FR3006688A1 - Chelates du plomb (ii) et du bismuth (iii) a base de tetraazacycloalcanes trans-di-n-picolinates - Google Patents

Abstract

Chélate résultant de la complexation d'un ligand tétraazacycloalcane trans-di-N-picolinate avec un cation métallique, ledit ligand répondant à la formule A : dans laquelle n est égal à 0 ou à 1, R est H ou un radical alkyle en C1 à C18; R' est H ou un radical alkyle en C1 à C18. et ledit cation métallique étant un cation d'un métal choisi dans le groupe constitué par le plomb (II) et le bismuth (III). Applications dans le domaine du piégeage du plomb de l'alpha-radioimmunothérapie.

Description

Chélates du plomb (II) et du bismuth (III) à base de tétraazacycloalcanes trans-di-Npicolinates.

Domaine de l'invention L'invention concerne le domaine de la chimie. Plus précisément, l'invention concerne des chélates résultant de la complexation de ligands de type tétraazacycloalcanes avec des cations métalliques. En particulier, l'invention concerne de tels chélates à base de ligands de type tétraazacycloalcanes présentant une forte affinité tant à l'égard du bismuth (III) que du plomb (II), lesdits ligands étant ainsi capables de se complexer avec l'un ou l'autre de ces éléments. L'invention est susceptible de trouver notamment son application dans le domaine de l'alpha radio-immunothérapie.

Art antérieur Le plomb est un élément abondamment utilisé mais qui constitue un polluant qui peut être assimilé par les organismes vivants et stocké dans leurs tissus, provoquant des dommages à ceux-ci. La plupart des cas de saturnisme résultent de l'inhalation ou de l'ingestion de plomb (II). Les jeunes enfants sont particulièrement touchés car ils peuvent assimiler jusqu'à 50 % du plomb ingéré, ce qui occasionne des troubles neurologiques et hématologiques sévères. Après assimilation au niveau du tractus gastro-intestinal, le plomb s'accumule dans les tissus mous et notamment dans le cerveau, les reins et le foie, où il se lie aux groupes thiols et phosphates des protéines, des acides nucléiques et des membranes cellulaires. La recherche de chélates capables de piéger le plomb (II) constitue un défi important et la complexation efficace de cet ion métallique demeure un des aspects importants de la chimie de coordination. L'alpha radio-immunothérapie est quant à elle une technique de traitement thérapeutique envisagée pour le traitement des cancers, mais qui, pour l'instant ne connaît pas d'application clinique effective. Cette technique consiste à mettre en oeuvre un agent radio-pharmaceutique incluant un isotope radioactif, émettant une radiation alpha, associé à un vecteur biologique tel qu'un anticorps monoclonal. Un tel agent radio-pharmaceutique ainsi vectorisé a vocation à cibler le plus précisément possible certaines cellules d'intérêt, telles que principalement, les cellules cancéreuses, grâce à leurs propres antigènes, pour les détruire. Contrairement à la radiation bêta, la radiation alpha effectue en effet un court trajet dans les tissus humains. Son énergie est donc absorbée dans une zone plus petite, d'où une meilleure destruction des cellules cancéreuses avec un minimum de dommages sur les tissus sains (T.M. Behr, M. Behe, M.G. Stabin, E. Wehrmann, C. Apostolidis, R. Molinet, F. Strutz, A. Fayyazi, E. Wieland, S. Gratz, L. Koch, D.M. Goldenberg, W. Becker, Cancer Res., 1999, 59, 2635-2643).

En tant que tels, les émetteurs alpha sont donc pressentis comme idéaux pour le traitement spécifique de petites tumeurs, d'une maladie disséminée, ou d'une maladie micro-métastasique. Parmi les émetteurs alpha actuellement à l'étude pour des applications en alpha radio-immunothérapie, le 212Bi et le 213Bi ont été particulièrement étudiés.

Toutefois, l'utilisation de tels émetteurs se heurte à plusieurs obstacles. En premier lieu, le 212Bi et le 213Bi, comme de nombreux métaux radioactifs, ne peuvent pas être utilisés sous leur forme ionique libre compte tenu de leur haute toxicité. Par ailleurs, les temps de demi-vie du 212Bi et du 213Bi (t112 = 60,6 minutes et t112 = 45,6 minutes respectivement) ne sont pas suffisamment longs pour assurer leur préparation et leur acheminement efficace vers leurs cibles. Enfin, les hydroxydes de bismuth précipitent très vite dès que les sels de ce métal sont placés en solution aqueuse à des pH supérieurs à 2. Concernant le premier de ces problèmes, on notera qu'il est connu de séquestrer les cations métalliques radioactifs grâce à des ligands macrocycliques tétraaazacycloalcanes pour former des chélates permettant de masquer la toxicité de ces cations. Le motif macrocyclique peut être fonctionnalisé, via ces quatre atomes d'azote, par quatre groupes chélatants supplémentaires permettant de coordiner un cation métallique de façon très stables.

Ainsi, les dérivés du 1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane et du 1,4,7,10- tétrazacyclododécane, comme notamment le DOTAM et le DOTA sont des ligands connus pour complexer efficacement de nombreux cations métalliques radio-actifs.

H2N 0 N N H2N NH2 N N 0 NH2 DOTAM HO N N HO E OH N N 0 OH DOTA Ils ont d'ailleurs trouvé des applications dans le domaine médical en tant qu'agents de contraste pour l'IRM (DOTA-GdI (A. E. Merbach, É. Tôth, ed., The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging, John Wiley & Sons Ltd, Chichester, 2001) ou en tant que marqueurs bioluminescents. Ils sont aussi intensivement étudiés en médecine nucléaire pour la vectorisation de radionucléides : cuivre 64, gallium 68, indium 111, technétium 99m ... Cependant, l'intérêt potentiel de tels ligands pour des applications cliniques, telles que l'alpha-radioimmunothérapie, est très limitée. En effet, leurs cinétiques de complexation aux radio-isotopes sont trop lentes pour envisager l'obtention de chélates de radio-métaux pouvant être acheminés rapidement vers les sites physiologiques d'intérêt. De plus, ces chélates montrent des problèmes de stabilité in vivo. Enfin, les macrocycles de ces ligands ne présentent pas d'atome d'azote libre pour y greffer des fonctions de couplage à des vecteurs biologiques tels que des anticorps monoclonaux, qui permettent d'acheminer les radio-isotopes vers les cellules d'intérêt pour la thérapie.

Pour tenter de pallier le deuxième des problèmes indiqués ci-dessus, de nombreuses recherches visent à utiliser la possibilité de générer le 212Bi après désintégration (3 de son parent isotopique le 212Pb qui possède une demi-vie d'environ 11 heures, beaucoup plus longue donc que celle du 212Bi.

Toutefois, cette approche dite de « générateur in situ 212Pb / 212B i » nécessite l'utilisation de ligands capables de complexer tant le plomb que le bismuth. Or, en pratique, s'il existe bien de nombreuses structures chélatantes du plomb (II), celles capables de piéger de façon stable le bismuth (III) sont beaucoup plus rares. Par conséquent, le nombre de ligands proposant une affinité élevée pour ces deux métaux est encore plus faible. L'affinité de ligands polyazamacrocycliques, à savoir les tétraazacycloalcanes de type 1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane ou 1,4,7,10-tétrazacyclododécane ainsi que leurs analogues insaturés, notamment les porphyrines à anses carboxylates, à l'égard du plomb et du bismuth a ainsi été étudiée (Z. Halime, M. Lachkar, B. Boitrel, Biochimie, 2009, 91, 1318-1320). Ces études ont montré que seul un de ces dérivés porphyrines, un dérivé à deux anses fonctionnalisées par un bras carboxylate pendant, offre une affinité intéressante à la fois envers le plomb et envers le bismuth. Toutefois, ces études ont aussi montré qu'en présence de plomb un complexe bimétallique est obtenu. De plus, les procédés de synthèses de ces ligands sont longs et délicats à mettre en oeuvre. Notamment, leurs rendements sont faibles et ils nécessitent l'utilisation de colonnes chromatographiques de purification et de quantités de solvants élevées. Surtout, la solubilité en milieu aqueux des chélates obtenus par la complexation de tels dérivés porphyriniques, avec le bismuth est presque nulle. Ils ne permettent donc pas de répondre au troisième problème évoqué ci-dessus. Ces ligands de l'art antérieur ne peuvent donc être envisagés pour l'obtention de chélates susceptibles de répondre aux conditions indispensables requises pour des applications cliniques telles que l'alpha-radioimmunothérapie.

Objectifs de l'invention Un objectif de la présente invention est de proposer des chélates spécifiques obtenus par la complexation de ligands montrant des affinités élevées tant avec le bismuth (III) qu'avec le plomb (II).

Notamment, un objectif de la présente invention est de décrire de tels chélates qui, dans au moins certains modes de réalisation, présentent une grande stabilité. Encore un objectif de la présente invention est de décrire de tels chélates qui soient solubles en milieu aqueux.

Encore un autre objectif de la présente invention est de proposer de tels chélates qui, dans au moins certains modes de réalisation, soient susceptibles d'être utilisés dans le cadre de générateurs in situ 12 2pb / 212Bi ou 213Bi. Un autre objectif de la présente invention est de divulguer de tels chélates qui, dans au moins certains modes de réalisation, soient susceptibles de connaître des applications, notamment pour le piégeage du plomb (II) ou en alpha-radioimmunothérapie. Exposé de l'invention Ces différents objectifs, ou au moins certains d'entre eux, sont atteints grâce à la présente invention qui concerne un chélate résultant de la complexation d'un ligand tétraazacycloalcane trans-di-N-picolinate avec un cation métallique, ledit ligand répondant à la formule A : 0 , ,,; n R. ! 1- N N N N N N 1 ( . _ 0 0 R dans laquelle : n est égal à 0 ou à 1 ; R est H ou un radical alkyle en Cl à C18; R' est H ou un radical alkyle en Cl à C18; et ledit cation métallique étant un cation d'un métal choisi dans le groupe constitué par le plomb (II) et le bismuth (III).

Préférentiellement, lorsque R ou R' est un radical alkyle, celui-ci est en Cl à C6. Ainsi, l'invention propose des chélates à base de 1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane ou de 1,4,7,10-tétrazacyclododécane à bras pendants picolinates. Ces groupes aromatiques, dont la structure chimique est représentée ci-dessous, présentent l'avantage d'être bidentates puisqu'ils possèdent à la fois un atome d'azote et d'oxygène capables de participer à la coordination d'un métal.

On notera que des ligands à base de 1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane ou de 1,4,7,10-tétrazacyclododécane et à bras pendants picolinates ont notamment été utilisés pour la complexation du cuivre (II) et du gadolinium (III) pour des applications en imagerie ((a) C. Gateau, M. Mazzanti, J. Pécaut, F. A. Dunand, L. Helm, Dalton Trans., 2003, 2428-2433 ; (b) P. H. Fries, C. Gateau, M. Mazzanti, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 15801-15814 ; (c) L. M. P. Lima, D. Esteban-Gômez, R. Delgado, C. Platas-Iglesias, R. Tripier, lnorg. Chem., 2012, 51, 6916-6927.). Toutefois, la complexation de tels ligands avec du bismuth ou du plomb en vue notamment d'applications thérapeutiques n'avaient jusqu'alors pas été proposée. Les groupements picolinates présentent l'avantage de permettre le piégeage des cations métalliques de plomb (II) ou de bismuth (III) de façon stable, et ce même à pH acide. De plus, grâce au caractère bidendate du groupement picolinate, le tétraazamacrocycle peut être seulement disubstitué par de tels groupements pour obtenir la complexation stable de ces métaux. Enfin, une telle substitution au niveau de seulement deux des quatre atomes d'azote de ces macrocycles permet également de garder disponibles les deux autres atomes d'azote du cycle pour d'autres objectifs, en vue notamment d'un couplage des chélates à d'autres molécules d'intérêt. Préférentiellement, le chélate selon l'invention répond à la formule A ci-dessus dans laquelle n est égal à 0 et R est un radical méthyl. Le ligand répond alors à la formule B suivante. \ R. 1\1 I\Ç Ci-après, ce ligand de formule B est appelé DODPA lorsque R et R' sont chacun H et Me-DODPA lorsque R et R' sont chacun un radical méthyl. Selon une variante, ledit métal est un isotope radioactif choisi dans le groupe constitué par le La présente invention couvre également tout composé caractérisé en ce qu'il est constitué par un chélate décrit ci-dessus et dont le métal est le 212- -Pb , le 212Bi ou le 213Bi 212- -Pb , le 212Bi et le 213Bi. auquel au moins une fonction de couplage à un agent, notamment un agent biologique a été ajoutée à au moins une des deux fonctions amines tertiaires dudit ligand et/ou à un atome de carbone du macrocycle. Comme indiqué ci-dessus, le caractère bidentate des bras picolinates permet d'obtenir une complexation efficace du ligand avec le plomb ou le bismuth tout en laissant deux atomes d'azote du macrocycle libres. Ces atomes d'azote sont avantageusement utilisés pour le greffage d'au moins une fonction de couplage, notamment à un vecteur biologique. Préférentiellement, cette fonction de couplage est choisie parmi les fonctions suivantes : amine, isothiocyanate, ester activé (N-hydroxysuccinimide, N- hydroxyglutarimide, maleimide), acide carboxylique, acide carboxylique activé (anhydride d'acide, halogénure d'acide), alcool, alcyne, halogénure, azoture... La présente invention couvre aussi tout agent radio-pharmaceutique comprenant un chélate tel que décrit ci-dessus, dont le métal est le 212,.F'1 D le 212Bi ou le 213Bi, auquel est couplé, grâce à ladite fonction de couplage, un vecteur biologique visant des cellules d'intérêt. Préférentiellement, ledit vecteur biologique est un anticorps monoclonal. De façon préférée entre toutes, ledit vecteur biologique est un anticorps monoclonal visant des cellules cancéreuses.

La présente invention vise aussi l'utilisation d'un tel agent radio-pharmaceutique en tant qu'agent d'alpha-radioimmunothérapie. Enfin, la présente invention vise aussi l'utilisation de chélates tels que décrits ci-dessus pour le piégage du plomb(II).

Description détaillée de modes de réalisation de l'invention. L'invention, ainsi que les différents avantages qu'elle présente, seront mieux compris, grâce à la description qui suit de modes de réalisation selon celle-ci, donnée à titre illustratif et non limitatif. Ces modes de réalisation sont décrits en référence aux : - figures 1 et 2 qui représentent respectivement les structures cristallines aux rayons X de deux chélates selon l'invention résultant de la complexation d'un ligand de formule B ci-dessus avec du plomb (II) d'une part (figure 1) et avec du bismuth (III) d'autre part (figure 2). Sur ces figures, pour des raisons de simplicité, les atomes d'hydrogène ne figurent pas ; - figures 3 et 4 qui représentent les spectres UV-Vis de formation et de dissociation de ce même ligand avec le bismuth (figure 3) et avec le plomb (figure 4).

Synthèse des ligands DODPA et Me-DODPA Les ligands DODPA et Me-DODPA pourront être synthétisés selon la méthode décrite dans A. Rodriguez-Rodriguez, D. Esteban-Gômez, A. De Blas, T. Rodriguez-Blas, M.

Fekete, M. Botta, R. Tripier, Platas-lglesias, Inorg. Chem., 2012, 51, 2509-2521. Une nouvelle voie de synthèse du ligand DODPA est toutefois ici proposée. Selon cette voie, résumée ci-dessous dans le schéma 1. Le cyclen 1 (1,4,7,10- tétrazacyclododécane) est mis à réagir avec le glyoxal afin d'obtenir le cyclen-dioxal 2, composé où seules deux amines en position trans peuvent être substituées.

L'intermédiaire 2 subit ainsi une trans-alkylation avec l'ester 3 qui conduit au sel de bisammonium 4 avec un rendement de 93 %. Ce composé est réduit par du monohydrate d'hydrazine qui conduit à la formation d'un composé intermédiaire bisacétohydrazide qui est immédiatement hydrolysé en milieu acide pour donner le ligand DODPA avec un rendement de 61% calculé par rapport au cyclen 1. 0 0 MeO I 2r o 1-rNCI (NI-1 HN` HH c fj,\ND 0 /--\ NH HN N N KI \__/ \__/ 1 2 4 2. HCI et résine échangeuse d'ions H2DODPA x HCI Schéma 1 Complexation des ligands DODPA et Me-DODPA avec le bismuth et le plomb La complexation des ligands DODPA et Me-DODPA avec le plomb ou le bismuth a été réalisée selon la méthode résumée ci-dessous dans le schéma 2. -1-F(NO3)- 1. Bi(NO3)3 2. KOH, pH = 3-4 R = R' = H : [BiDODPA].NO3 R = R' = Me : [Bi(Me-DODPA)].NO3 R = R' = H : H2DODPA 1. PbC12 R = R' = Me : Me-H2DODPA 2. KOH, pH = 6-7 R = R' = H : [PbDODPA] R = R' = Me : [Pb(Me-DODPA)] Schéma 2 Selon cette méthode, les chlorhydrates de cyclen dipicolinates DODPA.xHCI ou Me- DODPA.xHCI sont dissous dans de l'eau et un équivalent de Bi(NO3).5H20 est ajouté. Ensuite, le pH est graduellement augmenté jusqu'à 3-4 dans le but d'éviter la formation d'hydroxydes de bismuth insolubles. Après évaporation de l'eau, le brut réactionnel est repris dans du méthanol. Les différents sels inorganiques précipitent et sont retirés par filtration. Cette opération est reproduite plusieurs fois afin d'isoler le chélate de bismuth avec de bons rendements de l'ordre de 60 à 80 %. De la même façon, les complexes de plomb (II) ont été obtenus en ajoutant aux chlorhydrates une solution aqueuse acide de PbCl2. Après quelques minutes, le pH a été ajusté à 6-7. Après précipitation au méthanol les complexes de plomb (II) sont isolés quasi quantitativement.

Caractéristiques et propriétés des chélates obtenus Structures cristallines Les cristaux IPb(Me)DODPA] et [Bi(Me-DODPA)](NO3).H20, dont les structures aux rayons X sont représentées figures 1 et 2 respectivement, ont été obtenus par lente évaporation de solutions aqueuses des complexes isolés. Les cristaux des complexes de Pb(II) présentent des entités [Pb(Me-DODPA] et des molécules d'eau désordonnées tandis que les cristaux des complexes de Bi(III) présentent des cations [Bi(Me-DODPA)]+, des ions nitrates et des molécules d'eau désordonnées.

Dans ces structures, les ions métalliques sont directement liés aux 8 atomes donneurs du ligand. Elles présentent une conformation syn avec deux bras picolinates indépendants disposés sur le même côté du macrocycle. Le tableau 1 ci-après donne, en angstrôm, certaines longueurs de liaisons entre le métal de coordination et des atomes référencés sur les figures 1 et 2 pour les complexes [Pb(Me-DODPA)] and [Bi(Me-DODPA)]+. Les valeurs entre parenthèses correspondent à l'incertitude sur le dernier chiffre. Pb Bi M(1)-O(1) 2.692(3) 2.390(3) M(1)-N(1) 2.727(3) 2.633(4) M(1)-N(2) 2.701(4) 2.620(4) M(1)-N(3) 2.678(3) 2.503(4) Tableau 1 Stabilité Pour les chélates de DODPA ou de Me-DODPA avec le plomb (II), la constante de stabilité thermodynamique pK a été déterminée directement par potentiométrie à 25°C, pour une concentration de 0,10 M dans KNO3. Une constante pK de 18,74 a été observée pour le chélate [Pb(Me-DODPA)] et de 17,09 pour le chélate Pb(DODPA). Ces valeurs de pK ne sont toutefois pas comparables à celle du chélate Pb(DOTA) de l'art antérieur dans la mesure où ce composé présente une basicité différente. Les valeurs pM, correspondant aux concentrations de plomb non chélate, ont donc été calculées pour les chélates de DODPA ou de Me-DODPA avec le plomb (II) et comparées à celle connue pour le chélate DOTA avec le plomb (II). Cette valeur pM est définie par le logarithme négatif de la concentration en métal libre à un pH de 7,4 et avec une concentration de Pb(II) de 10 ,i,M et une concentration en ligand 10 fois supérieure. Une valeur de pM de 12,3 a été mesurée pour le chélate de DODPA et de plomb(II) et de 14,9 pour le chélate de Me-DODPA et de plomb (II) alors que la valeur de pM connue pour le complexe de DOTA et de plomb (II) est de 18,4. En ce qui concerne le chélate de Me-DODPA et de bismuth (III) ou de DODPA et de bismuth (III), les constantes de stabilité thermodynamiques ont été évaluées par RMN 1H (à une concentration de 10-2M) en étudiant la compétitivité de la complexation du bismuth (III) au Me-DODPA ou au DODPA et au DOTA. En effet, une telle constante ne peut être mesurée directement par potentiométrie pour les chélates de bismuth. Un équivalent molaire de Bi(NO)3 a été ajouté à une solution équimolaire de DODPA et de DOTA à pH=1. Le pH a ensuite été ajusté à 3 et un spectre RMN a été enregistré. Après 5 jours à 25°C, il a été observé qu'environ 40% du DODPA était complexé au bismuth (III). Ceci a permis de démontrer que la constante de stabilité thermodynamique pK du complexe [Bi(DODPA)]+ était légèrement inférieure à celle du complexe [Bi(DOTA)r qui, selon E. Csajbok, Z. Baranyai, I. Banyai, E. Brucher, R. Kiraly, A. Muller-Fahrnow, J. Platzek, B. Raduchel, M. Schafer, Inorg. Chem., 2003, 42, 2342-2349, est de 30,3. Par contre, une stabilité supérieure à celle du [Bi(DOTA)] été observée avec le complexe [Bi(Me-DODPA)]+. En effet en présence d'un mélange équimolaire de Me- DODPA et de DOTA, la totalité du bismuth (III) est complexé par le Me-DODPA, laissant le DOTA sous sa forme ligand libre. Une seconde expérience a consisté à mettre en compétition le ligand Me-DODPA sous sa forme libre avec le complexe préformé de [Bi(DOTA)]- ceci afin de s'affranchir de tout facteur cinétique dans la chélation du métal. La transchélation a été observée par RMN I-H en milieu deutéré à pH 6 et à température ambiante pour une concentration de 10-2 M. La disparition des signaux RMN du [Bi(DOTA)]- au profit de ceux du [Bi(MeDODPA)]+ après 5 jours d'expérience a permis de démontrer de nouveau que la constante de stabilité du complexe de bismuth avec le Me-DODPA était supérieure à celle avec le DOTA. Ces résultats prouvent que les ligands dipicolinates ont une très haute affinité avec le bismuth (III) et qu'ils conduisent à des complexes très stables (stabilité supérieure à celle du DOTA, tout particulièrement dans le cas de Me-DODPA).

Cinétiques de formation et de dissociation des complexes Les cinétiques de complexation des chélates de Me-DODPA avec le bismuth (III) et avec le plomb (II) ont été étudiées par spectroscopie UV-vis.

Les spectres UV sont représentés en figures 3 et 4 respectivement. Une solution aqueuse de Bi(NO3)3.5H20 (1,65 x 10-4 M) est ajoutée à une solution aqueuse de Me-DODPA (1,65 x 10-4M). Les spectres UV-vis sont enregistrés à différents temps réactionnels. Comme on peut le voir sur la figure 3, la complexation totale du MeDODPA avec le bismuth (III) a été observée après 30 minutes d'agitation à température ambiante. En référence à la figure 4, la complexation totale du Me-DODPA avec le plomb (II) a été observée 10 minutes après le mélange équimolaire (0,74 x 10-4 M) d'une solution aqueuse de PbCl2 et d'une solution aqueuse de Me-DODPA à pH=7. Les résultats montrent que les ligands à bras picolinates complexent très rapidement les métaux lourds que se soit le bismuth (III) ou le plomb (II). Dans le cas du bismuth (III), la cinétique de complexation est beaucoup plus élevée que celle observée avec les ligands de l'art antérieur tels que le DOTA. Les cinétiques de dissociation de ces complexes ont également été étudiées par RMN. Dans ce cadre, les complexes [Bi(Me-DODPA)](NO3) et [Pb(Me-DODPA)] ont été dissous dans du DCI 0.1 M. Pour le [Bi(Me-DODPA)](NO3), aucune dissociation n'a été observée même après quelques jours alors qu'une dissociation totale du complexe [Pb(Me-DODPA)] a été observée au bout de 7 jours.

Ces résultats montrent qu'il est possible, selon l'invention, d'obtenir des chélates stables à la fois pour le plomb (II) et le bismuth (III) à partir d'un seul et même ligand. De plus de tels chélates, solubles dans l'eau, peuvent être utilisés pour la réalisation d'agents radio-pharmaceutiques, notamment d'agents radio-pharmaceutiques utilisables en alpha-radioimmunothérapie dans la mesure où ils présentent des atomes d'azote disponibles pour le greffage de vecteurs biologiques. Un tel greffage est ainsi rendu très simple par des techniques classiques accessibles à l'homme de l'art, en remplacant, par exemple, un des bras méthyl (R ou R') par un bras éthylamine ou propylamine. Les meilleurs résultats obtenus avec le Me-DODPA comparé à son analogue DODPA, démontre que la présence d'amines tertiaires exalte les propriétés physico-chimiques du chélate, ce qui rend favorable une telle future vectorisation.

Claims (10)

1. REVENDICATIONS1. Chélate résultant de la complexation d'un ligand tétraazacycloalcane trans-di-Npicolinate avec un cation métallique, ledit ligand répondant à la formule A : n R.0 ° N1(. _ 0 0 R dans laquelle : n est égal à 0 ou à 1 ; R est H ou un radical alkyle en Cl à C18 ; R' est H ou un radical alkyle en Cl à C18 ; 15 et ledit cation métallique étant un cation d'un métal choisi dans le groupe constitué par le plomb (II) et le bismuth (III).
2. 2. Chélate selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit ligand répond à la formule A dans laquelle n est égal à 0, et R et R' sont chacun un radical méthyl. 20
3. 3. Chélate selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que ledit métal est un isotope radioactif choisi dans le groupe constitué par le 212- -Pb , le 212Bi et le 213Bi.
4. 4. Composé caractérisé en ce qu'il est constitué par un chélate selon l'une des 25 revendications 1 à 3 et en ce qu'il présente au moins une fonction de couplage à un agent, notamment un agent biologique, ajoutée à au moins une des deux fonctions amines tertiaires dudit ligand et/ou à un atome de carbone du macrocycle. 10
5. 5. Composé selon la revendication 4 caractérisé en ce que ladite fonction de couplage est choisie parmi les fonctions amine ; isothiocyanate ; ester activé tel que N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyglutarimide, maléimide ; acide carboxylique ; acide carboxylique activé telle que anhydride d'acide, halogénure d'acide ; alcool ; alcyne ; halogénure ; azoture.
6. 6. Agent radio-pharmaceutique caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon la revendication 4 ou 5 couplé à un vecteur biologique visant des cellules d'intérêt du corps humain ou animal.
7. 7. Agent radio-pharmaceutique selon la revendication 6 caractérisé en ce que ledit vecteur biologique et un anticorps monoclonal.
8. 8. Agent radio-pharmaceutique selon la revendication 7 caractérisé en ce que lesdites cellules d'intérêt du corps humain ou animal sont des cellules cancéreuses.
9. 9. Utilisation d'un agent radio-pharmaceutique selon l'une des quelconques revendications 6 à 8 en tant qu'agent d'alpha-radioimmunothérapie.
10. 10. Utilisation d'un chélate selon l'une des revendications 1 à 3 pour le piégeage du plomb (II). 25