CN110143902A - 含硒查尔酮衍生物Compound 1和合成方法及在抗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用 - Google Patents

含硒查尔酮衍生物Compound 1和合成方法及在抗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含硒查尔酮衍生物Compound 1，所述含硒查尔酮衍生物Compound 1的结构式如下：本含硒查尔酮衍生物Compound 1具有非酒精性脂肪肝炎的药物活性，合成和纯化方法简单，具有非酒精性脂肪肝炎活性，可以用于抗非酒精性脂肪肝炎治疗，可应用于制备非酒精性脂肪肝炎药物中。

Description

含硒查尔酮衍生物Compound 1和合成方法及在抗非酒精性脂 肪肝炎药物中的应用
技术领域
本发明属于新化合物制备和药物技术领域，尤其是一种含硒查尔酮衍生物Compound 1和合成方法及在抗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用。
背景技术
查尔酮类化合物的生物药理活性较为明显有效且具有良好的可塑性结构，可以与不同的药物中间体及生物体内的受体结合表现出其独特的生物活性。例如：抗胃溃疡、抗疟疾、抗菌、抗过敏、抗HIV、抗癌症、抗脱发及触发毛发生长、清除自由基达到抗氧化、降血脂、降血压、抗非酒精性脂肪肝炎等作用。
硒是一种多功能的生命营养素，常常用于肿瘤癌症克山病大骨节病、心血管病、糖尿病、肝病、前列腺病、心脏病、癌症等40多种疾病，广泛运用于癌症、手术、放化疗等。
目前一个治疗非酒精性脂肪肝炎的查尔酮类化合物GFT505刚刚结束临床PhaseⅡA的研究，由于该化合物活性不足导致临床Phase ⅡA实验失败。且该化合物长期服用具有一定的毒性。因此，需要寻找更好的抗非酒精性脂肪肝炎的药物。
通过检索，尚未发现与本发明专利申请相关的专利公开文献。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种含硒查尔酮衍生物Compound1和合成方法及在抗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用，该含硒查尔酮衍生物Compound 1具有非酒精性脂肪肝炎的药物活性，合成和纯化方法简单，具有非酒精性脂肪肝炎活性，可以用于抗非酒精性脂肪肝炎治疗，可应用于制备非酒精性脂肪肝炎药物中。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种含硒查尔酮衍生物Compound 1，所述含硒查尔酮衍生物Compound 1的结构式如下：
而且，所述含硒查尔酮衍生物Compound 1在细胞水平对非酒精性脂肪肝炎活性进行评价，结果表明该化合物在体外水平有抗非酒精性脂肪肝炎活性，同时所述化合物在体内水平对抗非酒精性脂肪肝炎活性进行评价，结果表明此类化合物在体内有抗非酒精性脂肪肝炎活性。
如上所述的含硒查尔酮衍生物Compound 1的合成方法，合成路线如下：
而且，具体步骤如下：
向圆底烧瓶中加入化合物2，即4-氨基苯乙酮、2M HCl水溶液，将溶液冷却至0℃并逐滴加入2M NaNO2水溶液、乙酸钠，继续加入乙酸盐缓冲溶液直至pH 4.3，然后在剧烈搅拌下加入KSeCN，将溶液在0℃保持1小时；加入乙酸钠直至溶液pH至5.5；用二氯甲烷萃取两次以上，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用展开剂石油醚：乙酸乙酯＝5:1，200-300目硅胶柱层析纯化，得化合物3；
其中，化合物2：2M HCl水溶液：2M NaNO2水溶液：乙酸钠：KSeCN的比例mmol：mL：mL：mmol：mmol为26：50：12：60：35；
在氩气保护下，向双颈圆底烧瓶中加入化合物3和甲醇，将溶液冷却至0℃并加入碘甲烷，然后缓慢加入NaBH4，将溶液在0℃搅拌2小时,用乙酸乙酯稀释，然后加入饱和NH4Cl水溶液；用乙酸乙酯萃取两次以上，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用展开剂石油醚：乙酸乙酯＝30:1，200-300目硅胶柱层析纯化，得化合物4；
其中，化合物3：甲醇：碘甲烷：NaBH4：乙酸乙酯：饱和NH4Cl水溶液的比例mmol：mL：mmol：mmol：mL：mL为1：5：4：1.1：3：3；
将化合物4、3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛加入到4mol/L氯化氢甲醇溶液中，20～30℃搅拌3小时，降温至0℃，析出固体，过滤，干燥得化合物5；
其中，化合物4：3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛：氯化氢甲醇溶液的比例mmol：mmol：mL为0.56：0.56：2；
将化合物5溶于乙腈溶液中，加入K2CO3、2-溴代异丁酸叔丁酯，加热至85℃搅拌10小时，然后再补加K2CO3、2-溴代异丁酸叔丁酯反应10小时，直至化合物反应完全；用二氯甲烷萃取两次以上，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用展开剂石油醚：乙酸乙酯＝20:1，200-300目硅胶柱层析纯化，得化合物6；
其中，化合物5：乙腈：K2CO3：2-溴代异丁酸叔丁酯：补加K2CO3：补加2-溴代异丁酸叔丁酯的比例mmol：mL：mmol：mmol：mmol：mmol为0.29：2：0.44：0.20：0.44：0.20；
将化合物6溶于二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸，化合物6：二氯甲烷：三氟乙酸的比例mmol：mL：mmol为0.21：2：0.23，20～30℃搅拌6小时；用二氯甲烷萃取两次以上，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干后得Compound 1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.72(d,J＝15.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝15.6Hz,1H),7.31(s,2H),2.42(s,3H),2.29(s,6H),1.55(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.8,178.5,154.7,144.5,140.0,135.5,133.6,131.0,129.3,129.0,128.8,121.0,81.4,25.3,18.3,6.6。
如上所述的含硒查尔酮衍生物Compound 1在制备抗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用。
本发明取得的优点和积极效果为：
1、本发明含硒查尔酮衍生物Compound 1具有非酒精性脂肪肝炎的药物活性，合成和纯化方法简单，具有非酒精性脂肪肝炎活性，可以用于抗非酒精性脂肪肝炎治疗，可应用于制备非酒精性脂肪肝炎药物中。
2、硒元素是肝保护剂，所以可通过制备和研究查尔酮类化合物GFT505含硒的衍生物来寻找更好的抗非酒精性脂肪肝炎的药物。本发明含硒查尔酮衍生物Compound 1的合成、纯化方法简单，这类衍生物具有抗非酒精性脂肪肝炎活性，开拓了一类新型抗非酒精性脂肪肝炎药物的研究方向。
附图说明
图1为本发明中含硒查尔酮衍生物Compound 1的核磁共振氢谱图；
图2为本发明中含硒查尔酮衍生物Compound 1的核磁共振碳谱图；
图3为本发明中含硒查尔酮衍生物Compound 1对FFA诱导HepG2细胞非酒精性脂肪肝模型的保护作用的形态学观察结果图(400×)；
图4为本发明中含硒查尔酮衍生物Compound 1 40μM刺激下HepG2细胞非酒精性脂肪肝模型细胞内TG含量(A)与AST活性(B)测试结果图(##p<0.01,**p<0.01)；
图5为本发明中含硒查尔酮衍生物Compound 1对非酒精性脂肪肝炎小鼠血清TG含量的影响图(##p<0.01,**p<0.01)；
图6为本发明中含硒查尔酮衍生物Compound 1对非酒精性脂肪肝炎小鼠血清TC含量的影响图(##p<0.01,**p<0.01)；
图7为本发明中含硒查尔酮衍生物Compound 1对非酒精性脂肪肝炎小鼠血清LDL含量的影响图(##p<0.01,**p<0.01)；
图8为本发明中含硒查尔酮衍生物Compound 1对非酒精性脂肪肝炎小鼠血清HDL含量的影响图(##p<0.01,**p<0.01)；
图9为本发明中含硒查尔酮衍生物Compound 1对非酒精性脂肪肝炎小鼠血清ALT活性的影响图(##p<0.01,**p<0.01)；
图10为本发明中含硒查尔酮衍生物Compound 1对非酒精性脂肪肝炎小鼠血清AST活性的影响图(##p<0.01,**p<0.01)；
图11为本发明中含硒查尔酮衍生物Compound 1对非酒精性脂肪肝炎小鼠肝匀浆中GSH含量的影响图(##p<0.01,**p<0.01)。
具体实施方式
下面详细叙述本发明的实施例，需要说明的是，本实施例是叙述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。
本发明中所使用的原料，如无特殊说明，均为常规的市售产品；本发明中所使用的方法，如无特殊说明，均为本领域的常规方法。
一种含硒查尔酮衍生物Compound 1，所述含硒查尔酮衍生物Compound 1的结构式如下：
较优地，所述含硒查尔酮衍生物Compound 1在细胞水平对非酒精性脂肪肝炎活性进行评价，结果表明该化合物在体外水平有抗非酒精性脂肪肝炎活性，同时所述化合物在体内水平对抗非酒精性脂肪肝炎活性进行评价，结果表明此类化合物在体内有抗非酒精性脂肪肝炎活性。
如上所述的含硒查尔酮衍生物Compound 1的合成方法，合成路线如下：
较优地，具体步骤如下：
向圆底烧瓶中加入化合物2，即4-氨基苯乙酮、2M HCl水溶液，将溶液冷却至0℃并逐滴加入2M NaNO2水溶液、乙酸钠，继续加入乙酸盐缓冲溶液直至pH 4.3，然后在剧烈搅拌下加入KSeCN，将溶液在0℃保持1小时；加入乙酸钠直至溶液pH至5.5；用二氯甲烷萃取两次以上，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用展开剂石油醚：乙酸乙酯＝5:1，200-300目硅胶柱层析纯化，得化合物3；
其中，化合物2：2M HCl水溶液：2M NaNO2水溶液：乙酸钠：KSeCN的比例mmol：mL：mL：mmol：mmol为26：50：12：60：35；
在氩气保护下，向双颈圆底烧瓶中加入化合物3和甲醇，将溶液冷却至0℃并加入碘甲烷，然后缓慢加入NaBH4，将溶液在0℃搅拌2小时,用乙酸乙酯稀释，然后加入饱和NH4Cl水溶液；用乙酸乙酯萃取两次以上，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用展开剂石油醚：乙酸乙酯＝30:1，200-300目硅胶柱层析纯化，得化合物4；
其中，化合物3：甲醇：碘甲烷：NaBH4：乙酸乙酯：饱和NH4Cl水溶液的比例mmol：mL：mmol：mmol：mL：mL为1：5：4：1.1：3：3；
将化合物4、3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛加入到4mol/L氯化氢甲醇溶液中，20～30℃搅拌3小时，降温至0℃，析出固体，过滤，干燥得化合物5；
其中，化合物4：3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛：氯化氢甲醇溶液的比例mmol：mmol：mL为0.56：0.56：2；
将化合物5溶于乙腈溶液中，加入K2CO3、2-溴代异丁酸叔丁酯，加热至85℃搅拌10小时，然后再补加K2CO3、2-溴代异丁酸叔丁酯反应10小时，直至化合物反应完全；用二氯甲烷萃取两次以上，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用展开剂石油醚：乙酸乙酯＝20:1，200-300目硅胶柱层析纯化，得化合物6；
其中，化合物5：乙腈：K2CO3：2-溴代异丁酸叔丁酯：补加K2CO3：补加2-溴代异丁酸叔丁酯的比例mmol：mL：mmol：mmol：mmol：mmol为0.29：2：0.44：0.20：0.44：0.20；
将化合物6溶于二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸，化合物6：二氯甲烷：三氟乙酸的比例mmol：mL：mmol为0.21：2：0.23，20～30℃搅拌6小时；用二氯甲烷萃取两次以上，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干后得Compound 1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.72(d,J＝15.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝15.6Hz,1H),7.31(s,2H),2.42(s,3H),2.29(s,6H),1.55(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.8,178.5,154.7,144.5,140.0,135.5,133.6,131.0,129.3,129.0,128.8,121.0,81.4,25.3,18.3,6.6。
所述的含硒查尔酮衍生物Compound 1的合成方法，更具体的步骤如下：
向圆底烧瓶中加入化合物24-氨基苯乙酮3.51g(26mmol)，HCl水溶液(50mL，2M)，将溶液冷却至0℃并逐滴加入NaNO2水溶液(24mmol，12mL，2M)，乙酸钠(8g，60mmol)，继续加入乙酸盐缓冲溶液直至pH 4.3，然后在剧烈搅拌下加入KSeCN(5g，35mmol)，将溶液在0℃保持1小时。加入乙酸钠直至溶液pH 5.5。用二氯甲烷萃取(3×100mL)，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用展开剂石油醚：乙酸乙酯＝5:1，200-300目硅胶柱层析纯化，得化合物3 3.55g，产率61％。
在氩气保护下，向双颈圆底烧瓶中加入化合物3(225mg，1mmol)和甲醇(5mL)，将溶液冷却至0℃并加入碘甲烷(250μL，4mmol)，然后缓慢加入NaBH4(42mg，1.1mmol)。将溶液在0℃搅拌2小时,用乙酸乙酯(3mL)稀释，然后加入饱和NH4Cl水溶液(3mL)。用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用展开剂石油醚：乙酸乙酯＝30:1，200-300目硅胶柱层析纯化，得化合物4 0.13g，产率62％。
将化合物4 120mg(0.56mmol)、3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛85mg(0.56mmol)加入到2mL氯化氢甲醇溶液中(4mol/L)，20～30℃搅拌3小时，降温至0℃，析出固体，过滤，干燥得化合物5 176mg，产率90％。
将化合物5 100mg(0.29mmol)溶于2mL乙腈溶液中，加入K2CO360mg(0.44mmol),2-溴代异丁酸叔丁酯45mg(0.20mmol)，加热至85℃搅拌10小时，然后再补加K2CO360mg(0.44mmol),2-溴代异丁酸叔丁酯45mg(0.20mmol)反应10小时，直至化合物反应完全。用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用展开剂石油醚：乙酸乙酯＝20:1，200-300目硅胶柱层析纯化，得化合物6 107mg，产率76％。
将化合物6 100mg(0.21mmol)溶于2mL二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸17μL(0.23mmol),20～30℃搅拌6小时。用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干后得Compound 1 73mg，产率82％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.72(d,J＝15.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝15.6Hz,1H),7.31(s,2H),2.42(s,3H),2.29(s,6H),1.55(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ189.8,178.5,154.7,144.5,140.0,135.5,133.6,131.0,129.3,129.0,128.8,121.0,81.4,25.3,18.3,6.6.如图1和图2所示。
本发明含硒查尔酮衍生物Compound 1的相关检测如下：
一、Compound 1对FFA诱导HepG2细胞非酒精性脂肪肝模型的保护作用研究
细胞培养使用的培养液为含1％的青霉素-链霉素溶液，10％的胎牛血清的DMEM细胞培养液，培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。根据实验FFA诱导HepG2细胞非酒精性脂肪肝模型实验条件，对化合物进行测试。根据化合物溶解度及细胞活性测试常用浓度，用二甲基亚砜(DMSO)作为溶剂将化合物稀释为不同浓度梯度，在实验体系中，采用非诺贝特(Fenofibrate)作为阳性对照。根据构建的非酒精性脂肪肝炎模型，对Compound 1的细胞水平对非酒精性脂肪肝模型的保护作用进行了测试，进行三次平行实验，其实验结果见图3、图4所示。
利用游离脂肪酸(FFA)诱导HepG2细胞非酒精性脂肪肝炎模型测试Compound 1抗非酒精性脂肪肝炎的活性。实验结果显示：与模型组相比，40μM的Compound 1能显著由FFA引起的细胞内脂质的累积，并且能降低细胞内甘油三酯(TG)的含量(从0.219mmol/mgprot下降到0.125mmol/mgprot)和谷草转氨酶(AST)的活性(从22.64U/mg prot下降到20.93U/mg prot)。以上结果说明：Compound 1具有良好的体外水平抗非酒精性脂肪肝炎的活性。
二、Compound 1对MCD饲料诱导的小鼠非酒精性脂肪肝炎的保护作用研究
(1)分组与给药
对48只C57BL/6J小鼠(雄)按体重随机分成6组，每组8只，分别为空白组、模型组、非诺贝特组、Compound 1低剂量组、Compound 1中剂量组、Compound 1高剂量组。
本实验给药方式为灌胃给药，在第一次给药前禁食12小时，自由饮水。称量后按照表1对各组小鼠进行给药。
表1小鼠给药剂量
(2)造模与取样
空白组给予MCS(蛋氨酸胆碱正常含量的饲料)对照饲料，其余所有组别均给予MCD饲料饲养30天进行造模，同时每天开始灌胃给药。
从第一次给药开始，每天给药1次，连续给药30天。第30天给药后禁食12h。
禁食12h后对所有小鼠取血，放置于EP管中，然后在4℃3000r/min离心10分钟后，吸取上层血清置于冰上待用。
对每只小鼠取出0.1-0.2g肝脏。用微量移液器取9倍于肝脏样本重量的0.86％预冷生理盐水，取其2/3加入玻璃匀浆器中。将肝脏样本剪碎后倒入玻璃匀浆器中，将剩余的1/3预冷的0.86％生理盐水冲洗残留在烧杯中的碎组织块，一起倒入匀浆器中。一手握住匀浆管下端插入冰上，另一手将捣杆竖直插入套管中，上下转动研磨6-8分钟确保肝脏组织被充分研碎，使组织匀浆化。在4℃3500r/min离心10分钟后，吸取上层清液待用。
(3)TG/TC/HDL/LDL/AST/ALT/GSH检测试剂盒
按照试剂盒说明书测定TG/TC/HDL/LDL/AST/ALT/GSH的含量及活性。结果如图5至图11所示。
利用MCD饲料诱导的小鼠非酒精性脂肪肝炎模型评价Compound 1抗非酒精性脂肪肝炎的活性。实验结果显示：与模型组相比，Compound 1处理组有效抑制了血脂指标TC、TG、低密度脂蛋白(LDL)的升高与高密度脂蛋白(HDL)的降低，并且抑制了肝炎指标ASL、ALT活性的升高；提升了动物体内重要的保护酶谷胱甘肽(GSH)含量。以上结果说明：Compound 1在体内水平也具有良好的抗非酒精性脂肪肝炎的活性。
本发明首次合成出含硒查尔酮衍生物Compound 1，并首次利用细胞水平非酒精性脂肪肝炎模型评价了Compound 1的抗非酒精性脂肪肝炎活性，并运用MCD(蛋氨酸胆碱缺乏的造模饲料，Methionine and Choline Deficent Diet，MCD)饲料诱导的小鼠非酒精性脂肪肝炎模型评价Compound 1的活性。
本发明基于查尔酮类化合物有很好的生物活性，首次合成出含硒查尔酮衍生物Compound1，这类衍生物具有较好的抗非酒精性脂肪肝炎活性。其具有良好的细胞水非酒精性脂肪肝炎活性，显著降低细胞内甘油三酯(TG)的含量和谷草转氨酶(AST)的活性；能同时整体水平上对MCD饲料诱导的小鼠非酒精性脂肪肝炎体现出良好的保护作用，有效抑制了血脂指标TC、TG、LDL的升高与HDL的降低，并且抑制了肝炎指标ASL、ALT活性的升高；提升了动物体内重要的保护酶GSH含量。
本发明所涉及的化合物在抗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用，包括但不限于在治疗非酒精性脂肪肝炎中的应用。含硒查尔酮衍生物Compound 1合成、纯化方法简单并具有较好的抗抗非酒精性脂肪肝炎的活性，在抗非酒精性脂肪肝炎药物的开发与应用方面具有广阔的前景。
尽管为说明目的公开了本发明的实施例，但是本领域的技术人员可以理解：在不脱离本发明及所附权利要求的精神和范围内，各种替换、变化和修改都是可能的，因此，本发明的范围不局限于实施例和附图所公开的内容。

Claims (5)

1.一种含硒查尔酮衍生物Compound 1，其特征在于：所述含硒查尔酮衍生物Compound1的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的含硒查尔酮衍生物Compound 1，其特征在于：所述含硒查尔酮衍生物Compound 1在细胞水平对非酒精性脂肪肝炎活性进行评价，结果表明该化合物在体外水平有抗非酒精性脂肪肝炎活性，同时所述化合物在体内水平对抗非酒精性脂肪肝炎活性进行评价，结果表明此类化合物在体内有抗非酒精性脂肪肝炎活性。
3.如权利要求1或2所述的含硒查尔酮衍生物Compound 1的合成方法，其特征在于：合成路线如下：
4.根据权利要求3所述的含硒查尔酮衍生物Compound 1的合成方法，其特征在于：具体步骤如下：
向圆底烧瓶中加入化合物2，即4-氨基苯乙酮、2M HCl水溶液，将溶液冷却至0℃并逐滴加入2M NaNO2水溶液、乙酸钠，继续加入乙酸盐缓冲溶液直至pH4.3，然后在剧烈搅拌下加入KSeCN，将溶液在0℃保持1小时；加入乙酸钠直至溶液pH至5.5；用二氯甲烷萃取两次以上，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用展开剂石油醚：乙酸乙酯＝5:1，200-300目硅胶柱层析纯化，得化合物3；
其中，化合物2：2M HCl水溶液：2M NaNO2水溶液：乙酸钠：KSeCN的比例mmol：mL：mL：mmol：mmol为26：50：12：60：35；
在氩气保护下，向双颈圆底烧瓶中加入化合物3和甲醇，将溶液冷却至0℃并加入碘甲烷，然后缓慢加入NaBH4，将溶液在0℃搅拌2小时,用乙酸乙酯稀释，然后加入饱和NH4Cl水溶液；用乙酸乙酯萃取两次以上，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用展开剂石油醚：乙酸乙酯＝30:1，200-300目硅胶柱层析纯化，得化合物4；
其中，化合物3：甲醇：碘甲烷：NaBH4：乙酸乙酯：饱和NH4Cl水溶液的比例mmol：mL：mmol：mmol：mL：mL为1：5：4：1.1：3：3；
将化合物4、3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛加入到4mol/L氯化氢甲醇溶液中，20～30℃搅拌3小时，降温至0℃，析出固体，过滤，干燥得化合物5；
其中，化合物4：3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛：氯化氢甲醇溶液的比例mmol：mmol：mL为0.56：0.56：2；
将化合物5溶于乙腈溶液中，加入K2CO3、2-溴代异丁酸叔丁酯，加热至85℃搅拌10小时，然后再补加K2CO3、2-溴代异丁酸叔丁酯反应10小时，直至化合物反应完全；用二氯甲烷萃取两次以上，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，用展开剂石油醚：乙酸乙酯＝20:1，200-300目硅胶柱层析纯化，得化合物6；
其中，化合物5：乙腈：K2CO3：2-溴代异丁酸叔丁酯：补加K2CO3：补加2-溴代异丁酸叔丁酯的比例mmol：mL：mmol：mmol：mmol：mmol为0.29：2：0.44：0.20：0.44：0.20；
将化合物6溶于二氯甲烷溶液中，加入三氟乙酸，化合物6：二氯甲烷：三氟乙酸的比例mmol：mL：mmol为0.21：2：0.23，20～30℃搅拌6小时；用二氯甲烷萃取两次以上，合并有机相，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸干后得Compound 1；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.0Hz,2H),7.72(d,J＝15.6Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝15.6Hz,1H),7.31(s,2H),2.42(s,3H),2.29(s,6H),1.55(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ189.8,178.5,154.7,144.5,140.0,135.5,133.6,131.0,129.3,129.0,128.8,121.0,81.4,25.3,18.3,6.6。
5.如权利要求1或2所述的含硒查尔酮衍生物Compound 1在制备抗非酒精性脂肪肝炎药物中的应用。
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