WO2008035686A1 - Agent pour améliorer la résistance à l'insuline - Google Patents

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WO2008035686A1
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group
salt
insulin resistance
diabetes
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Mika Sumi
Fumiko Ogino
Toshikazu Kamiya
Masahiko Nakano
Kazutoshi Kikkawa
Original Assignee
Kyowa Hakko Bio Co., Ltd.
Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc.
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    • A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
    • A23V2200/328—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having effect on glycaemic control and diabetes

Definitions

  • the present invention relates to an insulin resistance ameliorating agent or a therapeutic agent for type II diabetes containing pyroguchi quinoline quinone or an ester thereof, or a salt thereof as an active ingredient.
  • PQQ Pyroguchi quinoline quinone
  • PQQ functions include cell growth promotion (see Patent Document 1), active oxygen removal (see Patent Document 2), aldose reductase inhibitory action (see Patent Document 3), nerve growth factor production promotion Action (see patent document 4), reverse transcriptase inhibitory action (see patent document 5), anti-cataract action (see patent document 6), melanin production suppression and whitening action (see patent document 7), ultraviolet light absorption action (patent document 8) See)!
  • a drug that improves insulin resistance is considered to be useful as a preventive or therapeutic drug for lifestyle-related diseases such as diabetes, arteriosclerosis, and hyperlipidemia.
  • type II diabetes is a disease that develops mainly due to decreased insulin action (insulin resistance) in skeletal muscle, liver, and adipose tissues, which are the target tissues of insulin.
  • Insulin resistance-improving agents are effective as therapeutic agents.
  • Diabetes therapeutic agents are classified according to their mechanism of action into sulfonylureas, fast-acting 'short-acting insulin secretagogues, ⁇ -darcosidase inhibitors, biguanides, and thiazolidine derivatives. These therapeutic agents are used alone or in combination.
  • thiazolidine-based therapeutic agents that are common as insulin resistance improvers are known to increase body weight as a side effect (see Non-Patent Document 5), and are highly safe insulin resistance improvers with few side effects. Opening Departure is desired.
  • Non-Patent Document 1 “Nature”, 1979, Vol. 230, p. 843-844
  • Non-Patent Document 2 “FEBS Letter”, 1979, Vol. 108, p. 443-44
  • Non-Patent Document 3 “Biochemical Journal”, 1995, Vol. 30 7, p. 331-333
  • Non-Patent Document 4 “Biochimica et Biophysica Acta”, 1992, 1156, p. 62-66
  • Non-Patent Document 5 “American Journal Physiology Endocrinology Metabolism;” 200d, 284 spring, p. 966-971
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-58584
  • Patent Document 2 JP-A-5-0778247
  • Patent Document 3 JP-A-6-256191
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 6-211660
  • Patent Document 5 Japanese Patent Publication No. 8-005792
  • Patent Document 6 Japanese Patent Publication No. 8-005791
  • Patent Document 7 JP-A-8-020512
  • Patent Document 8 Japanese Patent No. 3625493
  • An object of the present invention is to provide an insulin sensitizer or a type II diabetes therapeutic agent.
  • the present invention provides an insulin resistance improving agent and a type II diabetes therapeutic agent as shown in the following (1) to (6).
  • R, R and R are the same or different and represent lower alkyl, lower alkenyl, lower
  • An insulin resistance-improving agent comprising a compound represented by the following formula [hereinafter referred to as compound (I)] or a salt thereof as an active ingredient.
  • a method for improving insulin resistance comprising administering an effective amount of a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof described in (1) to a subject in need thereof.
  • a therapeutic agent for type II diabetes comprising, as an active ingredient, a compound represented by the general formula (I) described in (1) above or a salt thereof.
  • a method for treating type II diabetes comprising administering an effective amount of a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof described in (1) above to a subject in need thereof.
  • an insulin resistance ameliorating agent or a type II diabetes therapeutic agent comprising PQQ or an ester thereof, or a salt thereof as an active ingredient can be provided.
  • examples of the lower alkyl, aralkyl, and alkyl moiety of the araaryl include linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and more specific examples thereof. Examples thereof include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like, and methyl or ethyl is preferable.
  • Examples of the lower alkenyl include linear or branched alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, and more specifically bur, aryl, 1-propenyl methacryl, crotyl, 1-buteninole, 3 buteninole. 2 Penteninore, 4 Penteninore, 2 Hexeninore, 5 Hexenyl and the like.
  • Examples of the lower alkynyl include straight-chain or branched alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, and more specifically, ethur, probule, butur, pentul, hexnole and the like.
  • aralkyl examples include aralkyl having 7 to 15 carbon atoms, and more specifically, benzyl, phenethyl, benzhydryl, naphthylmethyl, and the like.
  • Examples of the aryl moiety of the aryl reel include aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically, phenyl, naphthyl, anthryl and the like. Therefore, examples of the araryl include methylphenyl, ethenylphenyl and the like.
  • PQQ that is, R 1, R 2, and R in the general formula (I) are all hydrogen atoms
  • the method for producing an ester of PQQ represented by compound (I) can be synthesized from PQQ according to a conventional esterification reaction.
  • the triester form of PQQ is, for example, a method in which PQQ or a salt thereof is reacted with an alcohol under acidic conditions (for example, JP-A-3-123781, JP-A-3-145492), PQQ Or its salt in the presence of a base It can be easily synthesized by a method of reacting with kenyl, halogenated alkynyl, halogenated aralkyl, halogenated haloalyl and the like.
  • the PQQ triester obtained by the above method can be partially hydrolyzed under acidic or basic conditions.
  • the compound (I) thus obtained can be separated and purified from the reaction solution by conventional methods such as column chromatography, recrystallization, and solvent extraction.
  • various means such as elemental analysis, NMR spectrum, IR spectrum, and mass spectrometry are used for identification of compound (I).
  • Examples of the salt of the compound (I) include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, and organic amine salts such as ammonium, triethanolamine and triethylamine. , Basic amino acid salts such as lysine and arginine
  • the insulin sensitizer or type II diabetes therapeutic agent of the present invention includes compound (I) or a salt thereof alone or in combination, and any other active ingredient for treatment. It can be made into the formulation contained as a mixture with.
  • the preparation is produced by any method well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers.
  • the dosage form of the preparation is the ability to increase oral administration, which is desirable to use the most effective treatment, or parenteral administration such as intravenous, intraperitoneal or subcutaneous administration. Oral administration is preferred.
  • Examples of dosage forms to be administered include tablets, powders, granules, pills, suspensions, emulsions, soaking agents, capsules, syrups, liquids, elixirs, extracts, tinctures, flow Any of oral preparations such as extracts, parenteral preparations such as injections, drops, creams, and suppositories may be used, but they are preferably used as oral preparations.
  • lactose glucose
  • Sugars such as sucrose, mannitol and sorbitol
  • starches such as potato, wheat and corn
  • inorganic substances such as calcium carbonate, calcium sulfate, sodium bicarbonate and sodium chloride
  • plant powders such as crystalline cellulose, licorice powder and gentian powder Excipients, starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, carmellose sodium, carmellose calcium, calcium carbonate, sodium bicarbonate, sodium alginate, disintegrating agents, magnesium stearate, talc, hydrogenated vegetable oil, macrogol, Lubricants such as silicone oil, binders such as polyvinylenorenoreconole, hydroxypropenoresenorelose, methinoresenorelose, ethinorescenoleose, carmellose, gelatin, starch paste, and surfactants such as fatty acid esters Agent, g
  • the dosage form is a liquid preparation such as a syrup, water, sucrose, sorbitol, sugars such as fructose, glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol, oils such as sesame oil, olive oil and soybean oil , Para-benzoic acid derivatives such as methyl hydroxybenzoate, preservatives such as sodium benzoate, flavors such as strawberry flavor and peppermint, etc.
  • a liquid preparation such as a syrup, water, sucrose, sorbitol, sugars such as fructose, glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol, oils such as sesame oil, olive oil and soybean oil , Para-benzoic acid derivatives such as methyl hydroxybenzoate, preservatives such as sodium benzoate, flavors such as strawberry flavor and peppermint, etc.
  • sugars such as fructose
  • glycols such as polyethylene glycol and propylene glycol
  • oils such as sesame oil, olive oil and soybean oil
  • preparations suitable for oral administration include additives generally used in foods and drinks, such as sweeteners, coloring agents, preservatives, thickening stabilizers, antioxidants, color formers, bleaching agents, antibacterial agents. Molds, gum bases, bitters, enzymes, brighteners, acidulants, seasonings, emulsifiers, fortifiers, manufacturing agents, flavors, spice extracts, etc. may be added.
  • Preparations suitable for oral administration improve insulin resistance as is or in the form of powdered food, sheet food, bottled food, canned food, retort food, capsule food, tablet food, liquid food, drink, etc. It may also be used as a food or drink such as a health food for improving hyperinsulinemia, a functional food, a dietary supplement or a food for specified health use.
  • an injection consists of a sterile aqueous preparation containing Compound (I) or a salt thereof, which is preferably isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier comprising a salt solution, a glucose solution, or a mixture of a salt solution and a glucose solution.
  • auxiliary ingredients selected from the class, excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers and the like can be added.
  • the concentration of the compound (I) or a salt thereof in the preparation of the present invention is appropriately selected according to the kind of the preparation, the effect expected by administration of the preparation, and the like.
  • I) or a salt thereof it is usually 0.5;! To 100% by weight, preferably 0.5 to 70% by weight, particularly preferably 1 to 50% by weight.
  • the dosage and frequency of administration of the preparation of the present invention varies depending on the dosage form, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated.
  • As a salt it is usually administered once or several times a day so that it becomes 0.5 mg to 10,000 mg, preferably 0.5 mg to 5000 mg, more preferably 5 mg to! OOO mg.
  • the administration period is not particularly limited, but is usually 1 day to 1 year, preferably 2 weeks to 3 months.
  • the preparation of the present invention can also be used for non-human animals (hereinafter abbreviated as non-human animals) other than humans.
  • Non-human animals may include non-human animals such as mammals, birds, reptiles, amphibians and fish.
  • the dose When administered to a non-human animal, the dose varies depending on the age, type, nature or severity of the animal. Usually, body weight is usually lkgl per day as compound (I) or a salt thereof. It is administered once to several times a day so that the dose is from 01 mg to 200 mg, preferably from 0.1 mg to OOmg, more preferably from lmg to 20mg.
  • the administration period is not particularly limited, but is usually 1 day to 1 year, preferably 2 weeks to 3 months.
  • mice 9 mice Each group was divided into three groups, which were group 1 to group 3. [0043] The mice of the first group to the third group were freely fed with a solid feed CE-2 for mouse and rat breeding (manufactured by CLEA Japan, hereinafter referred to as CE-2).
  • mice In the first group of mice, 0.5 w / v% methylcellulose (0.5 w / v% methylcellulose 400 cP solution, sterilized, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., for biochemistry, 0.5% MC and! / ) was orally administered (10 mL / kg) once a day.
  • pyroguchi quinoline quinone disodium salt hereinafter referred to as PQQ disodium salt, manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.
  • PQQ disodium salt pyroguchi quinoline quinone disodium salt
  • the product was administered orally (10 mL / kg) once a day.
  • the third group of mice was orally administered (10 mL / kg) once daily with PQQ disodium salt suspended in 0.5% MC to a concentration of 2 mg / mL.
  • Table 1 shows the results of changes in body weight at the start of the test (day 0) and the day before the end of the test (day 31).
  • mice 14 and 28 days after the start of the test, blood was collected from the orbital vein to obtain serum. Serum non-fasting blood glucose level and insulin level were measured using Glucose C-II Test Sakai (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and Levis Insulin One Mouse (s type) (Shibayagi Co., Ltd.), respectively. After 28 days from the start of the test and fasting for 29 hours after 29 days, mice were orally administered with a 40% (w / v) aqueous glucose solution at 2 g / kg B.W.
  • Table 2 shows the measurement results of blood sugar levels at non-fasting 14 days and 28 days after the start of the test. [Table 2] Blood glucose level (mg / ⁇ 1)
  • Table 3 shows the measurement results of serum insulin 14 days and 28 days after the start of the test.
  • Table 4 shows the results of the glucose tolerance test.
  • Table 5 shows the results of measurement of fasting blood glucose levels on the 32nd day from the start of the test.
  • Second group 6 17. 7 ⁇ 39.1
  • the blood glucose level of the third group was significantly lower than that of the first group on the same day.
  • the blood glucose level in Group 2 was lower than that in Group 1 on the same day.
  • Table 6 shows the measurement results of the insulin level on the 32nd day from the start of the test.
  • PQQ disodium salt exhibits an insulin resistance improving effect and II diabetes treatment effect without increasing body weight.
  • KK AY / Ta Jcl mice 18 types of KK AY / Ta Jcl mice (CLEA Japan, male, 6 weeks old), a type II diabetes model, were divided into three groups of 6, 7, and 5 animals, respectively, and were classified into groups 1 to 3.
  • mice of Groups 1 to 3 were freely fed with the solid feed CE-2 for breeding mice and rats.
  • Group 1 mice were orally administered (10 mL / kg) once daily with 0.5% MC.
  • the second group of mice was orally administered (10 mL / kg) once daily with PQQ disodium salt suspended in 0.5% MC to a concentration of 0.5 mg / mL.
  • Group 3 mice were orally administered (10 mL / kg) once daily with PQQ disodium salt suspended in 0.5% MC to 2 mg / mL.
  • the blood glucose level of Group 2 was significantly lower than that of Group 1 at 30, 60 and 120 minutes after glucose administration, and glucose load was observed in Group 2. The increase in blood glucose level due to was suppressed.
  • the blood glucose level in Group 3 was lower than that in Group 1 at 30, 60 and 120 minutes after glucose administration, and the increase in blood glucose level due to glucose load was also suppressed in Group 3.
  • a composition with the composition described in Table 9 is extracted with 1 OOOmL of water, and tea drink for type II diabetes treatment 100 sugar cane
  • Hard capsules for improving insulin resistance are manufactured according to the formulation shown in Table 14.
  • an insulin resistance ameliorating agent or a type II diabetes therapeutic agent containing PQQ or an ester thereof, or a salt thereof as an active ingredient can be provided.

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Description

明 細 書
インスリン抵抗性改善剤
技術分野
[0001] 本発明は、ピロ口キノリンキノンもしくはそのエステル、またはその塩を有効成分とし て含有するインスリン抵抗性改善剤または II型糖尿病治療剤に関する。
背景技術
[0002] ピロ口キノリンキノン（以下、 PQQという）は 1979年メタノール資化性菌のメタノール 脱水素酵素の補酵素として見出され (非特許文献 1、 2参照）、細菌類以外にも、大 豆、空豆、ピーマン、ジャガイモ、パセリ、ホウレンソゥなどの食用植物や、酢、茶、コ コア、納豆、豆腐等の加工食品からも検出されている（非特許文献 3参照）。また、ヒト やラットの生体内にも存在すること（非特許文献 4参照）が報告されており、安全性の 高い物質である。
[0003] PQQの作用としては、細胞の増殖促進作用（特許文献 1参照）、活性酸素除去作 用（特許文献 2参照）、アルドース還元酵素阻害作用（特許文献 3参照）、神経成長 因子産生促進作用（特許文献 4参照）、逆転写酵素阻害作用 (特許文献 5参照)、抗 白内障作用（特許文献 6参照）、メラニン産生抑制及び美白作用（特許文献 7参照）、 紫外線吸収作用（特許文献 8参照）などが知られて!/、る。
[0004] 一方、インスリン抵抗性を改善する薬剤は、糖尿病、動脈硬化症、高脂血症などの 生活習慣病の予防'治療薬として有用であると考えられる。特に、 II型糖尿病は、イン スリンの標的組織である骨格筋、肝臓、脂肪組織でのインスリンの作用低下 (インスリ ン抵抗性）を主な原因として発症する疾患であり、このような II型糖尿病の治療薬とし てインスリン抵抗性改善剤は有効である。糖尿病治療剤は、その作用機序により、ス ルホニル尿素剤、速効 '短時間作用型インスリン分泌促進剤、 α —ダルコシダーゼ阻 害剤、ビグアナイド剤、およびチアゾリジン誘導体に分類され、糖尿病治療にはこれ らの治療剤が単独または組合せて用いられている。これらのうちインスリン抵抗性改 善剤として一般的なチアゾリジン系の治療剤は、副作用として体重増加が知られてお り（非特許文献 5参照）、副作用の少ない安全性の高いインスリン抵抗性改善剤の開 発が望まれている。
非特許文献 1：「ネイチヤー（Nature)」、 1979年、第 230巻、 p. 843— 844 非特許文献 2 :「フエブス レター（FEBS Letter)」、 1979年、第 108巻、 p. 443 -44
6
非特許文献 3 :「バイオケミカノレ ジャーナル（Biochemical Journal)」、 1995年、第 30 7巻、 p. 331 - 333
非特許文献 4：「バイオケミカ エト バイオフイジ力 ァクタ（Biochimica et Biophysica Acta)」、 1992年、第 1156巻、 p. 62 - 66
非特許文献 5 :「アメリカン ジャーナル フィジオロジー エンドクリノロジー メタボリズ ム (American Journal Physiology Endocrinology Metabolism;」、 200d年、 284春、 p. 966 - 971
特許文献 1 :特開昭 61— 58584号公報
特許文献 2 :特開平 5— 078247号公報
特許文献 3：特開平 6— 256191号公報
特許文献 4：特開平 6— 211660号公報
特許文献 5：特公平 8— 005792号公報
特許文献 6 :特公平 8— 005791号公報
特許文献 7：特開平 8— 020512号公報
特許文献 8：特許第 3625493号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、インスリン抵抗性改善剤または II型糖尿病治療剤を提供すること にめ ·ο。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明は、下記の（1)〜（6)に示すようなインスリン抵抗性改善剤および II型糖尿 病治療剤を提供するものである。
[0007] (1)一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000004_0001
[0008] (式中、 R、 Rおよび Rは同一または異なって、低級アルキル、低級アルケニル、低
1 2 3
級アルキニル、ァラルキル、ァラァリール、フエニル、水素原子を表す。）で表される 化合物 [以下、化合物（I)という]、またはその塩を有効成分として含有するインスリン 抵抗性改善剤。
[0009] (2)上記（1)に記載の一般式 (I)で表される化合物、またはその塩の有効量を、必要 とする対象に投与するインスリン抵抗性改善方法。
[0010] (3)インスリン抵抗性改善剤の製造のための、上記（1)に記載の一般式 (I)で表され る化合物、またはその塩の使用。
[0011] (4)上記（1)に記載の一般式 (I)で表される化合物、またはその塩を有効成分として 含有する II型糖尿病治療剤。
[0012] (5)上記（1)に記載の一般式 (I)で表される化合物、またはその塩の有効量を、必要 とする対象に投与する II型糖尿病治療方法。
[0013] (6) II型糖尿病治療剤の製造のための、上記（1)に記載の一般式 (I)で表される化合 物、またはその塩の使用。
発明の効果
[0014] 本発明により、 PQQもしくはそのエステル、またはその塩を有効成分として含有す るインスリン抵抗性改善剤または II型糖尿病治療剤を提供することができる。
[0015] 本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願 2006— 253265号の明 細書に記載される内容を包含する。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 化合物（I)の定義において、式中、 R、 Rおよび Rは同一または異なって、低級ァ
1 2 3
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ァラルキル、ァラァリール（アルキルァリ ール）、フエニル、水素原子を表すが、これらの低級アルキルおよびァラルキル、ァラ ァリールのアルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 1〜6のアルキ ルがあげられ、より具体的には、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec -ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル等があげら れ、中でも、メチルまたはェチルが好ましい。
[0017] 低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜6のアルケニルが あげられ、より具体的にはビュル、ァリル、 1 プロぺニルメタクリル、クロチル、 1ーブ テニノレ、 3 ブテニノレ、 2 ペンテニノレ、 4 ペンテニノレ、 2 へキセニノレ、 5 へキセ ニル等があげられる。
[0018] 低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜6のアルキニルが あげられ、より具体的にはェチュル、プロビュル、ブチュル、ペンチュル、へキシュノレ 等があげられる。
[0019] ァラルキルとしては、例えば炭素数 7〜； 15のァラルキルがあげられ、より具体的には ベンジル、フエネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチル等があげられる。
[0020] ァラァリールのァリール部分としては、例えば炭素数 6〜； 14のァリールがあげられ、 より具体的にはフエニル、ナフチル、アントリル等があげられる。したがって、ァラァリ ールとしては、メチルフエニル、ェチルフエニル等があげられる。
[0021] PQQ、すなわち上述の一般式（I)において R 、 R 、 Rがいずれも水素原子である
1 2 3
ィ匕合物 (ま、有機ィ匕学白勺方法（列免ぱ、、 J. Am. Chem. Soc. , 103, 5599— 5600 ( 1981) )および発酵法、例えば、メタノール資化性を有し、かつピロ口キノリンキノンを 生産する能力を有する細菌を、炭素源としてメタノールを含有し鉄化合物の濃度を制 御した培養液中で培養することによりピロ口キノリンキノンを生産する方法 (特開平 1 218597号公報）などにより製造することが可能である。
[0022] 化合物（I)で示される PQQのエステル体の製造法は、 PQQより常法のエステル化 反応に従って合成することができる。
[0023] PQQのトリエステル体は、例えば、 PQQまたはその塩を酸性条件下でアルコール 類と反応させる方法 (例えば、特開平 3— 123781号公報、特開平 3— 145492号公 報）や、 PQQまたはその塩を塩基の存在下でハロゲン化アルキル、ハロゲン化アル ケニル、ハロゲン化アルキニル、ハロゲン化ァラルキル、ハロゲン化ァラァリール等と 反応させる方法などにより容易に合成することができる。また、上記方法によって得ら れる PQQのトリエステル体を酸性あるいは塩基性条件下で部分加水分解することで
、モノエステル体、ジエステル体を得ることができる。
[0024] このようにして得られる化合物（I)は、カラムクロマトグラフィー、再結晶法、および溶 媒抽出法などの通常の方法により、反応液中から分離 ·精製することができる。また、 化合物（I)の同定には、元素分析、 NMRスペクトル、 IRスペクトル、質量分析などの 各種手段が用いられる。
[0025] 化合物（I)の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム 塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニゥム、トリエタノールァミン、トリエ チルァミン等の有機アミン塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸塩等があげられ
[0026] 本発明のインスリン抵抗性改善剤または II型糖尿病治療剤としては、化合物（I)また はその塩を単独または混合して、ある!/、は任意の他の治療のための有効成分との混 合物として含有する製剤とすることができる。該製剤は、有効成分を薬理学的に許容 される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野にぉレ、てよく 知られている任意の方法により製造される。
[0027] 製剤の投与形態は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましぐ経口投 与または、例えば静脈内、腹膜内もしくは皮下投与等の非経口投与をあげることがで きる力 経口投与が好ましい。
[0028] 投与する剤形としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤 ·煎 剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤 等の経口剤、注射剤、点滴剤、クリーム剤、坐剤等の非経口剤のいずれでもよいが、 経口剤として好適に用いられる。
[0029] 経口剤として製剤化する際には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、分散剤、懸濁 剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることがで きる。
[0030] また、経口投与に適当な、例えば錠剤、散剤および顆粒剤等は、乳糖、ブドウ糖、 蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱 粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機 物、結晶セルロース、カンゾゥ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天 、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、炭酸 カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグ ネシゥム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油等の滑沢剤、ポリビ ニーノレアノレコーノレ、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロース、ェチノレセノレ口 ース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活 性剤、グリセリン等の可塑剤などを添加して製剤化することができる。
[0031] 剤形がシロップ剤のような液体調製物である場合は、水、蔗糖、ソルビトール、果糖 等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、 ォリーブ油、大豆油等の油類、 p—ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、パラ ォキシ安息香酸メチル等のパラォキシ安息香酸誘導体、安息香酸ナトリウム等の保 存剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを添加して製剤化 すること力 Sでさる。
[0032] また、経口投与に適当な製剤には、一般に飲食品に用いられる添加剤、例えば甘 味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガ ムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香 料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。経口投与に適当な製剤は、そのまま、また は例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル 食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等の形態で、インスリン抵抗性改善用、 または高インスリン血症改善用の健康食品、機能性食品、栄養補助食品、特定保健 用食品等の飲食品として用いてもよい。
[0033] 非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張である、化 合物（I)またはそれらの塩を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩 溶液、ブドウ糖溶液または塩溶液とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて 注射用の溶液を調製する。
[0034] また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー 類、賦形剤、崩壊剤、潤沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される 1種 またはそれ以上の補助成分を添加することができる。
[0035] 本発明の製剤中の化合物（I)またはその塩の濃度は、製剤の種類、該製剤の投与 により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、例えば経口剤の場合、化合物（I) またはその塩として、通常は 0. ；!〜 100重量％、好ましくは 0. 5〜70重量％、特に 好ましくは 1〜50重量％である。
[0036] 本発明の製剤の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療す べき症状の性質もしくは重篤度により異なる力 通常、成人一日当り、化合物（I)また はその塩として、通常は 0. 5mg〜； 10000mg、好ましくは 0. 5mg〜5000mg、より好 ましくは 5mg〜； !OOOmgとなるように、 1日 1回ないし数回投与する。
[0037] 投与期間は、特に限定されないが、通常は 1日間〜 1年間、好ましくは 2週間〜 3ケ 月間である。
[0038] なお、本発明の製剤は、ヒトだけでなぐヒト以外の動物（以下、非ヒト動物と略す）に 対しても使用すること力できる。非ヒト動物としては、ほ乳類、鳥類、は虫類、両生類、 魚類等、ヒト以外の動物をあげることができる。
[0039] 非ヒト動物に投与する場合の投与量は、動物の年齢、種類、症状の性質もしくは重 篤度により異なる力 通常、体重 lkgl日当たり、化合物（I)またはその塩として、通常 は 0. 01mg〜200mg、好ましくは 0. lmg〜； !OOmg、より好ましくは lmg〜20mgと なるように 1日 1回ないし数回投与する。
[0040] 投与期間は、特に限定されないが、通常は 1日間〜 1年間、好ましくは 2週間〜 3ケ 月間である。
実施例
[0041] 以下に、化合物（I)によるインスリン抵抗性改善効果および II糖尿病治療効果を調 ベた試験例を示す。
[0042] (試験例 1)
II型糖尿病モデルであり、インスリン抵抗性により高インスリン血症の症状を示す BK S. Cg— +Leprdb/ + Leprdb/Jclマウス（日本クレア社、メス、 7週齢） 27匹を 9匹ず つ 3つの群に分け、第 1群〜第 3群とした。 [0043] 第 1群〜第 3群のマウスにマウス'ラット飼育用固形飼料 CE— 2 (日本クレア社製、 以下、 CE— 2という）を自由に摂食させた。第 1群のマウスには、 0. 5w/v%メチル セルロース（0. 5w/v%メチルセルロース 400cP溶液、滅菌済、和光純薬社製、生 化学用、以下、 0. 5%MCと!/、う）を 1日 1回経口投与（10mL/kg)した。第 2群のマ ウスには、ピロ口キノリンキノンニナトリウム塩（以下、 PQQニナトリウム塩という、三菱 瓦斯化学社製）を 0. 5%MCに 0. 5mg/mLとなるように懸濁したものを 1日 1回経 口投与（10mL/kg)した。第 3群のマウスには、 PQQニナトリウム塩を 0· 5%MCに 2mg/mLとなるように懸濁したものを 1日 1回経口投与（10mL/kg)した。
[0044] 試験開始時 (0日目 )と試験終了前日（31日目）の体重変化の結果を表 1に示す。
[表 1] 体重 ( g )
0曰西 3 1曰目
第 1群 2 9 . 4 1 ± 0 . 2 0 3 7 . 3 0 ± 0 . 9 0
第 2群 2 9 . 9 0 ± 0 . 3 7 3 7 . 1 8 ± 0 . 6 5
第 3群 2 9 . 9 3 ±◦ . 5 1 3 9 . 0 1 ± 1 . 0 7
[0045] 表 1から明らかなように、試験終了後の第 2群および第 3群の体重は第 1群と同程度 であった。
[0046] 試験開始 14日および 28日後に眼窩静脈より採血し、血清を得た。血清中の非絶 食時血糖値とインスリン値をそれぞれグルコース C— IIテストヮコー（和光純薬社製）と レビスインスリン一マウス（sタイプ）（シバヤギ社製）を用いて測定した。試験開始 28 日後力、ら 29日後にかけて 18時間絶食したのち、マウスに 40% (w/v)グルコース水 溶液を 2g/kg B. W.となるように経口投与し、糖負荷をかけた。グルコース水溶液 投与時 (0分）、投与後（120分）に尾静脈より採血し、メディセーフリーダー GR— 10 1 (テルモ社製）で血糖値を測定した。試験開始 31日後から 32日後にかけて 18時間 絶食させたのち、下大静脈より全採血し血清を得た。血清中の血糖値とインスリン値 をそれぞれグルコース C— IIテストヮコ一とレビスインスリン一マウス（sタイプ）を用いて 測定した。値は、平均値土標準偏差 (n = 9)で示し、統計学的な危険率 (p値)は t検 定 (第 1群対第 2群、第 1群対第 3群）により求めた。
[0047] 試験開始 14日および 28日後の非絶食時血糖値の測定結果を表 2に示す。 [表 2] 血糖値 (m g /ά 1 )
試験開始 14日後 試験開始 28日後 第 1群 429. 0± 1 1. 4 5 94. 9 ± 40. 4 第 2群 427. 7 ± 1 1. 4 5 31. 5 ± 1 2. 3
~^ 405. 7± 24. 1 546. 1 ± 26. 0
[0048] 表 2から明らかなように、試験開始 14日および 28日後における第 2群および第 3群 の血糖値は同日の第 1群と比較して低値を示していた。
[0049] 試験開始 14日および 28日後の血清インスリンの測定結果を表 3に示す。
[表 3] 血清ィンスリン値 Cn g/d 1)
試験開始 14日後 試験開始 28日後
第 1群 7. 45 ± 2. 62 5. 27 ± 1. 34 第 2群 4. 02 ± 0. 75 3. 02 ± 0. 47 第 3群 6. 23 ± 1. 69 4. 82 ± 1. 81
[0050] 表 3から明らかなように、試験開始 14日および 28日後における第 2群および第 3群 の血清インスリン値は同日の第 1群と比較して低値を示していた。
[0051] 糖負荷試験の結果を表 4に示す。
[表 4] 血糖値 （m gXd 1)
0分 1 20分
第 1群 320. 0 ± 27. 1 546. 4 ± 32. 2 第 2群 281. 3 ± 1 6. 3 522. 0 ± 22. 9 第 3群 303. 4 ± 25. 9 489. 3 ± 47. 5
[0052] 表 4から明らかなように、グルコース水溶液の投与後 120分において第 2群および 第 3群の血糖値は第 1群と比較して低値を示し、糖負荷による血糖値上昇が抑制さ れ 。
[0053] 試験開始 32日目における絶食時血糖値の測定結果を表 5に示す。
[表 5] 血糖値 （mgZd 1)
第 1群 688. 4±38. 0
第 2群 6 17. 7±39. 1
第 3群 575. 6±33. 3 *
(* P < 0. 05、 第 1群に対して）
[0054] 表 5から明らかなように、第 3群の血糖値は同日の第 1群と比較して有意に低値を示 していた。また、第 2群の血糖値は同日の第 1群と比較して低値を示していた。
[0055] 試験開始 32日目におけるインスリン値の測定結果を表 6に示す。
[表 6] インスリン値 （n g/d 1 )
第 1群 5. 1 7 ± 1 . 54
第 2群 4. 88 ±0 . 75
第 3群 4. 40 ± 0 . 66
[0056] 表 6から明らかなように、第 2群および第 3群の血清インスリン は同日の第 1群と比 較して低値を示していた。
[0057] 以上の結果より、 PQQニナトリウム塩は、体重増加を伴うことなくインスリン抵抗性改 善効果および II糖尿病治療効果を示すことが明らかとなった。
[0058] (試験例 2)
II型糖尿病モデルの KK AY/Ta Jclマウス（日本クレア社、ォス、 6週齢） 18匹 を 6、 7、 5匹ずつ 3つの群に分け、それぞれ第 1群〜第 3群とした。
[0059] 第 1群〜第 3群のマウスにマウス'ラット飼育用固形飼料 CE— 2を自由に摂食させ た。第 1群のマウスには、 0.5%MCを 1日 1回経口投与（10mL/kg)した。第 2群の マウスには、 PQQニナトリウム塩を 0· 5%MCに 0· 5mg/mLとなるように懸濁したも のを 1日 1回経口投与（10mL/kg)した。第 3群のマウスには、 PQQニナトリウム塩 を 0.5%MCに 2mg/mLとなるように懸濁したものを 1日 1回経口投与（10mL/kg )した。
[0060] 試験開始 14日後力、ら 15日後にかけて 18時間絶食したのち、マウスに 10% (w/v )グルコース水溶液を lg/kg B. W.となるように経口投与し、糖負荷をかけた。グ ルコース水溶液投与時 0分、投与後 30分、 60分および 120分に尾静脈より採血し、 メディセーフリーダー GR— 101 (テルモ社製）で血糖値を測定した結果を表 7に示す 。血糖値は、平均値土標準偏差 (n = 5〜7)で示し、統計学的な危険率 (p値)は t検 定 (第 1群対第 2群、第 1群対第 3群）により求めた。
[表 7] 血糖値 Cmg/d 1 )
0分 30分 60分 120分 第 1群 125.7±13.8 340.3±10.8 318.5±16.7 231.8±10.2 第 2群 116.7±10.1 274.9±8. ** * 264.6±7.6* 184.3±7.8**
。 -fi-l^ 117.0±12.2 300.0±24.1 261.6±25.6 187.4±20.3
(* P < O. ■ 05, ** ρ < 0 . 01, *** pく 0. 001、 第 1群に対して）
[0061] 表 7から明らかなように、グルコース投与後 30分、 60分および 120分において第 2 群の血糖値は第 1群と比較して有意に低値を示し、第 2群で糖負荷による血糖値上 昇が抑制された。また、グルコース投与後 30分、 60分および 120分において第 3群 の血糖値は第 1群と比較して低値を示し、第 3群でも糖負荷による血糖値上昇が抑 制された。
[0062] 以上の結果より PQQニナトリウム塩は試験例 1とは遺伝子の変異が異なる II型糖尿 病モデルマウスにおいても、 II型糖尿病治療効果を示すことが明らかとなった。
[0063] 次に、本発明に係る組成物の配合例を示す実施例により、本発明をさらに具体的 に説明する力、これらに限定されるものではない。
[0064] (実施例 1)
表 8記載の配合の組成物に水を加えて lOOOmLとし、インスリン抵抗性改善用清涼 飲料水（10本分)を製造する。
[表 8] 組成 含有量
PQQニナトリウム塩 10 Omg
ビタミン C 1 g
ビタミン B 1 5 m g
ビタミン B 2 1 Om g
ビタミン B 6 25m g
液糖 1 50 g
クェン酸 3 g
香料 1 g (実施例 2)
表砂水香 P 9記載の配合の組成物を水 1 OOOmLにて抽出し、 II型糖尿病治療用茶飲料 100 糖飴料
OmLを製造する。
[表 9] 組成
P Q Qジメチルエステル 0 0 m g
茶葉 1 5 g
[0066] (実施例 3)
表 10記載の配合によりインスリン抵抗性改善用チューインガム（30個分)を製造す
[表 10]
― 組成
P Q Qトリメチルエステル 1 0 0 m g
ガムベース 2 5 g
砂糖 6 3 g
水飴 1 0 g
香料 1 g
[0067] (実施例 4)
表 11記載の配合により II型糖尿病治療用キャンディー（20個分）を製造する。
[表 11] 組成
Q Qニナトリゥム塩 0 0 m g
8 0 g
2 0 g
0 . 1 g
[0068] (実施例 5)
表 12記載の処方で常法によりインスリン抵抗性改善用錠剤（1錠あたり 155mg)を 製造する。 含有量
PQQニナトリ ウム塩 5mg
乳糖 9 Om g
コーンスターチ 30 m g
合成珪酸アルミニゥム 12mg
カルポキシメチルセルロース · カルシウム 15mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
[0069] (実施例 6)
表 13記載の処方で常法により II型糖尿病治療用散剤（1包あたり 505mg)を製造す [表 13] 組成 含有量
P QQジェチ /レエステノレ 5 m g
乳糖 300m g
コーンスターチ 200m g
(実施例 7)
表 14記載の処方でインスリン抵抗性改善用ハードカプセル剤（1カプセルあたり 11 5mg)を製造する。
[表 14] 組成
P QQモノアリルエステル 5 m g
乳糖 Ό 0 m g
コーンスターチ 30 m g
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 20 m g
[0071] 5mgの PQQモノアリルエステルに乳糖 60mgおよびコーンスターチ 30mgを添加し て混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース 20mgの水溶液を添加して練合する。 次いで、押し出し造粒機を用いて、常法により顆粒を製造する。この顆粒をゼラチン ハードカプセルに充填することにより、ハードカプセル剤を製造する。
[0072] (実施例 8)
表 15記載の処方で II型糖尿病治療用ソフトカプセル剤（1カプセルあたり 125mg) を製造する。 組成 含有量
P Q Qニナトリゥム塩 5 m g
大豆油 1 2 0 m g
[0073] 大豆油 120mgに PQQニナトリウム塩 5mgを添加して混合する。次いで、ロータリー •ダイズ式自動成型機を用いて、常法に従い、ソフトカプセルに充填することにより、ソ フトカプセル剤を製造する。
産業上の利用可能性
[0074] 本発明により、 PQQもしくはそのエステル、またはその塩を有効成分として含有す るインスリン抵抗性改善剤または II型糖尿病治療剤を提供することができる。
[0075] 本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本 明細書にとり入れるものとする。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 (I)
[化 1コ
Figure imgf000016_0001
(式中、 R、 Rおよび Rは同一または異なって、低級アルキル、低級アルケニル、低
1 2 3
級アルキニル、ァラルキル、ァラァリール、フエニル、水素原子を表す。）で表される 化合物、またはその塩を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
[2] 請求項 1に記載の一般式 (I)で表される化合物、またはその塩の有効量を、必要と する対象に投与するインスリン抵抗性改善方法。
[3] インスリン抵抗性改善剤の製造のための、請求項 1に記載の一般式 (I)で表される 化合物、またはその塩の使用。
[4] 請求項 1に記載の一般式 (I)で表される化合物、またはその塩を有効成分として含 有する II型糖尿病治療剤。
[5] 請求項 1に記載の一般式 (I)で表される化合物、またはその塩の有効量を、必要と する対象に投与する II型糖尿病治療方法。
[6] II型糖尿病治療剤の製造のための、請求項 1に記載の一般式 (I)で表される化合物
、またはその塩の使用。
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