰＱＱ・Ｎａ2 ４０ｍｇ／ｋｇマウス投
与では、マウスは死亡しなかったが、８０ｍｇ投与で５
匹、１６０ｍｇ投与および２００ｍｇ投与で８匹全部死
亡した。ＰＱＱ・Ｎａ2 のＬＤ50は約７０ｍｇ／ｋｇマ
ウスであった。一方、ＰＱＱ−２−ＡＥ投与では、すべ
てのマウスが死亡しなかった。
【００１２】（２）急性毒性試験−２ ＳＰＦ−ＩＣＲマウス 雄、５週齢（日本チャールズリ
バー株式会社より購入）に、ＰＱＱ−２−ＡＥをマウス
体重１ｋｇ当たり、４０、８０、１６０、２００、４０
０および８００ｍｇのそれぞれを腹腔投与し、１４日
間、２５℃で飼育した。なお、一群は、８匹とし、ＰＱ
Ｑ−２−ＡＥは、オリーブ油に溶解して投与した。その
結果、ＰＱＱ−２−ＡＥ ２００ｍｇ以下の投与では、
すべてのマウスが死亡しなかったが、４００ｍｇ投与で
３匹、８００ｍｇ投与で全部死亡した。ＬＤ50は約５０
０ｍｇ／ｋｇマウスであった。急性毒性試験−１、−２
の結果から、ＰＱＱ−２−ＡＥは、ＰＱＱに比べて毒性
が著しく低下している。
バー株式会社より購入）に、ＰＱＱ−２−ＡＥをマウス
体重１ｋｇ当たり、４０、８０、１６０、２００、４０
０および８００ｍｇのそれぞれを腹腔投与し、１４日
間、２５℃で飼育した。なお、一群は、８匹とし、ＰＱ
Ｑ−２−ＡＥは、オリーブ油に溶解して投与した。その
結果、ＰＱＱ−２−ＡＥ ２００ｍｇ以下の投与では、
すべてのマウスが死亡しなかったが、４００ｍｇ投与で
３匹、８００ｍｇ投与で全部死亡した。ＬＤ50は約５０
０ｍｇ／ｋｇマウスであった。急性毒性試験−１、−２
の結果から、ＰＱＱ−２−ＡＥは、ＰＱＱに比べて毒性
が著しく低下している。
【００１３】（３）尿検査による腎毒性 急性毒性試験と同様にして、ＰＱＱ・Ｎａ2 、ＰＱＱ−
２−ＡＥを投与し、マウスを飼育した。マウス体重１ｋ
ｇ当たりの投与量は、ＰＱＱ・Ｎａ2 では２０、４０、
８０ｍｇとし、ＰＱＱ−２−ＡＥでは２０、４０、８
０、１６０、２００、４００、１０００ｍｇとした。毎
日、マウスの尿を採取し、臨床検査試薬（商品名：ウリ
ステックスII、マイルス・三共製）を用いてグルコース
濃度を調べた。表３に示すようにＰＱＱ・Ｎａ2 を投与
したマウスの尿からは糖が検出されたが、ＰＱＱ−２−
ＡＥを投与した全てのマウスの尿からは、糖が検出され
なかった。すなわちＰＱＱは腎毒性が認められたが、Ｐ
ＱＱ−２−ＡＥでは腎毒性が認められなかった。
２−ＡＥを投与し、マウスを飼育した。マウス体重１ｋ
ｇ当たりの投与量は、ＰＱＱ・Ｎａ2 では２０、４０、
８０ｍｇとし、ＰＱＱ−２−ＡＥでは２０、４０、８
０、１６０、２００、４００、１０００ｍｇとした。毎
日、マウスの尿を採取し、臨床検査試薬（商品名：ウリ
ステックスII、マイルス・三共製）を用いてグルコース
濃度を調べた。表３に示すようにＰＱＱ・Ｎａ2 を投与
したマウスの尿からは糖が検出されたが、ＰＱＱ−２−
ＡＥを投与した全てのマウスの尿からは、糖が検出され
なかった。すなわちＰＱＱは腎毒性が認められたが、Ｐ
ＱＱ−２−ＡＥでは腎毒性が認められなかった。
【００１４】
【表３】 − グルコース 検出されず ± グルコース ０．１０ｇ／ ＋ グルコース ０．２５ｇ／ ２＋ グルコース ０．５０ｇ／ ３＋ グルコース １．００ｇ／ ４＋ グルコース ２．００ｇ／
【００１５】（４）血液検査による腎毒性（１） 急性毒性試験と同様にして、ＰＱＱ・Ｎａ2 およびＰＱ
Ｑ−２−ＡＥを腹腔内投与し、マウスを飼育した。投与
１日後に絶食（水は与える）し、さらに18時間後に採血
して血清を得た。血清中のグルコース、尿素態窒素およ
びクレアチニン（Creatinine）を臨床検査試薬（商品
名：富士ドライケムスライド、富士フィルム製）を用い
て調べた。なお、各々の値は８匹の平均値で示した。結
果を表４に示す。ＰＱＱ・Ｎａ2 投与では、グルコース
の大幅な減少、尿素態窒素、クレアチニンの大幅な増加
がみられ、腎毒性が認められた。また、ＧＯＴ増加も認
められた。これに対してＰＱＱ−２−ＡＥ投与では、グ
ルコース、尿素態窒素、クレアチニンおよびＧＯＴのそ
れぞれの含有量は、「無投与」の場合と大差はなかっ
た。
Ｑ−２−ＡＥを腹腔内投与し、マウスを飼育した。投与
１日後に絶食（水は与える）し、さらに18時間後に採血
して血清を得た。血清中のグルコース、尿素態窒素およ
びクレアチニン（Creatinine）を臨床検査試薬（商品
名：富士ドライケムスライド、富士フィルム製）を用い
て調べた。なお、各々の値は８匹の平均値で示した。結
果を表４に示す。ＰＱＱ・Ｎａ2 投与では、グルコース
の大幅な減少、尿素態窒素、クレアチニンの大幅な増加
がみられ、腎毒性が認められた。また、ＧＯＴ増加も認
められた。これに対してＰＱＱ−２−ＡＥ投与では、グ
ルコース、尿素態窒素、クレアチニンおよびＧＯＴのそ
れぞれの含有量は、「無投与」の場合と大差はなかっ
た。
【００１６】
【表４】
【００１７】（５）血液検査による腎毒性−２ 急性毒性試験と同様にして、ＰＱＱ−２−ＡＥを腹腔内
投与し、マウスを飼育した。なお、マウス体重１ｋｇ当
りの投与量は１５０、４００ｍｇあるいは１０００ｍｇ
とした。投与１日後に絶食（水は与える）し、さらに１
５時間後に採血して血清を得た。血清中のグルコース、
尿素態窒素およびクレアチニン（Creatinine）を臨床検
査試薬（商品名：富士ドライケムスライド、富士フィル
ム製）を用いて調べた。なお、各々の値は８匹の平均値
で示した。結果を表５に示す。ＰＱＱ−２−ＡＥを１０
００ｍｇ／ｋｇマウス投与しても、腎毒性は認められな
かった。
投与し、マウスを飼育した。なお、マウス体重１ｋｇ当
りの投与量は１５０、４００ｍｇあるいは１０００ｍｇ
とした。投与１日後に絶食（水は与える）し、さらに１
５時間後に採血して血清を得た。血清中のグルコース、
尿素態窒素およびクレアチニン（Creatinine）を臨床検
査試薬（商品名：富士ドライケムスライド、富士フィル
ム製）を用いて調べた。なお、各々の値は８匹の平均値
で示した。結果を表５に示す。ＰＱＱ−２−ＡＥを１０
００ｍｇ／ｋｇマウス投与しても、腎毒性は認められな
かった。
【００１８】
【表５】 ［ＰＱＱ−２−エステル類のスーパーオキシド消去活
性］ヒポキサンチン−キサンチン酸化酵素の系で産生さ
せたO2 -に対するＰＱＱエステル類の消去活性を電子ス
ピン共鳴（以下ＥＳＲと略す）を用いたスピントラップ
法（スピントラップ剤として5,5-dimethyl-1-pyrroline
N-oxide（以下ＤＭＰＯと略す）を使用）で検討した。 下記の試薬を順次試験管に入れ(7) のヒポキサンチンを
添加撹拌し、反応を開始し、ＥＳＲ測定用石英セルに移
した。反応開始1分後にＥＳＲを測定し、産生するO2-を
1/2に減少する薬剤濃度（ＩＣ50値）を比較した。な
お、薬剤として、ＰＱＱエステル類および対照としてア
スコルビン酸を用い、各々、５種類の濃度でＯ2-の消去
活性を調べＩＣ50値を算出した。
性］ヒポキサンチン−キサンチン酸化酵素の系で産生さ
せたO2 -に対するＰＱＱエステル類の消去活性を電子ス
ピン共鳴（以下ＥＳＲと略す）を用いたスピントラップ
法（スピントラップ剤として5,5-dimethyl-1-pyrroline
N-oxide（以下ＤＭＰＯと略す）を使用）で検討した。 下記の試薬を順次試験管に入れ(7) のヒポキサンチンを
添加撹拌し、反応を開始し、ＥＳＲ測定用石英セルに移
した。反応開始1分後にＥＳＲを測定し、産生するO2-を
1/2に減少する薬剤濃度（ＩＣ50値）を比較した。な
お、薬剤として、ＰＱＱエステル類および対照としてア
スコルビン酸を用い、各々、５種類の濃度でＯ2-の消去
活性を調べＩＣ50値を算出した。
【００１９】 反応液 (1) ５０ｍＭ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．３） ５０μｌ (2) １０ｍＭ ジエチレントリアミン５酢酸（以下ＤＴＰＡと略す）１０μｌ (3) キサンチン酸化酵素（２Ｕ／ｍｌ） ２０μｌ (4) 蒸留水 ５０μｌ (5) 薬剤（2 ％ＤＭＳＯ） ５０μｌ (6) ９００ｍＭ ＤＭＰＯ １０μｌ (7) ７．３ｍＭ ヒポキサンチン １０μｌ
【００２０】ＥＳＲの測定条件 磁場 ２３６．１ ± ５ｍＴ 出力 １０ｍＷ 変調 １００ｋＨｚ、０．０７９ｍＴ 応答時間 ０．３秒 掃引時間 ２分（１０ｍＴの間隔） 増幅比 ５００ 結果を表６に示す。ＰＱＱ−２−エステル類のＩＣ50値
は、アスコルビン酸のＩＣ50値に比べて１／３００〜１
／２０００であった。ＰＱＱエステル類のＯ2 - 消去活
性はアスコルビン酸の３００〜２０００倍と強いＯ2 -
消去活性を有していた。
は、アスコルビン酸のＩＣ50値に比べて１／３００〜１
／２０００であった。ＰＱＱエステル類のＯ2 - 消去活
性はアスコルビン酸の３００〜２０００倍と強いＯ2 -
消去活性を有していた。
【００２１】
【表６】 ［ＰＱＱエステル類のヒドロキシラジカルの消去活性］
Ｈ2 Ｏ2 ──（Ｆｅ2+−ＤＴＰＡ）の系で産生させた・
ＯＨに対するＰＱＱエステル類の消去活性を電子スピン
共鳴（以下ＥＳＲと略す）を用いたスピントラップ法
（スピントラップ剤として5,5-dimethyl-1-pyrroline N
-oxide（以下ＤＭＰＯと略す）を使用）で検討した。Ｄ
ＴＰＡはジエチレントリアミン５酢酸の略称。 H2O2 ＋ Fe2+−DTPAcomplex ─→ ・OH ＋ OH- ＋ F
e3+−DTPAcomplex 下記の試薬を順次試験管に入れ(6) のH2O2を添加撹拌
し、反応を開始し、ＥＳＲ測定用石英セルに移した。反
応開始1分後にＥＳＲを測定し、産生する・OHを1/2濃度
にする薬剤濃度（ＩＣ50値）を比較した。なお、薬剤と
して、ＰＱＱ−２−エステル類および対照としてアスコ
ルビン酸を用い、各々、5種類の濃度でO2 -の消去活性を
調べＩＣ50値を算出した。
Ｈ2 Ｏ2 ──（Ｆｅ2+−ＤＴＰＡ）の系で産生させた・
ＯＨに対するＰＱＱエステル類の消去活性を電子スピン
共鳴（以下ＥＳＲと略す）を用いたスピントラップ法
（スピントラップ剤として5,5-dimethyl-1-pyrroline N
-oxide（以下ＤＭＰＯと略す）を使用）で検討した。Ｄ
ＴＰＡはジエチレントリアミン５酢酸の略称。 H2O2 ＋ Fe2+−DTPAcomplex ─→ ・OH ＋ OH- ＋ F
e3+−DTPAcomplex 下記の試薬を順次試験管に入れ(6) のH2O2を添加撹拌
し、反応を開始し、ＥＳＲ測定用石英セルに移した。反
応開始1分後にＥＳＲを測定し、産生する・OHを1/2濃度
にする薬剤濃度（ＩＣ50値）を比較した。なお、薬剤と
して、ＰＱＱ−２−エステル類および対照としてアスコ
ルビン酸を用い、各々、5種類の濃度でO2 -の消去活性を
調べＩＣ50値を算出した。
【００２２】 反応液 (1)５０ｍＭ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．３） ５０μｌ (2)１ｍＭ ＤＴＰＡ−Ｆｅ2+錯体 １０μｌ (3)蒸留水 ７０μｌ (4)薬剤（２％ＤＭＳＯ溶液） ５０μｌ (5)９００ｍＭ ＤＭＰＯ １０μｌ (6)１０ｍＭ Ｈ2 Ｏ2 １０μｌ
【００２３】ＥＳＲの測定条件 磁場 ３３６±５ｍＴ 出力 １０ｍＷ 変調 １００ｋＨｚ、０．１ｍＴ 応答時間 ０．１秒 掃引時間 １分（１０ｍＴの間隔） 増幅比 １２５ 結果を表７に示す。ＰＱＱ−２−エステル類のＩＣ50値
は、アスコルビン酸、ＰＱＱ・Ｎａ2 のＩＣ50値とほぼ
同程度であった。ＰＱＱ−２−エステル類はアスコルビ
ン酸と同様強い・ OHの消去活性を有していた。
は、アスコルビン酸、ＰＱＱ・Ｎａ2 のＩＣ50値とほぼ
同程度であった。ＰＱＱ−２−エステル類はアスコルビ
ン酸と同様強い・ OHの消去活性を有していた。
【００２４】
【表７】
【００２５】［肝細胞の化学発光量の抑制活性］ウィス
ターラット（雄、７週齢、体重約２２０ｇ、日本チャー
ルズリバー株式会社より購入）から、コラゲナーゼ還流
法（Ｓｅｇｌｅｎ Ｐ．Ｏ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｅｌ
ｌ Ｂｉｏｌ．，１３，２９−８３（１９７６））によ
り肝細胞を得た。その細胞を１×１０6コ／ｍｌになる
ように、下記に示したＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ溶液中
に浮遊しこの細胞液１００μｌ、ＤＭＳＯに溶液した２
００μＭのＣＣｌ4溶液を５０μｌ、１０μＭのｌｕｃ
ｉｇｅｎｉｎ（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｕ．Ｓ．Ａ）を１００
μｌ、薬剤液５０μｌおよびＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ
液７００μｌを加え、全体量を１ｍｌとして３７℃で２
０分間反応させ、化学発光を行わせ、発光量をｌｕｍｉ
ｎｏｍｅｔｅｒ（Laboratorium Berthold、Model LB 95
05、Germany）を用いて測定し、反応２０分間の化学発
光量を測定した。なお、薬剤液としては、ＰＱＱ−２−
ＡＥをＤＭＳＯに５００μｇ／ｍｌになるように溶解し
たものを用い、対照はＤＭＳＯを用いた。ＰＱＱ−２−
ＡＥを添加することにより対照に比べ、発光量は、３．
１７±１．５０％に低下した。なお、実験は３回行っ
た。ＰＱＱ−２−ＡＥは、ＣＣｌ4に由来するラジカル
を強力に消去した。
ターラット（雄、７週齢、体重約２２０ｇ、日本チャー
ルズリバー株式会社より購入）から、コラゲナーゼ還流
法（Ｓｅｇｌｅｎ Ｐ．Ｏ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｃｅｌ
ｌ Ｂｉｏｌ．，１３，２９−８３（１９７６））によ
り肝細胞を得た。その細胞を１×１０6コ／ｍｌになる
ように、下記に示したＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ溶液中
に浮遊しこの細胞液１００μｌ、ＤＭＳＯに溶液した２
００μＭのＣＣｌ4溶液を５０μｌ、１０μＭのｌｕｃ
ｉｇｅｎｉｎ（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｕ．Ｓ．Ａ）を１００
μｌ、薬剤液５０μｌおよびＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ
液７００μｌを加え、全体量を１ｍｌとして３７℃で２
０分間反応させ、化学発光を行わせ、発光量をｌｕｍｉ
ｎｏｍｅｔｅｒ（Laboratorium Berthold、Model LB 95
05、Germany）を用いて測定し、反応２０分間の化学発
光量を測定した。なお、薬剤液としては、ＰＱＱ−２−
ＡＥをＤＭＳＯに５００μｇ／ｍｌになるように溶解し
たものを用い、対照はＤＭＳＯを用いた。ＰＱＱ−２−
ＡＥを添加することにより対照に比べ、発光量は、３．
１７±１．５０％に低下した。なお、実験は３回行っ
た。ＰＱＱ−２−ＡＥは、ＣＣｌ4に由来するラジカル
を強力に消去した。
【００２６】Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ溶液 １２０ｍＭ ＮａＣｌ、４．８ｍＭ ＫＣｌ、１１ｍＭ
グルコース、０．５４ｍＭ ＣａＣｌ2 ・４Ｈ2 Ｏお
よび１．２ｍＭ ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏを含有する１
５．６ｍＭリン酸緩衝液。
グルコース、０．５４ｍＭ ＣａＣｌ2 ・４Ｈ2 Ｏお
よび１．２ｍＭ ＭｇＳＯ4 ・７Ｈ2 Ｏを含有する１
５．６ｍＭリン酸緩衝液。
【００２７】［ヒドロコーチゾン誘発鶏卵白内障に対す
るＰＱＱエステル類の薬理効果］白色レグホン種の受精
鶏卵を温度３７℃、湿度７０％のふ卵器中でふ卵した。
ふ卵開始日を１日齢とし、１５日齢の鶏卵を２０個用意
し、５個づつ４群（Ａ〜Ｄ）に分けた。Ｂ〜Ｄ群には、
鶏卵の気質上部卵殻に小穴を開け、気室内にコハク酸ヒ
ドロコルチゾンナトリウムを０．２５μｍｏｌｅ／０．
２ｍｌ投与し、その後セロハンテープにて封入した。Ｃ
〜Ｄ群には、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム投与
後３、１０および２０時間後にそれぞれ薬剤を１μｍｏ
ｌｅ投与した。なお、Ｃ群には、ＰＱＱ・Ｎａ2 を蒸留
水に溶解したものを、Ｄ群には、ＰＱＱ−２−ＡＥを１
％Ｔｗｅｅｎ ８０溶液に懸濁したものをそれぞれ投与
した。コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウムを投与後４
８時間後に、水晶体を取り出し、西郡らの方法（Nishig
oriら、Inbestigative Ophthalmology & Visual Scienc
e、第２５巻、１０５１頁、１９８４年）による判定基
準で白内障の判定を行った。 判定基準 I ：水晶体に濁りなし II：かすかな不透明のリングがある。 III ：明白な白濁リングがある。 IV：ピンホーサイズの白濁が核にある。 V ：核全体が白濁している。 結果を表８に示す。ＰＱＱ−２−エステル類は、ＰＱＱ
と同様明らかに白内障の改善作用を示した。ＰＱＱ−２
−エステル類は、ヒドロコルチゾンに由来する活性酸素
を消去しているものと考えられる。
るＰＱＱエステル類の薬理効果］白色レグホン種の受精
鶏卵を温度３７℃、湿度７０％のふ卵器中でふ卵した。
ふ卵開始日を１日齢とし、１５日齢の鶏卵を２０個用意
し、５個づつ４群（Ａ〜Ｄ）に分けた。Ｂ〜Ｄ群には、
鶏卵の気質上部卵殻に小穴を開け、気室内にコハク酸ヒ
ドロコルチゾンナトリウムを０．２５μｍｏｌｅ／０．
２ｍｌ投与し、その後セロハンテープにて封入した。Ｃ
〜Ｄ群には、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム投与
後３、１０および２０時間後にそれぞれ薬剤を１μｍｏ
ｌｅ投与した。なお、Ｃ群には、ＰＱＱ・Ｎａ2 を蒸留
水に溶解したものを、Ｄ群には、ＰＱＱ−２−ＡＥを１
％Ｔｗｅｅｎ ８０溶液に懸濁したものをそれぞれ投与
した。コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウムを投与後４
８時間後に、水晶体を取り出し、西郡らの方法（Nishig
oriら、Inbestigative Ophthalmology & Visual Scienc
e、第２５巻、１０５１頁、１９８４年）による判定基
準で白内障の判定を行った。 判定基準 I ：水晶体に濁りなし II：かすかな不透明のリングがある。 III ：明白な白濁リングがある。 IV：ピンホーサイズの白濁が核にある。 V ：核全体が白濁している。 結果を表８に示す。ＰＱＱ−２−エステル類は、ＰＱＱ
と同様明らかに白内障の改善作用を示した。ＰＱＱ−２
−エステル類は、ヒドロコルチゾンに由来する活性酸素
を消去しているものと考えられる。
【００２８】
【表８】
【００２９】［肝障害抑制作用］ （１）四塩化炭素誘導肝障害−腹腔投与 ＳＤラット（雄、７週齢、体重約２２０ｇ、日本チャー
ルズリバー株式会社より購入）を１５匹用意し、５匹づ
つ３群（Ａ〜Ｃ）に分けた。全てのラットを１６時間絶
食させ、Ｃ群にはＰＱＱ−２−ＡＥ １ｍｇ／ｍｌを含
む液を、それぞれ１．１ｍｌラットの腹腔内へ投与し、
さらに４０分後にそれぞれ同量のＰＱＱ−２−ＡＥを腹
腔内へ投与した。なお、ＰＱＱ−２−ＡＥはオリーブ油
に溶解したものを用いた。Ｂ群には、生理食塩水１．１
ｍｌをＰＱＱ−２−ＡＥの代わりに腹腔内へ投与した。
さらに２０分後に、Ｂ、Ｃ群のラットに１０容量％の四
塩化炭素（オリーブ油に溶解）を胃内へ２．２ｍｌづつ
投与した。Ａ群のラットには、ＰＱＱ−２−ＡＥおよび
四塩化炭素を投与しなかった。四塩化炭素を投与してか
ら２４時間後に、全てのラットについて腹大動脈から採
血を行い、遠心分離により血清を得た。血清中のＧＰ
Ｔ、ＧＯＴおよび総ビリルビン量を臨床検査試薬（商品
名：富士ドライケムスライド、富士フィルム製）を用い
て測定した。その結果を表９に示す。なお、それぞれの
値は５匹のラットの平均値である。四塩化炭素投与によ
り、増加したＧＰＴ、ＧＯＴおよび総ビリルビン量がＰ
ＱＱ−２−ＡＥ投与によりいずれも大幅に減少してお
り、ＰＱＱ−２−ＡＥは肝障害抑制効果があることが分
かる。
ルズリバー株式会社より購入）を１５匹用意し、５匹づ
つ３群（Ａ〜Ｃ）に分けた。全てのラットを１６時間絶
食させ、Ｃ群にはＰＱＱ−２−ＡＥ １ｍｇ／ｍｌを含
む液を、それぞれ１．１ｍｌラットの腹腔内へ投与し、
さらに４０分後にそれぞれ同量のＰＱＱ−２−ＡＥを腹
腔内へ投与した。なお、ＰＱＱ−２−ＡＥはオリーブ油
に溶解したものを用いた。Ｂ群には、生理食塩水１．１
ｍｌをＰＱＱ−２−ＡＥの代わりに腹腔内へ投与した。
さらに２０分後に、Ｂ、Ｃ群のラットに１０容量％の四
塩化炭素（オリーブ油に溶解）を胃内へ２．２ｍｌづつ
投与した。Ａ群のラットには、ＰＱＱ−２−ＡＥおよび
四塩化炭素を投与しなかった。四塩化炭素を投与してか
ら２４時間後に、全てのラットについて腹大動脈から採
血を行い、遠心分離により血清を得た。血清中のＧＰ
Ｔ、ＧＯＴおよび総ビリルビン量を臨床検査試薬（商品
名：富士ドライケムスライド、富士フィルム製）を用い
て測定した。その結果を表９に示す。なお、それぞれの
値は５匹のラットの平均値である。四塩化炭素投与によ
り、増加したＧＰＴ、ＧＯＴおよび総ビリルビン量がＰ
ＱＱ−２−ＡＥ投与によりいずれも大幅に減少してお
り、ＰＱＱ−２−ＡＥは肝障害抑制効果があることが分
かる。
【００３０】
【表９】
【００３１】（２）四塩化炭素誘導肝障害−経口投与 ＳＤラット（雄、７週齢、体重約２６０ｇ、日本チャー
ルズリバー株式会社より購入）を２５匹用意し、５匹づ
つ８群（Ａ〜Ｅ）に分けた。全てのラットを１８時間絶
食させ、Ｃ群には、ＰＱＱ−２−ＡＥ２ｍｇ／ｍｌを含
む液を、Ｄ群には、ＰＱＱ−２−ＡＥ１０ｍｇ／ｍｌを
含む液を、Ｅ群には、ＰＱＱ−２−ＡＥ２０ｍｇ／ｍｌ
を含む液を、それぞれ１．３ ラットの経口内へ投与
し、さらに５０分後にそれぞれ同量のＰＱＱ−２−ＡＥ
を経口内へ投与した。なお、ＰＱＱ−２−ＡＥはオリー
ブ油に溶解したものを用いた。Ｂ群には生理食塩水１．
３ｍｌをＰＱＱ−２−ＡＥの代わりに経口内へ投与し
た。さらに２０分後に、Ｂ〜Ｅ群のラットに１２容量％
の四塩化炭素（オリーブ油に溶解）を経口内へ０．６ｍ
ｌづつ投与した。Ａ群のラットには、ＰＱＱ−２−ＡＥ
および四塩化炭素を投与しなかった。四塩化炭素を投与
してから２４時間後に、全てのラットについて腹大動脈
から採血を行い、遠心分離により血清を得た。血清中の
ＧＰＴ、ＧＯＴおよび総ビリルビン量を臨床検査試薬
（商品名：富士ドライケムスライド、富士フィルム製）
を用いて測定した。その結果を表１０に示す。なお、そ
れぞれの値は５匹のラットの平均値である。四塩化炭素
投与により、増加したＧＰＴ、ＧＯＴおよび総ビリルビ
ン量がＰＱＱ−２−ＡＥの投与によりいずれも大幅に減
少しており、ＰＱＱ−２−ＡＥは経口投与においても腹
腔内投与と同様肝障害抑制効果があることが分かる。
ルズリバー株式会社より購入）を２５匹用意し、５匹づ
つ８群（Ａ〜Ｅ）に分けた。全てのラットを１８時間絶
食させ、Ｃ群には、ＰＱＱ−２−ＡＥ２ｍｇ／ｍｌを含
む液を、Ｄ群には、ＰＱＱ−２−ＡＥ１０ｍｇ／ｍｌを
含む液を、Ｅ群には、ＰＱＱ−２−ＡＥ２０ｍｇ／ｍｌ
を含む液を、それぞれ１．３ ラットの経口内へ投与
し、さらに５０分後にそれぞれ同量のＰＱＱ−２−ＡＥ
を経口内へ投与した。なお、ＰＱＱ−２−ＡＥはオリー
ブ油に溶解したものを用いた。Ｂ群には生理食塩水１．
３ｍｌをＰＱＱ−２−ＡＥの代わりに経口内へ投与し
た。さらに２０分後に、Ｂ〜Ｅ群のラットに１２容量％
の四塩化炭素（オリーブ油に溶解）を経口内へ０．６ｍ
ｌづつ投与した。Ａ群のラットには、ＰＱＱ−２−ＡＥ
および四塩化炭素を投与しなかった。四塩化炭素を投与
してから２４時間後に、全てのラットについて腹大動脈
から採血を行い、遠心分離により血清を得た。血清中の
ＧＰＴ、ＧＯＴおよび総ビリルビン量を臨床検査試薬
（商品名：富士ドライケムスライド、富士フィルム製）
を用いて測定した。その結果を表１０に示す。なお、そ
れぞれの値は５匹のラットの平均値である。四塩化炭素
投与により、増加したＧＰＴ、ＧＯＴおよび総ビリルビ
ン量がＰＱＱ−２−ＡＥの投与によりいずれも大幅に減
少しており、ＰＱＱ−２−ＡＥは経口投与においても腹
腔内投与と同様肝障害抑制効果があることが分かる。
【００３２】
【表１０】
【００３３】（３）Ｄ−ガラクトサミン誘発肝障害−腹
腔投与 ＳＤラット（雄、７週齢、体重約２４０ｇ、日本チャー
ルズリバー株式会社より購入）を２５匹用意し、５匹づ
つ５群（Ａ〜Ｅ）に分けた。全てのラットを１６時間絶
食させ、Ｃ群には、ＰＱＱ−２−ＡＥ０．４ｍｇ／ｍｌ
を含む液を、Ｄ群には、ＰＱＱ−２−ＡＥ１．０ｍｇ／
ｍｌを含む液を、Ｅ群には、ＰＱＱ−２−ＡＥ２．０ｍ
ｇ／ｍｌを含む液を、それぞれ１．２ｍｌをラットの腹
腔内へ投与し、さらに４０分後にそれぞれ同量のＰＱＱ
−２−ＡＥを腹腔内へ投与した。なお、ＰＱＱ−２−Ａ
Ｅはオリーブ油に溶解したものを用いた。Ｂ群には生理
食塩水１．２ｍｌをＰＱＱ−２−ＡＥの代わりに腹腔内
へ投与した。さらに２０分後に、Ｂ〜Ｅ群のラットにＤ
−ガラクトサミン２ｇを生理食塩水１０ｍｌに溶解した
液を、それぞれ１．２ｍｌづつ皮下投与した。Ａ群のラ
ットには、ＰＱＱ−２−ＡＥおよびＤ−ガラクトサミン
を投与しなかった。Ｄ−ガラクトサミンを投与してから
２３時間後に、全てのラットについて腹大動脈から採血
を行い、遠心分離により血清を得た。血清中のＧＰＴ、
ＧＯＴおよび総ビリルビン量を臨床検査試薬（商品名：
富士ドライケムスライド、富士フィルム製）を用いて測
定した。その結果を表１１に示す。なお、それぞれの値
は５匹のラットの平均値である。Ｄ−ガラクトサミン投
与により、増加したＧＰＴ、ＧＯＴおよび総ビリルビン
量がＰＱＱ−２−ＡＥによりいずれも大幅に減少してお
り、ＰＱＱ−２−ＡＥは肝障害抑制効果があることが分
かる。
腔投与 ＳＤラット（雄、７週齢、体重約２４０ｇ、日本チャー
ルズリバー株式会社より購入）を２５匹用意し、５匹づ
つ５群（Ａ〜Ｅ）に分けた。全てのラットを１６時間絶
食させ、Ｃ群には、ＰＱＱ−２−ＡＥ０．４ｍｇ／ｍｌ
を含む液を、Ｄ群には、ＰＱＱ−２−ＡＥ１．０ｍｇ／
ｍｌを含む液を、Ｅ群には、ＰＱＱ−２−ＡＥ２．０ｍ
ｇ／ｍｌを含む液を、それぞれ１．２ｍｌをラットの腹
腔内へ投与し、さらに４０分後にそれぞれ同量のＰＱＱ
−２−ＡＥを腹腔内へ投与した。なお、ＰＱＱ−２−Ａ
Ｅはオリーブ油に溶解したものを用いた。Ｂ群には生理
食塩水１．２ｍｌをＰＱＱ−２−ＡＥの代わりに腹腔内
へ投与した。さらに２０分後に、Ｂ〜Ｅ群のラットにＤ
−ガラクトサミン２ｇを生理食塩水１０ｍｌに溶解した
液を、それぞれ１．２ｍｌづつ皮下投与した。Ａ群のラ
ットには、ＰＱＱ−２−ＡＥおよびＤ−ガラクトサミン
を投与しなかった。Ｄ−ガラクトサミンを投与してから
２３時間後に、全てのラットについて腹大動脈から採血
を行い、遠心分離により血清を得た。血清中のＧＰＴ、
ＧＯＴおよび総ビリルビン量を臨床検査試薬（商品名：
富士ドライケムスライド、富士フィルム製）を用いて測
定した。その結果を表１１に示す。なお、それぞれの値
は５匹のラットの平均値である。Ｄ−ガラクトサミン投
与により、増加したＧＰＴ、ＧＯＴおよび総ビリルビン
量がＰＱＱ−２−ＡＥによりいずれも大幅に減少してお
り、ＰＱＱ−２−ＡＥは肝障害抑制効果があることが分
かる。
【００３４】
【表１１】
【００３５】（４）Ｄ−ガラクトサミン誘発肝障害−経
口投与 ＳＤラット（雄、７週齢、体重約２６０ｇ、日本チャー
ルズリバー┻より購入）を２５匹用意し、５匹づつ５群
（Ａ〜Ｅ）に分けた。全てのラットを１８時間絶食さ
せ、Ｃ群には、ＰＱＱ−２−ＡＥ１ｍｇ／ を含む液
を、Ｄ群には、ＰＱＱ−２−ＡＥ２ｍｇ／ を含む液
を、Ｅ群には、ＰＱＱ−２−ＡＥ３ｍｇ／ を含む液
を、それぞれ１．３ をラットへ経口投与し、さらに４
０分後にそれぞれ同量のＰＱＱ−２−ＡＥを経口投与し
た。なお、ＰＱＱ−２−ＡＥはオリーブ油に溶解したも
のを用いた。Ｂ群には生理食塩水１．３ をＰＱＱ−２
−ＡＥの代わりに腹腔内へ投与した。さらに２０分後
に、Ｂ〜Ｅ群のラットにＤ−ガラクトサミン２ｇを生理
食塩水１０ に溶解した液を、それぞれ１．３ づつ腹
腔内へ投与した。Ａ群には、ＰＱＱ−２−ＡＥおよびＤ
−ガラクトサミンを投与しなかった。Ｄ−ガラクトサミ
ンを投与してから２３時間後に、全てのラットについて
腹大動脈から採血を行い、遠心分離により血清を得た。
血清中のＧＰＴ、ＧＯＴおよび総ビリルビン量を臨床検
査試薬（商品名：富士ドライケムスライド、富士フィル
ム製）を用いて測定した。その結果を表１２に示す。な
お、それぞれの値は５匹のラットの平均値である。Ｄ−
ガラクトサミン投与により、増加したＧＰＴ、ＧＯＴお
よび総ビリルビン量がＰＱＱ−２−ＡＥによりいずれも
大幅に減少しており、ＰＱＱ−２−ＡＥは経口投与にお
いても腹腔内投与と同様肝障害抑制効果があることが分
かる。
口投与 ＳＤラット（雄、７週齢、体重約２６０ｇ、日本チャー
ルズリバー┻より購入）を２５匹用意し、５匹づつ５群
（Ａ〜Ｅ）に分けた。全てのラットを１８時間絶食さ
せ、Ｃ群には、ＰＱＱ−２−ＡＥ１ｍｇ／ を含む液
を、Ｄ群には、ＰＱＱ−２−ＡＥ２ｍｇ／ を含む液
を、Ｅ群には、ＰＱＱ−２−ＡＥ３ｍｇ／ を含む液
を、それぞれ１．３ をラットへ経口投与し、さらに４
０分後にそれぞれ同量のＰＱＱ−２−ＡＥを経口投与し
た。なお、ＰＱＱ−２−ＡＥはオリーブ油に溶解したも
のを用いた。Ｂ群には生理食塩水１．３ をＰＱＱ−２
−ＡＥの代わりに腹腔内へ投与した。さらに２０分後
に、Ｂ〜Ｅ群のラットにＤ−ガラクトサミン２ｇを生理
食塩水１０ に溶解した液を、それぞれ１．３ づつ腹
腔内へ投与した。Ａ群には、ＰＱＱ−２−ＡＥおよびＤ
−ガラクトサミンを投与しなかった。Ｄ−ガラクトサミ
ンを投与してから２３時間後に、全てのラットについて
腹大動脈から採血を行い、遠心分離により血清を得た。
血清中のＧＰＴ、ＧＯＴおよび総ビリルビン量を臨床検
査試薬（商品名：富士ドライケムスライド、富士フィル
ム製）を用いて測定した。その結果を表１２に示す。な
お、それぞれの値は５匹のラットの平均値である。Ｄ−
ガラクトサミン投与により、増加したＧＰＴ、ＧＯＴお
よび総ビリルビン量がＰＱＱ−２−ＡＥによりいずれも
大幅に減少しており、ＰＱＱ−２−ＡＥは経口投与にお
いても腹腔内投与と同様肝障害抑制効果があることが分
かる。
【００３６】
【表１２】
【００３７】
実施例１ＰＱＱ−２−ＥＥ（化合物１）の合成 ＰＱＱ−２−ＥＥは、ＰＱＱよりＰＱＱ−２，７，９−
トリエチルエステル（＝ＰＱＱ−ＴＥＥ）を合成し、そ
れを加水分解することにより取得した。 （１）ＰＱＱ−ＴＥＥの合成 ３．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＰＱＱを１００ｍｌの乾燥
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かし、これに１５
ｍｌ（１１５ｍｍｏｌ）のジエチル硫酸と１６．１ｇ
（１１７ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウムを加えた。この
懸濁液を窒素気流下室温にて５日間撹拌した。反応混合
物を１Ｌの６Ｎ塩酸に注意深く注ぎ、析出した結晶を濾
別して除いた。濾液をクロロホルム−四塩化炭素（１：
１、４００ｍｌ×４）で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸
（１Ｌ×２）、飽和重曹水（２００ｍｌ×２）、続いて
水（３００ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。この溶液をセライト（５ｇ）を通した後、減圧下
濃縮した。残渣赤色油状物に３０ｍｌのエーテルを加え
て氷冷しながら結晶を析出させた。結晶を濾別、風乾し
て、３００ｍｇ（収率７％）のＰＱＱトリエチルエステ
ルを橙色結晶として得た。ＰＱＱ−ＴＥＥの物性 ａ．融点：１７９〜１８１℃ ｂ．水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3中，テトラ
メチルシラン内部標準）；δ 1.42(t,J=7Hz,3H)，1.47
(t,J=7Hz,3H)，1.53(t,J=7Hz,3H)，4.38(q,J=7Hz,2H)，
4.49(q,J=7Hz,2H)，4.61(q,J=7Hz,2H)，7.35(d,J=2Hz,1
H)，8.71(s,1H)，12.98(br,1H) ｐｐｍ． ｃ．電子スペクトル；λmax（ＣＨ3ＯＨ） ２０９，２
５３，３７６ｎｍ． （２）ＰＱＱ−２−ＥＥの合成 ０．２ｇ（５ｍｍｏｌ）のＰＱＱ−ＴＥＥをアセトニト
リル０．１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１：１）５０ｍｌに
溶かし、これを２５℃で２４時間反応させた。反応液を
濃塩酸でｐＨ１に調整し、析出した結晶を濾取し、水で
洗浄した。減圧乾燥後０．１５ｇ（収率７８％）のＰＱ
Ｑ−２−ＥＥを橙色結晶として得た。
トリエチルエステル（＝ＰＱＱ−ＴＥＥ）を合成し、そ
れを加水分解することにより取得した。 （１）ＰＱＱ−ＴＥＥの合成 ３．３ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＰＱＱを１００ｍｌの乾燥
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かし、これに１５
ｍｌ（１１５ｍｍｏｌ）のジエチル硫酸と１６．１ｇ
（１１７ｍｍｏｌ）の無水炭酸カリウムを加えた。この
懸濁液を窒素気流下室温にて５日間撹拌した。反応混合
物を１Ｌの６Ｎ塩酸に注意深く注ぎ、析出した結晶を濾
別して除いた。濾液をクロロホルム−四塩化炭素（１：
１、４００ｍｌ×４）で抽出した。有機層を１Ｎ塩酸
（１Ｌ×２）、飽和重曹水（２００ｍｌ×２）、続いて
水（３００ｍｌ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。この溶液をセライト（５ｇ）を通した後、減圧下
濃縮した。残渣赤色油状物に３０ｍｌのエーテルを加え
て氷冷しながら結晶を析出させた。結晶を濾別、風乾し
て、３００ｍｇ（収率７％）のＰＱＱトリエチルエステ
ルを橙色結晶として得た。ＰＱＱ−ＴＥＥの物性 ａ．融点：１７９〜１８１℃ ｂ．水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3中，テトラ
メチルシラン内部標準）；δ 1.42(t,J=7Hz,3H)，1.47
(t,J=7Hz,3H)，1.53(t,J=7Hz,3H)，4.38(q,J=7Hz,2H)，
4.49(q,J=7Hz,2H)，4.61(q,J=7Hz,2H)，7.35(d,J=2Hz,1
H)，8.71(s,1H)，12.98(br,1H) ｐｐｍ． ｃ．電子スペクトル；λmax（ＣＨ3ＯＨ） ２０９，２
５３，３７６ｎｍ． （２）ＰＱＱ−２−ＥＥの合成 ０．２ｇ（５ｍｍｏｌ）のＰＱＱ−ＴＥＥをアセトニト
リル０．１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１：１）５０ｍｌに
溶かし、これを２５℃で２４時間反応させた。反応液を
濃塩酸でｐＨ１に調整し、析出した結晶を濾取し、水で
洗浄した。減圧乾燥後０．１５ｇ（収率７８％）のＰＱ
Ｑ−２−ＥＥを橙色結晶として得た。
【００３８】実施例２ＰＱＱ−２−ＡＥ（化合物２）の合成 ＰＱＱ−２−ＡＥは、ＰＱＱよりＰＱＱ−２，７，９−
トリアリルエステル（＝ＰＱＱ−ＴＡＥ）を合成し、そ
れを加水分解することにより取得した。 （１）ＰＱＱ−ＴＡＥの合成 ＰＱＱ１ｇ（３ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶
かし、これに９ｇの無水炭酸カリウムを加えた。この懸
濁液に１５ｍｌのアリルブロマイドを加え、窒素気流
下、２５℃で撹拌しながら反応を７日間行なった。反応
液全量を３Ｎ塩酸水溶液２００ｍｌに入れ、混合した。
この混合液にクロロホルム・四塩化炭素（３：２容量
比）３０ｍｌを加え、振盪し、有機層を回収した。この
抽出操作を３回行なった。この有機層を水で洗浄した
後、硫酸ナトリウム５ｇを加え脱水した。硫酸ナトリウ
ムを除いた後、減圧下で濃縮した。残渣をエ−テル２０
ｍｌに溶解し、５℃で時間放置し、結晶を濾取し、エ−
テルで洗浄した。結晶を乾燥させ、ＰＱＱトリアリルエ
ステル０.７５１ｇ を得た。濾液を濃縮乾固し、シリカ
ゲル薄層クロマトグラフィ−（展開液，エ−テル：クロ
ロホルム＝１：９）を行ない、ＰＱＱトリアリルエステ
ルを０.０６０ｇ 回収した。取得したＰＱＱトリアリル
エステルは０.８１１ｇであり、ＰＱＱに対するＰＱＱ
トリアリルエステルの収率は、約５９％（ｍｏｌ）であ
った。ＰＱＱ−ＴＡＥの物性 ａ．融 点：１４２〜１４４℃ ｂ．溶解性：メタノ−ル，エタノ−ル，アセトンなどに
極めて溶けやすく、水にはほとんど溶けない。 ｃ．水素核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6中，テ
トラメチルシラン内部標準）；δ 4.75−5.10(m,6H)，
5.2−6.3(m,9H)，7.35(d,J=1.5Hz,1H)， 8.73(s,1H)，1
3.00(br,1H) ｐｐｍ． ｄ．電子スペクトル；λmax（ＣＨ3ＯＨ）２０８，２５
３，３７６（ｎｍ）． ｅ．赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）；νmax 3100w ，17
00s，1680s，1190sh，1170vs，1105m，975 w , 920 m
ｃｍ-1 ． （２）ＰＱＱ−２−ＡＥの合成 ０．５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＰＱＱ・ＴＡＥをアセト
ニトリル−０．１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１：１）１０
０ｍｌに溶かし、これを２５℃で２４時間撹拌しながら
反応させた。反応液を濃塩酸でｐＨ１に調整し、析出し
た結晶を濾取し水で洗浄した。減圧乾燥後、０．４ｇの
ＰＱＱ−２−ＡＥを橙色結晶として得た。ＰＱＱ・ＴＡ
Ｅに対するＰＱＱ−２−ＡＥの収率は約９８％（ｍｏ
ｌ）であった。ＰＱＱ−２−ＡＥの物性 ａ．融 点：１９０℃以上で昇華し、明確な融点を与え
ない。 ｂ．水素核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6中，テ
トラメチルシラン内部標準）；δ 4.80(m,2H)，5.30-6.
20(m,3H)，6.50(br,1H) ，7.27(s,1H)，8.65(s,1H) ｐ
ｐｍ． ｃ．電子スペクトル；λmax （５０ｍＭリン酸カリウム
緩衝液、ｐＨ７．０）２５１，２７９，３２４ｎｍ． ｄ．赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）；νmax 3437br,w，
3109w ，1714s ，1709 s，1655s ，1500m ，1292m ，12
59m，1217m，1192m，669 sｃｍ-1．
トリアリルエステル（＝ＰＱＱ−ＴＡＥ）を合成し、そ
れを加水分解することにより取得した。 （１）ＰＱＱ−ＴＡＥの合成 ＰＱＱ１ｇ（３ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶
かし、これに９ｇの無水炭酸カリウムを加えた。この懸
濁液に１５ｍｌのアリルブロマイドを加え、窒素気流
下、２５℃で撹拌しながら反応を７日間行なった。反応
液全量を３Ｎ塩酸水溶液２００ｍｌに入れ、混合した。
この混合液にクロロホルム・四塩化炭素（３：２容量
比）３０ｍｌを加え、振盪し、有機層を回収した。この
抽出操作を３回行なった。この有機層を水で洗浄した
後、硫酸ナトリウム５ｇを加え脱水した。硫酸ナトリウ
ムを除いた後、減圧下で濃縮した。残渣をエ−テル２０
ｍｌに溶解し、５℃で時間放置し、結晶を濾取し、エ−
テルで洗浄した。結晶を乾燥させ、ＰＱＱトリアリルエ
ステル０.７５１ｇ を得た。濾液を濃縮乾固し、シリカ
ゲル薄層クロマトグラフィ−（展開液，エ−テル：クロ
ロホルム＝１：９）を行ない、ＰＱＱトリアリルエステ
ルを０.０６０ｇ 回収した。取得したＰＱＱトリアリル
エステルは０.８１１ｇであり、ＰＱＱに対するＰＱＱ
トリアリルエステルの収率は、約５９％（ｍｏｌ）であ
った。ＰＱＱ−ＴＡＥの物性 ａ．融 点：１４２〜１４４℃ ｂ．溶解性：メタノ−ル，エタノ−ル，アセトンなどに
極めて溶けやすく、水にはほとんど溶けない。 ｃ．水素核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6中，テ
トラメチルシラン内部標準）；δ 4.75−5.10(m,6H)，
5.2−6.3(m,9H)，7.35(d,J=1.5Hz,1H)， 8.73(s,1H)，1
3.00(br,1H) ｐｐｍ． ｄ．電子スペクトル；λmax（ＣＨ3ＯＨ）２０８，２５
３，３７６（ｎｍ）． ｅ．赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）；νmax 3100w ，17
00s，1680s，1190sh，1170vs，1105m，975 w , 920 m
ｃｍ-1 ． （２）ＰＱＱ−２−ＡＥの合成 ０．５ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＰＱＱ・ＴＡＥをアセト
ニトリル−０．１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１：１）１０
０ｍｌに溶かし、これを２５℃で２４時間撹拌しながら
反応させた。反応液を濃塩酸でｐＨ１に調整し、析出し
た結晶を濾取し水で洗浄した。減圧乾燥後、０．４ｇの
ＰＱＱ−２−ＡＥを橙色結晶として得た。ＰＱＱ・ＴＡ
Ｅに対するＰＱＱ−２−ＡＥの収率は約９８％（ｍｏ
ｌ）であった。ＰＱＱ−２−ＡＥの物性 ａ．融 点：１９０℃以上で昇華し、明確な融点を与え
ない。 ｂ．水素核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6中，テ
トラメチルシラン内部標準）；δ 4.80(m,2H)，5.30-6.
20(m,3H)，6.50(br,1H) ，7.27(s,1H)，8.65(s,1H) ｐ
ｐｍ． ｃ．電子スペクトル；λmax （５０ｍＭリン酸カリウム
緩衝液、ｐＨ７．０）２５１，２７９，３２４ｎｍ． ｄ．赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）；νmax 3437br,w，
3109w ，1714s ，1709 s，1655s ，1500m ，1292m ，12
59m，1217m，1192m，669 sｃｍ-1．
【００３９】実施例３ＰＱＱ−２−ＢＥ（化合物３）の合成 ＰＱＱ−２−ＢＥは、ＰＱＱよりＰＱＱ−２，７，９−
トリベンジルエステル（＝ＰＱＱ−ＴＢＥ）を合成し、
それを加水分解することにより取得した。 （１）ＰＱＱ−ＴＢＥの合成 ＰＱＱ６００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの乾燥
ＤＭＦに溶かし、これに１．３８ｇの炭酸カリウムを加
えた。この懸濁液に３．０８ｇのベンジルブロマイドを
加え、窒素気流下、２５℃で撹拌しながら反応を５日間
行なった。反応液全量を２Ｎ塩酸水溶液１００ｍｌに入
れ混合した。この混合液にクロロホルム・四塩化炭素・
酢酸エチル（１：１：１容量比）３０ｍｌを加え、振盪
し、有機層を回収した。この抽出操作を３回行なった。
この有機層を０．１Ｎ塩酸および水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウム５ｇを加え、脱水した。濾過により硫酸
ナトリウムを除いた後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィ−（展開液、エ−テル：クロロホ
ルム＝５：９５）を行ない、粗ＰＱＱ・ＴＢＥ画分を
得、濃縮乾固した。この乾固物をエ−テル２０ｍｌに溶
解し、５℃で１０時間放置し、析出した結晶を濾取し、
減圧下で、乾燥させ、ＰＱＱ・ＴＢＥを５２０ｍｇ得
た。ＰＱＱに対するＰＱＱ・ＴＢＥの収率は、約４８％
（ｍｏｌ）であった。ＰＱＱ−ＴＢＥの物性 ａ．融点：２３３〜２３６℃ ｂ．溶解性：メタノ−ル、クロロホルム、アセトンなど
に極めて溶けやすく、水にはほとんど溶けない。 ｃ．水素核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 中，テ
トラメチルシラン内部標準）；δ 5.39(s,2H) ，5.43
(s,2H)，5.47(s,2H)，7.4(m,16H)，8.65(s,1H)，12.56
(br,1H) ｐｐｍ． ｄ．電子スペクトル；λmax （ＣＨ3 ＯＨ）２０６，２
５４，３７８ｎｍ． ｅ．赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）；νmax 3020w ，17
80vs，1765vs，1700sh，1365m ，1230vs，1180vs，970
w ，830 w ，740 s ，685 s ｃｍ-1 ． （２）ＰＱＱ−２−ＢＥの合成 ０．３ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＰＱＱ−ＴＢＥをアセト
ニトリル０．１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１：１）５０ｍ
ｌに溶かし、これを２５℃で２４時間反応させた。反応
液を濃塩酸でｐＨ１に調整し、析出した結晶を濾取し、
水で洗浄した。減圧乾燥後０．１５ｇ（収率７１％）の
ＰＱＱ−２−ＢＥを橙色結晶として得た。
トリベンジルエステル（＝ＰＱＱ−ＴＢＥ）を合成し、
それを加水分解することにより取得した。 （１）ＰＱＱ−ＴＢＥの合成 ＰＱＱ６００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの乾燥
ＤＭＦに溶かし、これに１．３８ｇの炭酸カリウムを加
えた。この懸濁液に３．０８ｇのベンジルブロマイドを
加え、窒素気流下、２５℃で撹拌しながら反応を５日間
行なった。反応液全量を２Ｎ塩酸水溶液１００ｍｌに入
れ混合した。この混合液にクロロホルム・四塩化炭素・
酢酸エチル（１：１：１容量比）３０ｍｌを加え、振盪
し、有機層を回収した。この抽出操作を３回行なった。
この有機層を０．１Ｎ塩酸および水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウム５ｇを加え、脱水した。濾過により硫酸
ナトリウムを除いた後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィ−（展開液、エ−テル：クロロホ
ルム＝５：９５）を行ない、粗ＰＱＱ・ＴＢＥ画分を
得、濃縮乾固した。この乾固物をエ−テル２０ｍｌに溶
解し、５℃で１０時間放置し、析出した結晶を濾取し、
減圧下で、乾燥させ、ＰＱＱ・ＴＢＥを５２０ｍｇ得
た。ＰＱＱに対するＰＱＱ・ＴＢＥの収率は、約４８％
（ｍｏｌ）であった。ＰＱＱ−ＴＢＥの物性 ａ．融点：２３３〜２３６℃ ｂ．溶解性：メタノ−ル、クロロホルム、アセトンなど
に極めて溶けやすく、水にはほとんど溶けない。 ｃ．水素核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ6 中，テ
トラメチルシラン内部標準）；δ 5.39(s,2H) ，5.43
(s,2H)，5.47(s,2H)，7.4(m,16H)，8.65(s,1H)，12.56
(br,1H) ｐｐｍ． ｄ．電子スペクトル；λmax （ＣＨ3 ＯＨ）２０６，２
５４，３７８ｎｍ． ｅ．赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）；νmax 3020w ，17
80vs，1765vs，1700sh，1365m ，1230vs，1180vs，970
w ，830 w ，740 s ，685 s ｃｍ-1 ． （２）ＰＱＱ−２−ＢＥの合成 ０．３ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＰＱＱ−ＴＢＥをアセト
ニトリル０．１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１：１）５０ｍ
ｌに溶かし、これを２５℃で２４時間反応させた。反応
液を濃塩酸でｐＨ１に調整し、析出した結晶を濾取し、
水で洗浄した。減圧乾燥後０．１５ｇ（収率７１％）の
ＰＱＱ−２−ＢＥを橙色結晶として得た。
【００４０】実施例４ＰＱＱ−２−ＰＥ（化合物４）の合成 ＰＱＱ−２−ＰＥは、ＰＱＱよりＰＱＱ−２，７，９−
トリプロパギルエステル（ＰＱＱ−ＴＰＥ）を合成し、
それを加水分解することにより取得した。 （１）ＰＱＱ−ＴＰＥの合成 ＰＱＱ９９０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥ＤＭ
Ｆに溶かし、これに６．２１ｇの無水炭酸カリウムを加
えた。この懸濁液に１０．７１ｇのプロパギルブロマイ
ドを加え、窒素気流下、２５℃で撹拌しながら１０日間
反応を行った。反応液全量を２Ｎ塩酸水溶液３００ｍｌ
に入れ、混合した。この混合液にクロロホルム−四塩化
炭素（１：１容量比）８０ｍｌを加え、振盪し、有機層
を回収した。この抽出操作を３回行った。この有機層を
０．１Ｎ塩酸および水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ム５ｇを加え、脱水した。硫酸ナトリウムを除いた後、
減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開液、酢酸エチル：クロロホルム＝１：４）で
精製し、ＰＱＱ・ＴＰＥ画分を得、濃縮乾固した。この
乾固物をエーテル２０ｍｌに溶解し、５℃で１０時間放
置し、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥し、２７０ｍ
ｇ（収率２０％）のＰＱＱ・ＴＰＥを橙色結晶として得
た。ＰＱＱ−ＴＰＥの物性 ａ．融点：９４〜９７℃ ｂ．水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 中，テトラ
メチルシラン内部標準）； δ 2.57(t,J=2Hz,2H)，2.6
9(t,J=2Hz,1H)，4.93(d,J=2Hz,2H)，5.03(d,J=2Hz,2
H)，5.15(d,J=2Hz,2H)，7.45(d,J=5Hz,1H)，8.82(s,1
H)，12.77(br,1H) ｐｐｍ． ｃ．電子スペクトル；λmax（ＣＨ3ＯＨ）２５８，３７
０ｎｍ． （２）ＰＱＱ−２−ＰＥの合成 ０．２ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のＰＱＱ−ＴＰＥをアセ
トニトリル０．１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１：１）５０
ｍｌに溶かし、これを２５℃で２４時間反応させた。反
応液を濃塩酸でｐＨ１に調整し、析出した結晶を濾取
し、水で洗浄した。減圧乾燥後０．１１ｇ（収率６６
％）のＰＱＱ−２−ＰＥを橙色結晶として得た。
トリプロパギルエステル（ＰＱＱ−ＴＰＥ）を合成し、
それを加水分解することにより取得した。 （１）ＰＱＱ−ＴＰＥの合成 ＰＱＱ９９０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥ＤＭ
Ｆに溶かし、これに６．２１ｇの無水炭酸カリウムを加
えた。この懸濁液に１０．７１ｇのプロパギルブロマイ
ドを加え、窒素気流下、２５℃で撹拌しながら１０日間
反応を行った。反応液全量を２Ｎ塩酸水溶液３００ｍｌ
に入れ、混合した。この混合液にクロロホルム−四塩化
炭素（１：１容量比）８０ｍｌを加え、振盪し、有機層
を回収した。この抽出操作を３回行った。この有機層を
０．１Ｎ塩酸および水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウ
ム５ｇを加え、脱水した。硫酸ナトリウムを除いた後、
減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開液、酢酸エチル：クロロホルム＝１：４）で
精製し、ＰＱＱ・ＴＰＥ画分を得、濃縮乾固した。この
乾固物をエーテル２０ｍｌに溶解し、５℃で１０時間放
置し、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥し、２７０ｍ
ｇ（収率２０％）のＰＱＱ・ＴＰＥを橙色結晶として得
た。ＰＱＱ−ＴＰＥの物性 ａ．融点：９４〜９７℃ ｂ．水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 中，テトラ
メチルシラン内部標準）； δ 2.57(t,J=2Hz,2H)，2.6
9(t,J=2Hz,1H)，4.93(d,J=2Hz,2H)，5.03(d,J=2Hz,2
H)，5.15(d,J=2Hz,2H)，7.45(d,J=5Hz,1H)，8.82(s,1
H)，12.77(br,1H) ｐｐｍ． ｃ．電子スペクトル；λmax（ＣＨ3ＯＨ）２５８，３７
０ｎｍ． （２）ＰＱＱ−２−ＰＥの合成 ０．２ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）のＰＱＱ−ＴＰＥをアセ
トニトリル０．１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１：１）５０
ｍｌに溶かし、これを２５℃で２４時間反応させた。反
応液を濃塩酸でｐＨ１に調整し、析出した結晶を濾取
し、水で洗浄した。減圧乾燥後０．１１ｇ（収率６６
％）のＰＱＱ−２−ＰＥを橙色結晶として得た。
【００４１】実施例５ＰＱＱ−２−ＥＣＭＥ（化合物５）の合成 ＰＱＱ−２−ＥＣＭＥは、ＰＱＱよりＰＱＱ−２，７，
９−トリエトキシカルボニルメチルエステル（ＰＱＱ−
ＴＥＣＭＥ）を合成し、それを加水分解することにより
取得した。 （１）ＰＱＱ−ＴＥＣＭＥの合成 ＰＱＱ９９０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥ＤＭ
Ｆに溶かし、これに６．２１ｇの無水炭酸カリウムを加
えた。この懸濁液に１５．０ｇのブロモ酢酸エチルを加
え、窒素気流下、２５℃で撹拌しながら８日間反応を行
った。反応液全量を２Ｎ塩酸水溶液３００ｍｌに入れ、
混合した。この混合液にクロロホルム−四塩化炭素
（１：１容量比）８０ｍｌを加え、振盪し、有機層を回
収した。この抽出操作を３回行った。この有機層を０．
１Ｎ塩酸および水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム５
ｇを加え、脱水した。硫酸ナトリウムを除いた後、減圧
下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開液、酢酸エチル：クロロホルム＝１：４）で精製
し、ＰＱＱ・ＴＥＣＭＥ画分を得、濃縮乾固した。この
乾固物をエーテル２０ｍｌに溶解し、５℃で１０時間放
置し、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥し、１６０ｍ
ｇ（収率９％）のＰＱＱ・ＴＥＣＭＥを橙色結晶として
得た。ＰＱＱ−ＴＥＣＭＥの物性 ａ．融点：１３６〜１４１℃ ｂ．水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3中，テトラ
メチルシラン内部標準）； δ 1.30(t,J=7Hz,6H)，1.3
3(t,J=7Hz,3H)，4.24(d,J=7Hz,4H)，4.34(q,J=7Hz,2
H)，4.85(s,2H)，4.97(s,2H)，5.07(s,2H)，7.51(d,J=
1.5Hz,1H)，8.88(s,1H)，12.31(br,1H) ｐｐｍ． ｃ．電子スペクトル；λmax（８０％ＥｔＯＨ）２５
５，３７４ｎｍ． ｄ．赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）；νmax 3100 w ，
2970w ，1710s ，1675s，1360m ，1155vs，920 s ，750
w ｃｍ-1． （２）ＰＱＱ−２−ＥＣＭＥの合成 ０．１ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＰＱＱ−ＴＥＣＭＥを
アセトニトリル０．１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１：１）
５０ｍｌに溶かし、これを２５℃で２４時間反応させ
た。反応液を濃塩酸でｐＨ１に調整し、析出した結晶を
濾取し、水で洗浄した。減圧乾燥後０．０６ｇ（収率８
５％）のＰＱＱ−２−ＥＣＭＥを橙色結晶として得た。
９−トリエトキシカルボニルメチルエステル（ＰＱＱ−
ＴＥＣＭＥ）を合成し、それを加水分解することにより
取得した。 （１）ＰＱＱ−ＴＥＣＭＥの合成 ＰＱＱ９９０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥ＤＭ
Ｆに溶かし、これに６．２１ｇの無水炭酸カリウムを加
えた。この懸濁液に１５．０ｇのブロモ酢酸エチルを加
え、窒素気流下、２５℃で撹拌しながら８日間反応を行
った。反応液全量を２Ｎ塩酸水溶液３００ｍｌに入れ、
混合した。この混合液にクロロホルム−四塩化炭素
（１：１容量比）８０ｍｌを加え、振盪し、有機層を回
収した。この抽出操作を３回行った。この有機層を０．
１Ｎ塩酸および水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム５
ｇを加え、脱水した。硫酸ナトリウムを除いた後、減圧
下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開液、酢酸エチル：クロロホルム＝１：４）で精製
し、ＰＱＱ・ＴＥＣＭＥ画分を得、濃縮乾固した。この
乾固物をエーテル２０ｍｌに溶解し、５℃で１０時間放
置し、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥し、１６０ｍ
ｇ（収率９％）のＰＱＱ・ＴＥＣＭＥを橙色結晶として
得た。ＰＱＱ−ＴＥＣＭＥの物性 ａ．融点：１３６〜１４１℃ ｂ．水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3中，テトラ
メチルシラン内部標準）； δ 1.30(t,J=7Hz,6H)，1.3
3(t,J=7Hz,3H)，4.24(d,J=7Hz,4H)，4.34(q,J=7Hz,2
H)，4.85(s,2H)，4.97(s,2H)，5.07(s,2H)，7.51(d,J=
1.5Hz,1H)，8.88(s,1H)，12.31(br,1H) ｐｐｍ． ｃ．電子スペクトル；λmax（８０％ＥｔＯＨ）２５
５，３７４ｎｍ． ｄ．赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）；νmax 3100 w ，
2970w ，1710s ，1675s，1360m ，1155vs，920 s ，750
w ｃｍ-1． （２）ＰＱＱ−２−ＥＣＭＥの合成 ０．１ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のＰＱＱ−ＴＥＣＭＥを
アセトニトリル０．１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１：１）
５０ｍｌに溶かし、これを２５℃で２４時間反応させ
た。反応液を濃塩酸でｐＨ１に調整し、析出した結晶を
濾取し、水で洗浄した。減圧乾燥後０．０６ｇ（収率８
５％）のＰＱＱ−２−ＥＣＭＥを橙色結晶として得た。
【００４２】実施例６ＰＱＱ−２−ＳＥ（化合物６）の合成 ＰＱＱ−２−ＳＥは、ＰＱＱよりＰＱＱ−２，７，９−
トリステアリルエステル（ＰＱＱ−ＴＳＥ）を合成し、
それを加水分解することにより取得した。 （１）ＰＱＱ−ＴＳＥの合成 ＰＱＱ１．０ｇ（３ｍｍｏｌ）をヘキサメチルホスホル
アミド５０ｍｌに溶かし、これに酸化銀２ｇ、ヨウ化ス
テアリル５ｇを添加し、６０℃で４時間反応させた。反
応終了後、濾過しクロロホルムで抽出し、有機層を水洗
した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した後、メタノ
ール２００ｍｌを加え、結晶を析出させ、結晶を濾別
し、乾燥した。これをクロロホルムに溶解し、シリカゲ
ルカラムクロマト（展開液は、クロロホルム）で精製
し、１．８ｇのＰＱＱ−ＴＳＥを橙色結晶として得た。
ＰＱＱに対するＰＱＱ−ＴＳＥの収率は、約５５％（ｍ
ｏｌ）であった。ＰＱＱ−ＴＳＥの物性 ａ．溶解性：クロロホルムに溶解 エーテル、メタノール、イソプロピルアルコールに難溶 ｂ．電子スペクトル；λmax（ＣＨＣｌ3）２５９，３７
６ｎｍ． ｃ．赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）：νmax 2916vs，28
50s ，1714s ，1708s ，1471 m ，1275m ，1219m ｃｍ
-1 ． ｄ．水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3中，テトラ
メチルシラン内部標準）； δ 0.89(t-like,J=7Hz,9
H)，2.3(m,96H), 4.48(m,6H)，7.51(s,1H)，8.88(s,1H)
，12.91(br,1H) ｐｐｍ． （２）ＰＱＱ−２−ＳＥの合成 ＰＱＱ−ＴＳＥ１．０ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）をテトラ
ハイドロフラン（ＴＨＦ）−０．１Ｍ炭酸カリウム水溶
液（１：１）４００ｍｌに溶解し、５０℃で４時間反応
させた。反応液に濃塩酸３．５ｍｌを加え、減圧下でＴ
ＨＦを留去し、蒸留水２００ｍｌを加え、析出した結晶
を濾過した。これをエーテル、メタノール、イソプロピ
ルアルコールで洗浄した後、再度エーテルで洗浄し、乾
燥し、０．５ｇ（収率９３％）のＰＱＱ−２−ＳＥを橙
色結晶として得た。ＰＱＱ−２−ＳＥの物性 ａ．赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）：νmax 2918 s ，
2850s ，1718s ，1686s，1676m ，1655m ，1618m ，127
9m ，1101s ｃｍ-1． ｂ．水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 中，テトラ
メチルシラン内部標準）δ 0.89(t-like,J=7Hz,3H)，2.
3(m,32H), 4.48(m,2H)，7.53(s,1H)，8.85(s,1H)，12.8
3(br,1H) ｐｐｍ．
トリステアリルエステル（ＰＱＱ−ＴＳＥ）を合成し、
それを加水分解することにより取得した。 （１）ＰＱＱ−ＴＳＥの合成 ＰＱＱ１．０ｇ（３ｍｍｏｌ）をヘキサメチルホスホル
アミド５０ｍｌに溶かし、これに酸化銀２ｇ、ヨウ化ス
テアリル５ｇを添加し、６０℃で４時間反応させた。反
応終了後、濾過しクロロホルムで抽出し、有機層を水洗
した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した後、メタノ
ール２００ｍｌを加え、結晶を析出させ、結晶を濾別
し、乾燥した。これをクロロホルムに溶解し、シリカゲ
ルカラムクロマト（展開液は、クロロホルム）で精製
し、１．８ｇのＰＱＱ−ＴＳＥを橙色結晶として得た。
ＰＱＱに対するＰＱＱ−ＴＳＥの収率は、約５５％（ｍ
ｏｌ）であった。ＰＱＱ−ＴＳＥの物性 ａ．溶解性：クロロホルムに溶解 エーテル、メタノール、イソプロピルアルコールに難溶 ｂ．電子スペクトル；λmax（ＣＨＣｌ3）２５９，３７
６ｎｍ． ｃ．赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）：νmax 2916vs，28
50s ，1714s ，1708s ，1471 m ，1275m ，1219m ｃｍ
-1 ． ｄ．水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3中，テトラ
メチルシラン内部標準）； δ 0.89(t-like,J=7Hz,9
H)，2.3(m,96H), 4.48(m,6H)，7.51(s,1H)，8.88(s,1H)
，12.91(br,1H) ｐｐｍ． （２）ＰＱＱ−２−ＳＥの合成 ＰＱＱ−ＴＳＥ１．０ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）をテトラ
ハイドロフラン（ＴＨＦ）−０．１Ｍ炭酸カリウム水溶
液（１：１）４００ｍｌに溶解し、５０℃で４時間反応
させた。反応液に濃塩酸３．５ｍｌを加え、減圧下でＴ
ＨＦを留去し、蒸留水２００ｍｌを加え、析出した結晶
を濾過した。これをエーテル、メタノール、イソプロピ
ルアルコールで洗浄した後、再度エーテルで洗浄し、乾
燥し、０．５ｇ（収率９３％）のＰＱＱ−２−ＳＥを橙
色結晶として得た。ＰＱＱ−２−ＳＥの物性 ａ．赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）：νmax 2918 s ，
2850s ，1718s ，1686s，1676m ，1655m ，1618m ，127
9m ，1101s ｃｍ-1． ｂ．水素核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3 中，テトラ
メチルシラン内部標準）δ 0.89(t-like,J=7Hz,3H)，2.
3(m,32H), 4.48(m,2H)，7.53(s,1H)，8.85(s,1H)，12.8
3(br,1H) ｐｐｍ．
【発明の効果】本発明の新規化合物はピロロキノリン化
合物の新規な誘導体であり、活性酸素消去効果及び肝障
害抑制効果を有し、生理活性物質として医薬としての用
途が期待される。
合物の新規な誘導体であり、活性酸素消去効果及び肝障
害抑制効果を有し、生理活性物質として医薬としての用
途が期待される。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［ただし、Ｒはメチル基を除くアルキル基、アリル基、
プロパギル基、ベンジル基、フェニル基およびアルコキ
シカルボニルメチル基を示す］で示される新規なピロロ
キノリンキノン化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18061596A JPH1025292A (ja) | 1996-07-10 | 1996-07-10 | 新規なピロロキノリンキノン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18061596A JPH1025292A (ja) | 1996-07-10 | 1996-07-10 | 新規なピロロキノリンキノン化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1025292A true JPH1025292A (ja) | 1998-01-27 |
Family
ID=16086335
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18061596A Pending JPH1025292A (ja) | 1996-07-10 | 1996-07-10 | 新規なピロロキノリンキノン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1025292A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008035686A1 (fr) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Agent pour améliorer la résistance à l'insuline |
| JP2013103913A (ja) * | 2011-11-15 | 2013-05-30 | Nisshin Pharma Inc | 難着色性ピロロキノリンキノン類含有製剤 |
-
1996
- 1996-07-10 JP JP18061596A patent/JPH1025292A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008035686A1 (fr) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Agent pour améliorer la résistance à l'insuline |
| JPWO2008035686A1 (ja) * | 2006-09-19 | 2010-01-28 | 三菱瓦斯化学株式会社 | インスリン抵抗性改善剤 |
| US8097635B2 (en) | 2006-09-19 | 2012-01-17 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Insulin resistance improving agent |
| JP2013103913A (ja) * | 2011-11-15 | 2013-05-30 | Nisshin Pharma Inc | 難着色性ピロロキノリンキノン類含有製剤 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5354549A (en) | Iodinated esters | |
| EP0587499B1 (fr) | Composés benzopyraniques, leur procédé de préparation et leur utilisation comme protecteurs cellulaires | |
| FR2513250A1 (fr) | Nouvelles cyclobutene-3,4-diones substituees | |
| JPH07502265A (ja) | 酸化窒素供与体プロドラッグとしての求核試薬−酸化窒素付加物の酸素置換誘導体 | |
| EP1729818B8 (fr) | Agents de contraste pour l'imagerie par resonance magnetique | |
| JP2724114B2 (ja) | トリテルペン誘導体およびそれを含有するエンドセリンレセプター拮抗剤 | |
| JP2024508128A (ja) | 注射用の新規アビラテロン誘導体の調製方法及び用途 | |
| JPH1025292A (ja) | 新規なピロロキノリンキノン化合物 | |
| US5061711A (en) | Method of curing liver diseases by using pyrrolo quinoline quinone triesters and novel pyrrolo quinoline quinone triesters | |
| CN102516219B (zh) | 卤代多羟基山酮衍生物及其制备方法与用途 | |
| WO2013029479A1 (zh) | 一类霉酚酸衍生物、其制备方法和用途 | |
| EP0300828B1 (en) | Iodinated esters | |
| JPH0243749B2 (ja) | ||
| JPH0156079B2 (ja) | ||
| JPH0578247A (ja) | 活性酸素消去剤 | |
| JPH1045594A (ja) | 活性酸素消去剤 | |
| CN111518072A (zh) | 一种具有促进尿酸转运活性的京尼平衍生物及制备方法 | |
| FR2742155A1 (fr) | Utilisation de derives heteroaromatiques et tricycliques du 1,4-dihydro-1,4-dioxonaphtalene, nouveaux composes obtenus et leur application en therapeutique | |
| CN110143902A (zh) | 含硒查尔酮衍生物Compound 1和合成方法及在抗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用 | |
| US6177417B1 (en) | Cholanic acid ring based 4-(trifluoroacetyl)phenyl derivatives, process for preparation and use thereof | |
| CN108164471B (zh) | Lesinurad衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN110551176B (zh) | Ldv修饰的s,r-七环醛，其合成,活性和应用 | |
| FR3037955A1 (fr) | Ligands polydentates et complexes metalliques | |
| CN106008636B (zh) | 锝‑99m标记葡萄糖氨荒酸盐配合物及制备方法和应用 | |
| CN117820417A (zh) | 一种近红外双模态光学探针及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20070404 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20070412 |
|
| A521 | Written amendment |
Effective date: 20070604 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070801 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20071128 |