JP2024508128A - 注射用の新規アビラテロン誘導体の調製方法及び用途 - Google Patents

注射用の新規アビラテロン誘導体の調製方法及び用途 Download PDF

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Abstract

【課題】 注射用の新規アビラテロン誘導体の調製方法及び用途を提供すること。【解決手段】 前立腺腫瘍の治療に用いられる注射用の新規ポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体、ポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体を含む医薬製剤、調製方法及び用途を開示する。前記ポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体は、下記構造式（Ｉ）を有する。【化１】TIFF2024508128000006.tif58166本ポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体は、水溶性が良好で、炭酸水素ナトリウム水溶液に完全に溶解することができ、調製方法が簡単、便利、高収率であり、大規模生産に適しにも適し、抗腫瘍面に顕著な効果があり、前立腺がん腫瘍の治療に用いることができ、効率が高く毒性が低い。【選択図】 なし

Description

本発明は、有機合成及び医薬の分野に属し、具体的に前立腺腫瘍の治療に使用される注射用の新規ポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の調製方法及び用途に関し、特にアビラテロンとポリアミノポリカルボン酸一酸無水物とを反応させることにより注射用の新規ポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の調製、及び抗腫瘍薬の調製におけるこのポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の使用に関する。
前立腺がん（Ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ、ＰＣａ）はアンドロゲン依存性疾患で、全世界における男性の悪性腫瘍の中で罹患数が２位であり、死亡率は肺がんに次いで2位となり、病理学的不均一性が強く、５年生存率はわずか２８％である。近年、高齢化の進行、ライフスタイルの変化、及び前立腺特異抗原（ＰＳＡ）検査の普及に伴い、ＰＣａの罹患率は直線的に増加の傾向を示しており、患者の多くが進行前立腺がんに進行し、男性の健康に著しい影響を及ぼす泌尿器科悪性腫瘍となっていた。
酢酸アビラテロンは、体内でアビラテロンに変換できるアビラテロンのプロドラッグである。現在臨床で使用されているのは酢酸アビラテロン錠剤であり、もともとジョンソン・エンド・ジョンソンによって開発され、２０１１年に転移性去勢抵抗性前立腺がんの治療目的でプレドニゾン又はプレドニゾロンとの併用がアメリカ食品医薬品局の承認を受け、その後、新たに診断された高リスク転移性ホルモン療法感受性前立腺がんの治療薬としても承認を受けた。酢酸アビラテロンの水溶性が悪く、ＦＤＡが発表した情報によれば、酢酸アビラテロン錠剤の生体利用効率は極めて低く、動物の薬物動態試験によると、ラットの相対生体利用率は３７％、サルとミニブタの相対生体利用率がわずか１．６～１．７％であった。臨床薬理学的マスバランス試験で開示されたデータによると、経口投与後、薬物の８８％が糞便から排泄され、５％が尿から排泄されることが示されており、これに基づいて、ヒトの生体利用効率は１０％未満であると推定される。酢酸アビラテロン錠剤の吸収は食事により大きく影響されるので、服用前２時間及び服用後１時間以内は摂食を禁止する。摂食禁止状態と比較して、摂食はＣｍａｘとＡＵＣ０－２４をそれぞれ７倍と５倍に増加させることができ、高脂肪食を摂取するとＣｍａｘとＡＵＣ０－２４をそれぞれ１７倍と１０倍増加させることができる。なお、アビラテロンは ＣＹＰ１７Ａ１の活性を阻害し、ミネラルコルチコイドの過剰、低カリウム血症、高血圧、水とナトリウムの貯留を引き起こし、長期の臨床応用では副腎機能不全、肝毒性、心毒性などの副作用を引き起こす可能性もある。動物実験では、アビラテロンが生殖機能障害や発育機能障害などの毒性反応を引き起こす可能性があることも見出した。
アビラテロンの生体利用率が極めて低いこと、及び毒性・副作用などの現状について、現在の解決策は主に剤形の変更に焦点を当てている。例えばアビラテロン、リン脂質、及びコレステロールを有機溶媒に溶解し、さらにポリエチレングリコール、ツイーン８０、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はポリソルベートなどの界面活性剤を加えてアビラテロンの柔軟なリポソームを得ることで、アビラテロンの膜貫通輸送を向上し、透過性を高めてアビラテロンの生体利用率を向上し、或いはアビラテロンを血清アルブミンなどの生体材料にカプセル化又は結合させて水溶性を高める方法である。しかし、この一連の製剤改良方法には、調製工程が煩雑であること、大量生産が困難であること、アビラテロンの活性を効果的に向上させて毒性を低減することができないことなどの多くの問題を抱えている。したがって、工業生産が容易で、抗前立腺腫瘍効果を効果的に向上させる水溶性アビラテロン化合物を開発することは、重要な学術的価値及び社会的意義を有する。
当実験室では長年にわたり水溶性化合物の研究に取り組んでおり、初期段階ではパクリタキセル、ドセタキセル及びカバジタキセルの水溶性を高めるアミノポリカルボン酸修飾パクリタキセル類化合物を開発し、その抗腫瘍活性も前駆体化合物のパクリタキセル、ドセタキセル及びカバジタキセルよりも優れており、関連特許を出願した。したがって、ポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体から高効率、低毒性、水溶性が良い注射可能なアビラテロン類化合物を開発するのは、前立腺がん・腫瘍の治療薬と経路を大幅に充実させることができる。
本発明の第１の目的は、従来技術における上述の問題点の克服を意図しており、注射用のポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体を提供することである。
本発明の第２の目的は、ポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の調製方法を提供することである。
本発明の第３の目的は、有効成分としてのポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体と、賦形剤、可溶化剤、可溶化乳化剤、酸化防止剤とを含有するポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の医薬製剤を提供することである。
本発明の第４の目的は、抗腫瘍薬におけるポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体及びその医薬製剤の用途を提供することである。
本発明は、次のような技術的手段を採用する。
注射用のポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体であって、次の構造式を有する。
Figure 2024508128000002
ポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の調製方法であって、アビラテロンとポリアミノポリカルボン酸一無水物を塩基性触媒の作用下、１：１．１～１：３の比率で反応させることで、次の構造式を有するポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体を得ることを特徴とする。
Figure 2024508128000003
上記方法は、好ましくはアビラテロンとポリアミノポリカルボン酸一無水物（モル当量がアビラテロンの１．１～３倍）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はＮ－メチルピロリドン或いはジメチルスルホキシドに溶かし、塩基性触媒の条件下、－１０～４０℃で５～４８時間反応させ、反応終了後、不溶物を吸引ろ過して除去し、このろ液に氷エーテルを加え、－４０℃で２時間以上静置し、沈殿を完全に析出した後、遠心分離により沈殿物を回収し、水とアセトニトリル混合液に溶かし、エーテルで抽出し、水相を回収し、凍結乾燥させることで、前記ポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体を得る。
ポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の医薬製剤であって、活性成分はポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体、凍結乾燥賦形剤はマンニトール又はブドウ糖、共溶媒は炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウム或いは炭酸カリウム若しくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、乳化共溶媒はグリセリン又はポリエチレングリコール（分子量３００或いは４００）若しくはプロピレングリコール、酸化防止剤は重亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸ナトリウム或いはチオ硫酸ナトリウムである。
抗腫瘍薬の調製におけるポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体及び医薬製剤の使用である。
本発明のポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の水溶性が良好で、炭酸水素ナトリウム水溶液に完全に溶解することができ、調製方法が簡単、便利、高収率であり、大規模生産に適しにも適し、抗腫瘍面に顕著な効果があり、前立腺がん腫瘍の治療に用いることができ、効率が高く毒性が低いという特徴を有する。
本発明の実施例１に係るトリエチレンテトラミン六酢酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＴＴＨＡの合成経路を示す図である。 本発明の実施例２に係るジエチレントリアミン五酢酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＤＴＰＡの合成経路を示す図である。 本発明の実施例２に係るジエチレントリアミン五酢酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＤＴＰＡの高分解能マススペクトルを示す図である。 本発明の実施例２に係るジエチレントリアミン五酢酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＤＴＰＡの１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示す図である。 本発明の実施例３に係るエチレンジアミン四酢酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＥＤＴＡの合成経路を示す図である。 本発明の実施例３に係るエチレンジアミン四酢酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＥＤＴＡの高分解能マススペクトルを示す図である。 本発明の実施例１３に係るヒト前立腺がん細胞ＬＮＣａＰに対するポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の抗腫瘍作用を示す図である。 本発明の実施例１４に係るヒト前立腺がん細胞ＤＵ１４５に対するポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の抗腫瘍作用を示す図である。 本発明の実施例１５に係るＬＮＣａＰ前立腺がん荷瘤マウスに対するポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体のインビボ抗腫瘍作用の実験結果の写真である。 本発明の実施例１５に係るＬＮＣａＰ前立腺がん荷瘤マウスの体重に対するポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の影響を示す実験結果図である。 本発明の実施例１５に係るＬＮＣａＰ前立腺がん荷瘤マウスに対するポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体のインビボ抗腫瘍作用の実験結果図である。 本発明の実施例１５に係るＬＮＣａＰ前立腺がん荷瘤マウスの臓器指数に対するポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の影響を示す実験結果図である。 本発明の実施例１６に係る健常ＩＣＲ雄マウスの血液ルーチン検査に対するポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の影響を示す実験結果図である。 本発明の実施例１６に係る健常ＩＣＲ雄マウスの血液生化学検査に対するポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の影響を示す実験結果図である。 本発明の実施例１６に係る健常ＩＣＲ雄マウスの組織病理に対するポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の影響を示す実験結果図である。 ラット体内における本発明の実施例１７に係るポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の血漿濃度-時間曲線図である。 ラット体内におけるにおける本発明の実施例１７に係るアビラテロンの血漿濃度－時間曲線図である。
以下、実施例を通じて本発明をさらに説明するが、その目的は、本発明の保護範囲を制限することではなく、本発明の内容をよりよく理解するためだけである。
（実施例１ トリエチレンテトラミン六酢酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＴＴＨＡの合成）
１ｍｍｏｌのアビラテロン及び３ｍｍｏｌのトリエチレンテトラミン六酢酸一無水物を３０ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、１．５ｍｍｏｌのＮ－ジメチルアミノピリジン及び３ｍｍｏｌのトリエチルアミンを加え、４０℃で撹拌して５時間反応させる。反応終了後、系内の不溶物を吸引ろ過して除去し、ろ液を２００ｍｌの冰エーテルで沈殿させ、－４０℃で一晩放置し、沈殿を完全に析出した後、遠心分離により固形物を回収する。沈殿を水とアセトニトリルに完全に溶解させ、エーテルで抽出し、水相を回収し，凍結乾燥させ、トリエチレンテトラミン六酢酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＴＴＨＡを０．７９ｇ得、収率が７２．１％であった（合成経路は、図１を参照）。
（実施例２ ジエチレントリアミン五酢酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＤＴＰＡの合成）
１ｍｍｏｌのアビラテロン及び３ｍｍｏｌのジエチレントリアミン五酢酸一無水物を３０ｍｌのＮ－メチルピロリドンに溶かし、１．５ｍｍｏｌのＮ－ジメチルアミノピリジン及び２ｍｍｏｌのトリエチルアミンを加え、－１０℃で撹拌して４８時間反応させる。反応終了後、系内の不溶物を吸引ろ過して除去し、ろ液を３００ｍｌの冰エーテルで沈殿させ、－４０℃で一晩放置し、沈殿を完全に析出した後、遠心分離により固形物を回収する。沈殿を水とアセトニトリルに完全に溶解させ、エーテルで抽出し、水相を回収し，凍結乾燥させ、ジエチレントリアミン五酢酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＤＴＰＡを１．１３ｇ得、収率が８７．５％であった（合成経路を図２、高分解能マススペクトルを図３、１Ｈ ＮＭＲスペクトルを図４に示す）。
（実施例３ エチレンジアミン四酢酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＥＤＴＡの合成）
１ｍｍｏｌのアビラテロン及び１．５ｍｍｏｌのエチレンジアミン四酢酸一無水物を３０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶かし、１ｍｍｏｌのＮ－ジメチルアミノピリジン及び１．５ｍｍｏｌのトリエチルアミンを加え、２５℃で撹拌して２４時間反応させる。反応終了後、系内の不溶物を吸引ろ過して除去し、ろ液を３００ｍｌの冰エーテルで沈殿させ、－４０℃で一晩放置し、沈殿を完全に析出した後、遠心分離により固形物を回収する。沈殿を水とアセトニトリルに完全に溶解させ、エーテルで抽出し、水相を回収し，凍結乾燥させ、エチレンジアミン四酢酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＥＤＴＡを０．９１ｇ得、収率が７５．６％であった（合成経路を図５、高分解能マススペクトルを図６に示す）。
（実施例４ トリエチレンテトラミン六酢酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＴＴＨＡの合成）
３ｍｍｏｌのアビラテロン及び６ｍｍｏｌのトリエチレンテトラミン六酢酸一無水物を６０ｍｌのジメチルスルホキシドに溶かし、３ｍｍｏｌのＮ－ジメチルアミノピリジン及び６ｍｍｏｌのトリエチルアミンを加え、４０℃で撹拌して１０時間反応させる。反応終了後、系内の不溶物を吸引ろ過して除去し、ろ液を４００ｍｌの冰エーテルで沈殿させ、－４０℃で６時間放置し、沈殿を完全に析出した後、遠心分離により固形物を回収する。沈殿を水とアセトニトリルに完全に溶解させ、エーテルで抽出し、水相を回収し，凍結乾燥させ、トリエチレンテトラミン六酢酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＴＴＨＡを２．１６ｇ得、収率が８７．２％であった。
（実施例５ ジエチレントリアミン五酢酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＤＴＰＡの合成）
３ｍｍｏｌのアビラテロン及び９ｍｍｏｌのジエチレントリアミン五酢酸一無水物を１００ｍｌのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶かし、４ｍｍｏｌのＮ－ジメチルアミノピリジン及び９ｍｍｏｌのトリエチルアミンを加え、２５℃で撹拌して３６時間反応させる。反応終了後、系内の不溶物を吸引ろ過して除去し、ろ液を５００ｍｌの冰エーテルで沈殿させ、－４０℃で４時間放置し、沈殿を完全に析出した後、遠心分離により固形物を回収する。沈殿を水とアセトニトリルに完全に溶解させ、エーテルで抽出し、水相を回収し，凍結乾燥させ、ジエチレントリアミン五酢酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＤＴＰＡを１．８７ｇ得、収率が８６．１％であった。
（実施例６ エチレンジアミン四酢酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＥＤＴＡの合成）
３ｍｍｏｌのアビラテロン及び７．５ｍｍｏｌのエチレンジアミン四酢酸一無水物を６０ｍｌのＮ－メチルピロリドンに溶かし、３ｍｍｏｌのＮ－ジメチルアミノピリジン及び７．５ｍｍｏｌのトリエチルアミンを加え、１０℃で撹拌して４８時間反応させる。反応終了後、系内の不溶物を吸引ろ過して除去し、ろ液を４００ｍｌの冰エーテルで沈殿させ、－４０℃で２時間放置し、沈殿を完全に析出した後、遠心分離により固形物を回収する。沈殿を水とアセトニトリルに完全に溶解させ、エーテルで抽出し、水相を回収し，凍結乾燥させ、エチレンジアミン四酢酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＥＤＴＡを１．６４ｇ得、収率が８７．７％であった。
（実施例７ ＡＡ－ＴＴＨＡ凍結乾燥粉末注射剤の調製）
実施例１で調製したＡＡ－ＴＴＨＡ０．２ｇ、マンニトール６ｇ、重亜硫酸ナトリウム０．０１ｇを取り、４０ｍｌの注射用水に溶かし、次いで１ｇの薬用活性炭を加え、室温で２０分間撹拌し、活性炭をろ過してから０．２２μｍメンブランフィルターでろ過滅菌し、５ｍｌバイアルに２ｍｌずつ分注し、凍結乾燥させる。
（実施例８ ＡＡ－ＴＴＨＡ凍結乾燥粉末注射剤の調製）
実施例４で調製したＡＡ－ＴＴＨＡ２．０ｇ、ブドウ糖２０ｇ、炭酸水素ナトリウム０．４ｇ、亜硫酸ナトリウム０．０３ｇを取り、１００ｍｌの注射用水に溶かし、次いで１０ｇの薬用活性炭を加え、室温で２０分間撹拌し、活性炭をろ過してから０．２２μｍメンブランフィルターでろ過滅菌し、１０ｍｌバイアルに５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥させる。
（実施例９ ＡＡ－ＤＴＰＡ凍結乾燥粉末注射剤の調製）
実施例２で調製したＡＡ－ＤＴＰＡ ０．２ｇ、ブドウ糖８ｇ、グリセリン０．２ｍｌ、亜硫酸ナトリウム０．０１ｇを取り、８０ｍｌの注射用水に溶かし、次いで１ｇの薬用活性炭を加え、室温で２０分間撹拌し、活性炭をろ過してから０．２２μｍメンブランフィルターでろ過滅菌し、５ｍｌバイアルに２ｍｌずつ分注し、凍結乾燥させる。
（実施例１０ ＡＡ－ＤＴＰＡ凍結乾燥粉末注射剤の調製）
実施例５で調製したＡＡ－ＤＴＰＡ ２．０ｇ、マンニトール３０ｇ、炭酸ナトリウム０．６ｇ、亜硫酸ナトリウム０．０５ｇを取り、２００ｍｌの注射用水に溶かし、次いで１０ｇの薬用活性炭を加え、室温で２０分間撹拌し、活性炭をろ過してから０．２２μｍメンブランフィルターでろ過滅菌し、１０ｍｌバイアルに５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥させる。
（実施例１１ ＡＡ－ＥＤＴＡ凍結乾燥粉末注射剤の調製）
実施例３で調製したＡＡ－ＥＤＴＡ０．２ｇ、マンニトール８ｇ、ポリエチレングリコール（分子量３００）０．５ｍｌ、チオ硫酸ナトリウム０．０１ｇを取り、４０ｍｌの注射用水に溶かし、次いで１ｇの薬用活性炭を加え、室温で２０分間撹拌し、活性炭をろ過してから０．２２μｍメンブランフィルターでろ過滅菌し、５ｍｌバイアルに２ｍｌずつ分注し、凍結乾燥させる。
（実施例１２ ＡＡ－ＥＤＴＡ凍結乾燥粉末注射剤の調製）
実施例６で調製したＡＡ－ＥＤＴＡ２．０ｇ、ブドウ糖３０ｇ、炭酸カリウム０．４５ｇ、亜硫酸ナトリウム０．０１ｇを取り、２００ｍｌの注射用水に溶かし、次いで１０ｇの薬用活性炭を加え、室温で２０分間撹拌し、活性炭をろ過してから０．２２μｍメンブランフィルターでろ過滅菌し、１０ｍｌバイアルに５ｍｌずつ分注し、凍結乾燥させる。
（実施例１３ ポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体のインビトロ抗腫瘍効果（ＬＮＣａＰ））
実施例１～６で調製したＡＡ－ＥＤＴＡ、ＡＡ－ＤＴＰＡ、ＡＡ－ＴＴＨＡによるヒト前立腺がん細胞ＬＮＣａＰのインビトロ抗腫瘍評価は、以下のステップを含む。
対数増殖期のヒト前立腺がん細胞ＬＮＣａＰを取得し、トリプシン消化後、１５％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ １６４０培地に再懸濁し、１ｘ１０４細胞/ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種し、そして９６ウェルプレートを細胞インキュベーターに入れて２４時間培養する。
培地を除去し、２．５μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、４０μＭ、８０μＭ、及び１６０μＭの異なる濃度の薬液を各ウェルに１００μｌずつ加え、重複ウェルを５つにし、インキュベーターに入れて４８時間インキュベートする。
ＣＣＫ８法による細胞生存率の検出：ウェル内の液体を吸引し、ＣＣＫ８試薬１０μｌ及び無血清培地１００μｌを各ウェルに添加し、４時間培養し続ける。マイクロプレートリーダーで４５０ｎｍでの各ウェルの吸光度を検出する。化合物なしでインキュベート・培養した細胞をブランク対照として、細胞生存率を計算した結果を図７に示す。
図７から分かるように、ポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体 ＡＡ－ＥＤＴＡ、ＡＡ－ＤＴＰＡ、ＡＡ－ＴＴＨＡのインビトロ抗腫瘍効果（ＬＮＣａＰ）は、アビラテロンＡＡより優れている。
（実施例１４ ポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体のインビトロ抗腫瘍効果（ＤＵ１４５））
実施例１～６で調製したＡＡ－ＥＤＴＡ、ＡＡ－ＤＴＰＡ、ＡＡ－ＴＴＨＡによるヒト前立腺がん細胞ＤＵ１４５のインビトロ抗腫瘍評価は、以下のステップを含む。
対数増殖期のヒト前立腺がん細胞ＤＵ１４５を取得し、トリプシン消化後、１５％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ １６４０培地に再懸濁し、４ｘ１０３細胞/ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種し、そして９６ウェルプレートを細胞インキュベーターに入れて２４時間培養する。
培地を除去し、２．５μＭ、５μＭ、１０μＭ、２０μＭ、４０μＭ、８０μＭ、及び１６０μＭの異なる濃度の薬液を各ウェルに１００μｌずつ加え、重複ウェルを５つにし、インキュベーターに入れて４８時間インキュベートする。
ＣＣＫ８法による細胞生存率の検出：ウェル内の液体を吸引し、ＣＣＫ８試薬１０μｌ及び無血清培地１００μｌを各ウェルに添加し、４時間培養し続ける。マイクロプレートリーダーで４５０ｎｍでの各ウェルの吸光度を検出する。化合物なしでインキュベート・培養した細胞をブランク対照として、細胞生存率を計算した結果を図８に示す。
図８から分かるように、ポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体 ＡＡ－ＥＤＴＡ、ＡＡ－ＤＴＰＡ、ＡＡ－ＴＴＨＡのインビトロ抗腫瘍効果（ＤＵ１４５）は、アビラテロンＡＡより優れている。
（実施例１５ ヒト前立腺がんＬＮＣａＰヌードマウス異種移植腫瘍の増殖に対するポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の抑制作用）
実施例２で調製したＡＡ－ＤＴＰＡを用いて、移植された前立腺がんＬＮＣａＰ荷瘤マウスを治療するインビボ実験プロセスは、以下のステップを含む。
対数増殖期のヒト前立腺がんＬＮＣａＰ細胞株を取り、無菌条件下で５ｘ１０７個／ｍｌの細胞懸濁液に調製し、各０．１ｍｌをヌードマウスの右脇の下に皮下接種し、腫瘍が１００～２００ｍｍ３まで増殖した後、動物をランダムに群分けした。
ノーマル群（Ｎｏｒｍａｌ）には、治療を行わず、モデル群（ＮＳ）は同じ量の生理食塩水を毎日１ 回注射し、ＡＡ群（１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄ ｐ．ｏ．）は毎日１回強制経口投与し、ＡＡ－ＤＴＰＡ群（３５ｍｇ／ｋｇ／ｗ ｉ．ｖ．）及びＡＡ－ＤＴＰＡ群（５２．５ｍｇ／ｋｇ／ｗ ｉ．ｖ．）は両方とも尾静脈を通して週１回投与した。２８日間の治療後、マウスを屠殺し、腫瘍塊を取り出して重量を測定した実験結果を図９に示す。
ノギスでヌードマウスの移植腫瘍の直径を測定し、アビラテロンの抗腫瘍効果を動的に観察した。 マウスの体重及び腫瘍サイズの測定：腫瘍の直径を週に２回測定し、腫瘍の長さと幅を測定し、下式により、マウスの体重成長曲線及び腫瘍成長曲線を描き、結果を図１０～１１に示す。
〔数１〕
腫瘍体積（ｍｍ３）＝１／２×長さ×幅２
最後の投与から２日後にマウスを屠殺し、解剖により心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓、及び精巣を取り出し、重量を測定し、下式により臓器指数を算出し、臓器指数実験結果を図１２に示す。
〔数２〕
臓器指数＝臓器重量／（体重－腫瘍重量）、単位：ｍｇ／ｇ
図９及び図１１から分かるように、同じ条件下での２８日間の比較治療後、ＡＡ群とポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＤＴＰＡ群（３５ｍｇ／ｋｇ／ｗ）とＡＡ－ＤＴＰＡ群（５２．５ｍｇ／ｋｇ／ｗ）腫瘍増殖は有意に抑制され、ＡＡ－ＤＴＰＡ群（３５ｍｇ／ｋｇ／ｗ）とＡＡ－ＤＴＰＡ群（５２．５ｍｇ／ｋｇ／ｗ）の腫瘍抑制効果はＡＡ群よりも良好であった。
図１２から分かるように、同じ条件下での２８日間の比較治療後、モデル群の脾臓指数は明らかに増加し、脾臓が増大し、モデル群のマウスの体の免疫力が低下していることを示している。ノーマル群とモデル群と比較して、ＡＡ群マウスの精巣萎縮、精巣指数は明らかに低下し、ＡＡ薬剤に生殖毒性があることを示している。なお、ＡＡ群のマウスの心臓指数もわずかに低下し、肝臓、肺、腎臓など他の臓器の指数がＡＡ群とモデル群との間には有意差は見られなかった。モデル群と比較して、ＡＡ－ＤＴＰＡ治療群の他の臓器指標（心臓、肝臓、肺、腎臓、精巣など）には有意差は見られず、治療用量でのＡＡ－ＤＴＰＡの臓器毒性がＡＡの臓器毒性よりも低かったことを示している。
図１０から分かるように、同じ条件下で２８日間の比較治療後、ポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＤＴＰＡ群（３５ｍｇ／ｋｇ）及びＡＡ－ＤＴＰＡ群（５２．５ｍｇ／ｋｇ）の動物の体重は、ノーマル群と同じで、動物の成長に明らかな影響がないことを示している。
（実施例１６ ポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の毒性研究）
ＩＣＲ健常雄マウス２８日間投与後の血液ルーチン検査、血液生化学検査及び病理組織学的検査に対する実施例５で調製したポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＤＴＰＡの影響は、次のステップを含む。
ＩＣＲマウス２０匹、各群５匹、計４群（ＮＳ群、陽性対照群ＡＡ１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄ ｐ．ｏ．、実験群ＡＡ－ＤＴＰＡ ３５ｍｇ／ｋｇ／ｗと５２．５ｍｇ／ｋｇ／ｗ ｉ．ｖ．）。
経口投与は毎日１回、静脈投与は隔週１回、２８日間の治療後、採血して検査に送り、首をはがしてすべてのマウスを屠殺し、解剖により心臓、肝臓、脾臓、肺、腎臓、精巣を採取し、臓器を１０％ホルムアルデヒドで固定し、パラフィンに包埋し、切片にし、ＨＥ染色後に病理組織学的検査を行った（血液ルーチン検査の結果を図１３、血液生化学検査の結果を図１４、病理組織学的検査の結果を図１５に示す）。
図１３から分かるように、健常雄ＩＣＲマウスの血液ルーチン検査に対するポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＤＴＰＡの影響は少ない。アビラテロンＡＡ群と比較して、ＡＡ－ＤＴＰＡは、健常雄ＩＣＲマウスＩＣＲにおけるリンパ球及び単球の数にほぼ影響を与えず、ＡＡ－ＤＴＰＡの毒性がＡＡよりも低いことを示唆している。
図１４から分かるように、健常雄ＩＣＲマウスの血液生化学検査に対するポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＤＴＰＡの影響は少ない。アビラテロンＡＡ群と比較して、健常雄ＩＣＲマウスのアラニンアミノ基転移酵素及びアスパラギン酸アミノ基転移酵素に対するＡＡ－ＤＴＰＡの影響がより少なく、ＡＡ－ＤＴＰＡ はＡＡよりも毒性が低いことを示唆している。
図１５からわかるように、病理学的切片の顕微鏡検査結果、心臓、脾臓、腎臓、精巣には異常な変化はなく、陽性対照群ＡＡ及び実験群ＡＡ－ＤＴＰＡ ５２．５ｍｇ／ｋｇ／ｗの肺には軽度の病変症状が現れ、ＡＡ群の肝障 には軽度の病変症状が現れ、ＡＡ－ＤＴＰＡには明らかな臓器毒性がなく、毒性はＡＡよりも低いことを示唆している。
（実施例１７ ラットの体内におけるポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の薬物動態研究）
ラットの体内における実施例２で調製したポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体ＡＡ－ＤＴＰＡの薬物動態試験は、以下のステップを含む。
健常雄ＳＤラット８匹で、体重２２０±２０ｇをランダムに２群に分け、各群を４匹とし、うちの１群は８ｍｇ／ｋｇの用量に従い、０．２ｍｌ／２００ｇのＡＡ－ＤＴＰＡをラット尾静脈に投与し、別の群が３０ｍｇ／ｋｇの用量に従い、０．２ｍｌ／２００ｇのＡＡをラットに経口投与し、２群の採血時間は投与前、投与後の５、１５、３０分及び１、２、４、６、１２、２４時間で、各時点で０．５ｍｌの血液を目頭から採取し、ヘパリン処理プラスチック遠心管に入れ、３０００ｒ／分で１０分間遠心分離し、血清を分離した。
５０μｌのラット血漿サンプル＋５μｌメタノール／水（１：１，ｖ／ｖ） ＋１５０μｌ沈殿剤を取り、3分間完全にボルテックスし、４℃、１２０００ｒ／ｍｉｎで１０分間遠心分離し、上清を取り、ＬＣＣ－ＭＳ／ＭＳに注入し分析し、実験結果を図１６に示す。
図１６から分かるように、ＡＡ－ＤＴＰＡの静脈内注射後、二重指数関数的に減少し、半減期は０．２６時間で、平均クリアランス速度は０．５１３Ｌ／ｈ／ｋｇであった。ＡＡ経口投与後０．５時間の血漿中のＡＡ濃度がピーク値（１５．２８±１．２４ｎｇ／ｍｌ）に達し、半減期は８．４６時間で、薬は体内への吸収が遅く、吸収には個体差が大きい。一方、ＡＡ－ＤＴＰＡの生体利用率は、ＡＡよりもはるかに高かった。

Claims (8)

  1. 次の構造式：
    Figure 2024508128000004
     を有する
    ことを特徴とする注射用のポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体。
  2. 請求項１に記載のポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の調製方法であって、
    アビラテロンとポリアミノポリカルボン酸一無水物を塩基性触媒の作用下、１：１．１～１：３の比率で反応させることで、次の構造式：
    Figure 2024508128000005
     を有するポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体を得る
    ことを特徴とする調製方法。
  3. アビラテロンとポリアミノポリカルボン酸一無水物（モル当量がアビラテロンの１．１～３倍）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はＮ－メチルピロリドン或いはジメチルスルホキシドに溶かし、塩基性触媒の条件下、－１０～４０℃で５～４８時間反応させ、反応終了後、不溶物を吸引ろ過して除去し、このろ液に氷エーテルを加え、－４０℃で２時間以上静置し、沈殿を完全に析出した後、遠心分離により沈殿物を回収し、水とアセトニトリル混合液に溶かし、エーテルで抽出し、水相を回収し、凍結乾燥させることで、前記ポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体を得るステップを含む
    請求項２に記載の調製方法。
  4. ポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の医薬製剤であって、
    請求項１ないし３のいずれかに記載のポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体を、点滴静注用の凍結乾燥粉末注射剤として製造される
    ことを特徴とするポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の医薬製剤。
  5. 活性成分のポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体，凍結乾燥賦形剤，共溶媒，乳化共溶媒，酸化防止剤を成分として含む
    請求項４に記載のポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の医薬製剤。
  6. 前記凍結乾燥賦形剤は、マンニトール又はブドウ糖、前記共溶媒は炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウム或いは炭酸カリウム若しくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、前記乳化共溶媒はグリセリン又はポリエチレングリコール（分子量３００或いは４００）若しくはプロピレングリコール、前記酸化防止剤は重亜硫酸ナトリウム又は亜硫酸ナトリウム或いはチオ硫酸ナトリウムである
    請求項５に記載のポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体の医薬製剤。
  7. 抗腫瘍薬の調製における請求項１ないし６のいずれかに記載のポリアミノポリカルボン酸修飾アビラテロン誘導体及び医薬製剤の使用。
  8. 前記腫瘍には、前立腺がんが含まれるが、これに限定されない
    請求項７に記載の使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113061154B (zh) 2021-03-25 2022-07-08 天津海润家和创新医药研究有限责任公司 新型注射用阿比特龙衍生物的制备方法和用途
CN114672013A (zh) * 2022-03-31 2022-06-28 天津海润家和创新医药研究有限责任公司 聚乙二醇单甲醚修饰阿比特龙化合物的制备方法和用途
CN115581664A (zh) * 2022-10-19 2023-01-10 山东诺明康药物研究院有限公司 一种醋酸阿比特龙纳米晶注射剂及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102477061A (zh) * 2010-11-23 2012-05-30 苏州波锐生物医药科技有限公司 吡啶雄甾衍生物及其在制备预防和/或治疗前列腺癌药物中的用途
CN102702140B (zh) * 2012-06-19 2014-05-14 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种水溶性紫杉醇化合物的制备方法及用途
CN102731442B (zh) * 2012-07-18 2014-06-11 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种水溶性多烯紫杉醇化合物的制备方法及用途
CN103143013B (zh) * 2013-01-04 2015-03-04 中国医学科学院生物医学工程研究所 一种含有氨基多羧酸修饰四苯基卟啉化合物的光敏药物制剂及用途
US20150337003A1 (en) * 2013-01-18 2015-11-26 Cortendo Ab (Publ) Abiraterone and analogs thereof for the treatment of diseases associated with cortisol overproduction
CZ306623B6 (cs) * 2013-07-04 2017-04-05 Zentiva, K.S. Soli abirateronu acetátu
CN103819429B (zh) * 2014-01-22 2015-12-30 中国医学科学院生物医学工程研究所 氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的制备方法及用途
WO2015200837A1 (en) * 2014-06-27 2015-12-30 Fl Therapeutics Llc Abiraterone derivatives and non-covalent complexes with albumin
CN106977577A (zh) * 2017-04-21 2017-07-25 湖南师范大学 两类阿比特龙衍生物的合成
CN108863992B (zh) * 2018-07-18 2021-12-17 中国医学科学院生物医学工程研究所 多氨基多羧酸修饰卡巴他赛化合物的制备方法及用途
CN109796519B (zh) * 2019-01-30 2023-01-10 河北科技大学 一类甾体化合物及其应用
CN109879933B (zh) * 2019-01-30 2023-06-06 河北科技大学 一类含磷酰基化合物及其应用
CN113061154B (zh) * 2021-03-25 2022-07-08 天津海润家和创新医药研究有限责任公司 新型注射用阿比特龙衍生物的制备方法和用途

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