JPH0578247A - 活性酸素消去剤 - Google Patents
活性酸素消去剤Info
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- JPH0578247A JPH0578247A JP4313692A JP4313692A JPH0578247A JP H0578247 A JPH0578247 A JP H0578247A JP 4313692 A JP4313692 A JP 4313692A JP 4313692 A JP4313692 A JP 4313692A JP H0578247 A JPH0578247 A JP H0578247A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式に示すピロロキノリンキノンエステル
類を有効成分とする活性酸素消去剤。 〔Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は、同一でも異なってもよく、水素
原子、アルキル基、アルケニル基あるいはベンジル基を
示す。〕 【効果】 強い活性酸素消去効果を有する事から、活性
酸素に起因する各種の疾患に対し、予防および治療薬と
して利用される。
類を有効成分とする活性酸素消去剤。 〔Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は、同一でも異なってもよく、水素
原子、アルキル基、アルケニル基あるいはベンジル基を
示す。〕 【効果】 強い活性酸素消去効果を有する事から、活性
酸素に起因する各種の疾患に対し、予防および治療薬と
して利用される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ピロロキノリンキノン
エステル類を有効成分とする活性酸素消去剤に関するも
のである。
エステル類を有効成分とする活性酸素消去剤に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】ヒトをはじめ、好気性生物は、酸素を吸
い込んで生体物質の酸化やＡＴＰ合成に利用している。
それらの過程で、酸素の一部は活性化され、いわゆる
「活性酸素」を生じる。活性酸素には、Ｏ2 - （スーパ
ーオキシド）、Ｈ2 Ｏ2 （過酸化水素）、・ＯＨ（ヒド
ロキシラジカル）、1 Ｏ2 （一重項酸素）、脂質ペルオ
キシラジカル（ＲＣＯＯＨ、Ｈ2 Ｏ2 の誘導体）、脂質
アルコキシラジカル（ＲＯ・、・ＯＨの誘導体）などが
ある。
い込んで生体物質の酸化やＡＴＰ合成に利用している。
それらの過程で、酸素の一部は活性化され、いわゆる
「活性酸素」を生じる。活性酸素には、Ｏ2 - （スーパ
ーオキシド）、Ｈ2 Ｏ2 （過酸化水素）、・ＯＨ（ヒド
ロキシラジカル）、1 Ｏ2 （一重項酸素）、脂質ペルオ
キシラジカル（ＲＣＯＯＨ、Ｈ2 Ｏ2 の誘導体）、脂質
アルコキシラジカル（ＲＯ・、・ＯＨの誘導体）などが
ある。
【０００３】これらの活性酸素は、生体中で脂質を過酸
化し、生成した過酸化脂質は、いろいろな障害を生体に
及ぼすことが明かとなっている。その障害としては、発
癌、動脈硬化、糖尿病、虚血再潅流障害、パーキンソン
病、播種性血管内凝固症候群、口腔疾患、肺疾患、消化
器疾患、腎臓疾患、白内障およびビピリジル系除草剤、
ハロゲン化炭化水素、ベンジン、クロロホルムなどの薬
物中毒、老化、成人病および代謝性疾患の多岐にわたっ
ている。また、抗癌剤であるアロキサン、ストレプトゾ
トシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン、血圧降下
剤であるメチロドーパ、ヒドラジン、抗マラリア剤であ
るプリマキン、パマキン、鎮痛剤であるパラセタモー
ル、フェナセチンおよび抗炎症剤・抗アレルギー剤であ
るハイドロコーチゾンなどは、副作用として糖尿病、溶
血、腎障害あるいは白内障を引き起こすことが知られて
いるが、これらは薬剤投与により生じる活性酸素による
障害と考えられている。
化し、生成した過酸化脂質は、いろいろな障害を生体に
及ぼすことが明かとなっている。その障害としては、発
癌、動脈硬化、糖尿病、虚血再潅流障害、パーキンソン
病、播種性血管内凝固症候群、口腔疾患、肺疾患、消化
器疾患、腎臓疾患、白内障およびビピリジル系除草剤、
ハロゲン化炭化水素、ベンジン、クロロホルムなどの薬
物中毒、老化、成人病および代謝性疾患の多岐にわたっ
ている。また、抗癌剤であるアロキサン、ストレプトゾ
トシン、アドリアマイシン、ダウノマイシン、血圧降下
剤であるメチロドーパ、ヒドラジン、抗マラリア剤であ
るプリマキン、パマキン、鎮痛剤であるパラセタモー
ル、フェナセチンおよび抗炎症剤・抗アレルギー剤であ
るハイドロコーチゾンなどは、副作用として糖尿病、溶
血、腎障害あるいは白内障を引き起こすことが知られて
いるが、これらは薬剤投与により生じる活性酸素による
障害と考えられている。
【０００４】一方、生体は有害な活性酵素に対する防御
機構を有しており、グルタチオンペルオキシダーゼ、カ
タラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ等の抗酸化酵
素群およびビタミンＥ、アスコルビン酸、グルタチオン
等の非酵素小分子の抗酸化物質群が存在し、これらが相
互に複雑に関係して機能しているものと考えられてい
る。
機構を有しており、グルタチオンペルオキシダーゼ、カ
タラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ等の抗酸化酵
素群およびビタミンＥ、アスコルビン酸、グルタチオン
等の非酵素小分子の抗酸化物質群が存在し、これらが相
互に複雑に関係して機能しているものと考えられてい
る。
【０００５】また、近年、酸化還元酵素の新しい補酵素
として見い出されたピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）が
強い活性酸素消去作用を有することが明かにされ（日本
薬学会１０９年度大会、講演要旨集５、第４２頁（１９
８９））、さらに、活性酸素による障害と考えられる四
塩化炭素誘発の肝障害、エンドトキシンショック、およ
びヒドロコーチゾン誘発の白内障などを抑制することが
報告されている（Watanabeら、Current Therapeutic Re
search、第44巻、896 頁〜901 頁、1988年、Matsumoto
ら、"Jongejan 、Duine 編、PQQ and Quinoprotein" 、
162 頁〜164 頁、1989年（Kluwer Academic Publisher
s）、Nishigori ら、Life Science、第45巻、593 頁〜5
98 頁、1989年）。また近年、生体中におけるＰＱＱの
生理作用の解明が精力的に行われている。
として見い出されたピロロキノリンキノン（ＰＱＱ）が
強い活性酸素消去作用を有することが明かにされ（日本
薬学会１０９年度大会、講演要旨集５、第４２頁（１９
８９））、さらに、活性酸素による障害と考えられる四
塩化炭素誘発の肝障害、エンドトキシンショック、およ
びヒドロコーチゾン誘発の白内障などを抑制することが
報告されている（Watanabeら、Current Therapeutic Re
search、第44巻、896 頁〜901 頁、1988年、Matsumoto
ら、"Jongejan 、Duine 編、PQQ and Quinoprotein" 、
162 頁〜164 頁、1989年（Kluwer Academic Publisher
s）、Nishigori ら、Life Science、第45巻、593 頁〜5
98 頁、1989年）。また近年、生体中におけるＰＱＱの
生理作用の解明が精力的に行われている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】このＰＱＱは、強い活
性酸素消去作用を示すことから、前期した活性酸素障害
として考えられる各種の疾患の治療薬として期待されて
いるが、ＰＱＱは腎毒性を有することが明らかにされて
いる（渡辺ら、Hiroshima J.Med.Sci.、第38巻、第1
号、第49〜51頁（1987年））。そこで、毒性および腎毒
性が低く、かつ活性酸素消去作用を有する薬剤を見いだ
すことが出来れば、活性酸素による障害である各種の老
化、成人病および代謝性疾患に対する予防および治療薬
として開発できるものと期待される。
性酸素消去作用を示すことから、前期した活性酸素障害
として考えられる各種の疾患の治療薬として期待されて
いるが、ＰＱＱは腎毒性を有することが明らかにされて
いる（渡辺ら、Hiroshima J.Med.Sci.、第38巻、第1
号、第49〜51頁（1987年））。そこで、毒性および腎毒
性が低く、かつ活性酸素消去作用を有する薬剤を見いだ
すことが出来れば、活性酸素による障害である各種の老
化、成人病および代謝性疾患に対する予防および治療薬
として開発できるものと期待される。
【０００７】本発明者らは、前記した理由により、毒性
が低く、かつ活性酸素消去作用を有する薬剤について鋭
意研究を進めたところ、ピロロキノリンキノンエステル
類が毒性が低く、強い活性酸素消去効果があり、かつ活
性酸素障害である各種疾患に対する予防および治療効果
があることを見いだした。すなわち、本発明は、ピロロ
キノリンキノンエステル類を有効成分とする活性酸素消
去剤である。ピロロキノリンキノンエステル類（以下Ｐ
ＱＱエステル類と略す）とは、ＰＱＱのエステル体であ
り、一般式は以下の如くである。
が低く、かつ活性酸素消去作用を有する薬剤について鋭
意研究を進めたところ、ピロロキノリンキノンエステル
類が毒性が低く、強い活性酸素消去効果があり、かつ活
性酸素障害である各種疾患に対する予防および治療効果
があることを見いだした。すなわち、本発明は、ピロロ
キノリンキノンエステル類を有効成分とする活性酸素消
去剤である。ピロロキノリンキノンエステル類（以下Ｐ
ＱＱエステル類と略す）とは、ＰＱＱのエステル体であ
り、一般式は以下の如くである。
【０００８】
【化２】 〔Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は、同一でも異なってもよく、水素
原子、アルキル基、アルケニル基あるいはベンジル基を
示す。〕
原子、アルキル基、アルケニル基あるいはベンジル基を
示す。〕
【０００９】本発明において使用されるＰＱＱエステル
類のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 （化２参照）は、同一でも異なっ
てもよく、水素原子、アルキル基、アルケニル基あるい
はベンジル基であり、モノエステル、ジエステルあるい
はトリエステルを形成する。本発明において使用される
ＰＱＱエステル類は、ＰＱＱまたはＰＱＱ塩とアルコー
ル類を常法により反応することにより容易に製造するこ
とが可能であり、化２のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 のアルキル基
としては、メチル、エチル基などが、アルケニル基とし
てはアリル基などがある。すなわち、ＰＱＱトリエステ
ル類は、ＰＱＱ類とアルコール類などを反応させること
（例えば、特開平３−１２３７８１、特開平３−１４５
４９２）により容易に合成することが出来る。また、Ｐ
ＱＱモノエステルあるいはＰＱＱジエステルは、ＰＱＱ
トリエステルを塩基性条件下で部分加水分解反応により
得ることもできる。又、ＰＱＱジエステルは、ＰＱＱモ
ノエステルとアルコール類などを、反応温度、反応時間
を適宜選択して反応することにより得ることも可能であ
る。
類のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 （化２参照）は、同一でも異なっ
てもよく、水素原子、アルキル基、アルケニル基あるい
はベンジル基であり、モノエステル、ジエステルあるい
はトリエステルを形成する。本発明において使用される
ＰＱＱエステル類は、ＰＱＱまたはＰＱＱ塩とアルコー
ル類を常法により反応することにより容易に製造するこ
とが可能であり、化２のＲ1 、Ｒ2 、Ｒ3 のアルキル基
としては、メチル、エチル基などが、アルケニル基とし
てはアリル基などがある。すなわち、ＰＱＱトリエステ
ル類は、ＰＱＱ類とアルコール類などを反応させること
（例えば、特開平３−１２３７８１、特開平３−１４５
４９２）により容易に合成することが出来る。また、Ｐ
ＱＱモノエステルあるいはＰＱＱジエステルは、ＰＱＱ
トリエステルを塩基性条件下で部分加水分解反応により
得ることもできる。又、ＰＱＱジエステルは、ＰＱＱモ
ノエステルとアルコール類などを、反応温度、反応時間
を適宜選択して反応することにより得ることも可能であ
る。
【００１０】本発明のＰＱＱエステル類は、経口または
非経口のいずれの投与形態も可能である。経口投与の場
合は、カプセル剤、錠剤、粉剤などの通常の方法で投与
することができる。また、非経口投与の場合には、注射
剤、液剤などで投与される。さらに徐放剤も効果的であ
る。
非経口のいずれの投与形態も可能である。経口投与の場
合は、カプセル剤、錠剤、粉剤などの通常の方法で投与
することができる。また、非経口投与の場合には、注射
剤、液剤などで投与される。さらに徐放剤も効果的であ
る。
【００１１】本発明の有効成分を製剤化するには、界面
活性剤、賦形剤、着色料、保存料、コーティング助剤な
どが適宜使用される。また、他の薬剤との併用も行うこ
とが出来る。
活性剤、賦形剤、着色料、保存料、コーティング助剤な
どが適宜使用される。また、他の薬剤との併用も行うこ
とが出来る。
【００１２】〔ＰＱＱおよびＰＱＱエステル類の膜透過
性試験〕岩田修造編「水晶体、その生化学機構」（メデ
イ カル葵出版、ｐ４３６〜４４０）記載の方法に従っ
て、各物質のウシ水晶体カプセルへの膜透過性を調べ
た。膜透過定数測定装置に、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝
液に溶解した各物質（ＰＱＱトリエステル類の場合は、
１％ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む）を入
れ３５℃で１６時間放置後、移動した各物質量を紫外部
吸収（ＰＱＱ・２Ｎａは２４３ｎｍ、ＰＱＱエステルは
２５５ｎｍ）で測定し、膜透過定数を求めた。
性試験〕岩田修造編「水晶体、その生化学機構」（メデ
イ カル葵出版、ｐ４３６〜４４０）記載の方法に従っ
て、各物質のウシ水晶体カプセルへの膜透過性を調べ
た。膜透過定数測定装置に、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝
液に溶解した各物質（ＰＱＱトリエステル類の場合は、
１％ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む）を入
れ３５℃で１６時間放置後、移動した各物質量を紫外部
吸収（ＰＱＱ・２Ｎａは２４３ｎｍ、ＰＱＱエステルは
２５５ｎｍ）で測定し、膜透過定数を求めた。
【００１３】表１に示すように、ＰＱＱトリアリルエス
テルの膜透過定数は、ＰＱＱ・２Naの３〜４倍、ＰＱＱ
トリメチルエステルおよびＰＱＱトリエチルエステルの
膜透過定数は、ＰＱＱ・２Ｎａの約２倍であり、膜透過
性が著しく改善されていることがわかる。
テルの膜透過定数は、ＰＱＱ・２Naの３〜４倍、ＰＱＱ
トリメチルエステルおよびＰＱＱトリエチルエステルの
膜透過定数は、ＰＱＱ・２Ｎａの約２倍であり、膜透過
性が著しく改善されていることがわかる。
【００１４】
【表１】
【００１５】〔ＰＱＱおよびＰＱＱエステル類の急性毒
性および腎毒性試験〕 （１）急性毒性試験−１ ＳＰＦ−ＩＣＲマウス 雄、5 週齢（日本チャ−ルズリ
バ−（株）より購入）にＰＱＱ・2 Ｎａ、ＰＱＱトリメ
チルエステルおよびＰＱＱトリアリルエステルをマウス
体重１Ｋｇ当り４０、８０、１６０、および２００ｍｇ
のそれぞれを腹腔投与し、１４日間、２５℃で飼育し
た。なお、一群は８匹とし、ＰＱＱ・2 Ｎａは生理食塩
水で溶解し、ＰＱＱトリメチルエステルおよびＰＱＱト
リアリルエステルは、１％ Ｔｗｅｅｎ８０含有生理食
塩水に懸濁して投与した。
性および腎毒性試験〕 （１）急性毒性試験−１ ＳＰＦ−ＩＣＲマウス 雄、5 週齢（日本チャ−ルズリ
バ−（株）より購入）にＰＱＱ・2 Ｎａ、ＰＱＱトリメ
チルエステルおよびＰＱＱトリアリルエステルをマウス
体重１Ｋｇ当り４０、８０、１６０、および２００ｍｇ
のそれぞれを腹腔投与し、１４日間、２５℃で飼育し
た。なお、一群は８匹とし、ＰＱＱ・2 Ｎａは生理食塩
水で溶解し、ＰＱＱトリメチルエステルおよびＰＱＱト
リアリルエステルは、１％ Ｔｗｅｅｎ８０含有生理食
塩水に懸濁して投与した。
【００１６】その結果、ＰＱＱ・2 Ｎａ ４０ｍｇ／ｋ
ｇマウス 投与ではマウスは死亡しなかったが、８０ｍｇ投
与で5 匹、１６０ｍｇ投与および２００ｍｇ投与で８匹
全部死亡した。一方、ＰＱＱトリメチルエステルおよび
ＰＱＱトリアリルエステルでは全てのマウスが死亡しな
かった。これにより、ＰＱＱトリエステル類はＰＱＱに
比べ毒性が著しく低下していることが判る。
ｇマウス 投与ではマウスは死亡しなかったが、８０ｍｇ投
与で5 匹、１６０ｍｇ投与および２００ｍｇ投与で８匹
全部死亡した。一方、ＰＱＱトリメチルエステルおよび
ＰＱＱトリアリルエステルでは全てのマウスが死亡しな
かった。これにより、ＰＱＱトリエステル類はＰＱＱに
比べ毒性が著しく低下していることが判る。
【００１７】（２）急性毒性試験−２ ＳＰＦ−ＩＣＲマウス 雄、5 週齢（日本チャ−ルズリ
バ−（株）より購入）にＰＱＱトリアリルエステルをマ
ウス体重１Ｋｇ当り４０、８０、１６０、２００、４０
０および８００ｍｇのそれぞれを腹腔投与し、１４日
間、２５℃で飼育した。なお、一群は８匹とし、ＰＱＱ
トリアリルエステルは、１％ Ｔｗｅｅｎ８０含有生理
食塩水に懸濁して投与した。
バ−（株）より購入）にＰＱＱトリアリルエステルをマ
ウス体重１Ｋｇ当り４０、８０、１６０、２００、４０
０および８００ｍｇのそれぞれを腹腔投与し、１４日
間、２５℃で飼育した。なお、一群は８匹とし、ＰＱＱ
トリアリルエステルは、１％ Ｔｗｅｅｎ８０含有生理
食塩水に懸濁して投与した。
【００１８】その結果、ＰＱＱトリアリルエステル２０
０ｍｇ以下の投与では、すべてのマウスが死亡しなかっ
たが、４００ｍｇ投与で３匹、８００ｍｇ投与で全部死
亡した。ＬＤ50は、約５００ｍｇ／ｋｇマウス であった。
０ｍｇ以下の投与では、すべてのマウスが死亡しなかっ
たが、４００ｍｇ投与で３匹、８００ｍｇ投与で全部死
亡した。ＬＤ50は、約５００ｍｇ／ｋｇマウス であった。
【００１９】（３）尿検査による腎毒性 急性毒性試験と同様にして、ＰＱＱ・2 Ｎａ、ＰＱＱト
リメチルエステルおよびＰＱＱトリアリルエステルを投
与し、マウスを飼育した。マウス体重１Ｋｇ当たりの投
与量は、ＰＱＱ・2 Ｎａでは、２０、４０、８０ｍｇと
し、ＰＱＱエステル類では、２０、４０、８０、１６
０、２００、４００、１０００ｍｇとした。毎日、マウ
スの尿を採取し、臨床検査試薬（商品名：ウリステック
ス２、マイルス・三共製）を用いてグルコース濃度を調
べた。表２に示すようにＰＱＱ・2Ｎａを投与したマウ
スの尿からは糖が検出されたが、ＰＱＱトリメチルエス
テルおよびＰＱＱトリアリルエステルを投与した全ての
マウスの尿からは、糖が検出されなかった。すなわち、
ＰＱＱは腎毒性が認められたが、ＰＱＱエステル類では
腎毒性が認められなかった。
リメチルエステルおよびＰＱＱトリアリルエステルを投
与し、マウスを飼育した。マウス体重１Ｋｇ当たりの投
与量は、ＰＱＱ・2 Ｎａでは、２０、４０、８０ｍｇと
し、ＰＱＱエステル類では、２０、４０、８０、１６
０、２００、４００、１０００ｍｇとした。毎日、マウ
スの尿を採取し、臨床検査試薬（商品名：ウリステック
ス２、マイルス・三共製）を用いてグルコース濃度を調
べた。表２に示すようにＰＱＱ・2Ｎａを投与したマウ
スの尿からは糖が検出されたが、ＰＱＱトリメチルエス
テルおよびＰＱＱトリアリルエステルを投与した全ての
マウスの尿からは、糖が検出されなかった。すなわち、
ＰＱＱは腎毒性が認められたが、ＰＱＱエステル類では
腎毒性が認められなかった。
【００２０】
【表２】
【００２１】（４）血液検査による腎毒性−１ 急性毒性試験と同様にして、ＰＱＱ・2 ＮａおよびＰＱ
Ｑトリアリルエステルを投与し、マウスを飼育した。投
与1 日後に絶食（水は与える）し、さらに１８時間後に
採血して血清を得た。血清中のグルコ−ス、尿素態窒素
およびクレアチニン（Creatinine）を臨床検査試薬（商
品名 富士ドライケムスライド、富士写真フィルム製）
を用いて調べた。なお、各々の値は８匹の平均値で示し
た。結果を表３に示す。
Ｑトリアリルエステルを投与し、マウスを飼育した。投
与1 日後に絶食（水は与える）し、さらに１８時間後に
採血して血清を得た。血清中のグルコ−ス、尿素態窒素
およびクレアチニン（Creatinine）を臨床検査試薬（商
品名 富士ドライケムスライド、富士写真フィルム製）
を用いて調べた。なお、各々の値は８匹の平均値で示し
た。結果を表３に示す。
【００２２】
【表３】
【００２３】ＰＱＱ・2 Ｎａ投与では、グルコ−スの大
幅な減少、尿素態窒素およびクレアチニンの大幅な増加
がみられ、腎毒性が認められた。これに対してＰＱＱト
リアリルエステル投与では、グルコ−ス、尿素態窒素お
よびクレアチニンのそれぞれの含有量は「無投与」の場
合と大差なく腎毒性は認められなかった。
幅な減少、尿素態窒素およびクレアチニンの大幅な増加
がみられ、腎毒性が認められた。これに対してＰＱＱト
リアリルエステル投与では、グルコ−ス、尿素態窒素お
よびクレアチニンのそれぞれの含有量は「無投与」の場
合と大差なく腎毒性は認められなかった。
【００２４】（５）血液検査による腎毒性−２ 急性毒性試験と同様にして、ＰＱＱトリメチルエステル
を投与し、マウスを飼育した。なお、マウス体重１Ｋｇ
当たりの投与量は１５０、４００および１０００ｍｇと
した。投与１日後に絶食（水は与える）し、さらに１５
時間後に採血して血清を得た。血清中のグルコ−ス、尿
素態窒素およびクレアチニン（Creatinine）を臨床検査
試薬（商品名 富士ドライケムスライド、富士写真フィ
ルム製）を用いて調べた。なお、各々の値は８匹の平均
値で示した。結果を表４に示す。
を投与し、マウスを飼育した。なお、マウス体重１Ｋｇ
当たりの投与量は１５０、４００および１０００ｍｇと
した。投与１日後に絶食（水は与える）し、さらに１５
時間後に採血して血清を得た。血清中のグルコ−ス、尿
素態窒素およびクレアチニン（Creatinine）を臨床検査
試薬（商品名 富士ドライケムスライド、富士写真フィ
ルム製）を用いて調べた。なお、各々の値は８匹の平均
値で示した。結果を表４に示す。
【００２５】
【表４】 ＰＱＱトリメチルエステルを１０００ｍｇ／ｋｇマウス 投
与しても、腎毒性は認められなかった。
与しても、腎毒性は認められなかった。
【００２６】
【実施例】以下に、本発明に係わるＰＱＱエステル類の
活性酸素消去作用および活性酸素による各種の障害に対
する予防・治療作用を示す実施例を示すが、本発明は、
これらの実施例に限定されるものではない。 実施例１ＰＱＱエステルのスーパーオキシド消去活性 ヒポキサンチン−キサンチン酸化酵素の系で産生させた
Ｏ2 -に対するＰＱＱエステル類の消去活性を電子スピ
ン共鳴（以下ＥＳＲと略す）を用いたスピントラップ法
（スピントラップ剤として 5,5-dimetyl-1-pyrroline-N
-oxide（以下ＤＭＰＯと略す）を使用）で検討した。 ヒポキサンチン ＋ 2 O2 → 2 O2 - ＋ 尿酸 キサンチン酸化酵素 下記の試薬を順次試験管に入れのヒポキサンチンを添
加攪拌し、反応を開始し、反応を開始し、ＥＳＲ測定用
石英セルに移した。反応開始１分後にＥＳＲを測定し、
産生するＯ2 - を 1/2に減少させる薬剤濃度（ＩＣ
50値）を比較した。なお、薬剤として、ＰＱＱエステル
類および対照としてアスコルビン酸を用い、各々、５種
類の濃度でＯ2 - の消去活性を調べＩＣ50値を算出し
た。
活性酸素消去作用および活性酸素による各種の障害に対
する予防・治療作用を示す実施例を示すが、本発明は、
これらの実施例に限定されるものではない。 実施例１ＰＱＱエステルのスーパーオキシド消去活性 ヒポキサンチン−キサンチン酸化酵素の系で産生させた
Ｏ2 -に対するＰＱＱエステル類の消去活性を電子スピ
ン共鳴（以下ＥＳＲと略す）を用いたスピントラップ法
（スピントラップ剤として 5,5-dimetyl-1-pyrroline-N
-oxide（以下ＤＭＰＯと略す）を使用）で検討した。 ヒポキサンチン ＋ 2 O2 → 2 O2 - ＋ 尿酸 キサンチン酸化酵素 下記の試薬を順次試験管に入れのヒポキサンチンを添
加攪拌し、反応を開始し、反応を開始し、ＥＳＲ測定用
石英セルに移した。反応開始１分後にＥＳＲを測定し、
産生するＯ2 - を 1/2に減少させる薬剤濃度（ＩＣ
50値）を比較した。なお、薬剤として、ＰＱＱエステル
類および対照としてアスコルビン酸を用い、各々、５種
類の濃度でＯ2 - の消去活性を調べＩＣ50値を算出し
た。
【００２７】 反応液 50mMリン酸ナトリウム緩衝液 (pH 7.3) 50μＬ 10mMジエチレントリアミン５酢酸 (以下 DTPA と略す) 10μＬ キサンチン酸化酵素 (2 u/mL) 20μＬ 蒸留水 50μＬ 薬剤 (2% DMSO 溶液) 50μＬ 900mM DMPO 10μＬ 7.3mM ヒポキサンチン 10μＬＥＳＲの測定条件 磁場 236.1 ± 5 mT 出力 10mW 変調 100kHz, 0.079mT 応答時間 0.3 秒 掃引時間 2 分 (10mTの間隔) 増幅比 500 結果を表５に示す。
【００２８】
【表５】
【００２９】ＰＱＱエステル類のＩＣ50値は、アスコル
ビン酸のＩＣ50値に比べて 1/300〜1/2000であった。Ｐ
ＱＱエステル類のＯ2 - 消去活性はアスコルビン酸の30
0〜2000倍と強い消去活性を有していた。 実施例２ ＰＱＱエステル類のヒドロキシラジカル消去活性 Ｈ2 Ｏ2 −（Ｆｅ2+−ＤＴＰＡ）の系で産生させた・Ｏ
Ｈに対するＰＱＱエステル類の消去活性を電子スピン共
鳴（以下ＥＳＲと略す）を用いたスピントラップ法（ス
ピントラップ剤としてＤＭＰＯを使用）で検討した。Ｄ
ＴＰＡはジエチレントリアミン５酢酸の略称。 H2O2 ＋ Fe2+−DTPAcomplex → ・OH ＋ OH- ＋ Fe3+−DTPAcomplex
ビン酸のＩＣ50値に比べて 1/300〜1/2000であった。Ｐ
ＱＱエステル類のＯ2 - 消去活性はアスコルビン酸の30
0〜2000倍と強い消去活性を有していた。 実施例２ ＰＱＱエステル類のヒドロキシラジカル消去活性 Ｈ2 Ｏ2 −（Ｆｅ2+−ＤＴＰＡ）の系で産生させた・Ｏ
Ｈに対するＰＱＱエステル類の消去活性を電子スピン共
鳴（以下ＥＳＲと略す）を用いたスピントラップ法（ス
ピントラップ剤としてＤＭＰＯを使用）で検討した。Ｄ
ＴＰＡはジエチレントリアミン５酢酸の略称。 H2O2 ＋ Fe2+−DTPAcomplex → ・OH ＋ OH- ＋ Fe3+−DTPAcomplex
【００３０】下記の試薬を順次試験管に入れのＨ2 Ｏ
2 を添加撹拌し、反応を開始し、ＥＳＲ測定用石英セル
に移した。反応開始１分後にＥＳＲを測定し、産生する
・ OHを1/2 濃度にする薬剤濃度（ＩＣ50値）を比較し
た。なお、薬剤として、ＰＱＱエステル類および対照と
してアスコルビン酸を用い、各々、５種類の濃度でＯ2
- の消去活性を調べＩＣ50値を算出した。 反応液 50mM リン酸ナトリウム緩衝液（pH7.3 ） 50 μＬ 1mM Fe2+-DTPA 錯体 10 μＬ 蒸留水 70 μＬ 薬剤（１０％ ＤＭＳＯで溶解） 50 μＬ 900mM DMPO 10 μＬ 10 mM H2O2 10 μＬＥＳＲの測定条件 磁場 336 ± 5 mT 出力 10mW 変調 100kHz、0.1mT 応答時間 0.1 秒 掃引時間 1 分（10mTの間隔） 増幅比 125 結果を表６に示す。
2 を添加撹拌し、反応を開始し、ＥＳＲ測定用石英セル
に移した。反応開始１分後にＥＳＲを測定し、産生する
・ OHを1/2 濃度にする薬剤濃度（ＩＣ50値）を比較し
た。なお、薬剤として、ＰＱＱエステル類および対照と
してアスコルビン酸を用い、各々、５種類の濃度でＯ2
- の消去活性を調べＩＣ50値を算出した。 反応液 50mM リン酸ナトリウム緩衝液（pH7.3 ） 50 μＬ 1mM Fe2+-DTPA 錯体 10 μＬ 蒸留水 70 μＬ 薬剤（１０％ ＤＭＳＯで溶解） 50 μＬ 900mM DMPO 10 μＬ 10 mM H2O2 10 μＬＥＳＲの測定条件 磁場 336 ± 5 mT 出力 10mW 変調 100kHz、0.1mT 応答時間 0.1 秒 掃引時間 1 分（10mTの間隔） 増幅比 125 結果を表６に示す。
【００３１】
【表６】
【００３２】ＰＱＱエステル類のＩＣ50値は、アスコル
ビン酸、ＰＱＱ・2 ＮａのＩＣ50値とほぼ同程度であっ
た。ＰＱＱエステル類はアスコルビン酸と同様強い・ Ｏ
Ｈの消去活性を有していた。 実施例３ ウィスターラット（雄、７週齢、体重約２２０ｇ、日本
チャールズリバー（株）より購入）から、コラゲナーゼ
還流法 (Seglen P.O., Methods Cell Biol., 13,29-83
(1976))により肝細胞を得た。その細胞を 1 × 10 -6
コ/mL になるように、Krebs-Ringer溶液中に浮遊しこの
細胞液 100μＬ、200 μＭのＣＣｌ4 を含むＤＭＳＯ溶
液 50 μＬ、 100μＭの lucigenin (Aldrich, U.S.A.)
を 100μＬ、薬剤液 50 μＬおよびKrebs-Ringer溶液70
0 μＬを加え、全体量を１ｍＬとして37℃で20分間反応
させ、化学発光を行わせ、発光量をluminometer (Labor
atorium Berhold, Model LB 9505, Germany)を用いて測
定し、反応20分間の化学発光量を測定した。なお、薬剤
液としては、ＰＱＱトリアリルエステルをＤＭＳＯに50
0 μg/mLになるように溶解したものを用い、対照はＤＭ
ＳＯを用いた。
ビン酸、ＰＱＱ・2 ＮａのＩＣ50値とほぼ同程度であっ
た。ＰＱＱエステル類はアスコルビン酸と同様強い・ Ｏ
Ｈの消去活性を有していた。 実施例３ ウィスターラット（雄、７週齢、体重約２２０ｇ、日本
チャールズリバー（株）より購入）から、コラゲナーゼ
還流法 (Seglen P.O., Methods Cell Biol., 13,29-83
(1976))により肝細胞を得た。その細胞を 1 × 10 -6
コ/mL になるように、Krebs-Ringer溶液中に浮遊しこの
細胞液 100μＬ、200 μＭのＣＣｌ4 を含むＤＭＳＯ溶
液 50 μＬ、 100μＭの lucigenin (Aldrich, U.S.A.)
を 100μＬ、薬剤液 50 μＬおよびKrebs-Ringer溶液70
0 μＬを加え、全体量を１ｍＬとして37℃で20分間反応
させ、化学発光を行わせ、発光量をluminometer (Labor
atorium Berhold, Model LB 9505, Germany)を用いて測
定し、反応20分間の化学発光量を測定した。なお、薬剤
液としては、ＰＱＱトリアリルエステルをＤＭＳＯに50
0 μg/mLになるように溶解したものを用い、対照はＤＭ
ＳＯを用いた。
【００３３】ＰＱＱトリアリルエステルを添加すること
により対照に比べ、発光量は、3.17± 1.50 ％に低下し
た。なお、実験は3回行った。ＰＱＱトリアリルエステ
ルは、CCl4に由来するラジカルを強力に消去した。Krebs-Ringer溶液 120mM NaCl、4.8mM KCl 、11mM グルコース、0.54mM C
aCl2・4H2Oおよび1.2mMMgSO4 ・7H2Oを含有する15.6mM
リン酸緩衝液。 実施例４ヒドロコーチゾン誘発鶏卵白内障に対するＰＱＱエステ
ル類類の薬理効果 白色レグホン種の受精鶏卵を温度３７℃、湿度７０％の
ふ卵器中でふ卵した。ふ卵開始日を１日齢とし、１５日
齢の鶏卵を２５個用意し、５個づつ５群（Ａ〜Ｅ）に分
けた。Ｂ〜Ｅ群には、鶏卵の気質上部卵殻に小穴を開
け、気室内にコハク酸ヒドロコルチゾンナトリウムを
０．２５μmole（０．２ｍｌ溶液として）投与し、その
後セロハンテープにて封入した。Ｃ〜Ｅ群には、コハク
酸ヒドロコルチゾンナトリウム投与後３、１０および２
０時間後にそれぞれ薬剤を１μmole投与した。なお、Ｃ
群にはＰＱＱ・２Ｎａを蒸留水に溶解したものを、Ｄ群
にはＰＱＱトリメチルエステルを１％Ｔｗｅｅｎ８０溶
液に懸濁したものを、また、Ｅ群には、ＰＱＱトリアリ
ルエステルを１％Ｔｗｅｅｎ８０溶液に懸濁したものを
それぞれ０．２ｍｌづつ投与した。
により対照に比べ、発光量は、3.17± 1.50 ％に低下し
た。なお、実験は3回行った。ＰＱＱトリアリルエステ
ルは、CCl4に由来するラジカルを強力に消去した。Krebs-Ringer溶液 120mM NaCl、4.8mM KCl 、11mM グルコース、0.54mM C
aCl2・4H2Oおよび1.2mMMgSO4 ・7H2Oを含有する15.6mM
リン酸緩衝液。 実施例４ヒドロコーチゾン誘発鶏卵白内障に対するＰＱＱエステ
ル類類の薬理効果 白色レグホン種の受精鶏卵を温度３７℃、湿度７０％の
ふ卵器中でふ卵した。ふ卵開始日を１日齢とし、１５日
齢の鶏卵を２５個用意し、５個づつ５群（Ａ〜Ｅ）に分
けた。Ｂ〜Ｅ群には、鶏卵の気質上部卵殻に小穴を開
け、気室内にコハク酸ヒドロコルチゾンナトリウムを
０．２５μmole（０．２ｍｌ溶液として）投与し、その
後セロハンテープにて封入した。Ｃ〜Ｅ群には、コハク
酸ヒドロコルチゾンナトリウム投与後３、１０および２
０時間後にそれぞれ薬剤を１μmole投与した。なお、Ｃ
群にはＰＱＱ・２Ｎａを蒸留水に溶解したものを、Ｄ群
にはＰＱＱトリメチルエステルを１％Ｔｗｅｅｎ８０溶
液に懸濁したものを、また、Ｅ群には、ＰＱＱトリアリ
ルエステルを１％Ｔｗｅｅｎ８０溶液に懸濁したものを
それぞれ０．２ｍｌづつ投与した。
【００３４】コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウムを投
与後48時間後に、水晶体を取り出し、西郡らの方法（Ni
shigori ら、Investigative Ophthalmology & Visual S
cience、第25巻、1051頁、1984年）による判定基準で白
内障の判定を行った。 判定基準 ：水晶体に濁りなし ：かすかな不透明のリングがある。 ：明白な白濁リングがある。 ：ピンホーサイズの白濁が核にある。 ：核全体が白濁している。 結果を表７に示す。
与後48時間後に、水晶体を取り出し、西郡らの方法（Ni
shigori ら、Investigative Ophthalmology & Visual S
cience、第25巻、1051頁、1984年）による判定基準で白
内障の判定を行った。 判定基準 ：水晶体に濁りなし ：かすかな不透明のリングがある。 ：明白な白濁リングがある。 ：ピンホーサイズの白濁が核にある。 ：核全体が白濁している。 結果を表７に示す。
【００３５】
【表７】
【００３６】ＰＱＱエステル類は、ＰＱＱと同様明らか
に白内障の改善作用を示した。ＰＱＱエステル類は、ヒ
ドロコルチゾンに由来する活性酸素を消去しているもの
と考えられる。
に白内障の改善作用を示した。ＰＱＱエステル類は、ヒ
ドロコルチゾンに由来する活性酸素を消去しているもの
と考えられる。
【００３７】
【発明の効果】ＰＱＱエステル類が、強い活性酸素消去
作用を有する事から、活性酸素に起因する各種の疾患に
対する予防および治療薬として利用される。
作用を有する事から、活性酸素に起因する各種の疾患に
対する予防および治療薬として利用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 吉田 智恵子 新潟県新潟市太夫浜字新割182番地 三菱 瓦斯化学株式会社新潟研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】 化１で示されるピロロキノリンキノンエ
ステル類を有効成分とする活性酸素消去剤。 【化１】 〔Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は、同一でも異なってもよく、水素
原子、アルキル基、アルケニル基あるいはベンジル基を
示す。〕
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-62593 | 1991-03-04 | ||
| JP6259391 | 1991-03-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0578247A true JPH0578247A (ja) | 1993-03-30 |
Family
ID=13204781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4313692A Pending JPH0578247A (ja) | 1991-03-04 | 1992-02-28 | 活性酸素消去剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0578247A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002503691A (ja) * | 1998-02-23 | 2002-02-05 | サウス、アラバマ、メディカル、サイエンス、ファウンデーション | 医薬として用いるインドール−３−プロピオン酸、並びにそれらの塩およびエステル |
| WO2008029907A1 (fr) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Agent améliorant l'hypertension |
| WO2008035686A1 (fr) | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Agent pour améliorer la résistance à l'insuline |
| WO2009063897A1 (ja) * | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | 皮膚の乾癬予防または改善剤 |
| US10799441B2 (en) | 2011-06-06 | 2020-10-13 | Pcr Technology Holdings, Lc | Skin treatments containing pyrroloquinoline quinone (PQQ) esters and methods of preparation and use thereof |
-
1992
- 1992-02-28 JP JP4313692A patent/JPH0578247A/ja active Pending
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002503691A (ja) * | 1998-02-23 | 2002-02-05 | サウス、アラバマ、メディカル、サイエンス、ファウンデーション | 医薬として用いるインドール−３−プロピオン酸、並びにそれらの塩およびエステル |
| WO2008029907A1 (fr) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Agent améliorant l'hypertension |
| WO2008035686A1 (fr) | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Agent pour améliorer la résistance à l'insuline |
| JPWO2008035686A1 (ja) * | 2006-09-19 | 2010-01-28 | 三菱瓦斯化学株式会社 | インスリン抵抗性改善剤 |
| US8097635B2 (en) | 2006-09-19 | 2012-01-17 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Insulin resistance improving agent |
| WO2009063897A1 (ja) * | 2007-11-14 | 2009-05-22 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | 皮膚の乾癬予防または改善剤 |
| JP5392089B2 (ja) * | 2007-11-14 | 2014-01-22 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 皮膚の乾癬予防または改善剤 |
| US10799441B2 (en) | 2011-06-06 | 2020-10-13 | Pcr Technology Holdings, Lc | Skin treatments containing pyrroloquinoline quinone (PQQ) esters and methods of preparation and use thereof |
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