FR3037955A1 - Ligands polydentates et complexes metalliques - Google Patents

Abstract

La présente invention porte sur des ligands de Formule I ou l'un de ses sels, dans laquelle X, n, m, Rn, Rm, Y1-Y4, L1-L5, R1-R9 sont tels que définis dans les revendications. L'invention concerne également l'utilisation des ligands de l'invention pour complexer des métaux, de préférence le polonium. L'invention concerne également des complexes métalliques résultant de la complexation d'un ion métallique par un ligand de Formule I. L'invention concerne en outre un procédé pour la fabrication des ligands de l'invention et un procédé pour la fabrication des complexes métalliques de l'invention.

Description

1 LIGANDS POLYDENTATES ET COMPLEXES MÉTALLIQUES DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne des ligands, de préférence des ligands de Formule I telle que définie ci-dessous. L'invention concerne également l'utilisation des ligands de l'invention pour complexer des métaux, de préférence le polonium. Les ligands de l'invention peuvent être utilisés notamment pour décorporer le polonium et/ou éliminer le polonium de milieux contaminés. L'invention concerne également des complexes métalliques résultant de la complexation d'un ion métallique par un ligand de Formule I. L'invention concerne en outre un procédé pour la fabrication des ligands de l'invention et un procédé pour la fabrication des complexes métalliques de l'invention. ÉTAT DE LA TECHNIQUE Les ligands polydentates capables de complexer des ions métalliques pour former des complexes métalliques suscitent un intérêt important dans des domaines aussi variés que la médecine, en particulier en médecine nucléaire, en imagerie ou en décontamination ; l'environnement, avec par exemple des applications dans l'épuration d'effluents ou la détection de contaminants métalliques présents à l'état de traces ; ou la catalyse. La présente invention concerne tous ces champs d'application, pour la complexation de divers ions métalliques, en particulier le polonium. Le polonium a été découvert par Pierre et Marie Curie en purifiant la pechblende. Ses 42 isotopes sont radioactifs. Le polonium-210 (Po-210) est l'isotope prédominant dans la nature et le plus largement disponible (Ansoborlo et al., Chem. Res. Tox., 2012, 25 (8), 1551-1564). La période physique du Po-210 est de 138 jours.

En tant qu'émetteur alpha de haute énergie, le polonium est un métal hautement radiotoxique dont le principal danger vient de son ingestion ou inhalation. Les expositions au polonium peuvent se produire en raison d'accidents de travail dans les 3037955 2 environnements nucléaires ou être dues à un empoisonnement. Une exposition chronique peut également résulter de la décroissance du radon dans des lieux contaminés, mais également d'une consommation de végétaux tels que le tabac ou le thé, dans lesquels le polonium peut se concentrer.

5 Pour illustrer la radiotoxicité du polonium-210, il peut être noté que 1 1.1g de Po-210 émet autant de particules alpha que 446 kg d'uranium-238. La dose létale moyenne (DL50) du polonium est de 6-15 ng/kg de masse corporelle, alors qu'il est de 1,5 g/kg de masse corporelle pour l'uranium. Le Po-210 est 106 fois plus toxique que du cyanure. Le polonium absorbé par l'intestin pénètre dans la circulation sanguine où il est 10 initialement concentré dans les globules rouges, puis dans le foie, les reins, la rate, la moelle osseuse, le tractus gastro-intestinal et les gonades. Contrairement à d'autres émetteurs alpha qui se déposent habituellement dans les os, le polonium a une forte tendance à se déposer dans les tissus mous. La période biologique du Po-210 est estimée à 50 jours.

15 La dose létale orale est probablement de l'ordre de 10-30 1.1g. En raison de sa forte irradiation pendant plusieurs mois après la contamination, le dépôt de polonium dans les tissus de l'organisme peut présenter un risque grave de dommages subaigus et chroniques. En conséquence, disposer d'un traitement efficace de décorporation est crucial. Par "décorporation de polonium", il est ici fait référence à la suppression de tout 20 ou partie du polonium dans des sujets qui ont été contaminés par le polonium. Seules des études limitées ont pour l'instant été réalisées concernant la décorporation du polonium. En tant qu'acide mou, le polonium a tendance à se lier plus favorablement avec des molécules présentant des groupes soufrés, plutôt qu'avec des groupes carboxyles, pyridinonse ou catéchols. Ainsi, les chélateurs classiques tels que l'EDTA 25 (acide éthylène diamine tétraacétique) ou le DTPA (acide diéthylène triamine pentaacétique) ne sont pas adaptés à la décorporation du polonium. La chimie de coordination du polonium n'est pas bien définie et, par conséquent, il n'existe que peu d'informations sur sa capacité à former des complexes avec des 3037955 3 ligands. Les études publiées à ce jour traitant de la complexation du polonium ont eu comme approche de tester des ligands déjà connus pour être efficaces pour complexer d'autres ions métalliques. Dans le Guide pour l'Industrie de l'US Food and Drug Administration, l'utilisation du 5 BAL (British Anti Lewisite, également appelé 2,3-dimercaptopropanol ou dimercaprol - Schéma 1) est recommandée en cas de contamination interne par le polonium. Le guide pour le traitement de contamination interne par des radionucléides de la Commission des Communautés Européennes-Département de l'énergie recommande également l'utilisation de BAL pour la décorporation du polonium. Le BAL est une molécule 10 liposoluble développée pendant la Seconde Guerre mondiale pour le traitement de l'empoisonnement avec le gaz Lewisite à base d'arsenic. Le BAL est utilisé dans les cas d'intoxication aiguë par l'arsenic, le mercure, l'or et le plomb, ainsi que l'antimoine, le bismuth, le chrome, le cuivre, le nickel, le tungstène, ou le zinc. Bien que le BAL soit utilisé depuis longtemps chez l'homme, il présente divers inconvénients, par exemple, 15 un faible indice thérapeutique, des injections intramusculaires douloureuses, et un certain nombre d'effets indésirables comme par exemple une augmentation de la pression artérielle, tachycardie, nausées, vomissements, céphalées, sensations de brûlures, salivation, lacrymation et douleurs diverses. En outre, comme souligné ci-dessus, le BAL n'est pas spécifique du polonium et n'a donc pas des propriétés de 20 complexation optimisées pour permettre une décorporation complète et sûre. Fl SH HS 0 N SH HOOC BAL COOH SH H - HSSO3H SH SH à DMPA DMSA DMPS Schéma 1. Structure de ligands pouvant complexer le polonium. Trois autres composés, dérivés chimiques du BAL, le DMPS (sulfonate de 2,3- dimercaptopropane), le DMPA (acide N-(2,3-dimercaptopropyl)phthalamidique) et le 25 DMSA (acide méso-dimercapto-succinique), ont également été démontrés comme pouvant décorporer le polonium dans des modèles animaux (Ansoborlo et al., Chem. Res. Tox., 2012, 25 (8), 1551-1564). Le DMPS et le DMSA ont été utilisés chez 3037955 4 l'homme pour décorporer le mercure et le plomb. Cependant, aucun de ces composés n'a encore été utilisé chez l'homme pour décorporer du polonium. En outre, le DMPS, le DMSA et le DMPA présentent l'inconvénient d'être des chélateurs faibles, d'avoir une activité non spécifique pour tous les métaux, y compris les métaux biologiques 5 essentiels tels que le calcium, le magnésium, ou le manganèse. En outre, ils sont rapidement éliminés de l'organisme, ce qui peut avoir pour effet négatif de créer des carences en ces métaux biologiquement essentiels. Par conséquent, les agents décorporants du polonium actuellement disponibles présentent divers inconvénients. En particulier, ils ne sont pas spécifiques du polonium 10 et conduisent à des effets secondaires. Par conséquent, il existe un besoin pour de nouveaux ligands du polonium. Comme indiqué ci-dessus, tous les agents décrits comme pouvant être utiles pour décorporer le polonium ont en fait été développés à l'origine pour l'élimination d'autres métaux. Le manque d'informations sur les propriétés physico-chimiques du polonium 15 peut expliquer que les agents décorporants actuellement disponibles ne sont pas optimisés pour complexer le polonium de manière spécifique. Ce manque d'information sur le polonium est lié au fait que le polonium n'a pas de nucléides stables et qu'il est très rare dans la nature, nécessitant un cyclotron ou des réacteurs adaptés consacrés à sa production. Compte tenu des très faibles quantités de matières manipulables en 20 laboratoire, les outils classiques d'analyse utilisés en chimie ne peuvent pas être utilisés, en particulier les outils de spectroscopie. La Demanderesse a mené des études approfondies afin de développer une méthode efficace de production du polonium en utilisant un cyclotron et pour mieux comprendre ses propriétés physico-chimiques, en particulier pour l'état d'oxydation le plus stable, 25 Po(IV). En outre, les critères suivants sont communément admis comme cahier des charges pour obtenir un ligand optimisé d'un ion métallique, et plus précisément pour son utilisation in vivo: 3037955 5 - forte constante de complexation envers l'ion métallique et stabilité thermodynamique ; - cinétique de complexation rapide ; - forte affinité pour l'ion métallique par rapport à d'autres métaux présents in vivo 5 (spécificité) ; - toxicité faible ou nulle. De plus, pour la décorporation du polonium, le ligand doit également permettre de cibler les tissus d'accumulation du polonium et donc avoir les caractéristiques suivantes : 10 - hydrosolubilité, de telle sorte que le polonium présent dans le sang en début de contamination puisse être piégé ; - mais aussi un caractère lipophile, de telle sorte que le polonium accumulé dans le foie puisse également être éliminé ; - présence éventuelle de groupements vectorisants afin de cibler des tissus 15 particuliers. Les critères ci-dessus ont conduit la Demanderesse à concevoir les ligands polydentates de l'invention, qui présentent une géométrie tridimensionnelle pré-organisée. Les ligands de l'invention sont de Formule I: L5R5 CO2H R6 Rn ik HO2C R7 N,R9 Rn' 3L. 4 2 irl 42 43 44 R1 R2 R3 R4 20 dans laquelle X, n, m, Rn Rm, Li-L5, 141-R9 sont tels que définis ci-dessous. Les ligands de l'invention présentent une plate-forme de quatre hétéroatomes mous N2(Y' ou Y2)(Y3 ou Y4) et deux groupes acides carboxyliques pendants supplémentaires permettant, le cas échéant, de compléter la sphère de coordination de l'ion métallique 3037955 6 complexé (Schéma 2). En particulier dans le cas du polonium, les deux groupes acides carboxyliques permettent d'obtenir une sphère de coordination octaédrique adaptée à la complexation du polonium (IV). Les hétérocycles à 5 chaînons du ligand de l'invention sont liés au noyau central par une 5 liaison simple. Cela permet leur rotation et offre au ligand une capacité de coordination flexible, avec les motifs de coordination suivants: N2Y1Y3, N2Y1Y4, N2Y2Y3, N2Y2Y4, à la condition que Yi-Y4 représentent des hétéroatomes (S, O, NH) dans ces motifs de coordination (Schéma 2). L5,R5 1 R6 R Rn X ' ,N, ,N:R9 R° N --'- N _ ---.1-- ;z-- --- - 0-- --- 2 ;- ,' ' - 3 's, - --Q L5 'R5 R6 1 R7 Rn R Rn' Fe,N, ,N:9 " -- ----------- 0 - -- ...1/4..,. 2 - 1 ''..- ' - 4 N.

3 Rm 41 42 43 L14 43 L14 R1 R2 R3 R4 R3 R4 L5,R5 L5' R5 - 0-- --- iN -' -, 3 N ,,- -4 --Q Rn ' Rm Q , X 41 R1 ir2 43 L4 R4 41 R1 42 R2 R3 R2 R61 R7 R'-',1 R9 N -- - N -- --- -ME ----- ,N, (.1 - ------ 43 44 R3 R4 R6 R7 R X Û Rn' RN, N- ------ -- L 'N 10 Schéma 2. Structures possibles des complexes métalliques de l'invention, dans lesquelles M est un ion métallique. Comme démontré dans la partie expérimentale, les ligands de l'invention présentent une forte affinité pour le Po(IV) en solution aqueuse à pH = 7,4. En outre, la constante de complexation du polonium est fortement améliorée par rapport au BAL.

3037955 7 RÉSUMÉ L'invention concerne donc un ligand de Formule I telle que définie ci-dessous. Selon un mode de réalisation, le ligand de l'invention est de Formule IA, telle que définie ci-dessous.

5 Selon un mode de réalisation, le ligand de l'invention est Formule IA2, telle que définie ci-dessous. Selon un mode de réalisation, le ligand de l'invention est sélectionné parmi : 2,2'-(2,2'-((5-(2-aminoéthoxy)-1,3-phénylène)bis(méthanylylidène))bis(1- (carboxyméthyl)hydrazin-l-y1-2-ylidène))bis(acide thiazole-4-carboxylique) ; 10 2,2'-((2E,2'E)-2,2'-(1,3-phénylènebis(méthanylylidène))bis(1- (carboxyméthyl)hydrazin- 1 -y1-2-ylidène))bi s(acide thiazole-4-carboxylique) ; 2,2'-((2E,2'E)-2,2'-(pyridine-2,6-diylbis(ethan-1-y1-1-ylidene))bis(1- (carboxymethyl)hydrazin-l-y1-2-ylidene))bis(acide thiazole-4-carboxylique) ; ou l'un de leurs sels.

15 L'invention concerne également un complexe métallique résultant de la complexation par un ligand selon l'invention, ou l'un de ses sels, d'un ion métallique sélectionné parmi polonium (IV), gadolinium(III), yttrium(III), terbium (III), indium (III), thorium (IV), rubidium (I), scandium (III), zirconium (III), technétium (IV), ruthénium (III), gallium (III), thallium (I et III), strontium (II), radium (II), rhénium (III à VII), rhodium 20 (III), bismuth (III), lutétium (III), terbium (III). L'invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant un ligand selon l'invention, ou l'un de ses sels, ou un complexe métallique selon l'invention, en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne en outre un médicament comprenant un ligand selon l'invention, 25 ou l'un de ses sels, ou un complexe métallique selon l'invention. L'invention concerne également l'utilisation d'un ligand selon l'invention ou l'un de ses sels, dans la décorporation du polonium.

3037955 8 L'invention concerne en outre l'utilisation d'un ligand selon l'invention, ou l'un de ses sels, en tant qu'agent séquestrant ou complexant d'ions métalliques, en particulier le polonium, pour détecter la présence d'un ou des ion(s) métallique(s) dans un milieu liquide, solide ou gazeux, contaminé par un ou des ion(s) métallique(s) ; et/ou pour 5 décontaminer un milieu liquide, solide ou gazeux, contaminé par un ou des ion(s) métallique(s). L'invention concerne également un kit comprenant un ligand selon l'invention, ou l'un de ses sels, et un gel.

10 DÉFINITIONS Les termes « complexe », « complexe métallique » ou « chélate » font référence à une molécule comprenant un ion métallique. La chélation (ou complexation) implique la formation ou la présence de deux ou plusieurs liaisons de coordination distinctes entre une molécule polydentate (permettant des liaisons multiples) et un seul atome 15 métallique central. Les molécules polydentates sont souvent des composés organiques, et sont appelés ligands, chélatants, chélateurs, agents chélatants/chélateurs ou agents séquestrants. Les termes « ligand » ou « agent chélateur » se réfèrent à une molécule polydentate capable de former des liaisons de coordination avec un ion métallique pour former un 20 complexe. L'expression « fonction de couplage » fait référence à une fonction capable de réagir avec une autre fonction pour former une liaison covalente, dans des conditions de réaction appropriées, et représente généralement un point de fixation pour une autre substance. La fonction de couplage est un substituant sur les composés de la présente 25 invention qui est capable de réagir chimiquement avec un groupe fonctionnel sur un composé différent pour former une liaison covalente. Les fonctions de couplage comprennent généralement les nucléophiles, les électrophiles et les groupes photoactivables.

3037955 9 Dans un mode de réalisation préféré, la fonction de couplage est choisie dans le groupe comprenant amine ; isothiocyanate ; isocyanate ; ester activé tel que par exemple l'ester de N-hydroxysuccinimide, ester de N-hydroxyglutarimide ou ester de maléimide ; acide carboxylique ; acide carboxylique activé tel que par exemple anhydride d'acide ou 5 halogénure d'acide ; alcool ; alcyne ; halogénure ; azoture ; siloxy ; phosphonique ; thiol ; tétrazine ; norbornène ; oxoamine ; aminoxy ; thioéther ; halogénoacétamide tel que par exemple chloroacétamide, iodoacétamide ou bromoacétamide ; glutamate ; anhydride glutarique, anhydride succinique, anhydride maléique ; aldéhyde ; cétone ; hydrazide ; chloroformate et maléimide.

10 L'expression « groupe vectorisant » désigne un groupe chimique permettant d'induire un ciblage spécifique du composé une fois utilisé. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, le groupe de vectorisant est choisi dans le groupe comprenant les anticorps ; haptène ; peptide ; protéine ; polysaccharide ; monosaccharide ; acide gras ; liposome ; lipide ; support solide tel que silice, résine, nanoparticule ou microparticule 15 polymère ; fluorophore ; complexe métallique ; et leurs combinaisons. Le terme « linker » se réfère à une liaison covalente ou un groupement comprenant une série de liaisons covalentes stables, le groupement comportant de 1 à 40 atomes plurivalents choisis dans le groupe constitué de C, N, O, S et P ; liant de façon covalente une groupement, une fonction de couplage ou un groupe vectorisant au reste du ligand 20 de l'invention. Le nombre d'atomes plurivalents dans un linker peut être, par exemple, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 25 ou 30. Un linker peut être linéaire ou non-linéaire ; certains linkers ont des chaînes latérales ou des groupes fonctionnels pendants (ou les deux). Des exemples de tels chaînes latérales sont des modificateurs d'hydrophilicité, par exemple des groupes solubilisants comme, par exemple, sulfo (-SO3H ou -S03-) ou 25 carboxylate (-000'). Dans un mode de réalisation, un linker est composé de toute combinaison de liaisons simples, doubles, triples ou aromatiques carbone-carbone, carbone-azote, azote-azote, carbone-oxygène et carbone-soufre. Les linkers peuvent à titre d'exemple consister en une combinaison de groupements choisis parmi les groupes alkyle, -C(0)NH-, -C(0)O-, -NH-, -S-, -0-, -C(0)- , -S(0)'- où n est égal à 0, 1 ou 2 ; cycles à 5 ou 6 chaînons 3037955 10 monocycliques et chaînes latérales fonctionnelles (par exemple sulfo, hydroxy ou carboxy). En outre, lorsque le linker lie une fonction de couplage au reste du ligand de l'invention, ladite fonction de couplage peut ensuite être mise à réagir avec une substance réactive 5 ayant des propriétés vectorisantes, conduisant à un ligand dans lequel le linker lie un groupe vectorisant au reste du ligand. Dans ce cas, le linker contient typiquement un résidu d'une fonction de couplage (tels que par exemple le groupe carbonyle d'un ester, le groupe triazolo résultant d'une réaction click entre un azoture et un alcyne, ou le groupe -NHC(=S)NH- résultant du couplage d'une amine sur une fonction 10 isothiocyanate). Par « alkyle », on entend toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée saturée, de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, tel que par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, tertio-butyle, pentyle et ses isomères (e.g. n-pentyle, iso-pentyle), hexyle et ses isomères (e.g. n- 15 hexyle, iso-hexyle). Par « alcényle », on entend toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, portant au moins une double liaison, de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, tel que par exemple éthényle, 2-propényle, 2-butényle, 3-butényle, 2- pentényle et ses isomères, 2-hexényle et ses isomères, 2,4-pentadiényl.

20 Par « alcynyle », on entend toute chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, portant au moins une triple liaison, de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, tel que par exemple éthynyle, 2-propynyle, 2-butynyle, 3-butynyle, 2- pentynyle et ses isomères, 2-hexynyle et ses isomères. Le terme « aryle » fait référence à un groupe polyinsaturé hydrocarbyle aromatique 25 ayant un seul cycle (par exemple phényle) ou plusieurs cycles aromatiques fusionnés (par exemple naphtyle) ou lié par covalence, contenant typiquement 5 à 12 atomes de carbone ; de préférence 6 à 10, dans lequel au moins un cycle est aromatique. Le cycle aromatique peut éventuellement inclure un à deux cycles supplémentaires (soit cycloalkyle, hétérocyclyle ou hétéroaryle) fusionnés à celui-ci. Des exemples non 30 limitatifs de groupes aryles comprennent les groupes phényle, biphénylyle, 3037955 11 biphénylényle, 5 ou 6 tétralinyle, naphtalène-1- ou -2-yle, 4, 5, 6 ou 7-indényle, 1- 2-, 3, 4- ou 5- acénaphtylényl, 3-, 4- ou 5-acénaphtényl, 1- ou 2-pentalényle, 4- ou 5- indanyle, 5-, 6-, 7- ou 8-tétrahydronaphtyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle, 1,4- dihydronaphtyle, le 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pyrényle.

5 Le terme « arylalkyle » fait référence à un groupe alkyle substitué par un groupe aryle et peut s'écrire: aryle-alkyle-. Le terme « alkylaryle » fait référence à un groupe aryle substitué par un groupe alkyle et peut s'écrire: alkyle-aryle-. Le terme « hétéroaryle » désigne, mais ne se limite pas à, des cycles aromatiques de 5 à 10 12 atomes de carbone ou des systèmes cycliques contenant de 1 à 2 cycles qui sont fusionnés ensemble ou liés de manière covalente, contenant typiquement 5 à 6 atomes de carbone ; dont au moins un cycle est aromatique, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone dans un ou plusieurs de ces cycles sont remplacés par des atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre ; les atomes d'azote et de soufre pouvant optionnellement être 15 oxydés et les atomes d'azote pouvant optionnellement être quaternisés. De tels cycles peuvent être condensés à un groupe aryle, cycloalkyle, hétéroaryle ou hétérocyclyle. Des exemples non limitatifs de groupes hétéroaryles comprennent les groupes furanyle, thiophényle, pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, triazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, oxatriazolyle, thiatriazolyle, 20 pyridinyle, pyrimidyle, pyrazinyle, pyridazinyle, oxazinyle, dioxinyle, thiazinyle, triazinyle, imidazo [2, 1-b][1, 3]thiazolyle, thiéno[3, 2-b]furanyle, thiéno[3, 2- b]thiophényle, thiéno [2,3-d][1, 3] thiazolyle, thiéno[2,3-d]imidazolyle, tétrazolo[l, 5- a]pyridinyle, indolyle, indolizinyle, iso-indolyle, benzofuranyle, isobenzofuranyle, benzothiophényle, isobenzothiophenyl, indazolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, 25 1,3, 1,2-b enzi soxazolyle, 2,1 -b enzi soxazolyle, 1,3 -b enzothi azolyl e, 1,2- benzoisothiazolyle, 2, 1 -b enzoi sothiazolyle, benzotriazolyle, 1,2,3 -b enzoxadiazolyle, 2,1,3-benzoxadiazolyle, 1,2,3-benzothiadiazolyle, 2,1,3-benzothiadiazolyle, thiénopyridinyle, purinyle, imidazo[l, 2-a] pyridinyle, 6-oxo-pyridazine-1(6H)-yl, 2- oxopyridine-1(2H)-yl, 6-oxo-pyridazine-1(6H)-yl, 2-oxopyridin-1(2H)-yl, 1,3- 30 benzodioxolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, cinnolinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle.

3037955 12 Le terme « hétéroarylalkyle » fait référence à un groupe alkyle substitué par un groupe hétéroaryle et peut s'écrire: hétéroaryle-alkyle-. Le terme « alkylhétéroaryle » fait référence à un groupe hétéroaryle substitué par un groupe alkyle et peut s'écrire: alkyle-hétéroaryle-.

5 Par « alcoxy », on entend un groupe 0-alkyle. Le terme « amine » fait référence à un groupe -NH2 ou à tout groupe dérivé de -NH2 par substitution d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène par un groupement organique aliphatique ou aromatique, substitué ou non substitué. De préférence, les groupes dérivés de -NH2 sont des groupes alkylamino, c'est-à-dire des groupes N-alkyle, 10 comprenant les groupements monoalkylamino et dialkylamino. Le terme « ammonium quaternaire » fait référence à un groupement -NRaRbRc+ dans lequel Ra, Rb et Rc représentent chacun indépendamment H ou un groupe hydrocarboné tel que par exemple alkyle. Le terme « éthylène glycol » fait référence au groupe -0-CH2-CH2-0H.

15 Le terme « polyéthylène glycol » fait référence au groupe -(0-CH2-CH2),,-OH dans lequel n'est un entier allant de 2 à 2000. Le terme « halo » ou « halogénure » fait référence aux groupes fluoro, chloro, bromo, iodo ou astato. Le terme « halogénoacétamide » fait référence par exemple aux groupes 20 chloroacétamide, iodoacétamide ou bromacetamide. Le terme « acide carboxylique » fait référence à la fonction -COOH. Le terme « acide carboxylique activé » fait par exemple référence à un anhydride d'acide ou halogénure d'acide. Le terme « ester activé » fait référence à un ester dans lequel le groupe alkoxy est un 25 groupe électroattracteur, tel que par exemple ester de N-hydroxysuccinimide, ester de N-hydroxyglutarimide, ester de N-hydroxybenzotriazole, ester de maléimide ou ester de pentafluorophényle.

3037955 13 Le terme « isocyanate » fait référence à la fonction -N=C=O et le terme « isothiocyanate » fait référence à la fonction -N=C=S. Le terme « alcool » fait référence à la fonction -OH et le terme « thiol » fait référence à la fonction -SH.

5 Le terme « thioether » fait référence à la fonction -S-R dans laquelle R représente par exemple alkyle, aryle, etc. Le terme « azoture » fait référence à la fonction -N3. Le terme « siloxy » fait référence à la fonction -O-Si(R)3, dans laquelle R représente par exemple alkyle, aryle, etc.

10 Le terme « phosphonique » fait référence à la fonction -P(=O)(OR)2 dans laquelle R représente par exemple alkyle, aryle, etc. Le terme « tétrazine » fait référence à la fonction constituée d'un noyau aromatique à six atomes contenant quatre atomes d'azote et deux atomes de carbone. Cet hétérocycle possède trois isomères distincts par la position relative des atomes de carbone et 15 d'azote : la 1,2,3,4-tétrazine, la 1,2,3,5-tétrazine et la 1,2,4,5-tétrazine. Le terme « norbornène » fait référence à un hydrocarbure ponté de formule C7Hio consistant en un cycle de cyclohexène avec un pont méthylène entre les carbones C-3 et C-6. Le terme « oxoamine » fait référence à un groupe -(C=0)-NH2.

20 Le terme « aminooxy » fait référence à un groupe -0-NE12. Le terme « aldehyde » fait référence à la fonction -CHO et le terme « cétone » fait référence à la fontion -CO-R dans laquelle R représente alkyl, aryle, etc. Le terme « hydrazide » fait référence à la fonction -CO-NR-NR2 dans laquelle R représente alkyl, aryle, etc.

25 Le terme « chloroformate » fait référence à la fonction -O-CO-Cl.

3037955 14 Le terme « maléimide » fait référence à la fonction Le terme « glutamate » fait référence aux fonctions HO OH OU OU HO Les termes « anhydride glutarique », « anhydride succinique » et « anhydride 5 maléique » font respectivement référence aux fonctions : Lorsque des substituants chimiques sont des combinaisons de groupements chimiques, le point de fixation du substituant au reste de la molécule est le dernier groupe chimique énoncé. Par exemple, un substituant arylalkyle est lié au reste de la molécule par la 10 partie alkyle et peut être représenté comme suit: "aryl-alkyle-". Le terme « haptène » fait référence à une petite molécule qui peut provoquer une réponse immunitaire uniquement lorsqu'elle est fixée à un transporteur plus gros. Le terme « peptide » désigne un polymère linéaire d'acides aminés dans lequel les acides aminés sont liés ensemble par des liaisons peptidiques.

15 Le terme « protéine » fait référence à une entité fonctionnelle formée d'un ou plusieurs peptides et éventuellement des co-facteurs non-peptidiques. Le terme « polysaccharide » fait référence à un polymère constitué de plusieurs monosaccharides liés entre eux par des liaisons 0-osidiques. Le terme « monosaccharide » ou « ose » fait référence à des poly hydroxy aldéhydes 20 ou des poly hydroxy cétones, possédant au moins 3 atomes de carbone, et qui ne sont pas hydrolysables. Les monosaccharides comprennent par exemple les trioses 3037955 15 (glycéraldéhyde, dihydroxyacétone) ; les tétroses (érythrose, thréose, érythrulose) ; les pentoses (désoxyribose, ribose, arabinose, xylose, lyxose, ribulose, xylulose) ; les hexoses (allose, altrose, galactose, glucose, gulose, idose, mannose, talose, fructose, psicose, sorbose, tagatose) ; les desoxy-hexoses (fucose, rhamnose) ; les heptoses 5 (sédoheptulose, mannoheptulose) ; les nonoses (acide neuraminique ou acide sialique). Le terme « acide gras » fait référence à acide carboxylique à chaîne aliphatique carbonée saturée ou instaturée possédant de 4 à 36 atomes de carbone. Le terme « liposome » fait référence à une vésicule artificielle formée par des bicouches lipidiques concentriques, emprisonnant entre elles des compartiments aqueux. Une 10 grande variété de lipides amphiphiles peut être utilisée pour former des liposomes, les plus couramment utilisés étant les phospholipides. Le terme « lipide » fait référence à des molécules hydrophobes ou amphiphiles, comprenant entre autres les graisses, les cires, les stérols, les vitamines liposolubles, les mono-, di- et triglycérides, ou encore les phospholipides.

15 Le terme « anticorps » fait référence à des protéines gamma globulines que l'on trouve dans le sang ou d'autres fluides corporels de vertébrés, et sont utilisés par le système immunitaire pour identifier et neutraliser des corps étrangers, tels que des bactéries et des virus. Les anticorps se composent de deux paires de chaînes polypeptidiques, appelées chaînes lourdes et chaînes légères, qui sont disposées sous forme d'un Y. Le 20 terme «anticorps» tel qu'il est utilisé ici, comprend des anticorps monoclonaux, des anticorps polyclonaux, des anticorps multispécifiques (par exemple, des anticorps bispécifiques), des fragments d'anticorps, des anticorps chimériques ou hybrides, des anticorps à domaine unique, des produit d'assemblage de fragments d'anticorps dimères ou trimères ou minicorps.

25 Le terme « support solide » fait référence par exemple à de la silice, une résine, des nanoparticules ou des microparticules, en particulier des nanoparticules ou des microparticules de polymère. Le terme « microparticule » fait référence à une particule ayant une taille allant de 0.1 à 100 am. Le terme « nanoparticule » fait référence à une particule ayant une taille allant de 1 à 100 nm.

3037955 16 Le terme « fluorophore » fait référence à une substance chimique capable d'émettre de la lumière de fluorescence après excitation. De préférence, les fluorophores sont des molécules comprenant plusieurs noyaux aromatiques conjugués ou des molécules planes et cycliques possédant une ou plusieurs liaisons n. Des exemples de fluorophores 5 sont : coumarines (hydroxycoumarine, aminocoumarine, méthoxycoumarine) ; fluoresceine, rhodamines (X-rhodamine, lissamine rhodamine B), dérivés cyanines (Cy3, Cy5). Les fluorophores comprennent également les proteines fluorescentes, telles que par exemple la GFP et ses dérivés. Le terme « prodrug » fait référence à des dérivés pharmacologiquement acceptables 10 des composés de Formule I, tels que par exemple des amides ou esters, dont le produit de biotransformation in vivo génère le composé biologiquement actif. Les prodrugs sont généralement caractérisées par une augmentation de la bio-disponibilité et sont facilement métabolisées en composés biologiquement actifs in vivo. Le terme « predrug » fait référence à tout composé qui sera modifié pour former un 15 composé biologiquement actif, la modification pouvant avoir lieu soit à l'intérieur ou à l'extérieur du corps, et soit avant, soit après que la predrug ait atteint la zone du corps où l'administration du composé biologiquement actif est souhaitée. Le terme « sujet » fait référence à un animal, y compris un être humain. Au sens de la présente invention, un sujet peut être un patient, à savoir une personne recevant des 20 soins médicaux, subissant ou ayant subi un traitement médical, ou surveillée dans le cadre du développement d'une maladie. Par « pharmaceutiquement acceptable », on entend que les ingrédients d'une composition pharmaceutique sont compatibles entre eux et non délétères pour le patient. Par « excipient pharmaceutiquement acceptable », il est fait référence à un véhicule 25 ou un support inerte utilisé en tant que solvant ou diluant dans lequel l'agent pharmaceutiquement actif est formulé et/ou administré, et qui ne produit pas une réaction indésirable, allergique ou autre lorsqu'il est administré à un animal, de préférence un être humain. Cela comprend tous les solvants, milieux de dispersion, revêtements, agents antibactériens et antifongiques, agents isotoniques, retardants 30 d'absorption et autres ingrédients similaires. Pour l'administration humaine, les 3037955 17 préparations doivent répondre à des normes de stérilité, de sécurité générale et de pureté, telles que requises par les offices de régulation, tels que par exemple la FDA ou l'EMA.

5 DESCRIPTION DÉTAILLÉE Ligand L'invention concerne un ligand de Formule I L5'R5 R6 R" '1 R8 HO2C 1\ N ljN 2 41 42 R1 R2 X-R7ln ; R 1\Z-R8 N CO2H x3->s,..y4 43 ira R3 R4 ou l'un de ses sels, dans laquelle 10 X représente CH ou N ; n et m sont chacun indépendamment égal à 1 ou 2 ; R" et Rn' représentent chacun indépendamment H, alkyle alcoxy, aryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, alkylhétéroaryle, alcényle, alcynyle ; 15 Y2, Y3 et Y4 représentent chacun indépendamment S, O, N, NH, CH ou CH2, à la condition qu'au moins un de Yi ou Y2 représente S, O, N ou NH et qu'au moins un de Y3 ou Y4 représente S, O, N ou NH ; Li-, L2, L3 et L4 représentent chacun indépendamment une liaison simple ou un linker choisi parmi les groupes alcoxy, alkyle, aryle, arylalkyle, 20 alkylaryle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, alkylhétéroaryle, alcényle, alcynyle, dans lesquels les groupes alkyles sont optionnellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S ; 3037955 18 R1,3 R2, R3 et R4 représentent chacun indépendamment H, COOH, SO3H, monosaccharide, polysaccharide, PO3H2, ammonium quaternaire, éthylène glycol, polyéthylène glycol ; L5 représente une liaison simple ou un linker choisi parmi les groupes 5 alcoxy, alkyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, alkylhétéroaryle, alcényle, alcynyle, dans lesquels les groupes alkyles sont optionnellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S ; optionnellement L5 comprend en outre un résidu d'une fonction de couplage par laquelle R5 est lié à L5 lorsque R5 représente un groupe 10 vectorisant ; R5 représente un atome d'hydrogène ; une fonction de couplage choisie parmi les groupes amine ; isothiocyanate ; isocyanate ; ester activé ; acide carboxylique ; acide 15 carboxylique activé ; alcool ; alcyne ; halogénure ; azoture ; siloxy ; phosphonique ; thiol ; tétrazine ; norbornène ; oxoamine ; aminooxy ; thioéther ; halogénoacétamide ; glutamate ; anhydride glutarique, anhydride succinique, anhydride maléique ; aldéhyde ; cétone ; hydrazide ; chloroformate et maléimide ; ou 20 un groupe vectorisant choisi parmi les anticorps ; haptène ; peptide ; protéine ; polysaccharide ; monosaccharide ; acide gras ; liposome ; lipide ; support solide tel que par exemple silice, résine, nanoparticule ou microparticule polymère ; fluorophore ; complexe métallique ; et leurs combinaisons ; 25 R6 et R7 représentent chacun indépendamment H, alkyle, O ou S ; R8 et R9 chacun indépendamment sont soit absents, soit représentent H ; « = » représente une simple liaison ou une double liaison. Selon un mode de réalisation, X représente CH ou N. Selon un mode de réalisation particulier, X représente CH. Selon un autre mode de réalisation particulier, 30 X représente N.

3037955 19 Selon un mode de réalisation particulier, n et m sont égaux à 1. Selon un mode de réalisation particulier, 146 et RI» représentent chacun un hydrogène. Selon un mode de réalisation particulier, Yi et Y4 représentent chacun N et Y2 et Y3 représentent chacun S.

5 Selon un mode de réalisation particulier, Li, L2, L3 et L4 représentent chacun une liaison simple. Selon un mode de réalisation particulier au moins l'un de Ri-, R2, R3 et R4 représente un groupement apportant de l'hydrosolubilité au ligand, tel que par exemple COOH, SO3H, monosaccharide, polysaccharide, PO3H2, ammonium quaternaire, éthylène glycol, 10 polyéthylène glycol, de préférence au moins l'un de le, R2, R3 et R4 représente COOH. Selon un mode de réalisation particulier, le et R4 représentent COOH et R2 et R3 représentent H. Selon un mode de réalisation particulier, L5 représente une liaison simple. Selon un autre mode de réalisation particulier, L5 représente un linker, de préférence un linker 15 alkoxy, plus préférentiellement L5 représente -0-CH2-CH2-. Selon un mode de réalisation particulier, R5 représente un atome d'hydrogène. Selon un autre mode de réalisation particulier, R5 représente une fonction réactive, de préférence une fonction amine. Selon un mode de réalisation, R6 et R7 représentent chacun indépendamment H, alkyle, 20 0 ou S. Selon un mode de réalisation particulier, R6 et R7 représentent chacun un hydrogène. Selon un mode de réalisation particulier, R6 et R7 représentent chacun un alkyle, de préférence methyle. Selon un autre mode de réalisation particulier, R6 et R7 représentent chacun un oxygène lié par une double liaison au carbone auquel il est rattaché.

25 Selon un mode de réalisation particulier, R8 et R9 sont absents. Selon un autre mode de réalisation particulier, R8 et R9 représentent H.

10 3037955 20 L2, L3, L4, Selon un mode de réalisation, le ligand de Formule I est de Formule TA L5R5 Rio I..... Rii Rn YN Xf Rm HO 2C' N, N,N r,' CO2H 1'L 2 3: 4 - - ir1 ir2 f IT4 R1 R2 R3 R4 ou l'un de ses sels, dans laquelle X, n, m, Rn Rm, Y1 Y2, Y3, Y4, L5, Ri-, R2, R3, R4, R5, sont tels que définis dans la Formule I ; 5 R" et Rn représentent chacun indépendamment H ou alkyle. Selon un mode de réalisation particulier, R" et Rn représentent H. Selon un autre mode de réalisation particulier, R10 et Rn représentent des alkyles, de préférence des méthyles. Selon un mode de réalisation, le ligand de Formule TA est de Formule IA1 L5R5 Rio I Rn YX Rm I HO2C 1^1' iNy2 R1 ir22 ou l'un de ses sels, dans laquelle X, Rn, Rm, yl, y2, y3, y4, Ll, L2, L3, L4, L5, R1, R2, R3, R4, R5, R10 et R" K sont tels que définis dans la Formule IA. Selon un mode de réalisation, le ligand de Formule IA est de Formule IA2 2 y3L. 4 [r3 L4 R3 R4 3037955 21 L5'R5 , Rio 1.... Rii y--x------Tr ..'..--....., HO2C N' N N S irl (i2 R1 R2 N,N ''...---...'C 02 H S'1\1 i)ir4 R3 R4 ou l'un de ses sels, dans laquelle X, LI-, L2, L3, L4, L5, le, R2, R3, R4, R5, Rim et Rn sont tels que définis dans la Formule IA. Selon un mode de réalisation, le ligand de Formule IA est de Formule IA3 L5R5 Rio 1..', Rii y--x----y H 02C __,-------_,N' N N,N,-----,CO2 H N' IS S) N )=1 `-(L4 I R11 R4 , , , , , , - ou l'un de ses sels, dans laquelle X, L4 L4 L5 R4 R4 R5 Rlo et R" sont tels que définis dans la Formule IA. Selon un mode de réalisation, le ligand de Formule I est de Formule IB L5 R5 3037955 22 ou l'un de ses sels, dans laquelle X, n, m, Rn, len, yl, y2, y3, y4, Ll, L2, L3, L4, L5, R1, R2, R3, R4, -.-.5, K sont tels que définis dans la Formule I. Dans un mode de réalisation, les composés de Formule I sont ceux listés dans le tableau 1 ci-dessous : Ligand n° Structure Nom chimique 1 c:INH2 2,2'-(2,2'-((5 -(2-aminoéthoxy)- 1,3 - phénylène)bis(méthanylylidène))bis( 1 -(carboxyméthyl)hydrazin- 1 -y1-2- ylidène))bis(acide thiazole-4- carboxylique) 10 NI NI HO2C N .N CO2H ,L,S S - )N,N N - )-1 \--( Ho2c com 2 Si 2,2'-((2E,2'E)-2,2'-(1,3 - I I phénylènebis(méthanylylidène))bis( 1 -(carboxyméthyl)hydrazin- 1 -y1-2- ylidène))bis(acide thiazole-4- carboxylique) ,, Ho2c N Nco2H N ' N HO2C)-1 \--(CO2H 3 N 2,2'-((2E,2'E)-2,2'-(pyridine-2,6- diylbis(ethan- 1 -yl- 1 -ylidene))bis( 1 - (carboxymethyl)hydrazin- 1 -y1-2- ylidene))bis(acide thiazole-4- carboxylique) N-N N. HO2C-. N N - S S - N CO2H )-1 \--( Ho2c co2H 5 Selon un mode de réalisation particulier, le ligand de l'invention est sélectif du polonium. Les composés de l'invention peuvent être sous la forme de sels, de préférence de sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels des composés de Formule I comprennent les sels d'addition d'acide et de base. Les sels d'addition d'acides peuvent être formés à 10 partir d'acides formant des sels non toxiques, tels que par exemple les sels d'acétate, adipate, aspartate, benzoate, benzylate, bicarbonate/carbonate, bisulphate/sulphate, borate, camsylate, citrate, cyclamate, édisylate, ésylate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochloride/chloride, 3037955 23 hydrobromide/bromide, hydroiodide/iodide, iséthionate, lactate, malate, maléate, malonate, mésylate, méthylsulphate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogen phosphate/dihydrogen phosphate, pyroglutamate, saccharate, stéarate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, 5 trifluoroacétate et xinofoate. Les sels d'addition de bases peuvent être formés à partir de bases formant des sels non toxiques, tels que par exemple les sels d'aluminium, arginine, benzathine, calcium, choline, diéthylamine, diolamine, glycine, lysine, magnésium, méglumine, olamine, potassium, sodium, trométhamine, 2- (diéthylamino)éthanol, éthanolamine, morpholine, 4-(2-hydroxyéthyl)morpholine et 10 zinc. Des hémi-sels d'acides et de bases peuvent aussi être formés, tels que par exemple des sels hémisulphate ou hémicalcium. De préférence, les sels incluent hydrochlorure/chlorure, hydrobromure/bromure, bisulphate/sulphate, nitrate, citrate, et acétate. Lorsque les composés de l'invention contiennent un groupe acide et un groupe basique, 15 les composés de l'invention peuvent également former des sels internes, et ces composés entrent dans le cadre de l'invention. Lorsque les composés de l'invention contiennent un hétéroatome donneur d'hydrogène (par exemple, NH), l'invention couvre également les sels et/ou les isomères formés par transfert dudit atome d'hydrogène à un groupe ou un atome basique dans la molécule.

20 Les sels des composés de Formule I peuvent être préparés par l'une des méthodes suivantes : (i) en faisant réagir le composé de formule I avec l'acide désiré ; (ii) en faisant réagir le composé de formule I avec la base désirée ; (iii) par déprotection d'un groupe labile protecteur d'acide ou de base à partir d'un 25 précurseur adapté du composé de Formule I ou par ouverture de cycle d'un précurseur cyclique adapté, par exemple, une lactone ou une lactame, en utilisant l'acide désiré ; ou (iv) en convertissant un sel du composé de Formule I en un autre par réaction avec un acide approprié ou à l'aide d'une colonne échangeuse d'ions appropriée.

3037955 24 Toutes ces réactions sont généralement effectuées en solution. Le sel peut précipiter dans la solution et être recueilli par filtration ou peut être récupéré par évaporation du solvant. Le degré d'ionisation dans le sel peut varier de complètement ionisé à presque non-ionisé.

5 En outre, bien que généralement en ce qui concerne les sels des composés de l'invention, les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, il convient de noter que l'invention dans son sens le plus large comprend également des sels non pharmaceutiquement acceptables, qui peuvent par exemple être utilisés dans l'isolement et/ou la purification des composés de l'invention. Par exemple, les sels formés avec des 10 acides ou des bases optiquement actifs peuvent être utilisés pour former des sels diastéréo-isomériques qui peuvent faciliter la séparation des isomères optiquement actifs des composés de Formule I ci-dessus. Toutes les références aux composés de Formule I comprennent leurs sels, solvates et complexes multi-composants.

15 Les composés de l'invention comprennent les composés de Formule I tels que définis précédemment, y compris tous leurs polymorphes, cristaux, prodrugs et isomères (y compris les isomères optiques, géométriques et tautomériques) et des composés de Formule I marqués avec des isotopes. L'invention couvre également généralement les predrugs et prodrugs 20 pharmaceutiquement acceptables des composés de Formule I. Complexe métallique L'invention concerne également un complexe métallique résultant de la complexation, par un ligand de Formule I selon l'invention, d'un ion métallique sélectionné parmi polonium (IV), gadolinium(III), yttrium(III), terbium (III), indium (III), thorium (IV), 25 rubidium (I), scandium (III), zirconium (III), technétium (IV), ruthénium (III), gallium (III), thallium (I et III), strontium (II), radium (II), rhénium (III à VII), rhodium (III), bismuth (III), lutétium (III), terbium (III).

3037955 25 Selon un mode de réalisation particulier, l'ion métallique est sélectionné parmi Terbium, Indium, Rubidium, Scandium, Zirconium, Technétium, Ruthénium, Gallium, Thallium, Gadolinium. De tels ions métalliques présentent l'avantage d'être utilisables pour de l'imagerie.

5 Selon un mode de réalisation particulier, l'ion métallique est sélectionné parmi Strontium, Radium, Yttrium, Rhénium, Rhodium, Bismuth, Lutétium, Terbium. De tels ions métalliques présentent l'avantage d'être utilisables pour de la radiothérapie. Selon un mode de réalisation particulier, le ligand de l'invention n'est pas utilisé pour complexer du cuivre.

10 Selon un mode de réalisation, l'ion métallique complexé par les ligands de l'invention n'est pas un métal biologiquement essentiel. Selon un mode de réalisation, l'ion métallique complexé par les ligands de l'invention n'est pas du cuivre. Selon un mode de réalisation, l'ion métallique complexé par les ligands de l'invention n'est pas du fer. Selon un mode de réalisation, l'ion métallique complexé par les ligands de l'invention 15 n'est pas du magnésium. Selon un mode de réalisation, l'ion métallique complexé par les ligands de l'invention n'est pas du zinc. Selon un mode de réalisation, l'ion métallique complexé par les ligands de l'invention n'est pas du sodium. Selon un mode de réalisation, l'ion métallique complexé par les ligands de l'invention n'est pas du potassium. Selon un mode de réalisation, l'ion métallique complexé par les ligands de 20 l'invention n'est pas du calcium. Selon un mode de réalisation, l'ion métallique complexé par les ligands de l'invention n'est pas du manganèse. Selon un mode de réalisation, l'ion métallique complexé par les ligands de l'invention n'est pas du cobalt. Selon un mode de réalisation, l'ion métallique complexé par les ligands de l'invention n'est pas du nickel.

25 Procédés de synthèse Les ligands de l'invention peuvent être obtenus par des méthodes connues de l'homme du métier.

3037955 26 L'invention concerne également un procédé de synthèse des ligands de l'invention, en particulier pour les ligands de formule 1A3. Selon un mode de réalisation, le procédé de synthèse des ligands de Formule 1A3 comprend : (1) faire réagir le composé de Formule (B) LeR5 5 /1 Rio I y)( S I H2N N,N N, N NH2 H H dans laquelle X, L5, R5, Rm et sont tels que définis dans la Formule 1A3 ; avec le composé de Formule (C) 0 . L-Re dans laquelle 10 Xi représente un halogène, de préférence Br ; L' représente Li ou L4, tels que définis dans la Formule 1A3 ; Ri' représente Ri ou R4, tels que définis dans la Formule 1A3 ou protégés par un groupement protecteur adapté ; pour donner le composé cyclisé de Formule (D) 5.R yX HN,NNH N S S N ira tr 15 R1Re dans laquelle X, L5, R5, Rio, RH/ Li, L4 et R4' sont tels que définis ci-dessus ; R" R" 3037955 27 (2) faire réagir le composé de Formule (D) avec un composé de Formule (E) 0 x2)L 0-R12 dans laquelle X2 représente un halogène, de préférence Br ; 5 Rie représente H ou un groupe alkyle, de préférence R12 représente un groupe alkyle, plus préférentiellement R12 représente un tertio-butyle ; pour donner le composé de Formule (F) ,ro-R5 Rio NCO2R12 SIN N 44 L4, R1', R4' et R12 sont tels que définis ci- (3) le cas échéant, déprotéger le composé de Formule (F) au niveau de RU, Ri' et/ou R4', pour donner le composé de Formule 1A3. Selon un mode de réalisation, le composé de Formule (B) est obtenu à partir du composé de Formule (A) 15 dans laquelle X, L5, R5, Rm et sont tels que définis dans la Formule 1A3 ; R1202c-"-N-N dans laquelle X, L5, R5, 10 dessus ; NLS 3037955 28 H2NN,NH2 mis en réaction avec deux thiosemicarbazines H L'invention concerne également un procédé de fabrication des complexes métalliques de l'invention. Selon un mode de réalisation, le procédé de synthèse des complexes métalliques de l'invention, comprend une étape de réaction d'un ligand selon 5 l'invention avec un ion métallique sélectionné polonium (IV), gadolinium(III), yttrium(III), terbium (III), indium (III), thorium (IV), rubidium (I), scandium (III), zirconium (III), technétium (IV), ruthénium (III), gallium (III), thallium (I et III), strontium (II), radium (II), rhénium (III à VII), rhodium (III), bismuth (III), lutétium (III), terbium (III).

10 Utilisations thérapeutiques L'invention concerne en outre un médicament comprenant un ligand selon l'invention ou l'un de ses sels. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant un ligand selon l'invention ou l'un de ses sels, en association avec au moins un excipient 15 pharmaceutiquement acceptable. L'invention a également pour objet le ligand de l'invention ou l'un de ses sels, pour son utilisation dans la décorporation du polonium. Par "décorporation de polonium" il est fait référence à la suppression de tout ou partie du polonium dans des sujets qui ont été contaminés par le polonium.

20 Selon un mode de réalisation, l'invention concerne l'utilisation d'un ligand de l'invention ou l'un de ses sels, pour la fabrication d'un médicament pour la décorporation du polonium. Selon un mode de réalisation, l'invention concerne un procédé pour la décorporation de polonium chez un sujet contaminé avec celui-ci, comprenant l'administration d'un 25 ligand de l'invention ou l'un de ses sels audit sujet.

3037955 29 La présente invention concerne en outre un procédé d'élimination de polonium un tissu humain et/ou animal, le procédé comprenant la délivrance d'une quantité thérapeutiquement efficace du ligand de l'invention audit tissu et la liaison du polonium par une quantité efficace du ligand de l'invention.

5 L'invention fournit en outre un procédé pour le traitement des effets néfastes de l'exposition d'un mammifère au polonium, comprenant l'administration au mammifère contaminé au polonium d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un ligand selon l'invention. La composition pharmaceutique et le procédé de la présente invention peuvent en outre 10 comprendre d'autres composés thérapeutiquement actifs qui sont habituellement utilisés pendant la décorporation du polonium. Dans un mode de réalisation, le ligand selon l'invention est utilisé en combinaison avec un ou plusieurs agents décorporants additionnels qui se lient au polonium. Un tel agent décorporant additionnel qui se lie au polonium peut être par exemple choisi parmi : 2,3-dimercaptopropanol (BAL), 2,3- 15 dimercaptopropane-l-sulfonate (DMPS), 2-(2,3-dimercaptopropoxy)-éthanesulfonate (DMPS, Unithiol), 2-(2,3-dimercaptopropoxy)-éthansulphonate (Oxathiol), acide N-2,3- dimercaptopropy1)-phthalamidique (DMPA), acide méso-dimercaptosuccinique (mésoDMSA), diéthyldithiocarbamate (DDTC), méso 2,3-dimercaptosuccinamide (Mi- BDMA), et N,N'-di (2-hy droxy éthyl)éthyl ène di amine-N,N'-b i scarb odithi oate 20 (HOEtTTC). L'invention concerne en outre un médicament comprenant un complexe métallique selon l'invention. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant un complexe métallique selon l'invention, en association avec au moins un excipient 25 pharmaceutiquement acceptable. L'invention a également pour objet un complexe métallique de l'invention pour une utilisation en médecine nucléaire, de préférence en radio-imagerie ou en radiothérapie.

3037955 30 Selon un mode de réalisation, l'invention concerne l'utilisation d'un complexe métallique de l'invention, pour la fabrication d'un médicament pour de la radiothérapie. Selon un autre mode de réalisation, l'invention concerne l'utilisation d'un complexe métallique de l'invention, pour la fabrication d'un composé pour de l'imagerie médicale.

5 Selon un mode de réalisation, les complexes métalliques de l'invention sont utilisés pour de l'imagerie médicale. Dans ce mode de réalisation, l'ion métallique complexé est choisi de manière à ce que le complexe métallique soit détectable par les dispositifs d'imagerie médicale. Selon un mode de réalisation particulier, l'ion métallique est choisi parmi Terbium, Indium, Rubidium, Scandium, Zirconium, Technétium, 10 Ruthénium, Gallium, Thallium, Gadolinium. Selon un mode de réalisation, les complexes métalliques de l'invention sont utilisés pour de la radiothérapie. Dans ce mode de réalisation, l'ion métallique complexé est un isotope radioactif permettant de réaliser de la radiothérapie. Selon un mode de réalisation particulier, l'ion métallique est choisi parmi, Strontium, Radium, Yttrium, 15 Rhénium, Rhodium, Bismuth, Lutétium, Terbium. Les ligands et/ou complexes métalliques de la présente invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale (par exemple intramusculaire, intrapéritonéale, intraveineuse, ICV, injection ou perfusion intracisternale, injection sous-cutanée, ou implant), inhalation, nasale, vaginale, rectale, sublinguale ou topique et peuvent être 20 formulés dans des formulations posologiques adaptées contenant des véhicules classiques non-toxiques pharmaceutiquement acceptables, des adjuvants et des excipients appropriés pour chaque voie d'administration. En plus du traitement d'animaux à sang chaud tels que les souris, les rats, les chevaux, les bovins, les moutons, les chiens, les chats, les singes, etc., les composés de l'invention sont efficaces 25 pour une utilisation chez l'homme. Les compositions pharmaceutiques pour l'administration des composés de la présente invention peuvent être présentées sous une forme posologique et peuvent être préparées par l'un quelconque des procédés bien connus dans l'art de la pharmacie. Tous les procédés comprennent une étape consistant à mettre l'ingrédient actif en association avec le véhicule qui constitue un ou plusieurs 30 ingrédients accessoires.

3037955 31 En général, les compositions pharmaceutiques sont préparées en associant uniformément et intimement l'ingrédient actif avec un support liquide et/ou un support solide finement divisé, et ensuite, si nécessaire, en mettant le produit dans la formulation souhaitée. Dans la composition pharmaceutique, le composé objet actif est 5 présent dans une quantité suffisante pour produire l'effet désiré sur le processus ou l'état des maladies. Tel qu'il est utilisé ici, le terme "composition" est destiné à englober un produit comprenant les ingrédients spécifiés dans les quantités spécifiées, ainsi que tout produit qui résulte, directement ou indirectement, de la combinaison des ingrédients spécifiés dans les quantités spécifiées.

10 Les compositions pharmaceutiques contenant l'ingrédient actif peuvent être sous une forme appropriée pour une utilisation orale, par exemple sous forme de comprimés, de pastilles, de tablettes, de suspensions aqueuses ou huileuses, de poudres ou de granulés dispersibles, d'émulsions, de capsules dures ou molles, ou de sirops ou d'élixirs. Les compositions destinées à une utilisation orale peuvent être préparées selon tout procédé 15 connu dans l'art pour la fabrication de compositions pharmaceutiques et ces compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents choisis dans le groupe constitué par des édulcorants, des agents aromatisants, des agents colorants et des agents de conservation. Les comprimés contiennent l'ingrédient actif en mélange avec des excipients 20 pharmaceutiquement acceptables non toxiques qui sont appropriés pour la fabrication de comprimés. Ces excipients peuvent être, par exemple, des diluants inertes, comme le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose, le phosphate de calcium ou le phosphate de sodium ; des agents de granulation et de désintégration, par exemple, l'amidon de maïs ou l'acide alginique ; des agents liants, par exemple l'amidon, la 25 gélatine ou la gomme arabique, et des agents lubrifiants, par exemple le stéarate de magnésium, l'acide stéarique ou le talc. Les comprimés peuvent être non enrobés ou ils peuvent être enrobés par des techniques connues pour retarder la désintégration et l'absorption dans le tractus gastro-intestinal et fournir ainsi une action prolongée sur une période plus longue. Par exemple, un composant retardant tel que le monostéarate de 30 glycéryle ou le distéarate de glycéryle peut être employé. Les formulations pour usage 3037955 32 oral peuvent également être présentées sous forme de gélules de gélatine dans lesquelles l'ingrédient actif est mélangé avec un diluant solide inerte, par exemple, le carbonate de calcium, phosphate de calcium ou le kaolin, ou de capsules de gélatine molle dans lesquelles l'ingrédient actif est mélangé avec de l'eau ou un milieu huileux, par exemple 5 l'huile d'arachide, la paraffine liquide ou l'huile d'olive. Les suspensions aqueuses contiennent les agents actifs en mélange avec des excipients appropriés pour la fabrication de suspensions aqueuses. De tels excipients sont des agents de suspension, par exemple la carboxyméthylcellulose sodique, la méthylcellulose, l'hydroxy- propylméthylcellulose, alginate de sodium, la 10 polyvinylpyrrolidone, la gomme adragante et la gomme arabique ; les agents dispersants ou mouillants, par exemple un phosphatide naturel, tel que la lécithine, ou des produits de condensation d'un oxyde d'alkylène avec des acides gras, par exemple le stéarate de polyoxyéthylène, ou des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec longue chaîne des alcools aliphatiques, par exemple l'heptadécaéthylèneoxycétanol, ou des 15 produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et un hexitol tels que le monooléate de sorbitol polyoxyéthylène, ou des produits de condensation d'oxyde d'éthylène avec des esters partiels dérivés d'acides gras et des anhydrides d'hexitol, par exemple le monooléate de sorbitan polyéthylène. Les suspensions aqueuses peuvent également contenir un ou plusieurs conservateurs, par 20 exemple éthyle ou n-propyle, p-hydroxybenzoate, un ou plusieurs agents colorants, un ou plusieurs agents aromatisants et un ou plusieurs agents édulcorants, tels que le saccharose ou la saccharine. Les suspensions huileuses peuvent être formulées en mettant en suspension l'ingrédient actif dans une huile végétale, par exemple l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de noix de coco, ou dans une huile 25 minérale telle que la paraffine liquide. Les suspensions huileuses peuvent contenir un agent épaississant, par exemple la cire d'abeille, la paraffine dure ou l'alcool cétylique. Des agents édulcorants tels que ceux présentés ci-dessus, et des agents aromatisants peuvent être ajoutés pour fournir une préparation orale agréable au goût. Ces compositions peuvent être conservées par l'addition d'un antioxydant tel que l'acide 30 ascorbique. Les poudres dispersibles et les granulés, appropriés pour la préparation d'une suspension aqueuse par l'addition d'eau comprennent l'ingrédient actif en mélange 3037955 33 avec un agent dispersant ou mouillant, un agent de suspension et un ou plusieurs conservateurs. Des agents dispersants ou agents mouillants et de suspension appropriés sont exemplifies ci-dessus. Des excipients supplémentaires, par exemple des édulcorants, des agents aromatisants et colorants, peuvent également être présents.

5 Les sirops et élixirs peuvent être formulés avec des agents édulcorants, par exemple le glycérol, le propylène glycol, le sorbitol ou le saccharose. De telles formulations peuvent également contenir un émollient, un conservateur et des aromatisants et des colorants. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous la forme d'une suspension aqueuse 10 ou oléagineuse injectable stérile. Cette suspension peut être formulée selon des techniques connues en utilisant les agents dispersants ou mouillants et les agents de suspension qui ont été mentionnés ci-dessus. La préparation injectable stérile peut également être une solution ou suspension injectable stérile dans un diluant ou solvant non toxique acceptable pour la voie parentérale, par exemple sous forme de solution 15 dans du 1,3-butane diol. Parmi les véhicules et solvants acceptables qui peuvent être employés, on trouve l'eau, la solution de Ringer et une solution isotonique de chlorure de sodium. En outre, des huiles non volatiles stériles sont classiquement employées comme solvant ou milieu de mise en suspension. À cette fin, toute huile douce non volatile peut être employée, y compris les mono- ou diglycérides synthétiques. En outre, 20 des acides gras comme l'acide oléique peuvent être utilisés dans la préparation des formes injectables. Les composés de la présente invention peuvent également être administrés sous forme de suppositoires pour l'administration rectale du médicament. Ces compositions peuvent être préparées en mélangeant l'agent actif avec un excipient non irritant approprié qui 25 est solide aux températures ordinaires mais liquide à la température rectale et qui fondra donc dans le rectum pour libérer le médicament. De tels excipients sont le beurre de cacao et les polyéthylèneglycols. Pour l'utilisation topique, des crèmes, des pommades, des gelées, des solutions ou des suspensions, etc., contenant les composés de la présente invention peuvent être 3037955 34 employés. Aux fins de la présente demande, l'application topique comprend les bains de bouche et des gargarismes. Utilisations non-thérapeutiques L'invention concerne en outre l'utilisation du ligand de l'invention, ou l'un de ses sels, 5 en tant qu'agent séquestrant. L'invention concerne en outre l'utilisation du ligand de l'invention, ou l'un de ses sels, pour décontaminer/dépolluer un milieu liquide, solide ou gazeux, contaminé par un ou des ion(s) métallique(s), de préférence par du polonium, par piégeage par complexation. Selon un mode de réalisation particulier, le ligand de l'invention peut être utilisé pour 10 l'épuration d'effluents contaminés par des métaux, de préférence contaminés par du polonium. Selon un mode de réalisation, l'invention concerne un procédé d'élimination du polonium d'un milieu liquide, solide ou gazeux ou un mélange de ceux-ci, le procédé comprenant la complexation du polonium avec une quantité efficace du ligand de 15 l'invention. L'invention concerne également l'utilisation d'un ligand de l'invention pour détecter la présence d'ions métalliques, de préférence du polonium, dans un milieu liquide, solide ou gazeux ou un mélange de ceux-ci. Selon un mode de réalisation, le ligand de l'invention permet de détecter qualitativement la présence de polonium. Selon un autre 20 mode de réalisation, le ligand de l'invention permet de quantifier le polonium présent dans un milieu liquide, solide ou gazeux ou un mélange de ceux-ci. Selon un mode de réalisation, le ligand de l'invention est greffé sur une résine échangeuse d'ions. Ce type de résine greffée avec un ligand de l'invention permet notamment de détecter des ions métalliques d'intérêt, en particulier le polonium. En 25 particulier, le ligand de l'invention peut être lié à un support solide par le linker L5 via une fonction réactive R5.

3037955 L'invention concerne en outre un kit comprenant le ligand de l'invention, ou l'un de ses sels, et un gel, séparés ou en mélange. Selon un mode de réalisation particulier, dans le kit de l'invention, le ligand est mélangé au gel. Selon un autre mode de réalisation particulier, dans le kit de l'invention, le ligand et le gel sont séparés.

5 Par « gel », on fait référence à un réseau tridimensionnel de solides, dilué dans un fluide. Selon un mode de réalisation préféré, le fluide est un liquide, plus préférentiellement de l'eau (hydrogel). Selon un mode de réalisation, le gel est un gel diffusif tel que par exemple un gel non restrictif, de type polyacrylamide ; ou un gel restrictif, plus densément polymérisé.

10 Lorsque le ligand de l'invention est utilisé pour de la détection d'ions métalliques, il est de préférence utilisé au sein d'un dispositif de type échantillonneur passif. En particulier, l'invention concerne un dispositif de gradient de diffusion en couche mince (DGT : « Diffusive Gradient in Thin film) comprenant un support, une phase fixante comprenant un ligand selon l'invention et un gel diffusif. Selon un mode de réalisation, 15 la phase fixante est une résine sur laquelle est greffé un ligand selon l'invention. Tout type de système DGT connu peut être utilisé. Dans les dispositifs DGT, le support est de préférence en plastique. Le gel diffusif utilisé dans les dispositifs de DGT peut être un gel non restrictif, de type polyacrylamide ou un gel restrictif, plus densément polymérisé.

20 EXEMPLES La présente invention se comprendra mieux à la lecture des exemples suivants qui illustrent non-limitativement l'invention. I. Matériel 25 Spectrométrie par Résonance Magnétique Nucléaire (RMN). Les spectres RIVIN de l'hydrogène 1E (300 MHz) et du carbone 13C (75 MHz) ont été enregistrés à température ambiante sur un spectromètre Brucker Avance 300 UltraShield. Les 3037955 36 spectres RMN 1H (400 MHz) et du carbone 13C (100 MHz) ont été enregistrés à une température de 28°Celsius sur un spectromètre Brucker Avance III 400. Toutes ces mesures ont été réalisées sur des échantillons en solution dans un solvant deutéré avec le solvant résiduel correspondant comme référence interne. Les déplacements chimiques 5 des signaux sont exprimés en parties par million (Ô, ppm) ; leur multiplicité est indiquée par les lettres suivantes : s (singulet), s-e (singulet élargi), d (doublet), dd (doublet de doublet), dt (doublet de triplet), t (triplet), t-e (triplet élargi), q (quadruplet), qt (quintuplet) et m (multiplet). Les constantes de couplage sont exprimées en Hertz (J, Hz).

10 Points de fusion (Tfus°). Les points de fusion ont été mesurés sur un appareil de Tottoli Stuart Scientific (Melting point apparatus SMP3), et sont exprimés en degrés Celsius et sont non corrigés. Spectrométrie de Masse (MS). Les spectres de masse basse résolution (MS) ont été enregistrés sur un spectromètre Hewlett Packard 5989 A, à impact électronique (IE, 15 70 eV) ou à ionisation chimique positive (CI+, NH3). Les spectres de masse haute résolution (HRMS) ont été enregistrés sur un spectromètre hybride Thermofisher LQTorbitrap (ESI+) ou sur un spectromètre Brucker Autoflex III SmartBeam (MALDI, matrice : acide 2,5-hydroxybenzoïque). Spectroscopie Infra-Rouge (IR). Les spectres Infra-Rouge (IR) ont été enregistrés sur un 20 spectromètre IRTF Brucker Vector 22, en pastille de bromure de potassium pour les solides, et en film pur pour les huiles et liquides. Les fréquences de vibration (v) sont exprimées en cm-1, les intensités des bandes de fréquence sont indiquées par les lettres F (Forte), m (moyenne) et f (faible). Analyses Elémentaires (AE). Les analyses élémentaires (AE) ont été réalisées sur un 25 analyseur CHNS/O Thermo Scientific FLASH 2000. Pour les composés hygroscopiques ou présentant des traces de solvant de recristallisation, les résultats ont été recalculés à l'aide du logiciel Jasper (version 2).

3037955 37 Conditions Expérimentales. Tous les réactifs et produits commerciaux ont été achetés chez Acros Organics, Alfa-Aesar ou Sigma-Aldrich, et ont été utilisés sans purification préalable. Les expériences nécessitant des conditions anhydres ont été réalisées sous atmosphère inerte (argon ou azote). Les expériences nécessitant des températures 5 inférieures à -20°Celsius ont été réalisées avec un bain d'éthanol / azote liquide. Les solvants ont été distillés le jour même de leur utilisation : le dichlorométhane, le méthanol, l'éthanol, le 1,4-dioxane et l'acétonitrile sur hydrure de calcium ; le tétrahydrofurane sur sodium/benzophénone. Le 1,2-dichloroéthane a été acheté chez Acros Organics et a été utilisé sans purification préalable.

10 La purification des composés a été réalisée par colonne de chromatographie « flash » sur gel de silice Merck Kieselgel S160 (40-63 pm). Polonium. Le polonium-210 a été produit et purifié selon le protocole développé par Younes et al. (Radiochim. Acta, 2014, 102(8), 681-689). Afin d'éviter toute complexation indésirable potentielle, la solution de polonium a été évaporée à sec et 15 reprise dans un milieu approprié tel que par exemple HC1 7M ou HNO3 9M ; la procédure a été répétée deux fois. II. Synthèse des ligands de l'invention Une stratégie utilisée pour la synthèse des ligands de l'invention (Schéma 3), en particulier les ligands de Formule 1A3, est basée sur une réaction de bis-couplage entre 20 un composé dicarbonyle (A) et deux thiosemicarbazines, conduisant à l'intermédiaire bis(thiosemicarbazone) (B) correspondant. L'intermédiaire (B) est ensuite traité avec le dérivé halogéné (C) pour donner le sel de S-alkyle correspondant qui subit une cyclisation spontanée, suivie par la désamination de la cycloaddition pour produire l'intermédiaire (D). L'insertion des deux bras carboxyle peut être réalisée par réaction 25 l'a-halocétone (E) pour générer le composé (F) conduisant après déprotection au ligand de formule 1A3 selon l'invention.

3037955 XR5 H2NÂN-NH2 H Rio el X EtOH , reflux R11 (C) Xi halo rs ,NÂNH2 Et3N, DMF H 38 (B) 0 0 (A) R5 LS x2= halo N S N )=/ DMF, tBuOK Rt (D) R"^ X ^el 0 (E) FIN-N N,NH X2)-L0-R12 R5 R5 ir5- (1 R1o_ ^ X^ R11 N- 12 N CO2R S N \-( Ir4 R4' R1202c-"-N-N NNS (F) 1) NaOH/ EtOH 12 h reflux R" e 2) HCI reflux HO2CN-N N, N CO2H N r S S N X44 R1 R4 IA3 Schéma 3. Voie de synthèse générale des ligands de formule 1A3 de l'invention.

1 2 3 3037955 39 BuOtOC COOtBu I I (sl-rs N'N) HN"N NSH N ' L ,I^ 'I, L, S S N N' N S S, - N 1) NaOH/ Et0H \-r o 0 12 h reflux p 0 OH HO 2) HCI reflux 8 ligand N2S2 HO2C CO2Et EtOH , H2SO4 15h reflux CO2H EtO2C BocHN K2CO3 , Br-C2H4NHBoc DMF , 40°C, 72 h CO2Et EtO2C II.1. Synthèse du ligand n°1 OH OH 1) LiAIH4 , THF reflux 2) (Boc)20 Me0H / Et3N BocHN o HAN 6 H2N HO2C i I CO2H N,N N,N) N ' L S S) N -/ \ BocHN BocHN o OH OH 4 0 Etel, DMF HN-N N'NH ,L )N N S S N -/ \-- 0 Br).L 0 2 eq. DMF, tBuOK BocHN o 7 1) NaOH/ EtOH, 12h reflux 2) HCI H2N Lo 3eq. PCC ,celite 0 DCM , rt S H2NÂN,NH2 2eq. H EtOH , MW OH HO Ligand n°1 3037955 5-hydroxyisophthalate de diéthyle 2. De l'acide 5-hydroxyisophthalique 1 (16.47 mmol) est dissous dans l'éthanol et une quantité catalytique d'acide sulfurique est additionnée puis la solution est agitée à reflux pendant 15 h. Après évaporation sous pression réduite, le résidu est dissous dans 100 mL d'acétate d'éthyle, lavé deux fois 5 avec une solution saturée de NaHCO3 et une fois par une solution saturée de NaCl. La solution organique est séchée sur Na2SO4, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Huile incolore, rendement de 95%. 1-11 NMR(CDC13, 300 MHz): 1.41 (t, 6H, CH3, J3= 7.2 Hz), 4.40 (q, 4H, CH2, J3= 7.2 Hz),6.74 (bs, 1H, OH), 7.81 (d, 2H, Har, J4= 1.2 Hz), 7.81 (t, 1H, Har, J4= 1.2 Hz).13C NMR (75 MHz, CDC13): 14.4 (2 CH3), 61.7 (2 CH2), 10 121.0 (2 Car), 123.0 (Car), 132.6 (2 Car), 156.5 (Car), 166.1 (2 CO2Et). MS (EI) m/z (%): 238 (43, M+.), 210 (21), 193 (69), 165 (56), 137 (40), 92 (100). MS (MALDI) m/z (%): 261 (M+Na+), 499 (2M+Na+), 737(3M+Na+). 5-(2-((tertio-butoxycarbonyl)amino)éthoxy)isophthalate de diéthyle 3. K2CO3 (32.94 mmol, 2 eq) et 2 (16.47 mmol, 1 eq) sont dissous dans 50 mL de DMI. Après 15 agitation pendant 30 min du 2-bromoéthylcarbamate de tertio-butyle (32.94 mmol, 2 eq) est additionné et le mélange est agité pendant 4 jours à 40 °C. Quand la réaction est complète (vérifié par CCM), 50 mL d'eau et 50mL d'acétate d'éthyle sont ajoutés. Le mélange est extrait quatre fois par 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur Na2SO4, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est 20 purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : DCM puis DCM : acétate d'éthyle (94:4)). Solide blanc, rendement de 90%. Point de fusion : 59°C. 1-11 NMR (CDC13, 300 MHz): 1.40 (t, 6H, CH3CH20, J3 = 7.2 Hz), 1.45 (s, 9H, C(CH3)3), 3.56 (m, 2H, CH2), 4.10 (t, 2H, CH2, J3 = 5.1 Hz), 4.39 (q, 4H, CH3CH2O, J3 = 7.2 Hz), 4.95 (bs, 1H, NHBoc), 7.73 (d, 2H, Har, J4 = 1.2 Hz), 8.28 (t, 1H, Har, J4 = 1.2 Hz). "C 25 NMR (CDC13, 75 MHz): 14.4 (2 CH3CH2O), 28.6 (3 C(CH3)3), 40.5 (C), 61.5 (2 CH3CH2O), 68.2 (Ce), 79.9 (C(CH3)3), 120.0 (2 Car), 123.5 (Car), 132.6 (2 Car), 156.0 (Car), 158.9 (NCO2tBu), 165.7 (2 CO2Et). MS (MALDI) m/z (%): 404 (M+Na+), 785 (2M+Na+). (2-(3,5-bis(hydroxyméthyl)phénoxy)éthyl)carbamate de tertio-butyle 4. Du LiA1H4 30 (12.0 mmol, 3 eq) est mis en suspension dans 20 mL de THF sec à 0 °C et une solution 3037955 41 de 3 (4.0 mmol, 1 eq) dans 10 mL de THF est additionnée goutte à goutte. La solution est agitée pendant 2 h sous reflux du solvant puis 10 h à température ambiante La réaction est stoppée par addition de 3mL d'acétate d'éthyle puis de 1,5 mL d'éthanol et 15mL d'eau salée. La suspension est filtrée puis lavée deux fois avec de l'éthanol. Le 5 filtrat est évaporé sous pression réduite puis le résidu directement engagé dans la suite de la réaction. Le résidu est additionné à une solution de 20 mL de méthanol et de triéthylamine (9/1, v/v) puis agité à température ambiante pendant 24 h. Les solvants sont évaporés sous pression réduite, puis 2mL d'acétate d'éthyle, 10 mL d'éthanol et 30mL d'eau salée sont ajoutés puis le mélange est filtré sous membrane micropore. Le 10 filtrat est évaporé sous pression réduite pour donner une huile jaune pâle avec un rendement de 72%.

11I NMR (300 MHz, [D6]DMSO): 1.37 (s, 9H, C(CH3)3), 3.26 (m, 2H, CH2), 3.91 (t, 2H, CH2, J3 = 5.7 Hz), 4.42 (s, 4H, CH2OH), 5.29 (bs, 2H, OH), 6.72 (s, 2H, Har), 6.82 (s, 1H, Har), 7.02 (bs, 1H, NHBoc).

13C NMR (75 MHz, [D6]DMSO): 28.0 (3 C(CH3)3), 39.6 (C), 62.7 (2 CH2OH), 66.3 (C), 77.6 (C(CH3)3), 15 110.7 (2 C), 116.7 (C), 143.7 (2 C), 155.4 (C), 158.2 (NCO2tBu). 2-(3,5-diformylphénoxy)éthylcarbamate de tertio-butyle 5. Le composé 4 (1.03 mmol, 1 eq) est additionné sous agitation vigoureuse à un mélange PCC (3.09 mmol, 3 eq) et célite (1.3 g) dans 10 mL de dichlorométhane. Le mélange est agité pendant 3 h à température ambiante (suivi CCM), filtré sur coton puis sur gel de silice 20 (5 cm) avant d'être évaporé sous pression réduite. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec comme éluant un mélange éther de pétrole : éther diéthylique (30 : 70). Solide blanc, rendement 64%. Colorless solid, yield: 64%. Point de fusion 69°C. 1-11-NMR (300 MHz, CDC13): 1.45 (s, 9H, C(CH3)3), 3.58 (m, 2H, CH2), 4.15 (t, 2H, CH2, J3 =5.1 Hz), 4.95 (bs, 1H, NHBoc), 7.65 (d, 2H, Har, 25 J5=1.34 Hz), 7.97 (s, 1H, Har), 10.05 (s, 2H, CHO).

13C-NMR (75 MHz, CDC13): 28.5 (3 C(CH3)3), 40.3 (C), 68.4 (C), 80.0 (C(CH3)3), 120.0 (2C), 124.3 (C), 138.8 (2 C), 155.9 (C), 160.2 (NCO2tBu), 190.5 (2 CHO). MS (MALDI) m/z (%): 316 (M+Na+), 348 (M+Na+Me0H)+. 2-(3,5-bis(-(2-carbamothioylhydrazono)méthyl)phénoxy)éthylcarbamate de tertio- 30 butyle 6. Du thiosemicarbazide (2.19 mmol, 2 eq) et 5 (1.10 mmol, 1 eq) sont mis en 3037955 42 suspension dans 4 mL d' éthanol dans un réacteur microonde de 10 mL. Le réacteur est placé dans un four microonde puis chauffé sous irradiation pendant 5 min (puissance 150 W, agitation 50% et ventilation)/3) de la température ambiante jusqu'à 120°C (vérification par fibre optique) puis laissé revenir à température ambiante pendant 5 min 5 (puissance 0 W, agitation 50% et ventilation)/3). Le mélange est filtré puis lavé avec de l'éthanol froid. Solide blanc, rendement : 92%. Point de fusion 237°C. 1-11 NMR (300 MHz, [D6]DMSO): 1.37 (s, 9H, C(CH3)3), 3.28 (m, 2H, CH2), 4.05 (m, 2H, CH2), 7.01 (bs, 1H, NHBoc), 7.42 (s, 2H, Har), 7.68 (s, 1H, Har), 8.01 (s, 2H, CHN), 8.15 (bs, 2H, NH2), 8.25 (bs, 2H, NH2), 11.51 (bs, 2H, NH).

13C NMR (75 MHz, [D6]DMSO): 10 28.2 (3 C(CH3)3), 39.8 (C), 66.8 (C), 77.8 (C(CH3)3), 113.9 (2C), 119.8 (C), 136.0 (2C), 141.6 (2CHN), 155.7 (C), 159.02 (NCO2tBu), 178.1 (2CS). MS (MALDI) m/z (%): 462 (M+Na+). 2,2'-(2,2'4(5-(2-((tert-butoxycarbonypamino)éthoxy)-1,3-phénylène)- bis(méthanylylidène))-bis(hydrazin-l-y1-2-ylidène)) -bisthiazole-4-carboxylate de 15 diéthyle 7. Le composé 6 (0.543 mmol, 1 eq) est dissous dans 38 mL de DMF anhydre puis1.055 mL de Et3N est additionné et le mélange agité 5 min. Du bromopyruvate d'éthyle (1.085 mmol, 2 eq) est additionné (la solution devient directement orange foncée) et le mélange est agité 3 h à température ambiante sous atmosphère inerte. Après évaporation sous pression réduite le résidu est repris avec 150 mL de DCM et 20 150 mL d'une solution de NH4C1 saturé. La phase organique et le solide présent entre les deux phases est lavé avec 5 mL de méthanol puis le solide sur membrane micropore. Solide orange pale, rendement 40%. 1-11 NMR (300 MHz, [D6]DMSO): 1.28 (t, 6H, CH3, J3 = 7.1 Hz), 1.38 (s, 9H, C(CH3)3), 3.3 (m, 2H, CH2), 4.03 (m, 2H, CH2), 4.24 (q, 4H, CH2, J3 = 7.1 Hz), 7.06 (bs, 1H, NHBoc), 7.22 (s, 2H, Har), 7.54 (s, 1H, Har), 25 7.79 (s, 2H, CHN), 7.98 (s, 2H, Har), 12.4 (bs, 2H, NH).

13C NMR (75MHz, [D6]DMSO): 14.1 (2C), 28.2 (3 C(CH3)3), 45.7 (C), 60.3 (C), 66.6 (2C), 77.8 (C(CH3)3), 112.8 (2C), 117 (2C), 119.1 (C), 136.1 (2C), 141.1(2CHN), 142,8(2C), 155.6 (NCO2tBu), 159 (C), 160.9 (2CO2Et), 168 (2C). MS (MALDI) m/z (%): 654 (M+Na+).

3037955 43 Acide 2,2'-(2,2'-((5-(2-aminoéthoxy)-1,3-phénylène)bis(méthanylylidène)) bis(hydrazin-1-y1-2-ylidène))bis(thiazole-4-carboxylique) 8. Le composé 7 (0.717 mmol, 1 eq) est dissous dans 38 mL de DMF puis est additionné goutte à goutte et à froid une solution de tertio-butoxyde de potassium dans le DMF (20mL). Le 5 mélange est agité 30 min avant addition de 2-bromoacetate de tertio-butyle (2.866 mmol, 3 eq), le mélange devient directement noir puis est agité de nouveau pendant 4 h 30 à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite puis le résidu est repris par 100 mL de DCM et 100 mL d'une solution saturée de NH4C1. Le mélange est extrait 4 fois par 50 mL de DCM, les phases organiques sont réunies, séchées sur 10 Na2SO4 et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant du DCM puis un mélange DCM : acétate d'éthyle (20 : 80). Solide blanc, rendement 12%. 1-11 NMR (300 MHz, [D6]DMSO): 1.29 (t, 6H, CH3, J3 = 7.1 Hz), 1.38 (s, 9H, C(CH3)3), 1.43 (s, 18H, C(CH3)3), 3.28 (m, 2H, CH2), 4.05 (m, 2H, CH2), 4.26 (q, 4H, CH2, J3 = 7.1 Hz), 5.02 15 (bs, 4H, CH2), 7.07 (bs, 1H, NHBoc), 7.25 (s, 2H, Har), 7.69 (s, 1H, Har), 7.89 (s, 2H, CHAT), 7.98 (s, 2H, Har).

13C NMR (75MHz, [D6]DMSO): 14.1 (2C), 27.6 (6 C(CH3)3), 28.2 (3 C(CH3)3), 46.9 (C), 60.4 (3 C(CH3)3), 66.6 (2C), 77.76 (C), 82.1 (C), 113.5(2C), 116.9 (2C), 121.9 (C), 136.1 (2C), 137.9 (2C), 142,5(2C), 155.68(CO2tBu), 159.1(C), 160.72(2CO2Et), 165.7(2CO2tBu), 169.2(2C). MS (MALDI) m/z (%): 882 20 (M+Na+). Acide 2,2'-(2,2'4(5-(2-aminoéthoxy)-1,3-phénylène)bis(méthanylylidène))bis(1- (carboxyméthyphydrazin-1-y1-2-ylidène))bisthiazole-4-carboxylique "Ligand n°1". Un mélange du composé 8 (62 mg, 0.14 mmol), d'éthanol (12 mL) et d'une solution aqueuse 2 M de NaOH (12 mL) est agité 12 h à 60 'C. La solution est évaporée sous 25 vide et le résidu est dissous dans HC1 (2 M, 12 mL). Le mélange est agité 3h à température ambiante, le solvant évaporé sous pression réduite et lavé à froid par de l'eau acide. Le précipité jaune est filtré sur micropore. Rendement : 80%. 1-11 NMR (300 MHz, [D6]DMSO): 3.2 (m, 2H, CH2), 4.1 (m, 2H, CH2), 4.84 (bs, 4H, CH2), 7.1 (s, 2H, Har), 7.62 (s, 1H, Har), 7.74 (s, 2H, CH1V), 7.82 (s, 2H, Har). MS (MALDI) m/z 30 (%): 614 (M+Na+) 3037955 44 11.2. Exemple comparatif : ligand N2S2/N4 À partir de l'intermédiaire 7 utilisé ci-dessus dans la synthèse du ligand lel selon l'invention, le ligand N2S2/N4 a été synthétisé pour être testé sur la complexation du polonium, à titre de comparaison. 5 2,2'-(2,2'4(5-(2-((tertio-butoxycarbony1)amino)éthoxy)-1,3 phénylène)bis(méthanylylidène))bis(1-(2-(tertio -butoxy)-2-oxoéthyl)hydrazin- 1-y1-2 ylidène))bis(thiazole-4-carboxylate) de diéthyle N2S2/N4. Un mélange du composé 7 (112 mg, 0.17 mmol), d'éthanol (12 mL) et d'une solution aqueuse 2 M de NaOH (12 mL) est agité pendant une nuit à 60 'C. La solution est évaporée sous vide et le 10 résidu est dissous par une solution d'HCl (2 M, 12 mL) puis agité 3 h à température ambiante. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le solide résultant dissous par de l'eau froide acide. Le précipité orange foncé est filtré sur micropore. Solide marron, rendement 80%. 1-11 NMR (300 MHz, [D6]DMSO): 3.28 (m, 2H, CH2), 4.29 (m, 2H, CH2), 7.27 (s, 1H, Har) , 7.72 (s, 2H, Har), 8.06 (s, 1H, CHN), 8.34 (bs, 4H, CHN and 15 NH2). MS (MALDI) m/z (%): 498 (M+Na+). 11.3. Synthèse du ligand n°2 o O-t-Bu II» 11 DMF, tBuOK 1) NaOH/ EtOH 12 h reflux 2) HCI reflux N,N CO2tBu S N CO2Et tBuO2C /NN-N N S EtO2C HO2C N-N N CO2H ^ N S S) `N HO2C)-1 \--(CO2H Ligand n°2 10 Is- H2NÂN,NH2 EtOH , MW 9 EtO2C 0 HN-N N. N,NÂNH2 Et3N, DMF H N' S NH S N \-(c02Et 3037955 2,2'-(1,3-phénylènebis(méthanylylidène))bis(hydrazine-l-carbothioamide) 9. Du thiosemicarbazide (2.19mmol, 2eq) et de l'isophtalaldéhyde (1.l0mmol, leq) sont mis en suspension dans 4 mL d' éthanol dans un réacteur microonde de 10 mL. Le réacteur est placé dans un four microonde monomode puis chauffé sous irradiation pendant 5 2 min (puissance 150 W, agitation 50% et ventilation)/3) de la température ambiante jusqu'à 120°C (vérification par fibre optique), laissé 15 min à 120°C (puissance 50 W, agitation 50% et ventilation)/3) puis laissé revenir à température ambiante pendant 5 min (puissance 0 W, agitation 50% et ventilation 3/3). Le mélange est filtré puis lavé avec de l'éthanol froid. Solide blanc, rendement : 98%. 1-11 NMR (300MHz, 10 [D6]DMSO): 7.43 (t, 1H, Har, J3 = 7.7Hz), 7.80 (dd, 2H, Har, J3 = 7.7Hz, J4 = 1.6Hz), 8.07 (s, 2H, NCH), 8.09 (bs, 2H, NH2), 8.22 (t, 1H, Har, J4 = 1.6Hz), 8.25 (bs, 2H, NH2), 11.49 (bs, 2H, NH).

13C NMR (75MHz, [D6]DMSO): 125.4 (Cd), 128.4 (2 Cb), 129.6 (Ca), 141.6 (2 NCH), 178.2 (2 CS). MS (Cr) m/z (%): 281 (24, M+H+), 205 (100), 134 (22), 77 (37) 15 2,2'4(1,3-phénylènebis(méthanylyhdène))bis(hydrazin-1-y1-2-yhdène))bis (thiazole- 4-carboxylate) de diéthyle 10. Le composé 9 (0.36 mmol, 1 eq) est dissous dans 6 mL de DMF anhydre puis1.055 mL de Et3N (1.08 mmol, 3 eq) est additionné et le mélange agité 5 min (solution jaune pâle). Du bromopyruvate d'éthyle (0.8 mmol, 2.2 eq) est additionné (la solution devient directement rouge vif) et le mélange est agité 2 h 30 à 20 température ambiante sous atmosphère inerte. Après évaporation sous pression réduite le résidu est repris avec 20 mL de DCM et lavée cinq fois avec 20 mL d'eau. Les phases organiques sont réunies, séchées sur Na2SO4 et évaporées sous pression réduite. Le solide est repris par le minimum de DCM et précipité par ajout d'un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle. Après filtration sur membrane micropore un solide marron est 25 isolé, rendement 50%. 1-11 NMR (300 MHz, [D6]DMSO): 1.29 (t, 6H, CH3), 4.24 (q, 4H, CH2), 5.30 (bs, 2H, NH), 7.49 (t, 1H, Har), 7.64 (dd, 1H, Har), 7.80 (s, 1H, Har), 7.95 (s, 2H, CHthia), 8.05 (s, 2H, CHN).

13C NMR (75MHz, [D6]DMSO): 14.1 (2C), 60.3 (2C), 66.6 (2C), 119.1 (2C), 123.8 (CHar), 127.2 (2CHar), 129.4 (CHar), 134.7 (2CHar), 141.2 (2CHN), 142.8 (2C), 159 (C), 160.9 (2CO2Et), 168 (2C). MS (MALDI) 30 m/z (%): 495 (M+Na+). 3037955 46 2,2'4(1,3-phénylènebis(méthanylylidène))bis(1-(2-(tertio-butoxy)-2- oxoéthyphydrazin-1-y1-2-ylidène))bis(thiazole-4-carboxylate) d'éthyle 11. Le composé 10 (0.21 mmol, 1 eq) est dissous dans 3 mL de DMF puis est additionné du tertio-butoxyde de potassium (0.318 mmol, 3 eq). Le mélange est agité 30 min à 80°C 5 avant addition de 2-bromoacetate de tertio-butyle (0.318 mmol, 3 eq), le mélange devient directement noir puis est agité de nouveau pendant une nuit à 80°C. Le solvant est évaporé sous pression réduite puis le résidu est repris par 100 mL de Et20 et 100 mL d'une solution saturée de NH4C1. Les phases organiques sont réunies, séchées sur Na2SO4 et évaporées sous pression réduite. Solide marron, rendement 12%. 1-11 NMR 10 (300 MHz, [D6]DMS0): 1.29 (t, 6H, CH3), 1.43 (s, 18H, C(CH3)3), 4.27 (q, 4H, CH2), 5.04 (bs, 4H, CH2), 7.07 (bs, 1H, NHBoc), 7.52 (t, 1H, Har), 7.69 (dd, 2H, Har), 7.95 (s, 2H, CHN), 8.00 (s, 2H, Har), 8.13 (s, 1H, Har).

13C NMR (75MHz, [D6]DMSO): 14.2 (2C), 27.6 (9 C(CH3)3), 46.9 (2C), 60.5 (2C), 82.1 (2C(CH3)3), 122.9 (2C), 123.8 (C), 128.0 (C), 134.7 (2C), 142,5 (2C), 160.8 (2CO2Et), 165.8 (CO2tBu), 169.3 (2C). MS 15 (MALDI) m/z (%): 752 (M+Na+). 11.4. Synthèse du ligand n°3 IsI S S H2NN,N1F12 H2NÂN I H N ,N ,H NH2 H O HN-N N.NH EtOH , reflux Et3N, DMF N S S N 12 EtO2C)-" 13 CO2Et O 1 , yNy I NI N, N...---,CO2tBu II tBuO2C"N 1) NaOH/ EtOH )^ 12 h reflux HO2Chl-N N,N,,,,CO2H N' S S N =1 \=( 2) HCI reflux N' S S N EtO2C CO2Et HO2C)--/ \--(CO2H 14 Ligand n°3 O-t-Bu DMF, tBuOK 2,2'-(pyridine-2,6-diylbis(éthan-1-y1-1-ylidène))bis (hydrazine-1-carbothioamide) 20 12. A une solution de diacétylpyridine (0.61 mmol, leq) dans 2 mL d'éthanol absolu est 3037955 47 additionnée une solution de thiosemicarbazide (1.53 mmol, 2eq) dissous dans 2 mL d'éthanol absolu. Le mélange est agité à 78°C pendant 2h15. Après refroidissement un précipité se forme et est filtré sur millipore. Solide jaune pâle, rendement 72%. 1-11 NMR (300MHz, [D6]DMSO): 2.43 (s, 6H, CH3), 7.77 (t, 1H, Har, J3 = 8.1Hz), 8.16 5 (bs, 2H, NH2), 8.41 (bs, 2H, NH2), 8.42 (d, 2H, Har, J3 = 8.1Hz), 10.32 (bs, 2H, NH).

13C NMR (75MHz, [D6]DMSQ): 12.1 (2 CH3), 120.9 (2 C), 136.6 (Ca), 148.1 (2 Cc), 153.5 (2 Cd), 171.1 (2 CS). IR: 3476 (m), 3430 (m), 3388 (s), 3267 (m), 3162 (m), 1696 (m), 1599 (s), 1570 (s), 1494 (s), 1446 (s), 1400 (m), 1359 (m), 1290 (m), 1246 (m), 1178 (m), 1154 (m), 1104 (m), 1093 (m), 1048 (w), 864 (m), 832 (m), 813 (m), 10 724 (w), 564 (m), 509 (m). MS (EI+) m/z (%): 309 (MI. 2,2 ' - ((pyridine- 2,6- diylbis (éthan- 1 -yl- 1 - ylidène)) bis (hydrazin- 1 - y1-2- ylidène))bis(thiazole-4-carboxylate) de diéthyle 13. Le composé 12 (0.16 mmol, 1 eq) est dissous dans 5 mL de DIVII anhydre puis 65 !IL de Et3N (0.48 mmol, 3 eq) est additionné et le mélange agité 5 min (solution jaune pâle). Du bromopyruvate d'éthyle 15 (0.35 mmol, 2.2 eq) est additionné et le mélange est agité 46 h à température ambiante sous atmosphère inerte. De l'eau osmosée est ajouté puis le mélange est filtré, lavé avec de l'eau puis de l'éthanol. Solide marron, rendement 40%. 1-11 NMR (300 MHz, [D6]DMSO): 1.29 (t, 6H, CH3), 2.43 (s, 3H, CH3), 2.50 (s, 3H, CH3), 4.26 (q, 4H, CH2), 7.84 (t, 1H, Har), 7.99 (d, 2H, Har), 8.18 (bs, 2H, NH), 8.43 (s, 2H, CHthia).

20 H. Étude des propriétés de complexation du polonium par les ligands de l'invention Principe Compte tenu de la faible disponibilité du polonium, il est difficile d'utiliser des méthodes spectroscopiques « directes » pour déterminer des constantes 25 thermodynamiques entre le polonium et les ligands. La méthode utilisée ici pour étudier la complexation du polonium par les ligands de l'invention est basée sur les travaux de Champion J. et al. (Inorg. Chim. Acta, 2009, 362, 2654-2661). Les propriétés d'interaction entre un agent complexant et un radiométal à l'échelle des traces (ou ultra traces) peuvent en effet être déterminées en se basant sur des expériences de partage 3037955 48 liquide/liquide et en utilisant des résines échangeuses d'ions. Cette méthode se base sur le partage du radiométal entre deux phases (le plus souvent une phase aqueuse et une organique), non miscibles, et s'organise en deux étapes. Le comportement du radiométal entre ces les deux phases est tout d'abord étudié en 5 fonction de différents paramètres (pH, temps d'agitation, ...) en présence d'une molécule extractante. La molécule extractante permet d'extraire le radiométal de la phase aqueuse en l'entrainant dans la phase organique. Les paramètres sont ajustés de façon à obtenir un coefficient de partage (D) supérieur à 1. Le coefficient de partage reflète l'affinité de la molécule pour la phase organique par rapport à son affinité pour la 10 phase aqueuse. Dans un deuxième temps, le ligand d'intérêt est introduit dans la phase aqueuse contenant le radiométal. Une variation du coefficient de partage du radiométal entre les deux phases traduit un changement de spéciation dont l'origine peut être déduite d'une approche par modélisation basée sur la loi d'action de masse.

15 Protocole Des tubes de super-polyéthylène, de PerkinElmer, résistants au dichlorométhane, ont été utilisés afin de limiter l'adsorption du polonium sur les parois du récipient. Dans tous les essais, 5 ml de phases organiques et aqueuses ont été contactés. Avant l'addition de polonium, le système a été pré-équilibré, i.e. la solution aqueuse (avec ou 20 sans le ligand) a été mise en contact avec la phase organique afin d'atteindre des conditions dans lesquelles la composition aqueuse n'échange plus en présence de la phase organique. Après équilibrage du système biphasique, un échantillon de la solution stock de polonium été ajouté et les tubes ont été agités pendant 2 h. Cette durée s'est avérée être suffisante pour assurer un équilibre de distribution entre les phases pour tous 25 les systèmes étudiés. Après séparation des phases, des échantillons de phases aqueuse et organique ont été prélevés pour calculer le coefficient de distribution D: D= Aorg/Aaq (Eq. 1) 3037955 49 Am et Aaq définissent les activités de polonium mesurées dans les phases organique et aqueuse, respectivement. Le pH de la solution a été systématiquement contrôlé/mesuré à l'équilibre. Pour toutes les expériences, la concentration de 10-5 M de dithizone a été fixée dans la phase organique (chloroforme). Des essais préliminaires d'extraction ont 5 montré une décomposition de l'agent d'extraction lorsqu'une concentration supérieure à 10-5 M a été utilisée. Du NaC104 à 0,1 M a été utilisé pour fixer la force ionique de la solution aqueuse. Deux séries d'expériences ont été réalisées. Dans la première, l'effet du pH sur l'extraction du polonium par la dithizone (HDz) a été étudié dans l'intervalle de pH 2-8.

10 L'objectif de cette expérience était de caractériser la formation des espèces d'hydrolyse du Po afin de les prendre en compte dans la modélisation des données de complexation. La deuxième série visait à caractériser la force de complexation entre le Po et les agents complexants (ligand lel selon l'invention, ligand N2S2/N4, BAL et DTPA) ; et toutes les expériences ont été effectuées à pH = 7,4 en utilisant un tampon HEPES 10-3M.

15 L'activité du Po-210 a été déterminée par scintillation liquide en utilisant un Packard 2550 TR analyseur à scintillation liquide. Les échantillons ont été préparés en mélangeant un échantillon de 2 ml de la solution à mesurer et 3 mL de « ultimate gold AB scintillation cocktail ». Le temps de mesure a été fixé à 1 h. Le quenching découlant du solvant organique a été prise en compte selon la relation suivante (Eq 2.): 20 A = Ain (5.10-12x TSIE5 - 10-8 TSIE4 +10- TSIE3 -4.310-3 TSIE2 + 0.9587xTSIE +10.988) où A. est l'activité mesurée par scintillation liquide et TSIE est un paramètre indépendant de l'analyse de polonium défini par l'appareil pour déterminer le paramètre de quenching.

25 Résultats Tableau 2: Constantes de stabilité conditionnelle K (M-1) des complexes de Po(IV) (à 25°C, 1=0,1 M et pH=7,4).

3037955 Espèces Log K Po(IV):N2S2 6,7 (1,1) Po(IV):N2S202 13,7 (0,5) Po(IV):BAL 10,9 (0,6) Po(IV):DTPA 7,3 (0,5) Une différence de plus de 3 ordres de grandeur a été mise en évidence entre les constantes conditionnelles du DTPA et du BAL. Ceci est totalement en accord avec les résultats des tests de décorporation disponibles dans la littérature qui indiquent que le DTPA n'est pas le meilleur ligand pour le polonium et que le BAL serait plus approprié.

5 En dépit de la présence d'hétéroatomes mous, le ligand N2S2 ne semble pas bien adapté pour complexer le polonium ; sa constante de complexation est même légèrement inférieure à celle du DTPA. Pour le ligand n°1 de l'invention, il y a un changement dans la valeur de D dans une très faible gamme de concentration de ligand (de 1014 M). Sans vouloir être lié par une 10 quelconque théorie, il est supposé que la complexation avec le ligand n°1 de l'invention est assez forte pour complexer 100% du polonium dans la gamme de concentration de ligand étudiée. Une constante de complexation conditionnelle supérieure à 1013'7 M1 a donc pu être estimée. La différence de réactivité par rapport au ligand N252 montre que l'introduction des deux bras carboxylate sur la plate-forme de coordination favorise la 15 complexation du polonium. Par ailleurs, le ligand n°1 de l'invention présente une force de complexation beaucoup plus importante que celle observée pour le BAL.

Claims (10)

1. REVENDICATIONS1. Ligand de Formule I R7 Rn' R9 N 4 11.3 44 R3 R4 L5R5 X R6 Rn R9,1 HO2C" N 2 y 42 R1 R2 ou l'un de ses sels, dans laquelle X représente CH ou N ; n et m sont chacun indépendamment égal à 1 ou 2 ; 1411 et 14n1 représentent chacun indépendamment H, alkyle alcoxy, aryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, alkylhétéroaryle, alcényle, alcynyle ; Yi, Y2, Y3 et Y4 représentent chacun indépendamment S, O, N, NH, CH ou CH2, à la condition qu'au moins un de Y1 ou Y2 représente S, O, N ou NH et qu'au moins un de Y3 ou Y4 représente S, O, N ou NH ; Li, L2, L3 et L4 représentent chacun indépendamment une liaison simple ou un linker choisi parmi les groupes alcoxy, alkyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, alkylhétéroaryle, alcényle, alcynyle, dans lesquels les groupes alkyles sont optionnellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S ; R1, R2, R3 et R4 représentent chacun indépendamment H, COOH, S03H, monosaccharide, polysaccharide, P03H2, ammonium quaternaire, éthylène glycol, polyéthylène glycol ; L5 représente une liaison simple ou un linker choisi parmi les groupes alcoxy, alkyle, aryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroaryle, hétéroarylalkyle, alkylhétéroaryle, alcényle, alcynyle, dans lesquels les groupes alkyles sont 3037955 52 optionnellement interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S ; optionnellement L5 comprend en outre un résidu d'une fonction de couplage par laquelle R5 est lié à L5 lorsque R5 représente un groupe vectorisant ; 5 R5 représente un atome d'hydrogène ; une fonction de couplage choisie parmi les groupes amine ; isothiocyanate ; isocyanate ; ester activé ; acide carboxylique ; acide carboxylique activé ; alcool ; alcyne ; halogénure ; azoture ; siloxy ; 10 phosphonique ; thiol ; tétrazine ; norbornène ; oxoamine ; aminooxy ; thioéther ; halogénoacétamide ; glutamate ; anhydride glutarique, anhydride succinique, anhydride maléique ; aldéhyde ; cétone ; hydrazide ; chloroformate et maléimide ; ou un groupe vectorisant choisi parmi les anticorps ; haptène ; peptide ; 15 protéine ; polysaccharide ; monosaccharide ; acide gras ; liposome ; lipide ; support solide tel que par exemple silice, résine, nanoparticule ou microparticule polymère ; fluorophore ; complexe métallique ; et leurs combinaisons ; R6 et R7 représentent chacun indépendamment H, alkyle, O ou S ; 20 R8 et R9 chacun indépendamment sont soit absents, soit représentent H ; « = » représente une simple liaison ou une double liaison.
2. 2. Le ligand selon la revendication 1, de Formule IA R5 L5' 3037955 53 ou l'un de ses sels, dans laquelle X, n, m, Rn, len, yl, y2, y3, y4, Ll, L2, L3, L4, L5, R1, R2, R3, R4, K sont tels que définis dans la revendication 1 ; et R" et Rn représentent chacun indépendamment H ou alkyle.
3. 3. Le ligand selon la revendication 1 ou la revendication 2, de Formule IA2 L5'R5 5 I rr X HO2C N,N f\1LS t R1 R11 NEN CO2H S N 43 44 R3 R4 , , , , - 2 R3 R4, R5, RIA et , , ou l'un de ses sels, dans laquelle X, Li- L2 L3 L4 L5 R1 R Rn sont tels que définis dans la revendication 2.
4. 4. Le ligand selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, sélectionné parmi : 2,2'-(2,2'4(5-(2-aminoéthoxy)-1,3-phénylène)bis(méthanylylidène))bis(1- 10 (carboxyméthyl)hydrazin-l-y1-2-ylidène))bis(acide thiazole-4-carboxylique) ; 2,2'-((2E,2'E)-2,2'-(1,3-phénylènebis(méthanylylidène))bis(1- (carboxyméthyl)hydrazin-l-y1-2-ylidène))bis(acide thiazole-4-carboxylique) ; 2,2'-((2E,2'E)-2,2'-(pyridine-2,6-diylbis(ethan-1-y1-1-ylidene))bis(1- (carboxymethyl)hydrazin-l-y1-2-ylidene))bis(acide thiazole-4-carboxylique) ; 15 ou l'un de leurs sels.
5. 5. Complexe métallique résultant de la complexation par un ligand selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou l'un de ses sels, d'un ion métallique sélectionné parmi polonium (IV), gadolinium(III), yttrium(III), terbium (III), indium (III), thorium (IV), rubidium (I), scandium (III), zirconium (III), 20 technétium (IV), ruthénium (III), gallium (III), thallium (I et III), strontium (II), 3037955 54 radium (II), rhénium (III à VII), rhodium (III), bismuth (III), lutétium (III), terbium (III).
6. 6. Composition pharmaceutique comprenant un ligand selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou l'un de ses sels, ou un complexe métallique selon la 5 revendication 5 en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
7. 7. Médicament comprenant un ligand selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou l'un de ses sels, ou un complexe métallique selon la revendication 5.
8. 8. Ligand selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou l'un de ses sels, pour 10 son utilisation dans la décorporation du polonium.
9. 9. Utilisation d'un ligand selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou l'un de ses sels, en tant qu'agent séquestrant ou complexant d'ions métalliques, en particulier le polonium, pour détecter la présence d'un ou des ion(s) métallique(s) dans un milieu liquide, solide ou gazeux, contaminé par un ou des ion(s) 15 métallique(s) ; et/ou pour décontaminer un milieu liquide, solide ou gazeux, contaminé par un ou des ion(s) métallique(s).
10. 10. Kit comprenant un ligand selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou l'un de ses sels, et un gel.