CN101613266B - 单羟基共轭亚油酸及它的制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
单羟基共轭亚油酸及它的制备方法与用途，涉及新的共轭亚油酸衍生物，单羟基共轭亚油酸及它的制备方法与用途。该类化合物是由亚油酸与二氧化硒在25-60℃下搅拌0.5-2h后，继续搅拌反应12-48h后，加水洗涤，收集有机溶剂层，回收溶剂反应得到的单羟基共轭亚油酸，分子式为C18H32O3，形态为淡黄色的油状物。单羟基共轭亚油酸用于制备治疗肥胖或降血脂或降血糖或提高免疫力或抗肿瘤的药物或食品；制备抗氧化和美白的皮肤护理外用制剂。也可在双羟基油酸中添加左旋肉碱，制备治疗肥胖或降血脂或降血糖的药物或食品，或用作饲料添加剂，产品中单羟基共轭亚油酸与左旋肉碱的重量比为4∶1～8。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物领域，具体涉及新的共轭亚油酸衍生物为单羟基共轭亚油酸，及其它的制备方法和用途。
背景技术
亚油酸(简称LA)，又名顺-9，顺-12十八碳二烯酸。广泛地存在于植物油脂和深海鱼油中。亚油酸属于Ω-6脂肪酸，是人体必需的重要脂肪酸之一。
它不能由人体自身合成，必须在外界摄取。在帮助生长、发肓及妊娠，特别是皮肤和肾的完整性及分娩只依赖于n-6脂肪酸，其中，亚油酸是有效的。近年来关于亚油酸的研究越来越多，随着研究的不断深入，亚油酸的生理保健功能得到了充分的认识。亚油酸是功能型多不饱和脂肪酸中被人们最早认识的一种，而且在世界范围内的绝大多数膳食营养中占据着不饱和脂肪酸的大部分。
文献研究表明亚油酸具有多种重要的生理功能(营养与健康，1997：24-29)，如抗癌作用，抑制脂肪沉积——减肥增肌，抗氧化等，但是效果并不明显。亚油酸作为一种天然来源的、具有生物活性的先导化合物，极大地吸引着人们对它的注意，激发了人们对亚油酸研究的浓厚兴趣。因此，对其进行结构修饰和改造，可人工合成工业化生产，为提供更多药用资源开发新的途径。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的共轭亚油酸衍生物，并提供其制备方法和用途。
为实施本发明的目的，所采用的技术方案是：是用亚油酸或亚油酸酯与二氧化硒反应制备得到的产物，名为单羟基共轭亚油酸，分子式为C18H32O3，形态为淡黄色的油状物。
由于亚油酸在反应过程易异构化，为了证明该反应产物-淡黄色的油状物的结构，采用正相高效液相色谱法分析，分析条件：流动相采用正己烷∶异丙醇的体积比为99.4∶0.6的溶液；流速2mL/min；检测器为示差折光检测器；样品用正己烷溶解，浓度为20mg/mL；进样10μL。与自制标准品对照证明该淡黄色的油状物为单羟基共轭亚油酸，并是含有四种单羟基共轭亚油酸的同分异构体化合物，
其一为13-羟基-9Z，11E-十八碳二烯酸，分子式为C18H32O3，结构式为：
其二为13-羟基-9E，11E-十八碳二烯酸，分子式为C18H32O3，结构式为：
其三为9-羟基-10E，12Z-十八碳二烯酸，分子式为C18H32O3，结构式为：
其四为9-羟基-10E，12E-十八碳二烯酸，分子式为C18H32O3，结构式为：
为达到本发明的另一个目的，制备单羟基共轭亚油酸的方法是在容器中加入有机溶剂和二氧化硒，在25-60℃下搅拌0.5-2h后，加入亚油酸或亚油酸酯，继续搅拌反应12-48h，反应结束后，加水洗涤，收集有机溶剂层，回收溶剂，即得到淡黄色的油状产物，所述的有机溶剂为：二氯甲烷或甲苯或正己烷或环己烷或石油醚或乙醚或90％以上的乙醇或乙酸乙酯。
原料用量：二氧化硒∶亚油酸或亚油酸酯的摩尔比为2∶0.5～0.5∶2，有机溶剂的体积用量为亚油酸或亚油酸酯重量的5～30倍，即有机溶剂的用量与亚油酸或亚油酸酯量比为5～30mL∶1g。
如果原料采用亚油酸酯用同样的反应方法和工艺条件可以得到相应的单羟基共轭亚油酸酯，具体的分法是在容器中加入有机溶剂和二氧化硒，在25-60℃下搅拌0.5-2h后，加入亚油酸酯，继续搅拌反应12-48h，反应结束后，加水洗涤，收集有机溶剂层，回收溶剂，即得到相应的单羟基共轭亚油酸酯的淡黄色的油状产物，进一步采用常规酯水解方法得到单羟基共轭亚油酸。亚油酸酯采用亚油酸甲酯，经反应后得到的是相应的单羟基共轭亚油酸甲酯；亚油酸酯采用亚油酸乙酯，经反应后得到的是相应的单羟基共轭亚油酸乙酯；亚油酸酯采用亚油酸甘油酯，经反应后得到的是相应的单羟基共轭亚油酸甘油酯。如果采用其它的亚油酸酯经反应后也会得到相应的单羟基共轭亚油酸酯。
二氧化硒是一种温和的氧化剂，本发明采用二氧化硒与亚油酸进行氧化反应生成单羟基共轭亚油酸，其反应式为：
本发明的另一个目的是开发所提供的单羟基共轭亚油酸的用途，可用于制备治疗肥胖或降血脂或降血糖或抗肿瘤的药物或食品或用作饲料添加剂，也可用于制备抗氧化和美白的皮肤护理外用制剂。
为了提高双羟基油酸的功能，可在单羟基共轭亚油酸中添加左旋肉碱增强减制备治疗肥胖或降血脂或降血糖的药物或食品或用作饲料添加剂，在产品中单羟基共轭亚油酸与左旋肉碱重量比为4∶1～8。
下面通过药效学试验来证实其用途：
试验例1.减肥、降血脂、降血糖作用
1.1实验动物：
健康SD大鼠50只，雄性，体重80-100g。
1.2实验样品：
样品1：单羟基共轭亚油酸20g分散于100mL的1.5％羧甲基纤维素水溶液中
样品2：单羟基共轭亚油酸10g+左旋肉碱10g混合分散于100mL 1.5％羧甲基纤维素水溶液中
样品3：亚油酸样品20g分散于100mL 1.5％羧甲基纤维素水溶液中
样品4：空白组
样品5：模型组
1.3高脂饲料配方：
基础饲料(购买根据美国营养协会推荐的AIN-93G配方配制而成的纯合成饲料)73.8％、猪油10％、蛋黄粉10％、蔗糖％、胆固醇1％、胆盐0.2％。
1.4实验方法：
将大鼠随机分为5组，分别为空白对照组，模型对照组，单羟基共轭亚油酸组，单羟基共轭亚油酸+左旋肉碱和亚油酸组。其中空白对照组给予基础饲料自由摄食；模型对照组给予高脂饲料自由饮食；试验组给予高脂饲料自由饮食，每组均以1mL样品/100g体重灌胃，实验45天。实验期间记录大鼠的给食量、剩食量以及撒食量，每周定期称体重1次。
实验第45天大鼠禁食12h，测定空腹血糖值，给药后2h后除空白对照组灌胃生理盐水外，其余各组灌胃葡萄糖溶液1g/kg体重。给糖后30，60min和120min测定尾静脉血糖值。
实验结束时(45天)大鼠禁食12小时，称体重，眼眶取血测血脂中的总胆固醇TC、甘油三酯TG、高密度脂蛋白胆固醇HDL-C和血糖GLU水平，剖腹取体内脂肪垫(包括睾丸及肾周围脂肪垫)并称重，计算脂体比。
1.5试验结果：
与模型对照组相比，单羟基共轭亚油酸组动物体重、体脂、脂体比明显降低，血清总胆固醇和甘油三酯明显下降，高密度脂蛋白胆固醇有升高趋势，效果明显比油酸组强，并且单羟基共轭亚油酸与左旋肉碱联合使用效果更好。结果见表1和表2。
表1：单羟基共轭亚油酸对大鼠体重和体脂的影响
*与模型对照组比，p＜0.05；**与模型对照组比，p＜0.01。
表2：单羟基共轭亚油酸对大鼠血脂的影响
*与模型对照组比，p＜0.05；**与模型对照组比，p＜0.01。
表3：单羟基共轭亚油酸对大鼠糖耐量的影响
*与模型组相比，p＜0.05；**与模型组相比，p＜0.01
由表3可知，单羟基共轭亚油酸组能降低大鼠空腹血糖水平，且在30min时对外源性葡萄糖引起的血糖升高有抵抗作用，并且起效较快。在60min和120min时仍能抵抗外源性葡萄糖引起的血糖升高，并且效果明显比亚油酸组强。单羟基共轭亚油酸与左旋肉碱联合使用，能起到增效的作用。
结论：本发明的新的单羟基共轭亚油酸具有显著减肥功能和降血脂降血糖作用，可与左旋肉碱联合使用，效果更好。
试验例2.测定对小鼠免疫力的作用
2.1实验动物：
健康雄性Balb/c小鼠30只，体重23-27g。
2.2实验样品：
样品1：单羟基共轭亚油酸20g分散于100mL1.5％羧甲基纤维素水溶液中
样品2：亚油酸样品20g分散于100mL1.5％羧甲基纤维素水溶液中
2.3实验方法：
将小鼠按体重随机分为3组，分别为空白对照组，单羟基共轭亚油酸和亚油酸组。三组均给予基础饲料自由摄食，其中空白对照组以1mL/100g体重1.5％羧甲基纤维素水溶液经口灌胃；单羟基共轭亚油酸组和油酸组分别以1mL/100g体重受试物溶液经口灌胃，实验20天。
实验结束时(20天)小鼠禁食12小时，称体重，断颈处死动物。剖取脾脏测定脾小结和脾内巨噬细胞数的变化。
2.4实验结果
实验结果见表4，
表4：单羟基共轭亚油酸对小鼠免疫力的作用
*与对照组比，p＜0.05.
结论：由表4可知，本发明新化合物能显著降低小鼠的体重和增加脾小结和脾内巨噬细胞数，进一步验证该类化合物的减肥作用，同时又能提高免疫力。
试验例3.抗肿瘤活性测定
3.1实验样品
样品1：13-羟基-9Z，11E-十八碳二烯酸
样品2：13-羟基-9E，11E-十八碳二烯酸
样品3：9-羟基-10E，12Z-十八碳二烯酸
样品4：9-羟基-10E，12E-十八碳二烯酸
样品5：单羟基共轭亚油酸
样品6：共轭亚油酸
样品7：亚油酸
样品1-7各3mg，用二甲亚砜配制浓度为100，50，25，12.5，2.5，0.5，0.05mmol/L的样品溶液供测试。
3.2细胞及细胞培养
两种悬浮细胞：K-562(ATCC CCL-243)人类慢性髓细胞性白血病细胞
RPMI 8226(ATCC CCL-165)人类骨髓瘤细胞
两种贴壁细胞：MCF-7(HTB-22)人类乳腺癌细胞
Hep G2(ATCC HB-8065)人类肝癌细胞
K-562，RPMI 8226，MCF-7，HepG2四种细胞以含10％灭活的新生牛血清的RPMI1640培养基，在5％CO2，37℃，湿度95％的二氧化碳培养箱内培养。培养贴壁细胞单层生长、融合达90％时，以0.25％胰蛋白酶消化，常规传代培养。细胞每周换液两次，传代一次。仅指数生长期的细胞用于实验研究。
3.3MTT法测定细胞毒性
悬浮细胞K-562和RPMI 8226，离心，弃去上清液，用不含新生牛血清的RPMI1640培养基稀释调整细胞密度在4×105/mL，以每孔200μL接种于96孔培养板，在每孔内加入不同浓度的样品液2μL，37℃，5％二氧化碳培养箱内培养24h后，每组每孔加入5mg/mL MTT 20μL，二氧化碳培养箱内继续培养3h，取出培养板，用自动酶标仪测定490nm吸光值。另设细胞空白对照组处理组及相应对照组重复测定2次。
贴壁细胞MCF-7和Hep G2用0.25％胰蛋白酶消化培养细胞制成单细胞悬液，离心，弃去上清液，用不含新生牛血清的RPMI1640培养基稀释，调整细胞密度在2×105/mL，以每孔200μL接种于96孔培养板，37℃，5％二氧化碳培养箱内培养24h后，在每孔内加入不同浓度的样品液2μL，继续培养24h后，每组每孔加入5mg/mL MTT 20μL，二氧化碳培养箱内继续培养3h，取出培养板，用自动酶标仪测定490nm吸光值。另设细胞空白对照组处理组及相应对照组重复测定2次。结果表达为：细胞活性抑制率＝(实验组吸光值-对照组吸光值)/对照组吸光值×100％。
每个实验单独重复三次，每次2或3组。
3.4实验结果
本试验选用了四种肿瘤细胞株(K562和RPMI8226为血液癌细胞，Hep G2和MCF-7为实体瘤癌细胞)比较测定单羟基共轭亚油酸与共轭亚油酸和亚油酸的体外细胞毒性性能，计算各化合物对四种肿瘤细胞系的IC50值，如表5。
表5：单羟基共轭亚油酸体外抗肿瘤活性的IC50值
结果表明，活性作用强弱顺序为含9-羟基-10E，12Z-十八碳二烯酸＞9-羟基-10E，12E-十八碳二烯酸＞单羟基共轭亚油酸＞13-羟基-9Z，11E-十八碳二烯酸＞13-羟基-9E，11E-十八碳二烯酸＞亚油酸＞共轭亚油酸。
结论：单羟基共轭亚油酸比亚油酸抗肿瘤活性更强，可用于制备抗肿瘤药物。
试验例4.清除超氧阴离子的试验测定本发明产品的抗氧化作用
试验样品：
样品1：单羟基共轭亚油酸2g溶于100mL的丙酮中，
样品2：亚油酸2g溶于100mL的丙酮中
样品3：维生素E 2g溶于100mL的丙酮中
将联苯三酚用稀盐酸配成6mmol/L的溶液。将0.1mL的样品加入到4.1mL的p H 8.2缓冲液中，混合均匀。取0.1mL的联苯三酚液加到上述混合液中，在紫外分光光度仪上采用时间程序在320nm处连续测量300s，联苯三酚自氧化速率用每分钟其自氧化产物在波长320nm处的吸光度增加量
表示。样品对连苯三酚自氧化速率的百分抑制率由式(1-1)计算：
式中，
为对照组联苯三酚自氧化速率；
为加入样品时的联苯三酚自氧化速率。结果见表6，
表6：单羟基共轭亚油酸对超氧阴离子的抑制率
上述结果表明在联苯三酚自氧化体系试验中，相同浓度下本发明的单羟基共轭亚油酸具有比维生素E和亚油酸更强的清除超氧阴离子的作用，可用于皮肤的抗氧化保护作用。
试验例5.抑制酪氨酸酶活性试验测定本发明产品的美白作用
试验样品：
样品1：单羟基共轭亚油酸6g溶于100mL的无水乙醇中，
样品2：亚油酸6g溶于100mL的无水乙醇中
样品3：空白组(无水乙醇)
将L-多巴用p H6.8磷酸缓冲液配成0.2％的溶液。蘑菇酪氨酸酶用p H6.8磷酸缓冲液配成100U·mL-1的溶液。在p H6.8磷酸缓冲液中，用蘑菇酪氨酸酶催化多巴变成多巴醌，有肾上腺素红色，精确反应10min，总反应量为2mL.利用分光光度计在475nm时的特定吸收测定生成的多巴醌时的吸光度，以ΔA/min计算活力，1活力单位(U)＝0.001ΔA/min，结果见表7。
表7：单羟基共轭亚油酸对酪氨酸酶的影响
上述结果表明本发明的双羟基油酸具有降低酪氨酸酶的活性作用，可用于皮肤的美白作用。
本发明的有益效果：1、本发明所提供的化合物制备方法易实施工业化大批量生产，反应条件温和，产率较高；2、单羟基共轭亚油酸具有减肥、降血脂、降血糖，提高免疫力和抗肿瘤的作用，可制备成相关的药物或食品或用作饲料添加剂等；3、单羟基共轭亚油酸具有抗氧化和美白的作用，可制备成皮肤护理外用制剂。
附图说明
图1、本发明产物的正相高效液相色谱图
分析条件：流动相为正己烷∶异丙醇(体积比)为99.4∶0.6；流速8mL/min；检测器为示差折光检测器；样品用正己烷溶解，浓度为100mg/mL；进样150μL。
峰1为13-羟基-9Z，11E-十八碳二烯酸，出峰时间是15.4min
峰2为13-羟基-9E，11E-十八碳二烯酸，出峰时间是17.5min
峰3为9-羟基-10E，12Z-十八碳二烯酸，出峰时间是20.2min
峰4为9-羟基-10E，12Z-十八碳二烯酸，出峰时间是21.8min
下面提供实施例和附图进一步阐述本发明的技术方案
具体实施方式
本发明具体实施例所用到的亚油酸由广东中山市尤利卡天然药物有限公司提供。
实施例1
在50mL的圆底烧瓶中加入383mg SeO2，10mL二氯甲烷，在25℃下搅拌1小时，缓慢加入1g亚油酸，纯度98％，继续搅拌反应48小时。反应结束后，加水洗涤，收集二氯甲烷层，回收二氯甲烷，即得到淡黄色的油状物0.90g，收率为70.2％，纯度92％(W/W)。
产品的分析：将反应得到的淡黄色的油状物采用半制备正相高效液相色谱法分离，分离条件：流动相为正己烷∶异丙醇(体积比)为99.4∶0.6；流速8mL/min；检测器为示差折光检测器；样品用正己烷溶解，浓度为100mg/mL；进样150μL。在该分离条件下，得到四个产物峰(图1)，保留时间分别是15.4min(峰1)，17.4min(峰2)，20.1min(峰3)，21.8min(峰4)，用三角瓶分别收集时间段为14.0～16.0min(馏分1)，16.0～18.0min(馏分2)，19.0～21.5min(馏分3)，20.6～22.2min(馏分4)的流动相，连续进样10次，收集馏分1，2，3，4，将溶剂蒸发，分别得到4个产物，峰1产物是油状物，共38mg；峰2产物是油状物，共22mg；峰3产物是白色粉末，共34mg；峰4产物是白色粉末，共20mg。分别采用质谱和核磁共振法对单体化合物进行结构确证。
峰1产物：
1.核磁共振氢谱
测定结果(CDCl3，300MHz)：δ6.48(dd，1H，H-11，J＝15.18，11.05Hz)，5.97(d，1H，H-10，J＝0.46Hz)，5.67(dd，1H，H-12，J＝15.19，6.89Hz，)，5.43(d，1H，H-9，J＝10.82Hz，)，4.16(m，1H，H-13)，，2.30(t，2H，H-2)，2.16(m，2H H-8)，1.74-1.17(m，18H，CH2)，0.89(t，3H，H-18).
2.核磁共振碳谱
测定结果(CDCl3，75MHz)：δ174.18(C-1)，135.21(C-12)，132.66(C-9)，127.90(C-10)，125.69(C-11)，72.83(C-13)，37.42(C-14)，34.08(C-2)，31.79，29.49，29.25，27.68，25.00(C-16，7，6，5，4)，22.57(C-17)，13.95(C-18).
3.电喷雾质谱仪，质谱分析条件：30兆电荷，进样量5μL
测定结果：ESI-MS/MS(-)m/z 295([M-H]-，100％)，277([(M-H2O)-H]-，64％)，195([(M-CH3(CH2)4CHO)-H]-，36％)，179([(M-CH3(CH2)2CHCH2-HCOOH)-H]-，5％).
通过以上数据确证峰1产物为化合物：13-羟基-9Z，11E-十八碳二烯酸，性状是油状物。
峰2产物：
1.核磁共振氢谱
测定结果(CDCl3，300MHz)：δ6.18(dd，1H，H-11，J＝15.18，11.05Hz)，6.03(d，1H，H-10，J＝0.46Hz)，5.70(d，1H，H-9，J＝10.82Hz，)，5.58(dd，1H，H-12，J＝15.19，6.89Hz，)，4.11(m，1H，H-13)，2.30(t，2H，H-2)，2.06(m，2H H-8)，1.68-1.21(m，18H，CH2)，0.89(t，3H，H-18).
2.核磁共振碳谱
测定结果(CDCl3，75MHz)：δ174.16(C-1)，135.21(C-9)，133.80(C-12)，130.83(C-11)，129.61(C-10)，72.81(C-13)，37.41(C-14)，34.10(C-2)，31.80，29.05，29.07，29.10，29.15(C-16，7，6，5，4)，22.57(C-17)，13.95(C-18).
3.电喷雾质谱仪，质谱分析条件：30兆电荷，进样量5μL
测定结果：295([M-H]-，36％)，277([(M-H2O)-H]-，100％)，195([(M-CH3(CH2)4CHO)-H]-，50％)，179([(M-CH3(CH2)2CHCH2-HCOOH)-H]-，3％).
通过以上数据确证峰2产物为化合物：13-羟基-9E，11E-十八碳二烯酸性状是油状物。
峰3产物：
1.核磁共振氢谱
测定结果(CDCl3，300MHz)：δ6.49(dd，1H，H-11，J＝15.18，11.05Hz)，5.97(d，1H，H-12，J＝0.46Hz)，5.66(dd，1H，H-10，J＝15.19，6.89Hz，)，5.45(d，1H，H-13，J＝10.82Hz，)，4.15(m，1H，H-13)，2.30(t，2H，H-2)，2.16(m，2H H-8)，1.74-1.17(m，18H，CH2)，0.89(t，3H，H-18).
2.核磁共振碳谱
测定结果(CDCl3，75MHz)：δ174.17(C-1)，135.84(C-10)，132.97(C-13)，127.75(C-12)，125.85(C-11)，72.84(C-9)，37.40(C-8)，34.09(C-2)，31.46，25.33，29.14，29.30，29.35(C-16，7，6，5，4)，22.51(C-17)，13.97(C-18).
3.电喷雾质谱仪，质谱分析条件：30兆电荷，进样量5μL
测定结果：ESI-MS/MS(-)m/z 295([M-H]-，100％)，277([(M-H2O)-H]-，64％)，171([(M-CH3(CH2)4CHCHCHCH2)-H]-，50％)，123([(M-HCO(CH2)7COOH)-H]-，3％).通过以上数据确证峰3为化合物：9-羟基-10E，12Z-十八碳二烯酸，性状是白色粉末，熔点32℃。
峰4产物：
1.核磁共振氢谱
测定结果(CDCl3，300MHz)：δ6.18(dd，1H，H-11，J＝15.18，11.05Hz)，6.01(d，1H，H-12，J＝0.46Hz)，5.71(dd，1H，H-13，J＝15.19，6.89Hz，)，5.56(d，1H，H-10，J＝10.82Hz，)，4.10(m，1H，H-13)，，2.30(t，2H，H-2)，2.07(m，2H H-8)，1.69-1.18(m，18H，CH2)，0.89(t，3H，H-18).
2.核磁共振碳谱
测定结果(CDCl3，75MHz)：δ174.16(C-1)，135.65(C-13)，133.57(C-10)，131.02(C-11)，129.41(C-12)，72.84(C-9)，37.38(C-8)，34.10(C-2)，31.41，25.34，29.07，29.14，29.35(C-16，7，6，5，4)，22.49(C-17)，13.95(C-18).
3.电喷雾质谱仪，质谱分析条件：30兆电荷，进样量5μL
测定结果：ESI-MS/MS(-)m/z 295([M-H]-，25％)，277([(M-H2O)-H]-，100％)，171([(M-CH3(CH2)4CHCHCHCH2)-H]-，40％)，123([(M-HCO(CH2)7COOH)-H]-，3％).
通过以上数据确证峰4为化合物：9-羟基-10E，12Z-十八碳二烯酸，性状为白色粉末，熔点65℃。
实施例2
在50mL的圆底烧瓶中加入200mg SeO2，5mL二氯甲烷，在60℃下搅拌1小时，缓慢加入2g亚油酸，纯度90％，继续搅拌反应12小时。反应结束后，加水洗涤，收集二氯甲烷层，回收二氯甲烷，即得到淡黄色的油状物0.8g，收率为36.4％，纯度88％(W/W)。产物采用正相高效液相色谱法分析，分析条件：流动相为正己烷∶异丙醇(体积比)为99.4∶0.6；流速2mL/min；检测器为示差折光检测器；样品浓度为20mg/mL；进样10μL。在该分离条件下，得到四个产物峰，保留时间分别是15.4min(峰1)，17.4min(峰2)，20.1min(峰3)，21.8min(峰4)，图谱同附图1，证实为化合物：13-羟基-9Z，11E-十八碳二烯酸；13-羟基-9E，11E-十八碳二烯酸；9-羟基-10E，12Z-十八碳二烯酸，9-羟基-10E，12E-十八碳二烯酸。
实施例3
在50mL的圆底烧瓶中加入700mg SeO2，30mL正己烷，在40℃下搅拌2小时，缓慢加入1g亚油酸，纯度75％，继续搅拌反应24小时。反应结束后，加水洗涤，收集正己烷层，回收正己烷，即得到淡黄色的油状物0.9g，收率为52.9％，纯度70％(W/W)。产物采用正相高效液相色谱法分析，分析条件同实施例2，得到四个产物峰，保留时间分别是15.4min(峰1)，17.4min(峰2)，20.1min(峰3)，21.8min(峰4)，与四个异构体的标准品对照，证实为化合物：13-羟基-9Z，11E-十八碳二烯酸；13-羟基-9E，11E-十八碳二烯酸；9-羟基-10E，12Z-十八碳二烯酸，9-羟基-10E，12E-十八碳二烯酸。
实施例4
在50mL的圆底烧瓶中加入300mg SeO2，10mL石油醚，在25℃下搅拌2小时，缓慢加入1g亚油酸，纯度95％，继续搅拌反应24小时。反应结束后，加水洗涤，收集石油醚层，回收石油醚，即得到淡黄色的油状物0.9g，收率为69.2％，纯度92％(W/W)。产物采用正相高效液相色谱法分析，分析条件同实施例2，得到四个产物峰，保留时间分别是15.4min(峰1)，17.4min(峰2)，20.1min(峰3)，21.8min(峰4)，与四个异构体的标准品对照，证实为化合物：13-羟基-9Z，11E-十八碳二烯酸；13-羟基-9E，11E-十八碳二烯酸；9-羟基-10E，12Z-十八碳二烯酸，9-羟基-10E，12E-十八碳二烯酸。
实施例5
在50mL的圆底烧瓶中加入3.83g SeO2，200mL甲苯，在25℃下搅拌2小时，缓慢加入10g亚油酸，纯度98％，继续搅拌反应48小时。反应结束后，加水洗涤，收集甲苯层，回收甲苯，即得到淡黄色的油状物9g，收率为65.1％，纯度95％(W/W)。产物采用正相高效液相色谱法分析，分析条件同实施例2，得到四个产物峰，保留时间分别是15.4min(峰1)，17.4min(峰2)，20.1min(峰3)，21.8min(峰4)，与四个异构体的标准品对照，证实为化合物：13-羟基-9Z，11E-十八碳二烯酸；13-羟基-9E，11-十八碳二烯酸；9-羟基-10E，12Z-十八碳二烯酸，9-羟基-10E，12E-十八碳二烯酸。
实施例6
在50mL的圆底烧瓶中加入40g SeO2，1000mL乙醚，在50℃下搅拌1小时，缓慢加入120g亚油酸，纯度95％，继续搅拌反应24小时。反应结束后，加水洗涤，收集乙醚层，回收乙醚，即得到淡黄色的油状物120g，收率为75％，纯度91％(W/W)。产物采用正相高效液相色谱法分析，分析条件同实施例2，得到四个产物峰，保留时间分别是15.4min(峰1)，17.4min(峰2)，20.1min(峰3)，21.8min(峰4)，与四个异构体的标准品对照，证实为化合物：13-羟基-9Z，11E-十八碳二烯酸；13-羟基-9E，11E-十八碳二烯酸；9-羟基-10E，12Z-十八碳二烯酸，9-羟基-10E，12E-十八碳二烯酸。
实施例7
在50mL的圆底烧瓶中加入40g SeO2，1000mL90％乙醇，在50℃下搅拌1小时，缓慢加入120g亚油酸，纯度95％，继续搅拌反应24小时。反应结束后，加水洗涤，收集乙醇层，回收乙醇，即得到淡黄色的油状物120g，收率为75％，纯度91％(W/W)。产物采用正相高效液相色谱法分析，分析条件同实施例2，得到四个产物峰，保留时间分别是15.4min(峰1)，17.4min(峰2)，20.1min(峰3)，21.8min(峰4)，与四个异构体的标准品对照，证实为化合物：13-羟基-9Z，11E-十八碳二烯酸；13-羟基-9E，11E-十八碳二烯酸；9-羟基-10E，12Z-十八碳二烯酸，9-羟基-10E，12E-十八碳二烯酸。
实施例8
在50mL的圆底烧瓶中加入300mg SeO2，10mL无水乙醇，在25℃下搅拌2小时，缓慢加入1g亚油酸，纯度95％，继续搅拌反应24小时。反应结束后，加水洗涤，收集无水乙醇层，回收无水乙醇，即得到淡黄色的油状物0.9g，收率为69.2％，纯度92％(W/W)。产物采用正相高效液相色谱法分析，分析条件同实施例2，得到四个产物峰，保留时间分别是15.4min(峰1)，17.4min(峰2)，20.1min(峰3)，21.8min(峰4)，与四个异构体的标准品对照，证实为化合物：13-羟基-9Z，11E-十八碳二烯酸；13-羟基-9E，11E-十八碳二烯酸；9-羟基-10E，12Z-十八碳二烯酸，9-羟基-10E，12E-十八碳二烯酸。
实施例9
在50mL的圆底烧瓶中加入700mg SeO2，30mL乙酸乙酯，在40℃下搅拌1小时，缓慢加入1g亚油酸，纯度75％，继续搅拌反应24小时。反应结束后，加水洗涤，收集乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯，即得到淡黄色的油状物0.9g，收率为52.9％，纯度70％(W/W)。产物采用正相高效液相色谱法分析，分析条件同实施例2，得到四个产物峰，保留时间分别是15.4min(峰1)，17.4min(峰2)，20.1min(峰3)，21.8min(峰4)，与四个异构体的标准品对照，证实为化合物：13-羟基-9Z，11E-十八碳二烯酸；13-羟基-9E，11E-十八碳二烯酸；9-羟基-10E，12Z-十八碳二烯酸，9-羟基-10E，12E-十八碳二烯酸。
实施例10
在50mL的圆底烧瓶中加入300mg SeO2，10mL无水乙醇，在25℃下搅拌2小时，缓慢加入1g红花油(含亚油酸甘油酯79％)，继续搅拌反应24小时。反应结束后，加水洗涤，收集无水乙醇层，回收无水乙醇，即得到淡黄色的油状物0.7g，收率为68％，纯度90％(W/W)，得到的产品为单羟基共轭亚油酸甘油酯。
实施例11
在50mL的圆底烧瓶中加入300mg SeO2，10mL无水乙醇，在25℃下搅拌2小时，缓慢加入1g葵花子油(含亚油酸甘油酯64％)，继续搅拌反应24小时。反应结束后，加水洗涤，收集无水乙醇层，回收无水乙醇，即得到淡黄色的油状物0.68g，收率为65％，纯度90％(W/W)，得到的产品为单羟基共轭亚油酸甘油酯。
实施例12
在50mL的圆底烧瓶中加入300mg SeO2，30mL正己烷，在40℃下搅拌2小时，缓慢加入1g亚油酸甲酯，纯度90％，继续搅拌反应24小时。反应结束后，加水洗涤，收集正己烷层，回收正己烷，即得到淡黄色的油状物0.8g，收率为60％，纯度85％(W/W)，得到的产品为单羟基共轭亚油酸甲酯。
实施例13
在50mL的圆底烧瓶中加入300mg SeO2，10mL乙酸乙酯，在25℃下搅拌2小时，缓慢加入1g亚油酸乙酯，纯度75％，继续搅拌反应24小时。反应结束后，加水洗涤，收集乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯，即得到淡黄色的油状物0.8g，收率为60％，纯度65％(W/W)。得到的产品为单羟基共轭亚油酸乙酯。
取0.3g的单羟基共轭亚油酸乙酯，加入1mol/L的硫酸甲醇溶液5mL加热水解反应1.5h后加入10mL的乙酸乙酯，加水洗涤2次，收集乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯，即得到淡黄色的单羟基共轭亚油酸状物。
取0.3g的单羟基共轭亚油酸乙酯，加入2mol/L的氢氧化钠甲醇溶液5mL加热水解反应1.5h后加入10mL的石油醚，加水洗涤2次，收集石油醚层，回收石油醚，即得到淡黄色的单羟基共轭亚油酸油状物。
实施例14
在50mL的圆底烧瓶中加入300mg SeO2，10mL乙酸乙酯，在35℃下搅拌2小时，缓慢加入1g亚油酸甘油酯，纯度75％，继续搅拌反应24小时。反应结束后，加水洗涤，收集乙酸乙酯层，回收乙酸乙酯，即得到淡黄色的油状物0.8g，收率为60％，纯度65％(W/W)。得到的产品为单羟基共轭亚油酸甘油酯。
取0.3g的单羟基共轭亚油酸乙酯，加入1mol/L的硫酸甲醇溶液5mL加热水解反应1.5h后加入10mL的正己烷，加水洗涤2次，收集正己烷层，回收正己烷，即得到淡黄色的单羟基共轭亚油酸状物。
取0.3g的单羟基共轭亚油酸乙酯，加入2mol/L的氢氧化钠甲醇溶液5mL加热水解反应1.5h后加入10mL的乙醚，加水洗涤2次，收集乙醚层，回收乙醚，即得到淡黄色的单羟基共轭亚油酸油状物。
实施例15单羟基共轭亚油酸软胶囊
本发明软胶囊，以100g制剂计，它是由下列组分组成的：单羟基共轭亚油酸99g，花生油1g，按常规软胶囊工艺制成软胶囊，规格为750mg/每粒。
使用方法：一日三次，每次两粒。
实施例16单羟基共轭亚油酸软胶囊
本发明软胶囊，以100g制剂计，它是由下列组分组成的：单羟基共轭亚油酸60g，红花籽油40g，按常规软胶囊工艺制成软胶囊，规格为750mg/每粒。
使用方法：一日三次，每次两粒。
实施例17单羟基共轭亚油酸软胶囊
本发明软胶囊，以100g制剂计，它是由下列组分组成的：单羟基共轭亚油酸40g，橄榄油60g，按常规软胶囊工艺制成软胶囊，规格为750mg/每粒。
使用方法：一日三次，每次两粒。
实施例18单羟基共轭亚油酸甲酯软胶囊
本发明软胶囊，以100g制剂计，它是由下列组分组成的：单羟基共轭亚油酸甲酯60g，植物油40g，按常规软胶囊工艺制成软胶囊，规格为750mg/每粒。
使用方法：一日三次，每次两粒。
实施例19单羟基共轭亚油酸乙酯软胶囊
本发明软胶囊，以100g制剂计，它是由下列组分组成的：单羟基共轭亚油酸乙酯90g，红花籽油10g，按常规软胶囊工艺制成软胶囊，规格为750mg/每粒。
使用方法：一日三次，每次两粒。
实施例20单羟基共轭亚油酸甘油酯软胶囊
本发明软胶囊，以100g制剂计，它是由下列组分组成的：单羟基共轭亚油酸甘油酯90g，红花籽油10g，按常规软胶囊工艺制成软胶囊，规格为750mg/每粒。
实施例21单羟基共轭亚油酸与L-肉碱软胶囊
本发明软胶囊，以100g制剂计，它是由下列组分组成的：单羟基共轭亚油酸80g，L-肉碱20g，按常规软胶囊工艺制成软胶囊，规格为750mg/每粒。
使用方法：一日三次，每次两粒。
实施例22单羟基共轭亚油酸与L-肉碱软胶囊
本发明软胶囊，以100g制剂计，它是由下列组分组成的：单羟基共轭亚油酸20g，L-肉碱80g，按常规软胶囊工艺制成软胶囊，规格为750mg/每粒。
使用方法：一日三次，每次两粒。
实施例23单羟基共轭亚油酸硬胶囊
物质称量：单羟基共轭亚油酸100g，茶多酚0.02g，羟丙纤维素1g，微晶纤维素1g，硬脂酸镁0.5g。
把称量好的单羟基共轭亚油酸，茶多酚，羟丙纤维素和微晶纤维素混合均匀，置流化床制粒机中制粒，颗粒水分小于5％，30目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀后的颗粒填充胶囊即得。规格为750mg/每粒。
使用方法：一日三次，每次两粒。
实施例24单羟基共轭亚油酸与L-肉碱硬胶囊
物质称量：单羟基共轭亚油酸50g，L-肉碱酒石酸盐50g，茶多酚0.02g，羟丙纤维素1g，微晶纤维素1g，硬脂酸镁0.5g。
把称量好的单羟基共轭亚油酸，L-肉碱，茶多酚，羟丙纤维素和微晶纤维素混合均匀，置流化床制粒机中制粒，颗粒水分小于5％，30目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀后的颗粒填充胶囊即得。规格为750mg/每粒。
使用方法：一日三次，每次两粒。
实施例25单羟基共轭亚油酸片剂
物质称量：单羟基共轭亚油酸100g，维生素E0.04g，淀粉100g，羟丙纤维素1g。
把称量好的单羟基共轭亚油酸，维生素E，淀粉和羟丙纤维素混合均匀，以压片机压片，密封包装即成。规格为750mg/每片。
使用方法：一日三次，每次片粒。
实施例26单羟基共轭亚油酸与L-肉碱片剂
物质称量：单羟基共轭亚油酸50g，L-肉碱50g，维生素E 0.04g，淀粉100g，羟丙纤维素1g。
把称量好的单羟基共轭亚油酸，L-肉碱，维生素E，淀粉和羟丙纤维素混合均匀，以压片机压片，密封包装即成。规格为750mg/每片。
使用方法：一日三次，每次片粒。
实施例27单羟基共轭亚油酸薄膜包衣片剂
物质称量：单羟基共轭亚油酸100g，茶多酚0.03g，淀粉100g，微晶纤维素2g，硬脂酸镁0.5g。
把称量好的单羟基共轭亚油酸，茶多酚，淀粉和羟丙纤维素混合均匀，按常规片剂工艺压片制素片，再用3％HPMC(含1％钛白粉)进行薄膜包衣，制成薄膜包衣片剂。规格为750mg/每片。
使用方法：一日三次，每次片粒。
实施例28含单羟基共轭亚油酸的减肥奶粉
物质称量：脱脂鲜牛奶10L，共轭亚油酸150mL(2.5％V/V)，单羟基共轭亚油酸100g(0.3％M/V)，维生素A 0.03g、维生素D 0.0002g。
把称量好的单羟基共轭亚油酸、维生素A、D与共轭亚油酸混合，牛奶加热至40～45℃，把混合物加入脱脂鲜牛奶中，搅拌，在35～40Mpa压力下均质一次。85℃短时杀菌后，以进风温度控制在160～165℃，出风温度控制在75～80℃左右的条件进行喷雾干燥，采用防水、避光、无污染的包装材料进行包装。
使用方法：一日三次，每次100g。
实施例29单羟基共轭亚油酸乳膏
取2g单羟基共轭亚油酸溶于4mL的丙二醇；将硬脂酸30g、凡士林10g、单甘酯4g混合加热到70-80℃，搅拌充分，得到A液；将三乙醇胺0.5g，去离子水49.5混合加热到70-80℃，搅拌充分，得到B液；然后将B液加入到A液中，强力搅拌，配成乳膏基质94g，在40℃左右，加入单羟基共轭亚油酸液，搅拌均匀，即得。
使用方法：取适量涂抹在皮肤上，轻轻按摩直至吸收。一天两次，早晚各一次。
实施例30单羟基共轭亚油酸凝胶
取0.5g单羟基共轭亚油酸溶于4mL的丙二醇；将卡波谱2g在93.5g去离子水中溶胀，配成成凝胶基质95.5，然后把单羟基共轭亚油酸液与凝胶基质混合均匀，即得。
使用方法：取适量涂抹在眼睛周围，轻轻按摩直至吸收。一天两次，早晚各一次。
实施例31单羟基共轭亚油酸透明膏霜
取5g单羟基共轭亚油酸溶于8mL的50％丙二醇乙醇溶液；将透明乳化剂2g、异四十烷35g、去离子水50g混合加热到70-80℃，搅拌充分，配成透明乳膏基质87g，在40℃左右，加入单羟基共轭亚油酸液，搅拌均匀，即得。
使用方法：取适量涂抹在皮肤上，轻轻按摩直至吸收。一天两次，早晚各一次。
实施例32单羟基共轭亚油酸滋润油
取20g单羟基共轭亚油酸溶于10mL丙二醇中；将葡萄籽油30g、蜂蜡10g、硅油30g混合，加热到70-80℃，配成油剂基质70g，冷至40℃，加入单羟基共轭亚油酸液，混合均匀，即得.
使用方法：取适量于手掌，，在皮肤上轻轻按摩直至吸收。适用干性皮肤。实施例33单羟基共轭亚油酸蜜
取2g单羟基共轭亚油酸溶于4mL的丙二醇；将化妆白油10g、橄榄油20g、单甘酯5g、乳化剂SQE 5g等按一定比例混合加热到70-80℃，搅拌充分，得到A液；将PEG4004g，去离子水50g混合加热到70-80℃，搅拌充分，得到B液；然后将B液加入到A液中，强力搅拌，配成乳液94g，在40℃左右，加入单羟基共轭亚油酸液，搅拌均匀，即得。
使用方法：取适量涂抹在皮肤上，轻轻按摩直至吸收。一天两次，早晚各一次。
Claims (2)
1.一种单羟基共轭亚油酸的制备方法，其特征在于：在容器中加入有机溶剂和二氧化硒，在25-60℃下搅拌0.5-2h后，加入亚油酸或亚油酸酯，继续搅拌反应12-48h，反应结束后，加水洗涤，收集有机溶剂层，回收溶剂，即得到淡黄色的油状产物，所述的有机溶剂为：二氯甲烷或甲苯或正己烷或环己烷或石油醚或乙醚或90％以上的乙醇或乙酸乙酯，
原料用量∶二氧化硒∶亚油酸或亚油酸酯的摩尔比为2∶0.5～0.5∶2，有机溶剂的用量为亚油酸或亚油酸酯重量的5～30倍体积，即有机溶剂的用量与亚油酸或亚油酸酯量比为5～30mL∶1g。
2.根据权利要求1所述的单羟基共轭亚油酸的制备方法，其特征在于：在容器中加入有机溶剂和二氧化硒，在25-60℃下搅拌0.5-2h后，加入亚油酸酯，继续搅拌反应12-48h，反应结束后，加水洗涤，收集有机溶剂层，回收溶剂，即得到相应的单羟基共轭亚油酸酯的淡黄色的油状产物，进一步采用常规酯水解方法得到单羟基共轭亚油酸，所说的亚油酸酯是指亚油酸甲酯、亚油酸乙酯或亚油酸甘油酯，经反应后得到的是相应的单羟基共轭亚油酸甲酯、单羟基共轭亚油酸乙酯或单羟基共轭亚油酸甘油酯。
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| Harmel, Nicolas;Delaplace, Pierre et al.Myzus persicae Sulzer aphid contains oxylipins that originate from phloem sap..《Journal of Plant Interactions》.2007,第2卷(第1-3期),31-40. * |
| Kitano, Soichi et al.Oxidative status of human low density lipoprotein isolated by anion-exchange high-performance liquid chromatography-Assessment by total hydroxyoctadecadienoic acid, 7-hydroxycholesterol, and 8-iso-prostaglandin F2a..《Analytica Chimica Acta》.2007,第585卷(第1期),86-93. * |
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Application publication date: 20091230 Assignee: Shenzhen AESTHETIC Biological Technology Co., Ltd. Assignor: Zhongshan Eureka Natural Medicine Co. Ltd|Zhongshan University Contract record no.: 2014440000394 Denomination of invention: Monohydroxy conjugated linoleic acid, preparation method and application thereof Granted publication date: 20130529 License type: Exclusive License Record date: 20140815 |
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| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
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Granted publication date: 20130529 Termination date: 20190627 |
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