JP2013103913A - 難着色性ピロロキノリンキノン類含有製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】以下の一般式(I):
【化1】
(式中R1、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子、フェニル基又は炭素数1〜6のアルキル基、アラルキル基、アルキルアリール基、アルケニル基若しくはアルキニル基を表す)で表されるピロロキノリンキノン類又はそのアルカリ金属塩と、キレート剤とを含有することを特徴とするピロロキノリンキノン類製剤。
【選択図】なし
Description
(式中R1、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子、フェニル基、又は炭素数1〜6のアルキル基、アラルキル基、アルキルアリール基、アルケニル基若しくはアルキニル基を表す)で表されるピロロキノリンキノン類又はそのアルカリ金属塩と、キレート剤とを含有することを特徴とする、難着色性ピロロキノリンキノン類含有製剤を提供することにより、上記課題を解決したものである。
例えば、本明細書におけるPQQ類に関する「着色性」とは、PQQ類が金属陽イオンと結合して有色のPQQ類金属塩を生成することにより、それを含む物質、例えばPQQ類含有液等のPQQ類含有組成物、又はPQQ類含有細胞等に外観的な色の変化をもたらすという、PQQ類の性質をいう。
また本明細書におけるPQQ類に関する「細胞着色性」とは、細胞表面に付着又は細胞内に取り込まれたPQQ類が金属陽イオンと結合して有色のPQQ類金属塩を生成することにより、当該細胞に外観的な色の変化をもたらすPQQ類の性質をいう。
従って、本明細書において、PQQ類に関する「難着色性」及び「難細胞着色性」とは、上述したPQQ類の「着色性」及び「細胞着色性」が低いことを意味する。
例えば、本発明によるピロロキノリンキノン類又はそのアルカリ金属塩と、キレート剤とを含有する難着色性のピロロキノリンキノン類含有製剤は、同量のピロロキノリンキノン類又はそのアルカリ金属塩を含むがキレート剤を含有しない化合物と比較して、経口投与した場合に口腔内の細胞の着色が25%以上抑制される。好ましくは、当該着色は50%以上、より好ましくは75%以上抑制される。なお、細胞の着色の度合いは、細胞標本の直接観察や顕微鏡観察等による肉眼観察、色度計での測定等に基づいて評価することができる。
(式中R1、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子、フェニル基、又は炭素数1〜6のアルキル基、アラルキル基、アルキルアリール基、アルケニル基若しくはアルキニル基を表す)で表される化合物である。上記炭素数1〜6のアルキル基の炭素数は、好ましくは1〜4である。上記アラルキル基、アルキルアリール基のアルキル部分の炭素数は、1〜6個が好ましく、1〜4個がより好ましい。上記アルケニル基、アルキニル基の炭素数は2〜6が好ましく、2〜4個がより好ましい。
本発明製剤は、上記キレート剤のいずれか1種類を単独で含有していてもよく、又はいずれか2種以上を組み合わせて含有していてもよい。
1価金属陽イオンの例としては、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、銀(I)イオン、水銀(I)イオン、金イオン等が挙げられる。
2価金属陽イオンの例としては、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、ストロンチウムイオン、バリウムイオン、カドミウムイオン、ニッケル(II)イオン、亜鉛イオン、銅(II)イオン、水銀(II)イオン、鉄(II)イオン、コバルト(II)イオン、スズ(II)イオン、鉛(II)イオン、マンガン(II)イオン等が挙げられる。
3価金属陽イオンの例としては、アルミニウムイオン、鉄(III)イオン、クロム(III)イオン等が挙げられる。
4価金属陽イオンの例としては、スズ(IV)イオン等が挙げられる。
本発明製剤は、上記金属陽イオンのいずれか1種類を単独で含有していてもよく、又はいずれか2種以上を組み合わせて含有していてもよい。
これらの担体は、医薬又は医薬部外品の剤型に応じて、単独又は任意の組み合わせで適宜使用され得る。
本発明製剤の剤型としては、経口又は経皮投与のための剤型が好ましい。経口製剤の剤型の例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、液剤、懸濁剤等が挙げられ、経皮製剤の剤型の例としては、ローション、ゲル、クリーム、スプレー、軟膏、パッチ、貼布剤等が挙げられる。
具体的な飲食品の形態の例としては、緑茶、ウーロン茶や紅茶等の茶飲料、コーヒー飲料、清涼飲料、ゼリー飲料、スポーツ飲料、乳飲料、炭酸飲料、果汁飲料、乳酸菌飲料、発酵乳飲料、粉末飲料、ココア飲料、アルコール飲料、精製水等の飲料、バター、ジャム、ふりかけ、マーガリン等のスプレッド類、マヨネーズ、ショートニング、カスタードクリーム、ドレッシング類、パン類、米飯類、麺類、パスタ、味噌汁、豆腐、牛乳、ヨーグルト、スープ又はソース類、菓子(例えばビスケットやクッキー類、チョコレート、キャンディ、ケーキ、アイスクリーム、チューインガム、タブレット)等が挙げられる。
本発明の飼料は飲食品とほぼ同様の組成や形態で利用できることから、本明細書における飲食品に関する記載は、飼料についても同様に当てはめることができる。
上記1日当たりの量を適切に投与又は摂取できるよう、本発明の医薬又は医薬部外品の剤型若しくは投与レジメン、あるいは飲食品又は飼料の形態を、1日当たりの投与又は摂取量が管理できる形にすることが望ましい。
すなわち、本発明によれば、細胞内で、上記一般式(I)で表されるピロロキノリンキノン類又はそのアルカリ金属塩をキレート剤と共存させることを特徴とする、ピロロキノリンキノン類による細胞着色の防止方法が提供される。
PQQ(4,5−ジオキソ−1H−ピロロ[2,3−f]キノリン−2,7,9−トリカルボン酸ジナトリウム:三菱瓦斯化学製)の2.5mg/mL水溶液を調製し、これを表1に示す各種金属陽イオンの水溶液と等容量混合し、10分間静置した後溶液の色、沈殿の有無及び沈殿の色を目視で観察した。表1にその結果を示す。
PQQ(4,5−ジオキソ−1H−ピロロ[2,3−f]キノリン−2,7,9−トリカルボン酸ジナトリウム:三菱瓦斯化学製)の3.75mg/mL水溶液及び硫酸鉄の1.5mg/mL水溶液を調製した。別に5、25、50、100、500mg/mLのリンゴ酸水溶液を調製した。PQQ、硫酸鉄及びリンゴ酸の各水溶液を等容量混合し、10分間静置した後溶液の色を目視で観察し、表2の基準に従って着色をスコア化した。対照としてリンゴ酸無添加のサンプルで同様の観察をおこなった。表3にその結果を示す。
リンゴ酸は、PQQ−硫酸鉄溶液の着色を抑制し、リンゴ酸の濃度が高いほどその効果は顕著であった。
PQQ(4,5−ジオキソ−1H−ピロロ[2,3−f]キノリン−2,7,9−トリカルボン酸ジナトリウム:三菱瓦斯化学製)の3.75mg/mL水溶液及び硫酸鉄の1.5mg/mL水溶液を調製した。別にリンゴ酸、クエン酸及びアスコルビン酸それぞれの45mg/mL水溶液、EDTAの22.5mg/mL水溶液を調製した。PQQ、硫酸鉄及び各キレート剤の各水溶液を等容量混合し、10分間静置した後溶液の色を目視観察し、表2の基準に従って着色をスコア化した。対照としてキレート剤無添加のサンプルで同様の観察をおこなった。表4にその結果を示す。
細胞内組成に近いモデル細胞内溶液として牛胎児血清(FBS)又は動物細胞用培地であるα−MEM+10%FBSを使用して、PQQによる着色に対するキレート剤の影響を測定した。
実験では、キレート剤として、同仁化学製のEDTA3ナトリウムを使用した。96穴プレートに100μLの上記モデル溶液を加え、そこにPQQ:EDTA3ナトリウム=1:6(wt) PQQ2.5mg/mLの混合物を100μL加えた。次いで、これを100μLとり、次のモデル溶液100μLを含む穴に加える操作を繰り返し、モデル溶液中のPQQ濃度を段階的に1/2ずつ希釈した。コントロールとしては、同様の手順で、同濃度のPQQのみを添加したモデル溶液を準備した。これを飽和水蒸気圧下5%二酸化炭素と空気混合状態で37℃1.5時間処理した。その後、プレートリーダーで600nmの吸光度を測定し、モデル溶液の着色を調べた。
Claims (6)
- 以下の一般式(I):
(式中R1、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子、フェニル基又は炭素数1〜6のアルキル基、アラルキル基、アルキルアリール基、アルケニル基若しくはアルキニル基を表す)
で表されるピロロキノリンキノン類又はそのアルカリ金属塩と、キレート剤とを含有することを特徴とする、難着色性ピロロキノリンキノン類含有製剤。 - 前記アルカリ金属塩がナトリウム塩である請求項1に記載の製剤。
- 前記キレート剤が有機酸及び/又はEDTAである請求項1又は2に記載の製剤。
- さらに1価、2価、3価及び4価から選択される価数の金属陽イオンを1種又は2種以上含有する請求項1〜3のいずれか1項に記載の製剤。
- 経口投与用製剤又は経皮投与用製剤である請求項1〜4のいずれか1項に記載の製剤。
- 以下の一般式(I):
(式中R1、R2及びR3は、同一又は異なって、水素原子、フェニル基又は炭素数1〜6のアルキル基、アラルキル基、アルキルアリール基、アルケニル基若しくはアルキニル基を表す)
で表されるピロロキノリンキノン類又はそのアルカリ金属塩をキレート剤と共存させることを特徴とする、ピロロキノリンキノン類による細胞着色の防止方法。
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