CZ306623B6 - Soli abirateronu acetátu - Google Patents
Soli abirateronu acetátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ306623B6 CZ306623B6 CZ2013-526A CZ2013526A CZ306623B6 CZ 306623 B6 CZ306623 B6 CZ 306623B6 CZ 2013526 A CZ2013526 A CZ 2013526A CZ 306623 B6 CZ306623 B6 CZ 306623B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- abiraterone acetate
- salt
- preparation
- acid
- salts
- Prior art date
Links
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical class C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 title claims abstract description 86
- 229960004103 abiraterone acetate Drugs 0.000 title claims abstract description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 46
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 22
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 18
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims 4
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 6
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000001854 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Human genes 0.000 description 3
- 108010015330 Steroid 17-alpha-Hydroxylase Proteins 0.000 description 3
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 3
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- -1 methanesulfonate Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000010658 metastatic prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Nové pevné formy solí abirateronu acetátu vzorce I a kyseliny zvolené ze skupiny zahrnující benzensulfonovou a fumarovou, v krystalické nebo amorfní formě, jejich způsob přípravy a použití pro přípravu farmaceutické kompozice. Použití těchto solí pro přípravu abirateronu acetátu ve formě volné báze nebo ve formě jakékoliv jiné farmaceutické soli abirateronu acetátu je taktéž řešením předloženého vynálezu.
Description
Soli abirateronu acetátu
Oblast techniky
Předmětem vynálezu jsou nové pevné formy abirateronu acetátu vzorce 1,
v krystalické nebo amorfní formě, způsob jejich přípravy a použití pro přípravu farmaceutické kompozice. Použití těchto nových solí pro přípravu abirateronu acetátu ve formě volné báze nebo ve formě jakékoliv jiné farmaceutické soli abirateronu acetátu je rovněž předmětem vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina 3p-Acetoxy-17-(3-pyridyl)-androsta-5,16-dien, známá pod názvem abirateron acetát (CAS 154229-18-2), je inhibitorem biosyntézy androgenů. Selektivně inhibuje enzym 17a-hydroxylázu/C 17,20-lyázu (CYP17), který katalyzuje přeměnu pregnenolonu a progesteronu na prekurzory testosteronu, DHEA, resp. androstendionu 17a-hydroxylací a štěpením vazby Cl7,20. Abirateron acetát se používá spolu s prednisonem nebo prednisolonem k léčbě metastazujícího karcinomu prostaty rezistentního na kastraci u dospělých mužů. Abirateron acetát se in vivo metabolizuje na abirateron.
Příprava solí abirateronu acetátu a kyseliny vinné, octové, jablečné, methansulfonové, ditoluoylvinné, chlorovodíkové a sírové, je popsána v patentu WO2006021776. Dále je zde popsán postup pro přípravu abirateronu acetátu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli zahrnující izolaci soli, např. methansulfonátu, abirateronu acetátu z methyl terc-butyl etheru. Způsob čištění abirateronu acetátu pomocí soli trifluoromethanesulfonátu abirateronu acetátu je dále popsán v patentovém dokumentu CN 102030798.
Některé soli abirateronu acetátu popsané v patentu WO2006021776 jsou připravovány s nízkým až středním výtěžkem a čisticí efekt není dostatečný. K dosažení požadované čistoty je potřeba krystalizaci opakovat.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové farmaceuticky akceptovatelné solí abirateronu acetátu vzorce I,
a kyseliny zvolené ze skupiny zahrnující benzensulfonovou a fumarovou, a to v krystalické nebo amorfní formě, způsob jejich přípravy a použití pro přípravu farmaceutické kompozice. Použití těchto nových solí pro přípravu abirateronu acetátu ve formě volné báze nebo ve formě jakékoliv jiné farmaceutické soli abirateronu acetátu je rovněž předmětem vynálezu.
Objasnění výkresů
| Obrázek 1 | XRPD záznam soli abirateronu acetátu a kyseliny benzensulfonové |
| Obrázek 2 | DSC křivka soli abirateronu acetátu a kyseliny benzensulfonové |
| Obrázek 3 | TGA křivka soli abirateronu acetátu a kyseliny benzensulfonové |
| Obrázek 4 | DVS křivka soli abirateron acetátu a kyseliny benzensulfonové |
| Obrázek 5 | IR spektrum soli abirateronu acetátu a kyseliny benzensulfonové |
| Obrázek 6 | 1H-NMR spektrum soli abirateron acetátu a kyseliny benzensulfonové |
| Obrázek 7 | NMR spektrum v pevné fázi - abirateronu acetátu (nahoře) a soli abirateronu acetátu s benzensulfonovou kyselinou (dole) |
| Obrázek 8 Obrázek 9 | XRPD záznam soli abirateronu acetátu a kyseliny p-toluensulfonové DSC křivka soli abirateronu acetátu a kyseliny p-toluensulfonové |
| Obrázek 10 | TGA křivka soli abirateronu acetátu a kyseliny p-toluensulfonové |
| Obrázek 11 | DVS křivka soli abirateron acetátu a kyseliny p-toluensulfonové |
| Obrázek 12 | IR spektrum soli abirateronu acetátu a kyseliny p-toluensulfonové |
| Obrázek 13 | 1 H-NMR spektrum soli abirateron acetátu a kyseliny p-toluensulfonové |
| Obrázek 14 | NMR spektrum v pevné fázi — abirateronu acetátu (nahoře) a soli abirateronu acetátu s p-toluensulfonovou kyselinou (dole) |
| Obrázek 15 | XRPD záznam soli abirateronu acetátu a kyseliny fumarové |
| Obrázek 16 | DSC křivka soli abirateronu acetátu a kyseliny fumarové |
| Obrázek 17 | TGA křivka soli abirateronu acetátu a kyseliny fumarové |
| Obrázek 18 | DVS křivka soli abirateron acetátu a kyseliny fumarové |
| Obrázek 19 | IR spektrum soli abirateronu acetátu a kyseliny fumarové |
| Obrázek 20 | 1 H-NMR spektrum soli abirateron acetátu a kyseliny fumarové |
| Obrázek 21 | NMR spektrum v pevné fázi - soli abirateronu acetátu a kyseliny fumarové |
-2 I
Podrobný popis vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou soli abirateronu acetátu ze skupiny benzensulfonát a fumarát. Tyto soli se ukázaly vhodné pro farmaceutické použití, zejména pro své výhodné fyzikálněchemické vlastnosti a snadno reprodukovatelný způsob přípravy, který je vhodný i pro výrobu v průmyslovém měřítku. Výhodnost těchto pevných forem spočívá i v dobré zpracovatelnosti při přípravě farmaceutické kompozice a ve vysokém výtěžku a vysoké čistotě dosažitelné při jejich přípravě.
Vynález zahrnuje soli abirateronu acetátu s kyselinou benzensulfonovou a filmařovou v krystalické nebo amorfní formě.
Vynález dále zahrnuje soli abirateronu acetátu s kyselinou benzensulfonovou, a fumarovou v nesolvatované formě, solvatované formě i ve formě hydrátů.
Soli podle vynálezu mohou existovat v několika pevných formách v závislosti na zvolených podmínkách přípravy. Tyto formy se liší vnitřní strukturou (polymorfismus) a mohou vykazovat rozdílné fyzikálně-chemické vlastnosti. Vynález zahrnuje tyto jednotlivé polymorfy i jejich směsi v libovolném poměru.
Všechny soli podle vynálezu byly připraveny reakcí abirateronu acetátu s kyselinou ze skupiny zahrnující benzensulfonovou kyselinu a fumarovou kyselinu v rozpouštědle vybraném ze skupiny C1-C4 alkyl alkoholů. Tato rozpouštědla se ukázala vhodná pro přípravu solí abirateronu acetátu podle tohoto vynálezu ve vysokém výtěžku a vysoké čistotě. Rozpouštědla ze skupiny C1-C4 alkyl alkoholů jsou navíc vhodná i z hlediska bezpečnosti při přípravě farmaceuticky vhodných substancí. Ve výhodném provedení se ze skupiny C1-C4 alkyl alkoholů použije 2-propanol.
Reakce abirateronu acetátu s kyselinou benzensulfonovou nebo fumarovou se provádí při teplotě 40 až 60 °C, s výhodou při teplotě kolem 50 °C. Výsledná sůl se izoluje z reakční směsi po ochlazení na laboratorní teplotu, případně teplotu 20 °C až -10 °C.
Krystalická sůl abirateronu acetátu a benzensulfonové kyseliny podle vynálezu vykazuje charakteristický XRPD záznam, který je zobrazen na obrázku 1. XRPD záznam byl pořízen na zařízení X-Ray Powder Diffractometer (XTERT PRO MPD PANalytical).
Přehled nejvýznačnějších píků rentgenového difraktogramu je uveden v tabulce 1.
-3 CZ 306623 B6
Tabulka 1:
| Pozice [°2Θ] | Mezirovinná vzdálenost [nm] | Relativní intenzita [%] |
| 540 | 1,6362 | 5,2 |
| 6,50 | 1,3584 | 11,8 |
| 8,04 | 1,0987 | 9,2 |
| 10,10 | 0,8751 | 15,1 |
| 12,23 | 0,7234 | 42,4 |
| 13,11 | 0,6749 | 7,1 |
| 14,50 | 0,6105 | 15,1 |
| 15,44 | 0,5735 | 12,3 |
| 16,43 | 0,5392 | 19,2 |
| 18,14 | 0,4887 | 100,0 |
| 18,82 | 0,4711 | 21,6 |
| 19,76 | 0,4489 | 13,3 |
| 21,06 | 0,4216 | 7,1 |
| 22,64 | 0,3924 | 7,5 |
| 23,17 | 0,3836 | 26,5 |
| 23,66 | 0,3757 | 21,6 |
| 24,16 | 0,3681 | 4,8 |
| 24,74 | 0,3596 | 3,3 |
| 25,07 | 0,3549 | 3,6 |
| 25,47 | 0,3494 | 2,4 |
| 26,36 | 0,3378 | 2,6 |
| 28,64 | 0,3114 | 3,3 |
| 29,31 | 0,3044 | 3,4 |
| 30,23 | 0,2954 | 2,7 |
Krystalická sůl abirateronu acetátu a benzensulfonové kyseliny může být dále charakterizována termickými analytickými metodami. DSC křivka (Perkin Elmer Pyris 1 DSC) na obrázku 2 měřená v rozsahu 50 až 220 °C ukazuje následující charakteristické hodnoty: Tonset =203,5 °C a TPeak=205,l °C. TGA křivka (Perkin Elmer TGA 6) na obrázku 3 ukazuje hmotnostní úbytek ben10 zensulfonátu abirateronu acetátu 0,39 % v teplotním rozsahu 20 až 250 °C.
-4i
DVS analýza na obrázku 4 ukazuje mírnou změnu hmoty krystalického benzensulfonátu abirateronu acetátu, a to 1,1 % v rozsahu relativní vlhkosti prostředí 0 až 90 %. Tato sůl je tedy mírně hygroskopická.
Krystalická sůl abirateronu acetátu a benzensulfonové kyseliny, získaná postupem podle vynálezu popsaným výše, byla izolována ve vysokém výtěžku (62,6 %) a ve výborné čistotě (99,8 %).
Pro srovnání uvádíme amorfní sůl abirateronu acetátu a p-toluensulfonové kyseliny, vykazující charakteristický XRPD záznam, který je zobrazen na obrázku 8. XRPD záznam byl pořízen na zařízení X-Ray Powder Diffractometer (X PERT PRO MPD PANalytical).
Amorfní sůl abirateronu acetátu a />-toluensulfonové kyseliny může být dále charakterizována termickými analytickými metodami. DSC křivka (Perkin Elmer Pyris 1 DSC) na obrázku 9 měřená v rozsahu 50 až 220 °C ukazuje následující charakteristické hodnoty: Tpeak,i = 76,4 °C (voda), Tg = 96,6 °C, Tonset2 = 109,8 °C a Tpeak,2 = 132,0 °C. TGA křivka (Perkin Elmer TGA 6) na obrázku 10 ukazuje hmotnostní úbytek /Moluensulfonátu abirateronu acetátu 2,91 % v teplotním rozsahu 20 až 240 °C.
DVS analýza na obrázku 11 ukazuje změnu hmoty krystalického /Moluensulfonátu abirateronu acetátu v rozsahu relativní vlhkosti prostředí 0 až 90 %. Pozorovaná absorpce vody je 15,5 % a ztráta vody při desorpci je 13,8 %, dochází tedy k zadržení vody v množství 1,7 %. To znamená, že amorfní sůl abirateronu acetátu a /2-toluensulfonové kyseliny je hygroskopická.
Amorfní sůl abirateronu acetátu a/?-toluensulfonové kyseliny, získaná obdobným postupem podle vynálezu popsaným výše, byla izolována ve výtěžku (72,3 %), ale ne v tak vysoké čistotě.
Krystalická sůl abirateronu acetátu a fumarové kyseliny podle vynálezu vykazuje charakteristický XRPD záznam, který je zobrazen na obrázku 15. XRPD záznam byl pořízen na zařízení X-Ray Powder Diffractometer (X PERT PRO MPD PANalytical).
Přehled nejvýznačnějších píků rentgenového difraktogramu je uveden v tabulce 2.
Tabulka 2:
| Pozice [°2θ] | Mezirovinná vzdálenost [nm] | Relativní intenzita [%] |
| 6,09 | 1,4510 | 100,0 |
| 6,75 | 1,3076 | 16,8 |
| 8,95 | 0,9869 | 6,4 |
| 1,15 | 0,7926 | 8,7 |
| 12,23 | 0,7232 | 35,6 |
| 13,14 | 0,6733 | 20,8 |
| 13,93 | 0,6350 | 5,6 |
| 14,94 | 0,5924 | 12,2 |
| 16,54 | 0,5356 | 19,2 |
-5CZ 306623 B6
| 17,68 | 0,5013 | 13,8 |
| 18,33 | 0,4835 | 39,1 |
| 19,63 | 0,4519 | 14,8 |
| 19,93 | 0,4451 | 21,2 |
| 21,33 | 0,4162 | 36,7 |
| 22,53 | 0,3943 | 14,8 |
| 25,44 | 0,3498 | 9,7 |
| 27,22 | 0,3274 | 10,3 |
| 27,91 | 0,3194 | 14,7 |
Krystalická sůl abirateronu acetátu a fumarové kyseliny může být dále charakterizována termickými analytickými metodami. DSC křivka (Perkin Elmer Pyris 1 DSC) na obrázku 16 měřená v rozsahu 50 až 250 °C ukazuje následující charakteristické hodnoty: Tonse( = 162,9 °C a Tpeak = 165,1 °C. TGA křivka (Perkin Elmer TGA 6) na obrázku 17 ukazuje hmotnostní úbytek fumarátu abirateronu acetátu 0,19 % v teplotním rozsahu 20 až 250 °C.
DVS analýza na obrázku 18 ukazuje zanedbatelnou změnu hmoty krystalického fumarátu abirateronu acetátu, a to 0,1 % v rozsahu relativní vlhkosti prostředí 0 až 90 %. Tato sůl je tedy nehygroskopická.
Krystalická sůl abirateronu acetátu a fumarové kyseliny, získaná postupem podle vynálezu popsaným výše, vykazovala výbornou čistotu 99,9 %.
Nové soli abirateronu acetátu podle vynálezu jsou snadno připravitelné jednostupňovým procesem v prostředí rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel ze skupiny C1-C4 alkyl alkoholů, s výhodou 2-propanolu, a to v dobrém až výborném výtěžku a chemické čistotě.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
Příprava soli abirateronu acetátu a benzensulfonové kyseliny
250 mg (0,662 mmol) abirateronu acetátu bylo rozpuštěno v 2,5 ml 2-propanolu při teplotě 50 °C. 105 mg (0,662 mmol) benzensulfonové kyseliny bylo rozpuštěno v 2-propanolu při laboratorní teplotě a takto připravený roztok byl po kapkách přidáván k roztoku API o teplotě 50 °C.
Roztok byl při teplotě 50 °C míchán v uzavřené ampuli po dobu alespoň 1 hodiny, následně ochlazen na laboratorní teplotu a míchán přes noc. Získaná suspenze byla zfíltrována a sušena za vakua při laboratorní teplotě. Výtěžek: 222 mg (62,6 %)
Metodou 'H-NMR byl stanoven stechiometrický poměr abirateronu acetátu a benzenesulfonové kyseliny přibližně 1:1.
-6I
Příklad 2
Příprava soli abirateronu acetátu a p-toluensulfonové kyseliny - nevykazující vysokou čistotu 250 mg (0,662 mmol) abirateronu acetátu bylo rozpuštěno v 2,5 ml 2-propanolu při teplotě 50 °C. 126 mg (0,662 mmol) /Moluensulfonové kyseliny bylo rozpuštěno v 2-propanolu při laboratorní teplotě a takto připravený roztok byl po kapkách přidáván k roztoku API o teplotě 50 °C.
Roztok byl při teplotě 50 °C míchán v uzavřené ampuli po dobu alespoň 1 hodiny, následně ochlazen na laboratorní teplotu a míchán přes noc. Získaná suspenze byla zfíltrována a sušena za vakua při laboratorní teplotě. Výtěžek: 272 mg (72,3 %)
Metodou 'H-NMR byl stanoven stechiometrický poměr abirateronu acetátu a p-toluensulfonové kyseliny přibližně 1:1.
Příklad 3
Příprava soli abirateronu acetátu a fumarové kyseliny
250 mg (0,662 mmol) abirateronu acetátu bylo rozpuštěno v 2,5 ml 2-propanolu při teplotě 50 °C. 154 mg (1,324 mmol) fumarové kyseliny bylo rozpuštěno v 2-propanolu při laboratorní teplotě a takto připravený roztok byl po kapkách přidáván k roztoku API o teplotě 50 °C.
Roztok byl při teplotě 50 °C míchán v uzavřené ampuli po dobu alespoň 1 hodiny, následně ochlazen na laboratorní teplotu a míchán přes noc. Získaná suspenze byla zfíltrována sušena za vakua při laboratorní teplotě. Výtěžek: 205 mg (50,8 %)
Metodou 'Η-NMR byl stanoven stechiometrický poměr abirateronu acetátu a fumarové kyseliny přibližně 1:1,5.
Seznam analytických metod
Analýza-NMR (Nukleární magnetická rezonance) ’H NMR spectra byla pořízena pomocí přístroje AVANCE 500 MHz a za použití dimethylsulfoxidu (DMSO) jako rozpouštědla. Stechiometrie solí byla určena na základě integrálů příslušných signálů pro API a příslušnou kyselinu.
13C CP—MAS ss NMR spectra byla pořízena pomocí přístroje Bruker 400 WB spectrometer (4 mm rotory, frekvence 13 kHz). Spektra solí byla porovnávána se spektrem původní API.
Analýza - XRPD (Rentgenová difrakce)
Difraktogramy byly pořízeny pomocí difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 0,1542 nm (1,542Á)).
Generátor settings:
- excitační napětí 45 kV
- anodový proud 40 mA.
Popis snímání:
- rozsah měření 2 až40° 2Θ
- velikost kroku 0,01° 2Θ
- čas kroku: 0,5 s.
Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku
-7 CZ 306623 B6 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a proti rozptylová clonka 'A. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Analýza - DSC (Diferenční snímací kalorimetrie)
DSC měření bylo prováděno na zařízení Perkin Elmer Pyris 1 DSC. Navážka vzorku do standardního AI kelímku byla přibližně 3,5 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 50 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0N2 o průtoku 20 ml/min.
Analýza - TG A (Termogravimetrická analýza)
TGA měření bylo prováděno na zařízení Perkin Elmer TG A 6. Vzorky byly odváženy (19 až 22 mg) do keramického kelímku, jako nosný plyn byl použit dusík. Měření se provádělo v teplotním rozsahu 20 až 250 °C při rychlosti ohřevu 10 °C/min.
Analýza-DVS (Dynamická sorpce par)
Záznamy dynamické sorpce par byly pořízeny pomocí přístroje DVS Advantage 1 od firmy Surface Measurement Systems. Navážka vzorku do křemenné mističky byla mezi 18,5 až 20,1 mg a teplota v přístroji se pohybovala v rozmezí 25,3 až 25,4 °C.
Použitý měřicí program: vzorek byl zatížen dvěma cykly sorpce a desorpce, kdy se vzorek nejprve vystaví stoupající relativní v rozsahu 0 % až 90 % (sorpce) a poté klesající relativní vlhkosti 90 % až 0 % (desorpce), celé se ještě jednou opakuje. Jako nosný plyn byl použit dusík.
Přehled výsledků analytických metod pro jednotlivé soli podle vynálezu:
A) Sůl abirateronu acetátu a benzensulfonové kyseliny
| A | |
| Ή-nmr | 1:1 |
| HPLC | 99,8 |
| XRPD | krystalická forma |
| DSC | Tonset=203,5 °C Tpeak=205,l °C C |
| TGA | 0,4 % do 250 °C |
B) Sůl abirateronu acetátu a p-toluensulfonové kyseliny
-8i
| B | |
| ‘H-NMR | 1:1 |
| HPLC | 84,9 |
| XRPD | amorfní forma |
| DSC | Tpeak,l—76,4 °C Tg=96,6 °C Tonset^ 109,8 °C Tpeak,2=132,0 °C |
| TGA | 2,9 % do 250 °C |
C) Sůl abirateronu acetátu a filmařové kyseliny
| C | |
| 1H-NMR | 1:1,5 |
| HPLC | 99,9 |
| XRPD | krystalická forma |
| DSC | Tonset=162,9 °C Tpeak=165,l °C |
| TGA | 0,2 % do 250 °C |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sůl abirateronu acetátu a kyseliny zvolené ze skupiny zahrnující kyselinu benzensulfonovou a fumarovou.
- 2. Sůl abirateronu acetátu a benzensulfonové kyseliny.
- 3. Sůl podle nároku 2 v krystalické nebo amorfní formě.
- 4. Sůl podle nároku 3 v krystalické formě, která vykazuje následující charakteristické hodnoty v XRPD záznamu, použité záření CuKa λ = 0,1542 nm: 6,5; 12,2; 18,1 a 23,2 ± 0,2° 20 ± 0,2° 2Θ.
- 5. Sůl podle nároku 4, která vykazuje následující charakteristické hodnoty v XRPD záznamu, použité záření CuKa λ= 0,1542 nm: 6,5; 10,1; 12,2; 14,5; 16,4; 18,1; 18,8 a 23,2 ± 0,2° 20 ± 0,2° 2Θ.
- 6. Sůl abirateronu acetátu a fumarové kyseliny.-9CZ 306623 B6
- 7. Sůl podle nároku 6 v krystalické nebo amorfní formě.
- 8. Sůl podle nároku 7 v krystalické formě, která vykazuje následující charakteristické hodnoty v XRPD záznamu: 6,1; 12,2; 18.3 a 21,3 ± 0,2° 2Θ ± 0,2° 2Θ.
- 9. Sůl podle nároku 8 v krystalické formě, která vykazuje následující charakteristické hodnoty v XRPD záznamu: 6,1; 12,2; 16,5; 18,3; 19,9; 21,3 a 27,9 ± 0,2° 2Θ ± 0,2° 2Θ.
- 10. Způsob přípravy soli abirateronu acetátu definované v kterémkoliv z nároků 1 až 9 zahrnující reakci abirateronu acetátu s příslušnou kyselinou v rozpouštědle ze skupiny Cl až C4 alkylalkoholů a izolaci vzniklé soli z reakční směsi.
- 11. Způsob přípravy podle nároku 10, v y z n a č u j í c í se t í m , že se použije rozpouštědlo 2-propanol.
- 12. Způsob přípravy podle nároku 11, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 40 až 60 °C, s výhodou při teplotě 50 °C.
- 13. Způsob přípravy podle nároku 12, vyznačující se tím, že se sůl abirateronu acetátu dále izoluje při laboratorní teplotě.
- 14. Použití soli abirateronu acetátu definované v kterémkoliv z nároků 1 až 9 pro přípravu farmaceutické kompozice.
- 15. Použití soli abirateronu acetátu definované v kterémkoliv z nároků 1 až 9 pro přípravu abirateronu acetátu ve formě volné báze nebo ve formě jakékoliv jiné farmaceuticky přijatelné soli.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-526A CZ306623B6 (cs) | 2013-07-04 | 2013-07-04 | Soli abirateronu acetátu |
| PCT/CZ2014/000073 WO2015000451A1 (en) | 2013-07-04 | 2014-07-01 | Salts of abiraterone acetate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2013-526A CZ306623B6 (cs) | 2013-07-04 | 2013-07-04 | Soli abirateronu acetátu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2013526A3 CZ2013526A3 (cs) | 2015-01-14 |
| CZ306623B6 true CZ306623B6 (cs) | 2017-04-05 |
Family
ID=51229770
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2013-526A CZ306623B6 (cs) | 2013-07-04 | 2013-07-04 | Soli abirateronu acetátu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ306623B6 (cs) |
| WO (1) | WO2015000451A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10045998B2 (en) | 2013-12-12 | 2018-08-14 | Basf Se | Solid form of abiraterone acetate |
| EP3280448B1 (en) | 2015-04-10 | 2020-12-30 | Capsugel Belgium NV | Abiraterone acetate lipid formulations |
| CN108541255B (zh) | 2016-02-02 | 2019-06-14 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种甾体类化合物及包含该化合物的组合物及其用途 |
| CN113061154B (zh) * | 2021-03-25 | 2022-07-08 | 天津海润家和创新医药研究有限责任公司 | 新型注射用阿比特龙衍生物的制备方法和用途 |
| WO2023114264A1 (en) | 2021-12-15 | 2023-06-22 | Eli Lilly And Company | Combination for treatment of high-risk metastatic hormone-sensitive prostate cancer |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006021776A1 (en) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Btg International Limited | Methanesulfonate salts of abiraterone-3-esters and recovery of salts of abirater one-3-esters from solution in methyl tert-butyl ether |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102030798B (zh) | 2010-12-17 | 2012-10-17 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种醋酸阿比特龙的纯化方法 |
-
2013
- 2013-07-04 CZ CZ2013-526A patent/CZ306623B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-07-01 WO PCT/CZ2014/000073 patent/WO2015000451A1/en active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006021776A1 (en) * | 2004-08-24 | 2006-03-02 | Btg International Limited | Methanesulfonate salts of abiraterone-3-esters and recovery of salts of abirater one-3-esters from solution in methyl tert-butyl ether |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015000451A1 (en) | 2015-01-08 |
| CZ2013526A3 (cs) | 2015-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2017008773A1 (en) | Crystalline forms of obeticholic acid | |
| CZ306623B6 (cs) | Soli abirateronu acetátu | |
| AU2022237154B2 (en) | Crystalline form of heterocyclic compound as protein kinase inhibitor | |
| WO2015078424A1 (en) | Crystalline forms of vemurafenib | |
| US20220289680A1 (en) | Methods for making dimeric naphthalimides and solid state forms of the same | |
| CZ2014708A3 (cs) | Soli Bedaquilinu | |
| US12098136B2 (en) | Crystalline forms of lenalidomide | |
| WO2013181251A1 (en) | Crizotinib hydrochloride salt in crystalline | |
| WO2014173377A2 (en) | New crystalline forms of apixaban and a method of their preparation | |
| WO2020120679A1 (en) | Crystalline forms of 1-[(3r,4s)-4-cyanotetrahydropyran-3-yl]-3-[(2-fluoro-6-methoxy-4-pyridyl)amino]pyrazole-4-carboxamide | |
| AU2007248282B2 (en) | Crystalline (3-cyano-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorophenethyl)piperazin-1-yl]methanone phosphate | |
| JP2025528116A (ja) | ５，６－ジヒドロチエノ［３，４－ｈ］キナゾリン類化合物の塩型、結晶型およびその調製方法 | |
| WO2016004911A1 (en) | A cocrystal of ivabradine hydrochloride and (r)-mandelic acid and its pharmaceutical composition | |
| KR20250107260A (ko) | 2-(4-(2-(7,8-디메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a] 피리딘-6-일)-3-이소프로필-1H-인돌-5-일)피페리딘-1-일)아세트아미드 염 및 그의 결정질 형태 | |
| CN108718526B (zh) | 尼达尼布盐的结晶变态和其制备方法 | |
| TW202527943A (zh) | 2-(4-(2-(7,8-二甲基-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶-6-基)-3-異丙基-1h-吲哚-5-基)哌啶-1-基)乙醯胺鹽及其結晶形式 | |
| KR20240149820A (ko) | 오토탁신 억제제 화합물의 신규한 결정형 | |
| CZ2019358A3 (cs) | Pevné formy bictegraviru s anorganickými bázemi | |
| HU231012B1 (hu) | Lapatinib sók | |
| CZ2017646A3 (cs) | Kokrystal (3α,5ß,6α,7α)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholan-24-ové kyseliny s kyselinou benzoovou | |
| CZ31099U1 (cs) | Krystalické formy (3a,5B,6a,7a)-6-ethyl-3,7- dihydroxycholan-24-ové kyseliny | |
| JP2005519934A (ja) | エリスロマイシン誘導体の非水和物／水和物およびその非水和物／水和物を製造する方法 | |
| CZ2010846A3 (cs) | Nové farmaceuticky akceptovatelné soli vareniclinu a zpusob jejich prípravy | |
| SK7185Y1 (sk) | Farmaceuticky prijateľné soli 2-chlór-N-(4-chlór-3-(pyridín-2- yl)fenyl)-4-(metylsulfonyl)benzamidu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190704 |