KR102140484B1 - 다래나무 잎 유래 신규 화합물 및 이의 항염증 용도 - Google Patents

다래나무 잎 유래 신규 화합물 및 이의 항염증 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다래나무 잎으로부터 유래된 신규 화합물 및 이의 항염증 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 다래나무 잎으로부터 분리 정제된 트리테르펜계 신규 화합물; 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 항염증 또는/및 미백용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 다래나무 잎으로부터 분리 정제된 트리테르펜계 신규 화합물에 해당한다. 이러한 신규 화합물은 NF-κB 활성을 효과적으로 억제시키며 멜라닌 생성을 저해하는 활성을 갖는바, 이를 유효성분으로 포함하는 조성물은 항염증 또는/및 미백을 위한 식품, 의약품 및 화장료 소재로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

다래나무 잎 유래 신규 화합물 및 이의 항염증 용도{Novel compounds derived from leaves of Actinidia arguta and Anti-inflammatory use thereof}
본 발명은 다래나무 잎으로부터 유래된 신규 화합물 및 이의 항염증 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 다래나무 잎으로부터 분리 정제된 트리테르펜계 신규 화합물; 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 항염증 또는/및 미백용 조성물에 관한 것이다.
다래나무는 다래나무과에 속하는 덩굴성 낙엽만목으로 학명은 액티니디아 아르구타(Actinidia arguta PLANCH.)이다. 국내, 중국 및 일본에 자생하며 깊은 산의 숲속, 토양이 깊고 부식질이 많은 곳에서 잘 자란다. 줄기의 길이는 7m에 달하고 어린 가지에는 잔털이 있으며, 잎은 어긋나고 넓은 난형 또는 타원형이다. 꽃은 2가화(二家花)로서 5월에 피는데 백색으로 3∼10개가 달린다. 열매는 난상(卵狀) 원형으로 10월에 황록색으로 익는데 맛이 좋다. 다래 열매는 단맛이 있으므로 생식되고 있으며, 뜨거운 물을 끼얹어 건조시킨 것을 달여 마시면 신경통에도 좋다고 한다. 특히, 열매에 충영(蟲: 혹처럼 생긴 식물체)이 생긴 것은 목천료(木天蓼)라 하여 귀중한 한약재로 여긴다. 다래주도 몸을 따뜻하게 해주며, 이뇨·강심·강장 등에 효능이 있다고 한다. 다래나무의 껍질과 줄기는 노끈으로 대용되기도 한다.
한편, 국립기관과 다래농장의 홍보에 힘입어 다래열매에 대한 인식이 생기고 있다. 이에 따라, 다래나무의 그루수가 증가하여 열매의 생산량은 증가하는 추세이다. 그만큼 버려지는 다래잎 역시 늘어나고 있다. 다래잎의 식용 또는 약용에 대한 고문서기록이 있을 뿐만 아니라, 이전 연구에도 그 효능에 대한 보고가 있는 만큼, 버려지는 다래잎의 활용방법을 모색할 필요성이 있다.
이에, 본 발명자들은 다래나무 잎의 약학적 용도로 이용될 수 있는 근거를 제시하고 분리한 신규물질에 대하여 다양한 활성의 선도물질로서의 가능성을 제시하고자 다래나무 잎으로부터 다수의 화합물을 분리 및 정제하였으며, 이들 중 6개의 화합물이 종래 알려지지 않은 트리테르펜계 신규한 화합물에 해당하며, 이러한 신규 화합물이 항염증 효과와 더불어 미백 활성이 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
한국공개특허 제10-2013-0120170호 한국공개특허 제10-2018-0003840호 한국등록특허 제10-1859926호
따라서 본 발명의 목적은 다래나무 잎 유래의 트리테르펜 신규화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규화합물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규화합물을 유효성분으로 포함하는 항염증용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규화합물을 유효성분으로 포함하는 항염증 및 미백용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규화합물을 유효성분으로 포함하는 염증질환의 예방 또는 개선용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규화합물, 이들의 광학 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112018122946287-pat00001
상기 식에서,
R1 및 R3는 각각 독립적으로 히드록시기 또는 쿠마로일기(coumaroyl)이고,
R2는 히드록시기 또는 카페오일기(caffeoyl)이며,
(
Figure 112018122946287-pat00002
)은 단일결합 또는 이중결합을 의미한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 항염 및 미백 활성을 가질 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 다래나무 잎으로부터 추출 및 분리될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 2-O-트랜스-p-쿠마로일 악티니딕 에시드(2-O-trans-p-Coumaroyl actinidic acid); 23-O-트랜스-p-쿠마로일 악티니딕 에시드(23-O-trans-p-Coumaroyl actinidic acid); 23-O-시스-p-쿠마로일 악티니딕 에시드(23-O-cis-p-Coumaroyl actinidic acid); 2-O-트랜스-p-쿠마로일 아시아틱 에시드(2-O-trans-p-Coumaroyl asiatic acid); 3-O-트랜스-p-카페오일 아시아틱 에시드(3-O-trans-p-Caffeoyl asiatic acid); 및 23-O-시스-p-쿠마로일 아시아틱 에시드(23-O-cis-p-Coumaroyl asiatic acid)로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항염증 효과를 갖는 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항염증 효과를 갖는 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 식품은 음료류, 육류, 초코렛, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항염 활성 및 미백 활성을 갖는 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 화합물은 NF-κB 활성을 억제시킴으로써 항염 효과를 가지며, 멜라닌 생성을 억제시킴으로써 피부 미백 효과를 가진다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 화장료 조성물은 유연 화장수, 젤, 수용성 리퀴드, 밀크로션, 영양크림, 마사지 크림, 에센스, 수중유 형 에멀젼, 유중수 형 에멀젼, 페이스크성 무수 생성물, 고체 무수 생성물, 소구체를 사용한 수성 상에서의 오일 분산물, 이온성 지질 소포체, 비이온성 지질 소포체, 연고, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩, 보디오일, 수중유 형 메이크업베이스, 유중수 형 메이크업베이스, 파운데이션, 스킨커버, 립스틱, 립그로스, 페이스파우더, 투웨이케익, 아이섀도우, 마스카라, 치크칼라 및 아이브로우펜슬류로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종의 제형일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 다래나무 잎으로부터 분리 정제된 트리테르펜계 신규 화합물에 해당한다. 이러한 신규 화합물은 NF-κB 활성을 효과적으로 억제시키며 멜라닌 생성을 저해하는 활성을 갖는바, 이를 유효성분으로 포함하는 조성물은 항염증 또는/및 미백를 위한 식품, 의약품 및 화장료 소재로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 다래나무 잎의 추출 및 분획 공정을 간략하게 나타낸 모식도이다.
도 2은 다래나무 잎의 에틸아세테이트 분획물로부터 화합물 1 내지 15를 분리하는 공정을 간략하게 나타낸 모식도이다.
도 3a는 본 발명의‘화합물 2’의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 400 MHz).
도 3b는 본 발명의‘화합물 2’의 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 100 MHz).
도 3c는 본 발명의‘화합물 2’의 HSQC 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 100 MHz).
도 3d는 본 발명의‘화합물 2’의 HMBC 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 100 MHz).
도 3e는 본 발명의‘화합물 2’의 NOESY 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 400 MHz).
도 3f는 본 발명의‘화합물 2’의 HRESI-TOF-MS 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 4a는 본 발명의‘화합물 5’의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 400 MHz).
도 4b는 본 발명의‘화합물 5’의 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 100 MHz).
도 4c는 본 발명의‘화합물 5’의 HSQC 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 100 MHz).
도 4d는 본 발명의‘화합물 5’의 HMBC 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 100 MHz).
도 4e는 본 발명의‘화합물 5’의 NOESY 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 400 MHz).
도 4f는 본 발명의‘화합물 5’의 HRESI-TOF-MS 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 5a는 본 발명의‘화합물 6’의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 400 MHz).
도 5b는 본 발명의‘화합물 6’의 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 100 MHz).
도 5c는 본 발명의‘화합물 6’의 HSQC 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 100 MHz).
도 5d는 본 발명의‘화합물 6’의 HMBC 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 100 MHz).
도 5e는 본 발명의‘화합물 6’의 NOESY 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 400 MHz).
도 5f는 본 발명의‘화합물 6’의 HRESI-TOF-MS 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 6a는 본 발명의‘화합물 8’의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 400 MHz).
도 6b는 본 발명의‘화합물 8’의 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 100 MHz).
도 6c는 본 발명의‘화합물 8’의 HSQC 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 100 MHz).
도 6d는 본 발명의‘화합물 8’의 HMBC 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 100 MHz).
도 6e는 본 발명의‘화합물 8’의 NOESY 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 400 MHz).
도 6f는 본 발명의‘화합물 8’의 HRESI-TOF-MS 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 7a는 본 발명의‘화합물 9’의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 400 MHz).
도 7b는 본 발명의‘화합물 9’의 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 100 MHz).
도 7c는 본 발명의‘화합물 9’의 HSQC 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 100 MHz).
도 7d는 본 발명의‘화합물 9’의 HMBC 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 100 MHz).
도 7e는 본 발명의‘화합물 9’의 NOESY 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 400 MHz).
도 7f는 본 발명의‘화합물 9’의 HRESI-TOF-MS 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 8a는 본 발명의‘화합물 11’의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 400 MHz).
도 8b는 본 발명의‘화합물 11’의 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 100 MHz).
도 8c는 본 발명의‘화합물 11’의 HSQC 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 100 MHz).
도 8d는 본 발명의‘화합물 11’의 HMBC 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 100 MHz).
도 8e는 본 발명의‘화합물 11’의 NOESY 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 400 MHz).
도 8f는 본 발명의‘화합물 11’의 HRESI-TOF-MS 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 9a는 본 발명의‘화합물 13’의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 400 MHz).
도 9b는 본 발명의‘화합물 13’의 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 100 MHz).
도 9c는 본 발명의‘화합물 13’의 HSQC 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 100 MHz).
도 9d는 본 발명의‘화합물 13’의 HMBC 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 100 MHz).
도 9e는 본 발명의‘화합물 13’의 NOESY 스펙트럼을 나타낸 것이다(CD3OD, 400 MHz).
도 9f는 본 발명의‘화합물 13’의 HRESI-TOF-MS 스펙트럼을 나타낸 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어는 단지 예시적인 실시예들을 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도는 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
본 발명은 일관점에서, 하기 화학식 1로 표시되는 신규화합물, 이들의 광학 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018122946287-pat00003
상기 식에서,
R1 및 R3는 각각 독립적으로 히드록시기 또는 쿠마로일기(coumaroyl)이고,
R2는 히드록시기 또는 카페오일기(caffeoyl)이며,
(
Figure 112018122946287-pat00004
)은 단일결합 또는 이중결합을 의미한다.
본 발명의 하기 실시예에서는 다래나무 잎을 이용 메탄올을 가하여 추출과정을 거쳐 수득한 다래잎추출물을 증류수에 현탁하여 n-헥산, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, n-부탄올 순서로 분획하고, 분획물 중 에틸아세테이트 가용성 분획물에 실리카겔 크로마토그래피 및 고성능액체크로마토그래피 등을 추가로 시행하여 분리·정제하였다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물은 항암 또는 항염증 활성과 더불어 미백 활성을 가질 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물은 NF-κB 활성을 억제시킴으로써 항암 또는 항염 효과를 가지며, 멜라닌 생성을 억제시킴으로써 피부 미백 효과를 가질 수 있다.
NF-κB(nuclear factor kappa B; 이하 'NF-κB'라 한다)는 염증유발 사이토카인, 독성화합물, 박테리아 감염, 바이러스감염, 방사선, UV, 활성산소 등의 다양한 외부자극에 의해 활성화되어 세포사멸, 면역반응 및 염증반응 등의 다양한 세포 반응에 관련된 단백질들의 발현을 조절하는 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 이러한 NF-κB는 전사인자로써, p50 단백질과 p65(RelA) 단백질을 포함한 5 종의 단백질의 동종이량체(homodimer) 또는 이종이량체(heterodimer)로 구성되어 있으며, 세포질 내에서 활성 억제단백질인 IκB와 결합하여 불활성화된 상태로 존재한다. 그러나 염증유발 사이토카인, 독성화합물, 박테리아감염, 바이러스감염, 방사선, UV, 활성산소 등의 다양한 외부자극을 통해 IκB 카이네이즈(IκB kinase, IKK)가 활성화되어 NF-κB와 결합되어 있는 IκB를 인산화하고, 그 결과 NF-κB가 IκB로부터 유리된다. 유리된 NF-κB는 핵으로 들어가 다양한 염증 또는 면역반응, 세포증식관련 유전자의 전사인자로 기능을 하게 된다.
이러한, NF-κB(nuclear factor-kappa B)는 악성 전환 및 종양 촉진에 관여하는 유전자 발현을 통해 종양 성장의 촉진, 혈관형성, 전이 및 화학요법제 저항성을 야기한다. NF-κB의 구성적 활성화는 많은 종양에서 규명되었다. 또한 NF-κB는 결장암 세포에서 구성적으로 활성화되어 있다. 산발성 선종 폴립 내 기질 대식세포의 세포핵뿐만 아니라 결장암 세포주 및 인간 종양 표본은 증가된 NF-κB 활성을 나타내었다. 또한 내인성 또는 구성적으로 활성화된 NF-κB는 암세포 내 약물 저항성 유도에 중요함도 보고된 바 있다. 따라서 NF-κB의 활성을 저해할 수 있는 약제는 다양한 암 치료를 위한 화학요법제와 병용될 수 있는 것으로 간주되고 있다.
또한, NF-κB는 염증반응의 중요한 조절인자로 정상상태의 세포에서는 NF-κB 저해 단백질인 IκB와 결합하여 비활성화 상태로 세포질내에 존재하지만, TNF-α 및 LPS 등의 다양한 자극에 의해, IκB 단백질은 인산화되고 분해되며 NF-κB는 활성화되어 핵안으로 이동한다. 핵안으로 이동한 NF-κB는 표적유전자의 전사를 조절하는 DNA 결합 부위(DNA binding sites)에 결합하여, iNOS, COX-2, NO, PGE2,TNF-α및 IL-1등의 염증 매개체와 염증성 사이토카인의 전사를 유도하는 염증반응의 중요한 요소이다.
이에, 본 발명에서는 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물이 NF-κB의 활성을 효과적으로 억제하는 것을 규명하였는바, 상기 화합물은 항암 또는 항염증 용도를 갖는다. 뿐만 아니라, 본 발명의 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물은 멜라닌 생성을 효과적으로 억제할 수 있는바, 미백 용도를 갖는다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물은 다래나무 잎으로부터 추출 및 분리될 수 있다.
상기 화학식 1에 속하는 화합물군 중에 가장 바람직한 화합물로서,
2-O-트랜스-p-쿠마로일 악티니딕 에시드(2-O-trans-p-Coumaroyl actinidic acid); 23-O-트랜스-p-쿠마로일 악티니딕 에시드(23-O-trans-p-Coumaroyl actinidic acid); 23-O-시스-p-쿠마로일 악티니딕 에시드(23-O-cis-p-Coumaroyl actinidic acid); 2-O-트랜스-p-쿠마로일 아시아틱 에시드(2-O-trans-p-Coumaroyl asiatic acid); 3-O-트랜스-p-카페오일 아시아틱 에시드(3-O-trans-p-Caffeoyl asiatic acid); 및 23-O-시스-p-쿠마로일 아시아틱 에시드(23-O-cis-p-Coumaroyl asiatic acid)를 들 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물들은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가 염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산 (lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기의 화학식 1의 구조를 갖는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 화학식 1의 구조를 갖는 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 관점에서, 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항암, 항염증 또는/및 미백용 조성물에 관한 것이다.
상기 조성물은 항암 또는 항염증 용도를 갖는 약제학적 조성물 또는 식품 조성물일 수 있다.
먼저, 본 발명은 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물이 치료효과를 나타낼 수 있는, 상기 암은 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부종양, 후두암, 구인두암, 비강암(부비동)암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 구강암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양,식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장(직장)암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성생식기종양, 음경(요도)암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종,질암, 여성생식기외부암 및 여성요도암 등을 들 수 있되, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 "염증질환"이란 염증유발인자 또는 방사선조사 등 유해한 자극으로 인해 인체 면역체계를 과도하게 항진시켜 대식세포와 같은 면역세포에서 분비되는 TNF-α(tumor necrosis factor-α), IL-1(interleukin-1), IL-6, 프로스타글란딘(prostagladin), 루코트리엔(luecotriene) 또는 산화질소(nitric oxide, NO)와 같은 염증유발물질(염증성 사이토카인)에 의해 유발되는 질환을 말한다.
본 발명에서 "치료"란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미하며, 본원에서 사용된 상기 치료란 용어는 "치료하는"이 상기와 같이 정의될 때 치료하는 행위를 말한다. 따라서 포유동물에 있어서 염증질환의 "치료" 또는 "치료요법"은 하기의 하나 이상을 포함할 수 있다:
(1) 염증질환의 발달을 저지시킴,
(2) 염증질환의 확산을 예방함,
(3) 염증질환을 경감시킴,
(4) 염증질환의 재발을 예방함 및
(5) 염증질환의 증상을 완화함(palliating)
본 발명의 약제학적 조성물이 치료효과를 나타낼 수 있는 염증관련 질환으로는, 관절염, 류머티즘성 관절염, 류마티스성 다발성 근육통, 동맥경화증, 염증성 내장 질병, 궤양성 대장염, 골다공증, 크론(Crohn) 병, 뇌척수염, 수막염, 췌장염, 복막염, 골수염, 뇌염, 뇌막염, 비염, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 골관절염, 통풍, 척추관절염, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 맥관염, 임파구 맥락수막염, 사구체신염, 포도막염, 회장염, 간 염증, 신장 염증, 천식, 통증, 패혈증, 폐혈성 쇼크, 국소 빈혈, 궤양, 다중경화증, 경화증, 출혈성쇼크, 아나필락틱 쇼크, 화상, 감염, 박테리아성 감염, 비루스성 감염, 진균성 감염 및 기생성감염, 건선, 아토피성피부염, 레이슈마니아증, 주혈흡충증, 혈액투석증, 발작, 심폐 혈관이식, 국소 빈혈, 재환류 질환, 혈색소증, 혈색소병증, 당뇨병, 알츠하이머(Alzheimer) 병, 파킨슨(Parkinson) 병, 타가이식거부증 및 자가면역질환 등을 들 수 있되, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물로서 이러한 유효성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 본 발명의 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 조성물에 1 내지 1000μM의 농도로 포함될 수 있으며, 또한 본 발명의 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 조성물 총 중량에 대하여 0.1 ~ 95중량%로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명은 암 또는 염증질환 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다. 상기한 화합물을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 암 또는 염증질환의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한 용도로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 암 또는 염증질환의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "치료상 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약제학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 치료방법에 있어서, 성인의 경우, 본 발명의 화합물을 1일 1회 내지 수회 투여시, 0.01㎎/kg~250㎎/kg의 용량으로 투여할 수 있으나, 특별히 그 용량을 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 치료방법에서 본 발명의 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 종래 알려진 항암제 또는 항염증제를 함께 제제화하거나 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 식품 조성물일 수 있는데, 이러한 식품 조성물은 유효성분인 상기 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.
또한, 상기 식품 조성물은 유효성분인 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 본 발명의 유효성분인 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 식용가능한 식물로부터 추출된 소재로서 화학약품과 같은 부작용은 거의 없으므로 항암 또는 항염증 기능성 부여를 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있다.
즉, 본 발명의 식품 조성물은 암 또는 염증질환의 예방 또는 개선을 위한 기능성 식품 조성물로서 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 또는 염증질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 건강기능식품은 암 또는 염증질환의 예방 또는 개선을 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
본 발명에서 “건강기능식품”이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 “식품 첨가물 공전”에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한, 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다.
캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분인 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다.
과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 건강기능식품은 하기 실시예에서도 확인한 바와 같이 우수한 NF-κB 활성 어제 효과를 갖는바, 암 또는 염증질환의 예방 또는 개선에 효과적이다.
상기 건강기능식품은 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항염 활성 및 미백 활성을 갖는 화장료 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물은 NF-κB 활성을 억제시킴으로써 항염 효과를 가지며, 멜라닌 생성을 억제시킴으로써 피부 미백 효과를 갖는바, 항염증 및 미백용 기능성 소재로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서 상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물은 화장료 조성물에 0.001 내지 10000 μg/ml의 농도로 포함될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물을 첨가할 수 있는 제품으로는, 예를 들어, 수렴화장수, 유연화장수, 영양화장수, 각종크림, 에센스, 팩, 파운데이션 등과 같은 화장품류와 클렌징, 세안제, 비누, 트리트먼트, 미용액 등이 있다.
본 발명의 화장료 조성물의 구체적인 제형으로서는 유연 화장수, 젤, 수용성 리퀴드, 밀크로션, 영양크림, 마사지 크림, 에센스, 수중유 형 에멀젼, 유중수 형 에멀젼, 페이스크성 무수 생성물, 고체 무수 생성물, 소구체를 사용한 수성 상에서의 오일 분산물, 이온성 지질 소포체, 비이온성 지질 소포체, 연고, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩, 보디오일, 수중유 형 메이크업베이스, 유중수 형 메이크업베이스, 파운데이션, 스킨커버, 립스틱, 립그로스, 페이스파우더, 투웨이케익, 아이섀도우, 마스카라, 치크칼라 및 아이브로우펜슬류로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종의 제형을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 유효성분(상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염)의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.00001-40중량%이며, 바람직하게는 0.0005-40%이며, 보다 바람직하게는 0.0005-20중량%이다. 상기 유효성분의 함량이 0.00001중량% 미만이면 피부 미백 효과가 크게 감소되고, 20중량%를 초과하는 경우에는 피부 자극을 초래할 수 있으며, 제형상의 문제점이 발생할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화장료 조성물은 유효성분(상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염)을 나노리포좀 내부에 함유시켜 안정화하여 제형화할 수도 있다. 상기 유효성분을 나노리포좀 내부에 함유시키면, 유효성분이 안정화되어 제형화시 침전형성, 변색, 변취 등의 문제점을 해결할 수 있으며, 성분의 용해도 및 경피흡수율을 높일 수 있어 상기 추출물로부터 기대되는 효능을 최대로 발현시킬 수 있다.
본 발명에서 나노리포좀은 통상적인 리포좀의 형태를 갖는 것으로서 평균 입자 지름이 10~500nm인 리포좀을 의미한다. 본 발명의 바람직한 구현 예에 따르면, 나노리포좀의 평균 입자 지름은 50~300nm이며, 더욱 바람직하게는 100~200nm이다. 나노리포좀의 평균 입자 지름이 500nm를 초과하는 경우에는 본 발명에서 달성하고자 하는 기술적 효과 중 피부침투의 개선 및 제형 안정성의 개선이 매우 미약하다.
본 발명에 따라 상기 추출물을 안정화하는데 사용되는 나노리포좀은 폴리올, 유성성분, 계면활성제, 인지질, 지방산 및 물을 포함하는 혼합물에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 나노리포좀에 이용되는 폴리올은 특히 제한되지 않으며, 바람직하게는 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 글리세린, 메틸프로판디올, 이소프로필렌글리콜, 펜틸렌글리콜, 에리스리톨, 자일리톨, 솔비톨 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상이다. 그 사용량은 나노리포좀 총 중량에 대하여 10~80중량%, 바람직하게는 30~70중량%이다.
본 발명의 나노리포좀의 제조에 이용되는 유성(oil) 성분은 당업계에 공지된 다양한 오일이 이용될 수 있으며, 바람직하게는 헥사데칸 및 파라핀 오일과 같은 하이드로카본계 오일, 에스테르계의 합성오일, 디메치콘 및 사이크로메치콘계와 같은 실리콘 오일, 해바라기유, 옥수수유, 대두유, 아보카도유, 참깨유 및 어유와 같은 동식물성 오일, 에톡시레이티드 알킬에테르계오일, 프로폭시레이티드 알킬에테르계오일, 피토스핑고신, 스핑고신 및 스핑가닌과 같은 스핑고노이드 지질, 세레브로사이드 콜레스테롤, 시토스테롤 콜레스테릴설페이트, 시토스테릴설페이트, C10-40 지방알콜 및 이의 혼합물이다. 그 사용량은 나노리포좀 총 중량에 대하여1.0~30.0중량%일 수 있으며, 바람직하게는 3.0~20.0중량%이다.
본 발명의 나노리포좀의 제조에 이용되는 계면활성제는 당업계에 공지된 어떠한 것도 사용할 수 있다. 예를 들어, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 양성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제가 사용될 수 있다. 바람직하게는 음이온성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제이다. 음이온성 계면활성제의 구체적인 예는 알킬아실글루타메이트, 알킬포스페이트, 알킬락틸레이트, 디알킬포스페이트 및 트리알킬포스페이트를 포함한다. 비이온성 계면활성제의 구체적인 예는 알콕시레이티드 알킬에테르, 알콕시레이티드 알킬에스테르, 알킬폴리글리코사이드, 폴리글리세릴에스테르 및 슈가에스테르를 포함한다. 특히 바람직한 계면활성제는 비이온성 계면활성제에 속하는 폴리솔베이트류이다. 그 사용량은 나노리포좀 총 중량에 대하여 0.1~10중량%일 수 있으며, 바람직하게는 0.5~5.0중량%이다.
본 발명의 나노리포좀의 제조에 이용되는 또 다른 성분인 인지질은 양쪽친화성 지질이 이용되며, 천연 인지질(예를 들어, 난황 레시틴 또는 대두 레시틴, 스핑고마이엘린) 및 합성 인지질(예를 들어, 디팔미토일포스파티딜콜린 또는 수첨 레시틴)을 포함하며, 바람직하게는 레시틴이다. 특히, 대두 또는 난황에서 추출한 천연 유래의 불포화 레시틴 또는 포화 레시틴이 바람직하다. 통상적으로 천연 유래의 레시틴은 포스파티딜콜린의 양이 23~95%, 그리고 포스파디딜에탄올아민의 양이 20% 이하이다. 본 발명의 나노리포좀의 제조에 있어서, 인지질의 사용량은 나노리포좀 총 중량에 대하여 0.5~20.0중량%이며, 바람직하게는 2.0~8.0중량%이다.
본 발명의 나노리포좀 제조에 이용되는 지방산은 고급 지방산으로서, 바람직하게는 C12-22 알킬 체인의 포화 또는 불포화 지방산으로서, 예컨대, 라우린산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아린산, 올레산 및 리놀레산을 포함한다. 그 사용량은 나노리포좀 총 중량에 대하여 0.05~3.0중량%일 수 있으며, 바람직하게는 0.1~1.0중량%이다.
본 발명의 나노리포좀의 제조에 이용되는 물은 일반적으로 탈이온화된 증류수이며, 그 사용량은 나노리포좀 총 중량에 대하여 5.0~40중량%일 수 있다.
나노리포좀의 제조는 당업계에 공지된 다양한 방법을 통해 이루어질 수 있으나, 가장 바람직하게는 상기 성분들을 포함하는 혼합물을 고압 호모게나이저에 적용하여 제조된다. 고압 호모게나이저에 의한 나노리포좀의 제조는 소망하는 입자 크기에 따라 다양한 조건(예: 압력, 횟수 등)으로 실시할 수 있으며, 바람직하게는 600~1200bar의 압력 하에서 1~5회 고압 호모게나아저를 통과하도록 하여 나노리포좀을 제조할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물을 단독 또는 중복 도포하여 사용하거나, 본 발명 이외의 다른 화장료 조성물과 중복 도포하여 사용할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 항염증 및 미백 효과가 우수한 화장료 조성물은 통상적인 사용방법에 따라 사용될 수 있으며, 사용자의 피부 상태 또는 취향에 따라 그 사용횟수를 달리할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 >
실험 재료
본 실험에서 사용된 다래잎은 2016년 대한민국 전라남도 광양의 농장으로부터 수득하였다.
기기 및 시약
○ 기기
Polarimeter : JASCO DIP-1000 polarimeter (Tokyo, Japan)
IR : JASCO FT-IR 4100 (Tokyo, Japan)
UV: JASCO UV-550 (Tokyo, Japan)
ESI-MS: LCQ Fleet Ion Trap MS (Thermo Scientific, USA)
High Resolution ESI TOF Mass Spectrometer : maXis 4G (Bruker, Germany)
1D-NMR (1H-, 13C-NMR)과 2D-NMR (COSY, HMQC, HMBC, NOESY) : BRUKER (AVANCE III 400 MHz, AVANCE 500 MHz, Germany)
1D-NMR (1H-, 13C-NMR, DEPT)과 2D-NMR (COSY, HMQC, HMBC, NOESY) : BRUKER (AVANCE III HD 700 MHz, AVANCE III HD 800 MHz, AVANCE II HD 900 MHz,, Germany)
Rotary vacuum evaprator: IKA RV10 (IKA, Germany)
Low Temp. Circulator: EYELA CA-1100 (Tokyo Rikakikai Co., Ltd., Japan)
UV lamp detector (254 nm, 365 nm) : UVGL-25 (UVP. INC. San Gabriel, CA 91778 USA)
Vacuum Dry Oven: VO-10X (JEIO TECH. Co., Ltd, Korea)
Vacuum Pump: GLD-050 (Sinku Kiko Co., Ltd.)
Cold Trap Bath: CTB-10 (JEIO TECH. Co., Ltd, Korea)
Semi-prep HPLC: Waters HPLC system (USA), 515 HPLC Pump, Waters 996 Photodiode-array detector, Column: Phenomenex Gemini-NX 5μ C18 110A (150×10mm, USA), Software: Empower system
○ Column Chromatography
Silica gel (200-400 Mesh, Fisher Scientific)
Diaion HP-20P (Mitsubishi Kasei. Chemical Co., Japan)
Lichroprep RP-18 (40~63 μm, Merck, Germany)
Kieselgel 60 F254 plate (0.2 mm, Merck, USA)
Spray reagent: 10% Vanilline-H2SO4 및 10% H2SO4 (in EtOH)
기타 본 실험의 시약 및 용매는 분석용 특급 또는 1급 시약을 사용하였고, HPLC용 용매는 HPLC grade를 사용하였다.
< 실시예 1>
본 발명의 다래나무 잎 유래 신규화합물 분리
<1-1> 추출 및 용매분획
건조된 다래잎 4.0 kg을 80% MeOH 약 30 L씩 상온에서 2번 추출하여 얻은 여액을 회전감압농축하여 용매가 제거된 다래잎추출물 (350 g)을 얻고, 이를 증류수에 현탁하여 n-Hex, CH2Cl2, EtOAc, n-BuOH 순서로 분획하여, n-Hex 분획 (27.1 g), CH2Cl2 분획 (24.1 g), EtOAc 분획 (24.4 g), n-BuOH 분획 (90 g)을 얻었다. 추출 및 분획 과정은 도 1에서 자세히 나타내었다.
<1-2> 성분 분리
먼저, EtOAc 가용성 분획물 (24.4 g)에 대하여 silca gel C.C. (100% CH2Cl2 → 100% MeOH, step gradient) 를 이용하여 11개의 분획 (AALE1-AALE11) 을 얻었다. 그 중, E4 (2.5 g)을 RP-silica gel이 충진된 MPLC를 이용하여 MeOH을 5%에서 100%로 증가시키며 용출분획하여 6개의 소분획 (E4A-E4F)으로 나누고, E4F에 대하여 Sephadex LH-20 C.C. 를 100% MeOH로 진행하여 E4F1와 E4F2를 얻었다. E4F1을 semi-preparative HPLC (MeCN : H2O = 55 : 45)로 진행하여 화합물 3, 화합물 4, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 10, 화합물 15를 분리하였다. E4F2을 semi-preparative HPLC (MeCN : H2O = 60 : 40)로 진행하여 화합물 14를 분리하였다.
E6 (3.2 g)을 RP-silica gel이 충진된 MPLC를 이용하여 MeOH을 5%에서 100%로 증가시키며 용출분획하여 8개의 소분획 (E6A-E6H)으로 나누고, 그 중 E6H에 대하여 Sephadex LH-20 C.C. 를 100% MeOH로 진행하여 E6H1를 얻었고, 이를 semi-preparative HPLC (MeCN : H2O = 50 : 50)로 진행하여 화합물 2, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 9, 화합물 11-13을 분리하였다.
E7 (2.6 g)을 RP-silica gel이 충진된 MPLC를 이용하여 MeOH을 10%에서 100%로 증가시키며 용출분획하여 9개의 소분획 (E7A-E7I)으로 나누고, 그 중 E7I에 대하여 Sephadex LH-20 C.C. 를 100% MeOH로 진행하여 E7I1을 얻고, 이를 semi-preparative HPLC (MeCN : H2O = 50 : 50)을 통하여 화합물 1을 분리하였다
자세한 성분 분리 과정은 도 2에서 나타내었다.
< 실시예 2>
본 발명의 다래나무 잎 유래 신규화합물의 물리화학적 성상 및 분광학적 데이터를 통한 구조동정
<2-1> 화합물 1
화합물 (1): White amorphous powder; ESIMS m/z 971 [2M-H]-; 1H-NMR (500 MHz, CD3OD), 하기 표 1 참조.
화합물 1은 white amorphous powder로 분리, 정제되었으며, ESI-MS (m/z 971 [2M-H]-)로부터 분자량은 486으로 예상하였다.
1H-NMR spectrum에서 4개의 3차 methyl group [δH 1.20 (3H, s, H-27), 1.07 (3H, s, H-25), 0.87 (3H, s, H-26), 0.72 (3H, s, H-24)], 1개의 2차 methyl group [δH 1.04 (3H, d, J = 6.5 Hz, H-29)], 2개의 oxymethine group [δH 3.72 (1H, ddd, J = 11.5, 9.5, 4.5 Hz, H-2), 3.38 (1H, d, 9.5 Hz, H-3)], 1개의 oxygenated methylene group [δH 3.54 (1H, d, J = 11.0 Hz, H-23a), 3.29 (1H, d, J = 11.0 Hz, H-23b)], 1개의 olefin group [δH 5.29 (1H, t, J = 3.5 Hz, H-12)]과 1개의 exo-methylene group [δH 4.71 (1H, br s, H-30), 4.66 (1H, br s, H-30)]으로 나타나는 proton peak들을 각각 확인하여, 1은 triterpene의 모핵을 갖는 화합물임을 예상하였다. 또한, δH 2.29 (1H, d, J = 12.0 Hz, H-18)와 29번 methyl group이 doublet을 띄는 현상으로부터 19번에 methine group이 존재함을 확인하였고, 위의 결과들을 토대로 20번, 30번이 double bond를 이룬 ursane계열 triterpene으로 예상하였다. 이상의 기기분석 결과와 문헌을 토대로 화합물 1은 'actinidic acid'로 구조동정하였다.
화합물 1 의 1H-NMR 스텍트럼 데이터(CD3OD, 500 MHz)
Carbon 1H
2 3.72 (ddd, 11.5, 9.5, 4.5)
3 3.38 (d, 9.5)
9 2.00 (dd, 9.0, 5.5)
12 5.29 (t, 3.5)
18 2.29 (d, 12.0)
23 3.54 (d, 11.0)
3.29 (d, 11.0)
24 0.72 (s)
25 1.07 (s)
26 0.87 (s)
27 1.20 (s)
29 1.04 (d, 6.5)
30 4.71 (br s)
4.66 (br s)
2' -
3' -
5' -
6' -
7' -
8' -
<2-2> 화합물 2
화합물 (2): White amorphous powder; [
Figure 112018122946287-pat00005
]
Figure 112018122946287-pat00006
28.1°(c 0.02, MeOH); IR (KBr) nmax 3413, 1668 cm-1; ESIMS m/z 655 [M+Na]+; HRESIMS m/z 655.3605 ([M+Na]+ calcd. for C39H52NaO7 655.3611); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) and 13C-NMR (100 MHz, CD3OD), 하기 표 2 참조.
화합물 2는 white amorphous powder로 분리, 정제되었으며, ESI-MS spectrum으로부터 분자량피크인 m/z 655 [M+Na]+와 HRESI-TOF-MS로부터 m/z 655.3605 (calcd. for C39H52NaO7 655.3611) 분자량피크를 통해 화합물 2는 C39H52O7의 분자식을 가진다는 것을 확인하였고, UV spectrum에서 최고흡수파장은 220, 326 nm에서 나타났다.
1H-NMR, 13C-NMR spectrum에서 4개의 3차 methyl group [δH 1.20 (3H, s, H-27), 1.14 (3H, s, H-25), 0.86 (3H, s, H-26), 0.76 (3H, s, H-24); δC 22.6 (C-27), 16.1 (C-25), 16.4 (C-26), 12.5 (C-24)], 1개의 2차 methyl group [δH 1.00 (3H, d, J = 6.0 Hz, H-29); δC 15.4 (C-29)], 2개의 oxymethine group [δH 5.13 (1H, ddd, J = 11.2, 10.0, 4.8 Hz, H-2), 3.33 (1H, d, 10.0 Hz, H-3); δC 72.7 (C-2), 73.2 (C-3)], 1개의 oxygenated methylene group [δH 3.71 (1H, d, J = 10.8 Hz, H-23a), 3.54 (1H, d, J = 10.8 Hz, H-23b); δC 64.1 (C-23)], 1개의 olefin group [δH 5.25 (1H, br s, H-12); δC 138.2 (C-13), 125.4 (C-12)]과 1개의 exo-methylene group [δH 4.67 (1H, br s, H-30), 4.61 (1H, br s, H-30); δC 153.2 (C-20), 103.8 (C-30)], 1개의 methine group [δH 2.26 (1H, d, J = 12.4 Hz, H-18)]으로부터 2는 actinidic acid를 모핵으로 하는 구조임을 확인하였다. 또한, trans-coumaroyl group [δH 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-2', 6'), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-3', 5'), 7.63 (1H, d, J = 16.0 Hz, H-7'), 6.36 (1H, d, J = 16.0 Hz, H-8'); δC 125.9 (C-1'), 129.7 (C-2', 6'), 115.4 (C-3', 5'), 159.8 (C-4'), 144.8 (C-7'), 114.5 (C-8'), 167.9 (C-9')]의 존재를 확인하였고, 그 결합위치는 H-2 [δH 5.13 (1H, ddd, J = 11.2, 10.0, 4.8 Hz, H-2)]가 저자장영역에 나타나는 현상을 통해 2번위치로 확인하였다. NOESY spectrum을 통해 H2/H25, H2/H24, H3/H23의 correlation을 확인하여 triterpene모핵에 존재하는 입체구조를 밝혔다. 이상의 기기분석 결과를 토대로 화합물 2의 구조를 규명하였고, 이는 천연에서 처음으로 보고되는 물질로서 ‘2-O-trans-p-coumaroyl actinidic acid’로 명명하였다.
결과 데이터는 도 3a 내지 3f에서 자세히 나타내었으며, ‘화합물 2’의 화학구조는 하기 화학식 2로 표시하였다.
Figure 112018122946287-pat00007
화합물 2 의 1H 및 13C-NMR 스텍트럼 데이터(CD3OD, 400 MHz)
Carbon No. 1H 13C Carbon No. 1H 13C
1 1.71 (m) 48.9 1' - 125.9
2 5.13 (ddd, 11.2, 10.0, 4.8) 72.7 2' 7.46 (d, 8.8) 129.7
3 3.33 (d, 10.0) 73.2 3' 6.80 (d, 8.8) 115.4
4 - 43.6 4' - 159.8
5 1.40 (m) 46.4 5' 6.80 (d, 8.8) 115.4
6 1.53 (m)
1.39 (m)		 17.6 6' 7.46 (d, 8.8) 129.7
7 1.54 (m)
1.35 (m)		 31.9 7' 7.63 (d, 16.0) 144.8
8 - 39.4 8' 6.36 (d, 16.0) 114.5
9 2.07 (dd, 12.0, 4.4) 43.2 9' - 167.9
10 - 37.8
11 2.25 (m)
1.77 (m)		 23.9
12 5.25 (br s) 125.4
13 - 138.2
14 - 43.0
15 1.97 (m)
1.16 (m)		 27.8
16 1.99 (m)
1.94 (m)		 23.0
17 - 42.0
18 2.26 (d, 12.4) 55.2
19 2.40 (m) 37.1
20 - 153.2
21 2.34 (m)
2.20 (m)		 32.1
22 1.85 (m)
1.62 (m)		 39.0
23 3.71 (d, 10.8)
3.54 (d, 10.8)		 64.1
24 0.76 (s) 12.5
25 1.14 (s) 16.1
26 0.86 (s) 16.4
27 1.20 (s) 22.6
28 - 179.8
29 1.00 (d, 6.0) 15.4
30 4.67 (br s)
4.61 (br s)		 103.8
<2-3> 화합물 4
화합물 (4): White amorphous powder; ESIMS m/z 631 [M-H]-; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD), 하기 표 3 참조.
화합물 4는 white amorphous powder로 분리, 정제되었으며, ESI-MS (m/z 631 [M-H]-)로부터 분자량을 632으로 예상하였다.
1H-NMR spectrum을 통해 화합물 4 역시 actinidic acid를 모핵으로 하는 화합물로서 2와 유사함을 확인하였다. 다만, 화합물 2와 달리 cis-coumaroyl group [δH 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-2', 6'), 6.74 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-3', 5'), 6.89 (1H, d, J = 12.8 Hz, H-7'), 5.84 (1H, d, J = 12.8 Hz, H-8')]이 존재하는 것을 cis-olefin group의 특징적인 Jvalue를 통해 확인하였다. 또한, H-3 [δH 4.93 (1H, d, J = 10.0 Hz, H-3)]이 저자장영역으로 이동하게 된 현상이 관찰되었고 이로부터 acitinidic acid의 3번위치에 cis-coumaroyl group이 결합되었을 것임을 확인하였다. 이상의 기기분석 결과와 문헌을 토대로 화합물 4는 ‘3-O-cis-p-coumaroyl actinidic acid’로 구조동정하였다.
화합물 4의 1H-NMR 스펙트럼 데이타(CD3OD, 400 MHz)
Carbon 1H
2 3.89 (ddd, 11.6, 10.0, 4.8)
3 4.93 (d, 10.0)
9 2.05 (dd, 12.0, 4.8)
12 5.28 (t, 3.6)
18 2.27 (d, 12.0)
23 3.27 (d, 12.0)
2.98 (d, 12.0)
24 0.67 (s)
25 1.07 (s)
26 0.86 (s)
27 1.21 (s)
29 1.02 (d, 6.0)
30 4.68 (br s)
4.63 (br s)
2' 7.67 (d, 8.8)
3' 6.74 (d, 8.8)
5' 6.74 (d, 8.8)
6' 7.67 (d, 8.8)
7' 6.89 (d, 12.8)
8' 5.84 (d, 12.8)
<2-4> 화합물 5
화합물 (5): White amorphous powder; [
Figure 112018122946287-pat00008
]
Figure 112018122946287-pat00009
-168.3°(c 0.03, MeOH); IR (KBr) nmax 3405, 1664 cm-1; ESIMS m/z 655 [M+Na]+; HRESIMS m/z 655.3605 ([M+Na]+ calcd. for C39H52NaO7 655.3611); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) and 13C-NMR (100 MHz, CD3OD), 하기 표 4 참조.
‘화합물 5’는 white amorphous powder 로 분리, 정제되었으며, ESI-MS spectrum으로부터 분자량피크인 m/z 655 [M+Na]+와 HRESI-TOF-MS로부터 m/z 655.3605 (calcd. for C39H52NaO7 655.3611) 분자량피크를 통해 화합물 5는 C39H52O7의 분자식을 가진다는 것을 확인하였고, UV spectrum에서 최고흡수파장은 226, 312 nm에서 나타났다. 1H-NMR, 13C-NMR spectrum을 통해 화합물 5는 actinidic acid와 trans-coumaroyl group을 가진 화합물로서 화합물 2와 유사함을 확인하였다. 다만, 화합물 2와 달리 H-23 [δH 4.13 (1H, d, J = 11.6 Hz, H-23a), 4.03 (1H, d, J = 11.6 Hz, H-23b)]이 저자장영역으로 이동하게 된 현상이 관찰되어 acitinidic acid의 23번위치에 trans-coumaroyl group이 결합되었을 것임을 예상하였고, HMBC spectrum을 통해 H23/C9' 의 correlation이 관찰되어 이를 확인하였다. 이상의 기기분석 결과를 토대로 화합물 5의 구조를 규명하였고, 이는 천연에서 처음으로 보고되는 물질로서 ‘23-O-trans-p-coumaroyl actinidic acid’로 명명하였다.
결과 데이터는 도 4a 내지 4f에서 자세히 나타내었으며, ‘화합물 5’의 화학구조는 하기 화학식 3으로 표시하였다.
Figure 112018122946287-pat00010
화합물 5의 1H 및 13C-NMR 스펙트럼 데이타(CD3OD, 400 MHz)
Carbon No. 1H 13C Carbon No. 1H 13C
1 1.67 (m) 47.8 1' - 125.6
2 3.73 (ddd, 11.2, 9.6, 4.4) 67.9 2' 7.45 (d, 8.8) 129.8
3 3.38 (d, 9.6) 76.4 3' 6.81 (d, 8.8) 115.5
4 - 42.5 4' - 159.9
5 1.30 (m) 47.5 5' 6.81 (d, 8.8) 115.5
6 1.69 (m)
1.47 (m)		 17.9 6' 7.45 (d, 8.8) 129.8
7 1.54 (m)
1.35 (m)		 32.5 7' 7.64 (d, 16.0) 145.2
8 - 39.7 8' 6.34 (d, 16.0) 113.7
9 2.01 (dd, 12.0, 4.0) 46.8 9' - 167.5
10 - 37.6
11 2.20 (m)
1.72 (m)		 23.9
12 5.27 (t, 3.6) 125.5
13 - 138.1
14 - 39.4
15 1.91 (m)
1.10 (m)		 27.7
16 2.00 (m)
1.97 (m)		 23.1
17 - 42.0
18 2.25 (d, 12.4) 55.2
19 2.36 (m) 37.0
20 - 153.1
21 2.31 (m)
2.20 (m)		 31.9
22 1.83 (m)
1.61 (m)		 39.0
23 4.13 (d, 11.6)
4.03 (d, 11.6)		 65.1
24 0.81 (s) 12.4
25 1.07 (s) 16.2
26 0.85 (s) 16.4
27 1.10 (s) 22.5
28 - 179.6
29 0.99 (d, 6.4) 15.3
30 4.67 (br s)
4.62 (br s)		 103.8
<2-5> 화합물 6
화합물 (6): White amorphous powder; [
Figure 112018122946287-pat00011
]
Figure 112018122946287-pat00012
37.3°(c 0.02, MeOH); IR (KBr) nmax 3401, 1656 cm-1; ESIMS m/z 655 [M+Na]+; HRESIMS m/z 655.3605 ([M+Na]+ calcd. for C39H52NaO7 655.3611); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) and 13C-NMR (100 MHz, CD3OD), 하기 표 5 참조.
화합물 6은 white amorphous powder 로 분리, 정제되었으며, ESI-MS spectrum으로부터 분자량피크인 m/z 655 [M+Na]+와 HRESI-TOF-MS로부터 m/z 655.3605 (calcd. for C39H52NaO7 655.3611) 분자량피크를 통해 화합물 6은 C39H52O7의 분자식을 가진다는 것을 확인하였고, UV spectrum에서 최고흡수파장은 218, 307 nm에서 나타났다.
1H-NMR, 13C-NMR spectrum을 통해 화합물 6 역시 actinidic acid를 모핵으로 하는 화합물로서 2와 유사함을 확인하였다. 다만, 화합물 2와 달리 cis-coumaroyl group [δH 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-2', 6'), 6.75 (2H, d, J = 8.8 Hz, H-3', 5'), 6.87 (1H, d, J = 12.8 Hz, H-7'), 5.79 (1H, d, J = 12.8 Hz, H-8'); δC 126.3 (C-1'), 132.0 (C-2'), 114.6 (C-3'), 158.7 (C-4'), 114.6 (C-5'), 132.0 (C-6'), 142.8 (C-7'), 115.3 (C-8'), 167.0 (C-9')]이 존재하는 것을 cis-olefin group의 특징적인 Jvalue를 통해 확인하였다. 또한, H-23 [δH 4.04 (2H, s, H-23)]이 저자장영역으로 이동하게 된 현상이 관찰되었고 이로부터 acitinidic acid의 23번 위치에 cis-coumaroyl group이 결합되었을 것임을 확인하였다. 이상의 기기분석 결과를 토대로 화합물 6의 구조를 규명하였고, 이는 천연에서 처음으로 보고되는 물질로서 ‘23-O-cis-p-coumaroyl actinidic acid’로 명명하였다.
결과 데이터는 도 5a 내지 5f에서 자세히 나타내었으며, ‘화합물 6’의 화학구조는 하기 화학식 4로 표시하였다.
Figure 112018122946287-pat00013
화합물 6의 1H 및 13C-NMR 스펙트럼 데이타(CD3OD, 400 MHz)
Carbon No. 1H 13C Carbon No. 1H 13C
1 1.94 (m) 46.6 1' - 126.3
2 3.68 (ddd, 11.2, 9.6, 4.4) 68.0 2' 7.60 (d, 8.8) 132.0
3 3.27 (d, 9.6) 76.3 3' 6.75 (d, 8.8) 114.6
4 - 42.3 4' - 158.7
5 1.10 (m) 47.2 5' 6.75 (d, 8.8) 114.6
6 1.39 (m) 17.7 6' 7.60 (d, 8.8) 132.0
7 1.18 (m)
0.90 (m)		 32.5 7' 6.87 (d, 12.8) 142.8
8 - 39.0 8' 5.79 (d, 12.8) 115.3
9 1.94 (dd, 12.0, 4.0) 46.6 9' - 167.0
10 - 37.5
11 2.18 (m)
1.69 (m)		 23.9
12 5.23 (t, 3.2) 125.3
13 - 138.3
14 - 39.3
15 2.17 (m)
0.90 (m)		 27.5
16 2.00 (m)
1.97 (m)		 23.1
17 - 42.0
18 2.24 (d, 12.4) 55.1
19 2.36 (m) 37.5
20 - 153.2
21 2.36 (m)
2.20 (m)		 32.0
22 2.36 (m)
1.68 (m)		 37.1
23 4.04 (2H, s) 65.1
24 0.78 (s) 12.5
25 1.02 (s) 16.2
26 0.80 (s) 16.4
27 0.97 (s) 22.6
28 - 178.5
29 0.99 (d, 6.0) 15.3
30 4.67 (br s)
4.62 (br s)		 103.8
<2-6> 화합물 7
화합물 (7): White amorphous powder; ESIMS m/z 971 [2M-H]-; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD), 하기 표 6 참조.
화학물 7은 white amorphous powder로 분리, 정제되었으며, ESI-MS (m/z 971 [2M-H]-)로부터 분자량을 486으로 예상하였다.
1H-NMR spectrum을 통해 7은 4개의 3차 methyl group, 1개의 2차 methyl group, 2개의 oxymethine group, 1개의 oxymethylene group, 1개의 olefin group과 1개의 exo-methylene group을 확인하여 actinidic acid와 구조적 유사함을 확인하였다. 다만, H-2와 H-3간의 Jvalue가 2.4 Hz를 나타나내는 현상으로부터 actinidic acid (J = 9.5 Hz)와 달리 입체구조적 이성질체임을 예상하였다. 이상의 기기분석 결과와 문헌)을 토대로 화합물 7은 ‘2α,3α,23-trihydroxyursa-12,20(30)-dien-28-oic acid’로 구조동정하였다.
화합물 7의 1H-NMR 스펙트럼 데이타(CD3OD, 400 MHz)
Carbon 1H
2 3.88 (ddd, 12.0, 4.4, 2.4)
3 3.60 (d, 2.4)
9 1.99 (dd, 8.8, 3.6)
12 5.27 (t, 3.6)
18 2.27 (d, 12.4)
23 3.53 (d, 11.2)
3.39 (d, 11.2)
24 0.78 (s)
25 1.03 (s)
26 0.85 (s)
27 1.20 (s)
29 1.01 (d, 6.0)
30 4.68 (br s)
4.63 (br s)
2' -
3' -
5' -
6' -
7' -
8' -
<2-7> 화합물 8
화합물 (8): White amorphous powder; [
Figure 112018122946287-pat00014
]
Figure 112018122946287-pat00015
20.5° (c 0.02, MeOH); IR (KBr) nmax 3405, 1670 cm-1; ESIMS m/z 507 [M+Na]+; HRESIMS m/z 507.3081 ([M+Na]+ calcd. for C30H44NaO5 507.3086); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) and 13C-NMR (100 MHz, CD3OD), 하기 표 7 참조.
화학물 8은 white amorphous powder로 분리, 정제되었으며, ESI-MS spectrum으로부터 분자량피크인 m/z 507 [M+Na]+와 HRESI-TOF-MS로부터 m/z 507.3081 (calcd. for C30H44NaO5 507.3086) 분자량피크를 통해 화합물 8은 C30H44O5의 분자식을 가진다는 것을 확인하였고, UV spectrum에서 최고흡수파장은 218 nm에서 나타났다.
1H-NMR, 13C-NMR spectrum에서 4개의 3차 methyl group [δH 1.17 (3H, s, H-27), 1.05 (3H, s, H-25), 0.89 (3H, s, H-26), 0.79 (3H, s, H-24); δC 21.9 (C-27), 16.1 (C-25), 16.6 (C-26), 16.2 (C-24)], 1개의 2차 methyl group [δH 1.10 (3H, d, J = 6.0 Hz, H-29); δC 14.5 (C-29)], 2개의 oxymethine group [δH 3.89 (1H, ddd, J = 12.0, 4.4, 2.4 Hz, H-2), 3.61 (1H, d, J = 2.4 Hz, H-3); δC 65.8 (C-2), 77.4 (C-3)], 1개의 oxymethylene group [δH 3.53 (1H, d, J = 10.8 Hz, H-23a), 3.40 (1H, d, J = 10.8 Hz, H-23b); δC 69.8 (C-23)], 2개의 olefin group [δH 5.25 (1H, br s, H-12); δC 138.2 (C-13), 125.4 (C-12), δH 6.17 (1H, d, J = 9.6 Hz, H-21), 5.59 (1H, d, J = 9.6 Hz, H-22); δC 131.9 (C-23), 130.1 (C-22)]과 1개의 exo-methylene group [δH 4.95 (1H, br s, H-30), 4.84 (1H, br s, H-30); δC 148.3 (C-20), 109.4 (C-30)] 으로부터 8은 actinidic acid와 유사한 구조를 가지지만 한 쌍의 olefin group이 추가되었음을 예상하였다. HMBC spectrum에서 H21/C30, H22/C20, H22/C28의 correlation을 확인하여 추가된 olefin group의 위치를 확인하였다. H-2와 H-3의 Jvalue가 2.4 Hz인 것과 NOESY spectrum에서 H2/H3의 correlation을 통해 triterpene 모핵의 입체구조를 밝혔다. 이상의 기기분석 결과를 토대로 화합물 8의 구조를 2α,3α,23-trihydroxyursa-12,20(30),21-trien-28-oic acid로 규명하였고, 이는 천연에서 처음으로 보고되는 물질로서 ‘Isodehydroactinidic acid’로 명명하였다.
결과 데이터는 도 6a 내지 6f에서 자세히 나타내었으며, ‘화합물 8’의 화학구조는 하기 화학식 5로 표시하였다.
Figure 112018122946287-pat00016
화합물 8의 1H 및 13C-NMR 스펙트럼 데이타(CD3OD, 400 MHz)
Carbon No. 1H 13C Carbon No. 1H 13C
1 1.97 (m) 47.3 1' - -
2 3.89 (ddd, 12.0, 4.4, 2.4) 65.8 2' - -
3 3.61 (d, 2.4) 77.4 3' - -
4 - 41.1 4' - -
5 1.55 (m) 42.9 5' - -
6 1.38 (m) 17.6 6' - -
7 1.64 (m)
1.34 (m)		 32.5 7' - -
8 - 39.3 8' - -
9 1.77 (m) 47.4 9' - -
10 - 37.8
11 2.00 (m) 23.0
12 5.36 (t, 3.6) 126.7
13 - 137.0
14 - 39.4
15 1.80 (m)
1.15 (m)		 27.8
16 1.79 (m) 23.3
17 - 43.0
18 2.58 (d, 12.8) 50.4
19 1.84 (m) 34.4
20 - 148.3
21 6.17 (d, 9.6) 130.1
22 5.59 (d, 9.6) 131.9
23 3.53 (d, 10.8)
3.40 (d, 10.8)		 69.8
24 0.79 (s) 16.2
25 1.05 (s) 16.1
26 0.89 (s) 16.6
27 1.17 (s) 21.9
28 - 177.3
29 1.10 (d, 6.0) 14.5
30 4.95 (br s)
4.84 (br s)		 109.4
<2-8> 화합물 9
화합물 (9): White amorphous powder; [
Figure 112018122946287-pat00017
]
Figure 112018122946287-pat00018
-1.9° (c 0.04, MeOH); IR (KBr) nmax 3415, 1662 cm-1; ESIMS m/z 657 [M+Na]+; HRESIMS m/z 657.3762 ([M+Na]+ calcd. for C39H54NaO7 657.3767); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) and 13C-NMR (100 MHz, CD3OD), 하기 표 8 참조.
‘화합물 9’ 은 white amorphous powder로 분리, 정제되었으며, ESI-MS spectrum으로부터 분자량피크인 m/z 657 [M+Na]+와 HRESI-TOF-MS로부터 m/z 657.3762 (calcd. for C39H54NaO7 657.3767) 분자량피크를 통해 화합물 9은 C39H54O7의 분자식을 가진다는 것을 확인하였다. 1H-NMR, 13C-NMR spectrum을 통해 화합물9는 actinidic acid와 유사한 모핵을 가진 것으로 예상할 수 있었다. 다만, exo-methylene group이 없고, 2차 methyl group [δH 0.94 (3H, d, J = 6.8 Hz, H-30); δC 20.2 (C-30)]이 추가된 것으로부터 모핵은 asiatic acid인 것으로 확인하였다. 여기에 trans-coumaroyl group가 치환된 구조이며, 2번 proton이 저자장영역으로 옮겨진 현상[δH 5.13 (1H, ddd, J = 11.2, 10.0, 4.8 Hz, H-2)]으로부터 2번위치에 결합하였음을 확인하였다. NOESY spectrum에서 H2/H24, H3/H23의 correlation을 확인하여 H2와 H24, H3와H23이 동일평면상에 존재함을 확인하여 모핵내에 존재하는 입체구조를 결정하였다. 이상의 기기분석 결과를 토대로 9의 구조를 규명하였고, 이는 천연에서 처음으로 보고되는 물질로서 ‘2-O-trans-p-coumaroyl asiatic acid’로 명명하였다.
결과 데이터는 도 7a 내지 7f에서 자세히 나타내었으며, ‘화합물 9’의 화학구조는 하기 화학식 6으로 표시하였다.
Figure 112018122946287-pat00019
화합물 9의 1H 및 13C-NMR 스펙트럼 데이타(CD3OD, 400 MHz)
Carbon No. 1H 13C Carbon No. 1H 13C
1 1.70 (m) 47.4 1' - 125.9
2 5.13 (ddd, 11.2, 10.0, 4.8) 72.7 2' 7.45 (d, 8.8) 129.7
3 3.33 (d, 10.0) 73.2 3' 6.80 (d, 8.8) 115.4
4 - 43.7 4' - 159.8
5 1.41 (m) 46.5 5' 6.80 (d, 8.8) 115.4
6 1.54 (m)
1.41 (m)		 17.7 6' 7.45 (d, 8.8) 129.7
7 1.72 (m)
1.34 (m)		 32.1 7' 7.63 (d, 16.0) 144.8
8 - 39.6 8' 6.35 (d, 16.0) 114.5
9 2.07 (dd, 12.0, 4.4) 43.2 9' - 168.0
10 - 37.8
11 1.96 (m)
1.67 (m)		 24.0
12 5.23 (t, 3.2) 125.2
13 - 138.4
14 - 42.0
15 1.95 (m)
1.13 (m)		 27.7
16 1.99 (m)
1.92 (m)		 22.8
17 - 47.7
18 2.20 (d, 11.2) 52.9
19 1.39 (m) 39.0
20 0.98 (m) 39.2
21 1.52 (m) 30.4
22 1.72 (m)
1.63 (m)		 36.7
23 3.71 (d, 10.8)
3.54 (d, 10.8)		 64.1
24 0.75 (s) 12.6
25 1.13 (s) 16.3
26 0.86 (s) 16.1
27 1.14 (s) 22.8
28 - 180.2
29 0.89 (d, 6.4) 16.4
30 0.94 (d, 6.8) 20.2
<2-9> 화합물 11
화합물 (11): White amorphous powder; [
Figure 112018122946287-pat00020
]
Figure 112018122946287-pat00021
5.2°(c 0.02, MeOH); IR (KBr) nmax 3409, 1670 cm-1; ESIMS m/z 673 [M+Na]+; HRESIMS m/z 673.3711 ([M+Na]+ calcd. for C39H54NaO8 673.3716); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) and 13C-NMR (100 MHz, CD3OD), 하기 표 9 참조.
화합물 11은 white amorphous powder로 분리, 정제되었으며, ESI-MS spectrum으로부터 분자량피크인 m/z 673 [M+Na]+와 HRESI-TOF-MS로부터 m/z 673.3711 (calcd. for C39H54NaO8 673.3716) 분자량피크를 통해 화합물 11은 C39H54O8의 분자식을 가진다는 것을 확인하였다. 1H-NMR, 13C-NMR spectrum을 통해 11 역시 asiatic acid를 모핵으로하는 화합물로 확인하였다. 또한, trans-caffeoyl group [δH 7.05 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-2'), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz, H-5'), 6.95 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz, H-6'), 7.58 (1H, d, J = 16.0 Hz, H-7'), 6.32 (1H, d, J = 16.0 Hz, H-8'); δC 122.0 (C-1'), 113.7 (C-2'), 145.6 (C-3'), 148.2 (C-4'), 115.1 (C-5'), 121.5 (C-6'), 145.4 (C-7'), 114.0 (C-8'), 168.6 (C-9')] 의 존재를 확인하였고, 화합물 11은 화합물 10과 같이 3번 proton이 저자장영역으로 옮겨진 현상[δH 4.93 (1H, d, J = 10.0 Hz, H-3)]과 HMBC spectrum에서 H3/C9'의 correlation을 통하여 3번위치에 결합하였음을 확인하였다. NOESY spectrum에서 H3/H23, H2/H24, H2/H25 correlation을 확인하여 모핵내에 존재하는 입체구조를 밝혔다. 이상의 기기분석 결과를 토대로 화합물 11의 구조를 규명하였고, 이는 천연에서 처음으로 보고되는 물질로서 ‘3-O-trans-p-caffeoyl asiatic acid’로 명명하였다.
결과 데이터는 도 8a 내지 8f에서 자세히 나타내었으며, ‘화합물 11’의 화학구조는 하기 화학식 7로 표시하였다.
Figure 112018122946287-pat00022
화합물 11의 1H 및 13C-NMR 스펙트럼 데이타(CD3OD, 400 MHz)
Carbon No. 1H 13C Carbon No. 1H 13C
1 1.73 (m) 47.3 1' - 122.0
2 3.93 (ddd, 11.2, 9.6, 4.4) 66.3 2' 7.05 (d, 2.0) 113.7
3 4.93 (d, 10.0) 78.5 3' - 145.6
4 - 43.0 4' - 148.2
5 1.47 (m) 46.3 5' 6.77 (d, 8.4) 115.1
6 1.54 (m)
1.40 (m)		 17.5 6' 6.95 (dd, 8.4, 2.0) 121.5
7 1.73 (m)
1.31 (m)		 32.2 7' 7.58 (d, 16.0) 145.4
8 - 39.4 8' 6.32 (d, 16.0) 114.0
9 2.03 (dd, 12.0, 4.0) 46.8 9' - 168.6
10 - 37.6
11 1.95 (m)
1.65 (m)		 23.9
12 5.26 (t, 3.6) 126.4
13 - 138.5
14 - 42.0
15 1.91 (m)
1.10 (m)		 27.7
16 2.00 (m)
1.95 (m)		 23.1
17 - 45.8
18 2.11 (d, 11.2) 52.9
19 1.38 (m) 39.0
20 0.97 (m) 39.2
21 1.51 (m) 30.2
22 1.71 (m)
1.62 (m)		 36.9
23 3.31 (d, 12.0)
2.98 (d, 12.0)		 63.7
24 0.78 (s) 13.3
25 1.10 (s) 16.3
26 0.87 (s) 16.4
27 1.16 (s) 22.7
28 - 180.3
29 0.90 (d, 6.4) 16.5
30 0.95 (d, 6.4) 20.2
<2-10> 화합물 13
화합물 (13): White amorphous powder; [
Figure 112018122946287-pat00023
]
Figure 112018122946287-pat00024
114.3°(c 0.03, MeOH); IR (KBr) nmax 3417, 1658 cm-1; ESIMS m/z 657 [M+Na]+; HRESIMS m/z 657.3762 ([M+Na]+ calcd. for C39H54NaO7 673.3767); 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) and 13C-NMR (100 MHz, CD3OD), 하기 표 10 참조.
화합물 13은 white amorphous powder로 분리, 정제되었으며, ESI-MS spectrum으로부터 분자량피크인 m/z 657 [M+Na]+와 HRESI-TOF-MS로부터 m/z 657.3762 (calcd. for C39H54NaO7 657.3767) 분자량피크를 통해 화합물 13은 C39H54O7의 분자식을 가진다는 것을 확인하였다. 1H-NMR, 13C-NMR spectrum을 통해 13는 12와 구조이성질체임을 알 수 있었다. 다만, cis-olefinic group [δH 6.87 (1H, d, J = 12.8 Hz, H-7'), 5.78 (1H, d, J = 12.8 Hz, H-8'); δC 142.8 (C-7'), 115.3 (C-8')]을 확인하여 cis-coumaroyl group을 확인하였다. 또한, 23번 proton이 저자장영역으로 옮겨진 현상[δH 4.04 (2H, s, H-23)]과 HMBC spectrum에서 H23/C9' correlation을 확인하여 cis-coumaroyl group의 결합위치를 확인하였다. NOESY spectrum에서 H2/H24, H/H25, H3/H23의 correlation을 확인하여 H2와 24-CH3, 25-CH3가 동일평면상에, H3와H23이 동일평면상에 존재함을 확인하여 모핵내에 존재하는 입체구조를 결정하였다. 이상의 기기분석 결과를 토대로 13의 구조를 규명하였고, 이는 천연에서 처음으로 보고되는 물질로서 ‘23-O-cis-p-coumaroyl asiatic acid’로 명명하였다.
결과 데이터는 도 9a 내지 9f에서 자세히 나타내었으며, ‘화합물 13’의 화학구조는 하기 화학식 8로 표시하였다.
Figure 112018122946287-pat00025
화합물 13의 1H 및 13C-NMR 스펙트럼 데이타(CD3OD, 400 MHz)
Carbon No. 1H 13C Carbon No. 1H 13C
1 1.65 (m) 47.8 1' - 126.3
2 3.68 (ddd, 11.2, 9.6, 4.4) 67.9 2' 7.60 (d, 8.8) 132.0
3 3.26 (d, 9.6) 76.3 3' 6.75 (d, 8.8) 114.6
4 - 42.3 4' - 158.7
5 1.50 (m) 47.3 5' 6.75 (d, 8.8) 114.6
6 1.47 (m)
1.38 (m)		 17.7 6' 7.60 (d, 8.8) 132.0
7 1.72 (m)
1.35 (m)		 32.4 7' 6.87 (d, 12.8) 142.8
8 - 39.4 8' 5.78 (d, 12.8) 115.3
9 2.01 (dd, 12.0, 4.0) 46.6 9' - 167.0
10 - 37.5
11 1.99 (m)
1.62 (m)		 23.8
12 5.20 (t, 3.6) 125.0
13 - 138.5
14 - 41.8
15 1.84 (m)
1.00 (m)		 27.6
16 1.98 (m)
1.93 (m)		 23.0
17 - 47.6
18 2.18 (d, 11.6) 52.9
19 1.34 (m) 39.0
20 0.96 (m) 39.0
21 1.48 (m) 30.2
22 1.67 (m)
1.62 (m)		 36.7
23 4.04 (2H, s) 65.0
24 0.77 (s) 12.5
25 1.02 (s) 16.2
26 0.80 (s) 16.4
27 0.92 (s) 22.6
28 - 180.4
29 0.87 (d, 6.8) 16.2
30 0.96 (d, 6.4) 20.2
<실시예 3>
본 발명의 다래잎 유래 신규화합물의 항염증 활성 측정
NF-κB의 transcriptional activity는 4개의 NF-κB 결합부위 (5′-GGAATTTCC-3′)와 geneticin에 대한 저항성 유전자 및 reporter 유전자로 SEAP (secretory alkaline phosphatase)를 가진 NF-κB reporter gene (pNF-κB-SEAP-NPT) 형태의 plasmid를 RAW 264.7 세포에 안정한 상태로 transfection 시켜 사용하였다. Plasmid NF-κB가 안정하게 transfection된 RAW 264.7 세포를 10% FBS를 함유한 DMEM 배지로 희석하여 96-well plate에 well당 4 ×104개가 되도록 분주하고 5% CO2가 공급되는 37℃ 배양기에서 24시간 배양하였다. 시료를 DMEM-10% FBS로 희석한 배지로 갈아 2시간 전 처리한 뒤 최종농도 0.1μg/ml의 LPS를 처리하여 20시간 배양하였다. NF-κB 전사 활성 측정은 65℃에서 5분간 가열한 상증액 25μl와 1X SEAP buffer 25μl를 black 96-well microplate에 분주하고 37℃에서 20분간 반응시켰다. 그 후에 2X SEAP buffer 100μl를 첨가하고 암실에서 기질 용액 4-MUP를 10μl 첨가하여 최종농도가 0.5 mM이 되도록 하였다. 그 후 차광하여 37℃에서 1시간 반응시켰다. 그리고 luminescence spectrometer를 사용하여 excitation wave 360nm와 emission wave 449nm에서 형광을 측정하였다.
그 결과 하기 표 11에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 다래잎 유래 신규화합물이 LPS 유도된 NF-κB의 활성을 효과적으로 억제하는 것을 확인할 수 있다.
본 발명의 다래잎 유래 신규화합물의 LPS 유도된 NF-κB 활성 억제 효과
화합물 No. NF-κB 활성 억제 IC50(μM)
1 73
2 20
4 >100
5 14
6 15
7 >100
8 >100
9 59
11 15
13 8
<실시예 4>
본 발명의 다래잎 유래 신규화합물의 미백 활성
본 실험에서는 외부자극에 의해 유발된 B16F10 멜라노마 세포의 과색소침착에 본 발명의 신규 화합물들이 어떤 영향을 미치는지 알아보기 위하여 α-MSH를 외부자극제로 사용하였다. α-MSH는 세포 내에 cAMP 레벨을 높여 티로시나아제의 발현 및 활성을 유도하고 결과적으로 멜라닌 생성을 촉진하는 약물로 알려져 있다. 마우스 melanoma B16 세포를 96-well culture plate에 2.5 × 103 cells/well로 분주하였다. 24시간 뒤 각 96-well의 배지를 제거하고 새로운 DMEM 10% FBS 배지와 계열 희석한 시료, 자극제를 각각 처리하였다. 72시간 후 배지로 방출된 melanin의 양을 microplate reader로 405nm에서의 흡광도를 측정하였다. 따라서 외부자극제와 동시에 본 발명의 신규 화합물들을 처리한 후, 화합물들이 B16F10 멜라노마 세포의 과멜라닌화에 미치는 영향을 관찰하였다.
그 결과 하기 표 12에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 다래잎 유래 신규화합물이 α-MSH에 의해 유도된 멜라닌 생산을 유의성 있게 억제하는 것을 확인할 수 있다.
본 발명의 다래잎 유래 신규화합물의α-MSH 유도된 멜라닌 생성 억제 효과
화합물 No. 멜라닌 생성 억제 IC50(μM)
1 >100
2 36
4 >100
5 18
6 22
7 >100
8 >100
9 60
11 20
13 8
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (11)

  1. 2-O-트랜스-p-쿠마로일 악티니딕 에시드(2-O-trans-p-Coumaroyl actinidic acid); 23-O-트랜스-p-쿠마로일 악티니딕 에시드(23-O-trans-p-Coumaroyl actinidic acid); 23-O-시스-p-쿠마로일 악티니딕 에시드(23-O-cis-p-Coumaroyl actinidic acid); 2-O-트랜스-p-쿠마로일 아시아틱 에시드(2-O-trans-p-Coumaroyl asiatic acid); 및 3-O-트랜스-p-카페오일 아시아틱 에시드(3-O-trans-p-Caffeoyl asiatic acid)로부터 선택되는 항염 및 미백 활성을 갖는 신규화합물, 이들의 광학 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 다래나무 잎으로부터 추출 및 분리된 것을 특징으로 하는 항염 및 미백 활성을 갖는 신규화합물, 이들의 광학 이성질체 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 삭제
  5. 제1항의 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항염증 효과를 갖는 식품 조성물.
  6. 제1항의 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항염증 효과를 갖는 건강기능식품.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 식품은 음료류, 육류, 초코렛, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 건강기능식품.
  8. 제1항의 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항염 활성 및 미백 활성을 갖는 화장료 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 화합물은 NF-κB 활성을 억제시킴으로써 항염 효과를 가지며, 멜라닌 생성을 억제시킴으로써 피부 미백 효과를 갖는 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 화장료 조성물은 유연 화장수, 젤, 수용성 리퀴드, 밀크로션, 영양크림, 마사지 크림, 에센스, 수중유 형 에멀젼, 유중수 형 에멀젼, 페이스크성 무수 생성물, 고체 무수 생성물, 소구체를 사용한 수성 상에서의 오일 분산물, 이온성 지질 소포체, 비이온성 지질 소포체, 연고, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩, 보디오일, 수중유 형 메이크업베이스, 유중수 형 메이크업베이스, 파운데이션, 스킨커버, 립스틱, 립그로스, 페이스파우더, 투웨이케익, 아이섀도우, 마스카라, 치크칼라 및 아이브로우펜슬류로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종의 제형인 것을 특징으로 하는 화장료 조성물.
  11. 제1항의 화합물, 이들의 광학 이성질체, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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