JPH06256191A - 糖尿病性合併症治療剤 - Google Patents
糖尿病性合併症治療剤Info
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- JPH06256191A JPH06256191A JP4813693A JP4813693A JPH06256191A JP H06256191 A JPH06256191 A JP H06256191A JP 4813693 A JP4813693 A JP 4813693A JP 4813693 A JP4813693 A JP 4813693A JP H06256191 A JPH06256191 A JP H06256191A
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- pyrrolo
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 生体吸収性に優れ、かつ強いアルドース還元
酵素阻害活性を示す糖尿病性合併症の予防および治療剤
を提供する。 【構成】 式 〔Ｒは水素原子または炭素数１から４のアルキル基を示
し、該アルキル基は水酸基、カルボキシル基、メルカプ
ロ基、カルバモイル基、ヒドロキシフェニル基、グアニ
ジノ基、イミダゾリル基またはメチルメルカプト基によ
って置換されていてもよい。Ｙ1 およびＹ2 はＯＲ
1 （Ｒ1 はアルキル基、アリル基またはベンジル基を示
す）、ＮＨ−Ｒ2 （Ｒ2 はアルキル基、アリル基または
ベンジル基を示す）あるいはＯＨを示すが、Ｙ1 および
Ｙ2 がともにＯＨを示す場合を除く〕で示されるオキサ
ゾピロロキノリンキノン類のモノエステル、ジエステ
ル、モノアミド、ジアミドあるいはモノエステル・モノ
アミド化合物を有効成分とする糖尿病性合併症の予防お
よび治療剤。
酵素阻害活性を示す糖尿病性合併症の予防および治療剤
を提供する。 【構成】 式 〔Ｒは水素原子または炭素数１から４のアルキル基を示
し、該アルキル基は水酸基、カルボキシル基、メルカプ
ロ基、カルバモイル基、ヒドロキシフェニル基、グアニ
ジノ基、イミダゾリル基またはメチルメルカプト基によ
って置換されていてもよい。Ｙ1 およびＹ2 はＯＲ
1 （Ｒ1 はアルキル基、アリル基またはベンジル基を示
す）、ＮＨ−Ｒ2 （Ｒ2 はアルキル基、アリル基または
ベンジル基を示す）あるいはＯＨを示すが、Ｙ1 および
Ｙ2 がともにＯＨを示す場合を除く〕で示されるオキサ
ゾピロロキノリンキノン類のモノエステル、ジエステ
ル、モノアミド、ジアミドあるいはモノエステル・モノ
アミド化合物を有効成分とする糖尿病性合併症の予防お
よび治療剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なオキサゾピロロ
キノリン化合物を有効成分とする糖尿病性合併症治療剤
に関し、さらに詳細には、2,8,10- トリカルボキシ-1H-
オキサゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリンのモノエ
ステル、ジエステル、モノアミド、ジアミドあるいはモ
ノエステル・モノアミド体を有効成分とする糖尿病性合
併症治療剤に関するものである。
キノリン化合物を有効成分とする糖尿病性合併症治療剤
に関し、さらに詳細には、2,8,10- トリカルボキシ-1H-
オキサゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリンのモノエ
ステル、ジエステル、モノアミド、ジアミドあるいはモ
ノエステル・モノアミド体を有効成分とする糖尿病性合
併症治療剤に関するものである。
【０００２】
【従来技術、発明が解決しようとする課題】糖尿病性合
併症には、糖尿病性白内障、糖尿病性神経症、糖尿病性
腎疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性角膜症などの諸疾患
がある。これらの糖尿病性合併症にアルドース還元酵素
が重要な働きをになっていると考えられている。一般
に、アルドース還元酵素は、グルコースをＮＡＤＰＨの
存在下でソルビトールに還元する酵素である。このソル
ビトールは、ＮＡＤの存在下でソルビトール脱水素酵素
によりフラクトースに変換される。このグルコースがソ
ルビトールを介してフラクトースに変換される経路は、
ポリオール代謝と呼ばれている。グルコースは、エネル
ギー源として重要な物質であり、正常時では、細胞に取
り込まれた後に大部分がヘキソキナーゼの作用でグルコ
ース−６−リン酸になって解糖系で代謝され、ポリオー
ル経路を介して代謝されるのはわずか数％である。しか
し、糖尿病で高血糖状態になると末梢神経、網膜、水晶
体、角膜、血管、腎糸球体、赤血球などのインスリン非
依存性組織の細胞内グルコース濃度が上昇し、ポリオー
ル経路を介したグルコース代謝が亢進され、ソルビトー
ルの過剰産生が認められる。このソルビトールは極性が
高いので細胞外への拡散が悪く、このために糖尿病性合
併症が発症すると考えられている。
併症には、糖尿病性白内障、糖尿病性神経症、糖尿病性
腎疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性角膜症などの諸疾患
がある。これらの糖尿病性合併症にアルドース還元酵素
が重要な働きをになっていると考えられている。一般
に、アルドース還元酵素は、グルコースをＮＡＤＰＨの
存在下でソルビトールに還元する酵素である。このソル
ビトールは、ＮＡＤの存在下でソルビトール脱水素酵素
によりフラクトースに変換される。このグルコースがソ
ルビトールを介してフラクトースに変換される経路は、
ポリオール代謝と呼ばれている。グルコースは、エネル
ギー源として重要な物質であり、正常時では、細胞に取
り込まれた後に大部分がヘキソキナーゼの作用でグルコ
ース−６−リン酸になって解糖系で代謝され、ポリオー
ル経路を介して代謝されるのはわずか数％である。しか
し、糖尿病で高血糖状態になると末梢神経、網膜、水晶
体、角膜、血管、腎糸球体、赤血球などのインスリン非
依存性組織の細胞内グルコース濃度が上昇し、ポリオー
ル経路を介したグルコース代謝が亢進され、ソルビトー
ルの過剰産生が認められる。このソルビトールは極性が
高いので細胞外への拡散が悪く、このために糖尿病性合
併症が発症すると考えられている。
【０００３】そこで、アルドース還元酵素を阻害するこ
とにより、糖尿病性合併症の予防および治療が可能であ
り、種々のアルドース還元酵素阻害剤が研究開発されて
いる。また、近年本願発明者等は酸化還元酵素の新しい
補酵素として見いだされたピロロキノリンキノン（ＰＱ
Ｑ）のアミノ酸付加体であるオキサゾピロロキノリン類
（以下ＯＰＱ類と略す）が強いアルドース還元酵素阻害
活性を示すことを見いだしている。（特開平3-294228号
公報、特開平4-91025 号公報）。このＯＰＱ類は、毒性
が低く糖尿病性合併症治療剤として好ましい化合物であ
るものの、経口投与による生体吸収性に問題があり、生
体吸収性に優れ、かつアルドース還元酵素阻害活性の強
いＯＰＱ類の誘導体を見いだすことが出来れば、糖尿病
性合併症の予防および治療薬として開発できるものと期
待される。
とにより、糖尿病性合併症の予防および治療が可能であ
り、種々のアルドース還元酵素阻害剤が研究開発されて
いる。また、近年本願発明者等は酸化還元酵素の新しい
補酵素として見いだされたピロロキノリンキノン（ＰＱ
Ｑ）のアミノ酸付加体であるオキサゾピロロキノリン類
（以下ＯＰＱ類と略す）が強いアルドース還元酵素阻害
活性を示すことを見いだしている。（特開平3-294228号
公報、特開平4-91025 号公報）。このＯＰＱ類は、毒性
が低く糖尿病性合併症治療剤として好ましい化合物であ
るものの、経口投与による生体吸収性に問題があり、生
体吸収性に優れ、かつアルドース還元酵素阻害活性の強
いＯＰＱ類の誘導体を見いだすことが出来れば、糖尿病
性合併症の予防および治療薬として開発できるものと期
待される。
【０００４】
【問題を解決するための手段、作用】本発明者は、前記
した理由により、毒性が低く、生体吸収性に優れかつ、
アルドース還元酵素を強力に阻害するＯＰＱ類の誘導体
について鋭意研究を進めたところ、オキサゾピロロキノ
リン類のエステルおよびアミド化合物のうち、少なくと
も８位がカルボキシル基（ＣＯＯＨ）であるオキサゾピ
ロロキノリン類のモノエステル、ジエステル、モノアミ
ド、ジアミドあるいはモノエステル・モノアミド体が、
毒性が低く、生体吸収性に優れており、かつ強いアルド
ース還元酵素阻害活性を示し、糖尿病性合併症治療剤と
して好ましいことを見いだした。すなわち、本発明は化
２で示されるオキサゾピロロキノリン類のモノエステ
ル、ジエステル、モノアミド、ジアミドあるいはモノエ
ステル・モノアミド化合物を有効成分とする糖尿病合併
症治療剤である。
した理由により、毒性が低く、生体吸収性に優れかつ、
アルドース還元酵素を強力に阻害するＯＰＱ類の誘導体
について鋭意研究を進めたところ、オキサゾピロロキノ
リン類のエステルおよびアミド化合物のうち、少なくと
も８位がカルボキシル基（ＣＯＯＨ）であるオキサゾピ
ロロキノリン類のモノエステル、ジエステル、モノアミ
ド、ジアミドあるいはモノエステル・モノアミド体が、
毒性が低く、生体吸収性に優れており、かつ強いアルド
ース還元酵素阻害活性を示し、糖尿病性合併症治療剤と
して好ましいことを見いだした。すなわち、本発明は化
２で示されるオキサゾピロロキノリン類のモノエステ
ル、ジエステル、モノアミド、ジアミドあるいはモノエ
ステル・モノアミド化合物を有効成分とする糖尿病合併
症治療剤である。
【０００５】
【化２】 本発明に用いられるＯＰＱ類としては、ＰＱＱ類とグリ
シン、スレオニン、トリプトファン、プロリン、チロシ
ン、セリンおよびモノメチルアミンのいずれか１種とか
ら得られるＯＰＱ（特開平3-294281号）、ＰＱＱ類とセ
リンから得られるヒドロキシメチルＯＰＱ（特開平3-12
3782号）、ＰＱＱ類とバリンから得られる１−メチルエ
チルＯＰＱ（特開平3-170484号) 、ＰＱＱ類とイソロイ
シンから得られる１−メチルプロピルＯＰＱ（特開平3-
170485号）、ＰＱＱ類とロイシンから得られる２−メチ
ルプロピルＯＰＱ（特開平3-170486号）、ＰＱＱ類とア
ラニンから得られるメチルＯＰＱ（特開平3-188081
号）、ＰＱＱ類とグルタミン酸から得られる２−カルボ
キシエチルＯＰＱ（特開平3-190882号）、ＰＱＱ類とグ
ルタミンから得られる２−カルバモイルエチルＯＰＱ
（特開平3-188082号）、ＰＱＱ類とメチオニンから得ら
れる2-メチルチオエチルＯＰＱ（特開平3-19088 号）、
ＰＱＱ類とフェニルアラニンから得られるベンジルＯＰ
Ｑ（特開平3-190881号）、ＰＱＱ類とチロシンから得ら
れる４−ヒドロキシフェニルメチルＯＰＱ（特開平4-93
87号）、ＰＱＱ類とアスパラギン酸から得られるカルボ
キシメチルＯＰＱ、ＰＱＱとアスパラギンから得られる
カルバモイルメチルＯＰＱ、ＰＱＱ類とヒスチジンから
得られる４−イミダゾリルメチルＯＰＱ、ＰＱＱ類とリ
ジンから得られる４−アミノブチルＯＰＱ、ＰＱＱ類と
アルギニンから得られる３−グアニジノプロピルＯＰ
Ｑ、ＰＱＱ類とシステインから得られるメルカプトメチ
ルＯＰＱなどがある。
シン、スレオニン、トリプトファン、プロリン、チロシ
ン、セリンおよびモノメチルアミンのいずれか１種とか
ら得られるＯＰＱ（特開平3-294281号）、ＰＱＱ類とセ
リンから得られるヒドロキシメチルＯＰＱ（特開平3-12
3782号）、ＰＱＱ類とバリンから得られる１−メチルエ
チルＯＰＱ（特開平3-170484号) 、ＰＱＱ類とイソロイ
シンから得られる１−メチルプロピルＯＰＱ（特開平3-
170485号）、ＰＱＱ類とロイシンから得られる２−メチ
ルプロピルＯＰＱ（特開平3-170486号）、ＰＱＱ類とア
ラニンから得られるメチルＯＰＱ（特開平3-188081
号）、ＰＱＱ類とグルタミン酸から得られる２−カルボ
キシエチルＯＰＱ（特開平3-190882号）、ＰＱＱ類とグ
ルタミンから得られる２−カルバモイルエチルＯＰＱ
（特開平3-188082号）、ＰＱＱ類とメチオニンから得ら
れる2-メチルチオエチルＯＰＱ（特開平3-19088 号）、
ＰＱＱ類とフェニルアラニンから得られるベンジルＯＰ
Ｑ（特開平3-190881号）、ＰＱＱ類とチロシンから得ら
れる４−ヒドロキシフェニルメチルＯＰＱ（特開平4-93
87号）、ＰＱＱ類とアスパラギン酸から得られるカルボ
キシメチルＯＰＱ、ＰＱＱとアスパラギンから得られる
カルバモイルメチルＯＰＱ、ＰＱＱ類とヒスチジンから
得られる４−イミダゾリルメチルＯＰＱ、ＰＱＱ類とリ
ジンから得られる４−アミノブチルＯＰＱ、ＰＱＱ類と
アルギニンから得られる３−グアニジノプロピルＯＰ
Ｑ、ＰＱＱ類とシステインから得られるメルカプトメチ
ルＯＰＱなどがある。
【０００６】また、本発明のＯＰＱ類のモノエステル、
ジエステル、モノアミド、ジアミドあるいはモノエステ
ル・モノアミドとしては、化２に示したようにＯＰＱ類
の８位がカルボキシル基であり、Ｙ1 およびＹ2 がＯＲ
1 （Ｒ1 はアルキル基、アリル基またはベンジル基を示
す）、ＮＨ−Ｒ2 （Ｒ2 はアルキル基、アリル基または
ベンジル基を示す）あるいはＯＨを示す化合物である。
ただしＹ1 およびＹ2がともにＯＨを示す場合を除く。
ジエステル、モノアミド、ジアミドあるいはモノエステ
ル・モノアミドとしては、化２に示したようにＯＰＱ類
の８位がカルボキシル基であり、Ｙ1 およびＹ2 がＯＲ
1 （Ｒ1 はアルキル基、アリル基またはベンジル基を示
す）、ＮＨ−Ｒ2 （Ｒ2 はアルキル基、アリル基または
ベンジル基を示す）あるいはＯＨを示す化合物である。
ただしＹ1 およびＹ2がともにＯＨを示す場合を除く。
【０００７】本発明に係わるＯＰＱ類化合物の具体例と
しては、以下の化合物を挙げることができる。 化合物１：8,10- ジカルボキシ- 2-メトキシカルボニル
-1H-オキサゾ［5,4-h］ピロロ［2,3-f ］キノリン 化合物２：8-カルボキシ-2,10-ジメトキシカルボニル-1
H-オキサゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリン 化合物３：10- （N-n-アミル）カルバモイル-2,8- ジカ
ルボキシ-1H-オキサゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノ
リン 化合物４：10- （N-n-アミル）カルバモイル-8- カルボ
キシ-2- メトキシカルボニル-1H-オキサゾ［5,4-h ］ピ
ロロ［2,3-f ］キノリン 上記化合物の製造法について以下に詳しく述べる。
しては、以下の化合物を挙げることができる。 化合物１：8,10- ジカルボキシ- 2-メトキシカルボニル
-1H-オキサゾ［5,4-h］ピロロ［2,3-f ］キノリン 化合物２：8-カルボキシ-2,10-ジメトキシカルボニル-1
H-オキサゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリン 化合物３：10- （N-n-アミル）カルバモイル-2,8- ジカ
ルボキシ-1H-オキサゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノ
リン 化合物４：10- （N-n-アミル）カルバモイル-8- カルボ
キシ-2- メトキシカルボニル-1H-オキサゾ［5,4-h ］ピ
ロロ［2,3-f ］キノリン 上記化合物の製造法について以下に詳しく述べる。
【０００８】化合物１、ないし２のＯＰＱエステルは、
対応するＰＱＱエステル化合物をホルマリン／塩化アン
モニウムで処理することによって合成することができ
る。それらＰＱＱエステルの合成は化３に示すごとく、
ＰＱＱのトリメチルエステルから選択的な加水分解によ
って得ることができる。ＰＱＱのエステル化にはアルコ
ールを用いた酸触媒による反応、アルキルハライドと塩
基を用いる反応、さらに、アルコールまたはアルコキシ
ドと２−ハロピリジニュム塩、ジカルボニルイミダゾー
ル、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の反応助剤を用
いる反応などによって行うことができる。また、加水分
解反応による選択的な加水分解は、塩基または酸性条件
下の反応以外に、ヨウ化トリメチルシリル、ヨウ化リチ
ウム、ハロゲン化アルミニウム／アルキルチオール、三
臭化ほう素、青酸カリウム等の反応試薬を用いることに
より行うことが出来る。
対応するＰＱＱエステル化合物をホルマリン／塩化アン
モニウムで処理することによって合成することができ
る。それらＰＱＱエステルの合成は化３に示すごとく、
ＰＱＱのトリメチルエステルから選択的な加水分解によ
って得ることができる。ＰＱＱのエステル化にはアルコ
ールを用いた酸触媒による反応、アルキルハライドと塩
基を用いる反応、さらに、アルコールまたはアルコキシ
ドと２−ハロピリジニュム塩、ジカルボニルイミダゾー
ル、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の反応助剤を用
いる反応などによって行うことができる。また、加水分
解反応による選択的な加水分解は、塩基または酸性条件
下の反応以外に、ヨウ化トリメチルシリル、ヨウ化リチ
ウム、ハロゲン化アルミニウム／アルキルチオール、三
臭化ほう素、青酸カリウム等の反応試薬を用いることに
より行うことが出来る。
【０００９】
【化３】
【００１０】化合物３および４は、 10-（N-n-アミル）
カルバモイル-2,8- ジメトキシカルボニル-1H-オキサゾ
［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリン（以下OPQ-2,8-DM
E-10-AA と略す）得、これを加水分解することにより得
ることが出来る。なお、OPQ-2,8-DME-10-AA は2,7-ジメ
トキシカルボニル-9- カルボキシ-PQQをホルマリン／塩
化アンモニウムで処理した後、10位カルボン酸を縮合剤
を用いてアミンと反応させることによって合成すること
ができる。合成法を化４に示す。
カルバモイル-2,8- ジメトキシカルボニル-1H-オキサゾ
［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリン（以下OPQ-2,8-DM
E-10-AA と略す）得、これを加水分解することにより得
ることが出来る。なお、OPQ-2,8-DME-10-AA は2,7-ジメ
トキシカルボニル-9- カルボキシ-PQQをホルマリン／塩
化アンモニウムで処理した後、10位カルボン酸を縮合剤
を用いてアミンと反応させることによって合成すること
ができる。合成法を化４に示す。
【００１１】
【化４】
【００１２】ＯＰＱ類のモノエステル、ジエステル、モ
ノアミド、ジアミド、あるいはモノエステル・モノアミ
ドの精製は、適宜抽出、再結晶、シリカゲルクロマトグ
ラフィー、逆相クロマトグラフィー、ゲル濾過、濃縮、
遠心、乾燥等の操作を行うことによってこれを行うこと
が可能である。また、得られた化合物の同定には、元素
分析、核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトルおよ
び紫外・可視吸収スペクトルなどの手段が用いられ、定
量は、高速液体クロマトグラフィーにより行うことが出
来る。化合物の物性を以下の表１に示した。
ノアミド、ジアミド、あるいはモノエステル・モノアミ
ドの精製は、適宜抽出、再結晶、シリカゲルクロマトグ
ラフィー、逆相クロマトグラフィー、ゲル濾過、濃縮、
遠心、乾燥等の操作を行うことによってこれを行うこと
が可能である。また、得られた化合物の同定には、元素
分析、核磁気共鳴スペクトル、赤外吸収スペクトルおよ
び紫外・可視吸収スペクトルなどの手段が用いられ、定
量は、高速液体クロマトグラフィーにより行うことが出
来る。化合物の物性を以下の表１に示した。
【００１３】
【表１】 表１ 化合物番号 融点a) 1H−NMR スペクトル（δppm 値）b) 1 ＞300 ℃ 3.91(s,3H),7.37(d,J=2Hz,1H),8.62(s,1H) 9.68(s,1H),13.89(br,1H) 2 ＞300 ℃ 3.99(s,3H),4.20(s,3H),7.43(d,J=2Hz,1H) 8.41(s,1H),9.57(s,1H),13.53(br,1H) 3 ＞300 ℃ 0.90(t-like,3H),1.1-1.6(m,6H),3.47(m, 2H),7.29(d,J=2.6Hz,1H),8.22(s,1H),9.30 (s,1H),9.50(br,1H),12.88(br,1H) 4 256−260 ℃ 0.90(t-like,3H),1.2-1.7(m,6H),3.41(m, 2H),7.33(d,J=2.3Hz,1H),8.22(s,1H),9.29 (s,1H),13.00(br,1H) a）すべての化合物において測定中に分解がみられた。 b）重ジメチルスルホキシドまたは重ジメチルホルムア
ミド中テトラメチルシランを内部標準とした。
ミド中テトラメチルシランを内部標準とした。
【００１４】本発明の有効成分を製剤化するには、界面
活性剤、賦形剤、着色料、保存量、コーティング助剤な
どが適宜使用される。また、他の薬剤との併用も行うこ
とが出来る。
活性剤、賦形剤、着色料、保存量、コーティング助剤な
どが適宜使用される。また、他の薬剤との併用も行うこ
とが出来る。
【実施例】以下に、本発明に係わるＯＰＱ類のモノエス
テル、ジエステル、モノアミド、ジアミドあるいはモノ
エステル・モノアミド化合物の糖尿病性合併症治療効果
を示す実施例を示すが、本発明はこれらの実施例に限定
されるものではない。
テル、ジエステル、モノアミド、ジアミドあるいはモノ
エステル・モノアミド化合物の糖尿病性合併症治療効果
を示す実施例を示すが、本発明はこれらの実施例に限定
されるものではない。
【００１５】実施例１8,10- ジカルボキシ- 2-メトキシカルボニル- 1H- オキ
サゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリン（化合物１）
の製造 2,8,10- トリメトキシカルビニル-1H-オキサゾ[5,4-h]
ピロロ[2,5-f] キノリン76.6mg（0.200 mmol）を300 ml
のアセトニトリルに懸濁させ、25℃にて攪拌しながらこ
れに180 mlの0.1M炭酸カリウム水溶液を加えた。28分間
激しく攪拌した後、30mlの1N塩酸を加えて反応を停止し
た。反応混合物を120 mlにまで濃縮した後、析出した固
体を濾別し、ジメチルホルムアミド−イソプロピルエー
テルから再結晶し、61.2mg（収率 86.2 ％）の標題化合
物を橙色結晶として得た。
サゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリン（化合物１）
の製造 2,8,10- トリメトキシカルビニル-1H-オキサゾ[5,4-h]
ピロロ[2,5-f] キノリン76.6mg（0.200 mmol）を300 ml
のアセトニトリルに懸濁させ、25℃にて攪拌しながらこ
れに180 mlの0.1M炭酸カリウム水溶液を加えた。28分間
激しく攪拌した後、30mlの1N塩酸を加えて反応を停止し
た。反応混合物を120 mlにまで濃縮した後、析出した固
体を濾別し、ジメチルホルムアミド−イソプロピルエー
テルから再結晶し、61.2mg（収率 86.2 ％）の標題化合
物を橙色結晶として得た。
【００１６】実施例２8-カルボキシ- 2,10- ジメトキシカルボニル- 1H- オキ
サゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリン（化合物２）
の製造 以下のようにＰＱＱトリメチルエステルから２段階で合
成した。 （１） 7- カルボキシ- 4,5-ジヒドロ-2,9ジメトキシカ
ルボニル-4,5- ジオキソ-1H-ピロロ［2,3-f ］キノリン
の合成 ＰＱＱトリメチルエステル100mg （0.269 mmol）を5 ml
のトリフロロ酢酸−水の混合溶媒（トリフルオロ酢酸／
水＝3 ／1 ）に溶かし、これを60℃にて12時間加熱し
た。冷却後、15mlの水を加えてクロロホルムにて抽出し
た。硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた
橙色固体をエーテルにてよく洗浄した。減圧乾燥後、64
mg（収率 67 ％）の標題化合物を橙赤色結晶として得
た。この化合物の物性は以下のごとくであった。
サゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリン（化合物２）
の製造 以下のようにＰＱＱトリメチルエステルから２段階で合
成した。 （１） 7- カルボキシ- 4,5-ジヒドロ-2,9ジメトキシカ
ルボニル-4,5- ジオキソ-1H-ピロロ［2,3-f ］キノリン
の合成 ＰＱＱトリメチルエステル100mg （0.269 mmol）を5 ml
のトリフロロ酢酸−水の混合溶媒（トリフルオロ酢酸／
水＝3 ／1 ）に溶かし、これを60℃にて12時間加熱し
た。冷却後、15mlの水を加えてクロロホルムにて抽出し
た。硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得られた
橙色固体をエーテルにてよく洗浄した。減圧乾燥後、64
mg（収率 67 ％）の標題化合物を橙赤色結晶として得
た。この化合物の物性は以下のごとくであった。
【００１７】1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスル
ホキシド溶媒、テトラメチルシラン内部標準）；δ＝3.
89（s,3H）、4.05（s,3H）、7.28（s,1H）、8.56（s,1
H）、12.52 （s,1H）ppm
ホキシド溶媒、テトラメチルシラン内部標準）；δ＝3.
89（s,3H）、4.05（s,3H）、7.28（s,1H）、8.56（s,1
H）、12.52 （s,1H）ppm
【００１８】（２） 8- カルボキシ-2,10-ジメトキシカ
ルボニル-1H-オキサゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノ
リンの合成 7-カルボキシ-4,5- ジヒドロ-2,9- ジメトキシカルボニ
ル-4,5- ジオキソ-1H-ピロロ［2,3-f ］キノリン 35.8
mg（0.100 mmol）を15mlのメタノールに溶かし、これに
37％ホルマリン５mlと20％塩化アンモニウム３mlを加え
た。反応混合物を室温にて攪拌しながら反応溶液のpHを
4N水酸化ナトリウムにて５〜６として５時間攪拌した。
2N塩酸にて反応溶液のpHを1.5 にしてから、エバポレー
ターを用いて溶液を半分の用量にまで濃縮した。析出し
た固体を濾別し、0.1N塩酸、エタノール、エーテルにて
洗浄した。減圧下乾燥して標題化合物30.1mg（収率 81.
6％）を橙色固体として得た。
ルボニル-1H-オキサゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノ
リンの合成 7-カルボキシ-4,5- ジヒドロ-2,9- ジメトキシカルボニ
ル-4,5- ジオキソ-1H-ピロロ［2,3-f ］キノリン 35.8
mg（0.100 mmol）を15mlのメタノールに溶かし、これに
37％ホルマリン５mlと20％塩化アンモニウム３mlを加え
た。反応混合物を室温にて攪拌しながら反応溶液のpHを
4N水酸化ナトリウムにて５〜６として５時間攪拌した。
2N塩酸にて反応溶液のpHを1.5 にしてから、エバポレー
ターを用いて溶液を半分の用量にまで濃縮した。析出し
た固体を濾別し、0.1N塩酸、エタノール、エーテルにて
洗浄した。減圧下乾燥して標題化合物30.1mg（収率 81.
6％）を橙色固体として得た。
【００１９】実施例３10- (N-n- アミル）カルバモイル- 8-カルボキシ- 2-メ
トキシカルボニル1H- オキサゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-
f ］キノリン（化合物４）の製造 以下のようにＰＱＱトリメチルエステルから5 段階で合
成した。 （１） 7,9- ジカルボキシ- 4,5-ジヒドロ-2- メトキシ
カルボニル-4,5- ジオキソ-1H-ピロロ［2,3-f ］キノリ
ンの合成 ＰＱＱトリメチルエステル150mg （0.403 mmol）を75ml
のアセトニトリルと75mlの0.1M炭酸カリウム水溶液との
混合溶媒に溶かし、これを25℃にて4 時間攪拌した。反
応混合物を濃塩酸にてpH1 に調整し、酢酸エチルにて抽
出した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得ら
れた橙色固体をエーテルにてよく洗浄した。減圧乾燥
後、98mg（収率 64 ％）の標題化合物を赤色結晶として
得た。この化合物の物性は以下のごとくであった。 融点＞300 ℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒、テトラメチルシラン内部標準）；δ＝3.87（s,3
H）、7.27（s,1H）、8.61（s,1H）、13.49 （s,1H）ppm
トキシカルボニル1H- オキサゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-
f ］キノリン（化合物４）の製造 以下のようにＰＱＱトリメチルエステルから5 段階で合
成した。 （１） 7,9- ジカルボキシ- 4,5-ジヒドロ-2- メトキシ
カルボニル-4,5- ジオキソ-1H-ピロロ［2,3-f ］キノリ
ンの合成 ＰＱＱトリメチルエステル150mg （0.403 mmol）を75ml
のアセトニトリルと75mlの0.1M炭酸カリウム水溶液との
混合溶媒に溶かし、これを25℃にて4 時間攪拌した。反
応混合物を濃塩酸にてpH1 に調整し、酢酸エチルにて抽
出した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し得ら
れた橙色固体をエーテルにてよく洗浄した。減圧乾燥
後、98mg（収率 64 ％）の標題化合物を赤色結晶として
得た。この化合物の物性は以下のごとくであった。 融点＞300 ℃（分解）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒、テトラメチルシラン内部標準）；δ＝3.87（s,3
H）、7.27（s,1H）、8.61（s,1H）、13.49 （s,1H）ppm
【００２０】（２） 2,7- ジメトキシカルボニル- 9-カ
ルボキシ- 4,5-ジヒドロ- 4,5-ジオキソ-1H-ピロロ［2,
3-f ］キノリンの合成 （１）で得たＰＱＱモノメチルエステル 85mg （0.247
mol ）を15mlのメタノールに溶かし、これに濃硫酸0.3
mlを滴加し、この混合物を60℃にて4 時間加熱した。反
応終了後0.1M炭酸カリウムにてpHを5 に調整し酢酸エチ
ルにて抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留
去し得られた赤色固体をシリカゲルクロマトグラフィー
（展開溶媒、酢酸エチル／酢酸＝１／２）にて精製した
のち、酢酸エチルから再結晶して36mg（収率 41 ％）の
標題化合物を赤色結晶として得た。この化合物の物性は
以下のごとくであった。
ルボキシ- 4,5-ジヒドロ- 4,5-ジオキソ-1H-ピロロ［2,
3-f ］キノリンの合成 （１）で得たＰＱＱモノメチルエステル 85mg （0.247
mol ）を15mlのメタノールに溶かし、これに濃硫酸0.3
mlを滴加し、この混合物を60℃にて4 時間加熱した。反
応終了後0.1M炭酸カリウムにてpHを5 に調整し酢酸エチ
ルにて抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留
去し得られた赤色固体をシリカゲルクロマトグラフィー
（展開溶媒、酢酸エチル／酢酸＝１／２）にて精製した
のち、酢酸エチルから再結晶して36mg（収率 41 ％）の
標題化合物を赤色結晶として得た。この化合物の物性は
以下のごとくであった。
【００２１】融点 243 〜244 ℃1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重ジメチルスルホキシド溶
媒、テトラメチルシラン内部標準）；δ＝3.87（s,3
H）、3.95（s,3H）、7.27（s,1H）、8.63（s,1H）、14.
52 （s,1H ）ppm
媒、テトラメチルシラン内部標準）；δ＝3.87（s,3
H）、3.95（s,3H）、7.27（s,1H）、8.63（s,1H）、14.
52 （s,1H ）ppm
【００２２】（３） 10-カルボキシ- 2,8-ジメトキシカ
ルボニル-1H-オキサゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノ
リンの合成 （２）で得たＰＱＱジメチルエステル 362mg（1.01 mmo
l ）を90mlのジメチルホルムアミドと200 mlのメタノー
ルに溶解し、これに37％ホルマリン66mlと20％塩化アン
モニウム40mlを加えた。60℃に19時間加熱した後、氷冷
して析出する固体を濾別し、0.1N塩酸で洗浄し減圧下乾
燥し280mg の粗固体を得た。固体を合わせてジメチルホ
ルムアミドから再結晶し標題化合物221mg （収率 71.8
％）の橙色固体として得た。
ルボニル-1H-オキサゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノ
リンの合成 （２）で得たＰＱＱジメチルエステル 362mg（1.01 mmo
l ）を90mlのジメチルホルムアミドと200 mlのメタノー
ルに溶解し、これに37％ホルマリン66mlと20％塩化アン
モニウム40mlを加えた。60℃に19時間加熱した後、氷冷
して析出する固体を濾別し、0.1N塩酸で洗浄し減圧下乾
燥し280mg の粗固体を得た。固体を合わせてジメチルホ
ルムアミドから再結晶し標題化合物221mg （収率 71.8
％）の橙色固体として得た。
【００２３】（４） 10-(N-n- アミル）カルバモイル-
2,8- ジメトキシカルボニル-1H-オキサゾ［5,4-h ］ピ
ロロ［2,3-f ］キノリンの合成 （３）で得たＯＰＱジメチルエステル 100mg（0.272 mm
ol）とカルボニルジイミダゾール 442mg（2.72 mmol ）
を10mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解させ、この溶
液を65℃に20時間加熱した。次に、この反応溶液を氷冷
しながら、475mg （5.45 mmol ）のn-アミルアミンを1
mlの乾燥ジメチルホルムアミドで希釈した溶液を滴加し
た。氷冷下２時間攪拌した後、反応混合物を100 mlの1N
塩酸に注ぎクロロホルムで抽出した。有機層を1N塩酸、
水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開
剤：クロオホルム／メタノール＝95/5）で精製後、クロ
ロホルム／メタノールから再結晶して88.8mg（収率 84.
7 ％）の標題化合物を橙色結晶として得た。この化合物
の物性は以下のごとくであった。
2,8- ジメトキシカルボニル-1H-オキサゾ［5,4-h ］ピ
ロロ［2,3-f ］キノリンの合成 （３）で得たＯＰＱジメチルエステル 100mg（0.272 mm
ol）とカルボニルジイミダゾール 442mg（2.72 mmol ）
を10mlの乾燥ジメチルホルムアミドに溶解させ、この溶
液を65℃に20時間加熱した。次に、この反応溶液を氷冷
しながら、475mg （5.45 mmol ）のn-アミルアミンを1
mlの乾燥ジメチルホルムアミドで希釈した溶液を滴加し
た。氷冷下２時間攪拌した後、反応混合物を100 mlの1N
塩酸に注ぎクロロホルムで抽出した。有機層を1N塩酸、
水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開
剤：クロオホルム／メタノール＝95/5）で精製後、クロ
ロホルム／メタノールから再結晶して88.8mg（収率 84.
7 ％）の標題化合物を橙色結晶として得た。この化合物
の物性は以下のごとくであった。
【００２４】融点 218 〜222 ℃1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル（重クロロホルム溶媒、テトラメチル
シラン内部標準）；δ＝0.98（t-like,3H ）、1.1-2.0
（m,6H）、3.66（m,2H）、3.97（s,3H）、4.10（s,3
H）、7.27（d, J=2.6Hz,1H ）、7.85（s,1H）、7.90（b
r,1H ）8.79（s,1H）、11.77 （br,1H ）ppm
シラン内部標準）；δ＝0.98（t-like,3H ）、1.1-2.0
（m,6H）、3.66（m,2H）、3.97（s,3H）、4.10（s,3
H）、7.27（d, J=2.6Hz,1H ）、7.85（s,1H）、7.90（b
r,1H ）8.79（s,1H）、11.77 （br,1H ）ppm
【００２５】（５） 10-(N-n- アミル）カルバモイル-8
- カルボキシ-2- メトキシカルボニル-1H-オキサゾ［5,
4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリン（化合物４）の製造 （４）で得た化合物 79.3mg （0.182 mmol）を30mlのジ
メチルホルムアミドに溶解させ、これに19mlの0.1M炭酸
カリウム水溶液を加えた。この溶液を60℃にて１時間攪
拌した後、1N塩酸20mlを加えた。析出する結晶を濾別
し、蒸留水でよく洗浄後、減圧下乾燥し、73.6mg（収率
99.0 ％）の標題化合物を橙色結晶として得た。
- カルボキシ-2- メトキシカルボニル-1H-オキサゾ［5,
4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリン（化合物４）の製造 （４）で得た化合物 79.3mg （0.182 mmol）を30mlのジ
メチルホルムアミドに溶解させ、これに19mlの0.1M炭酸
カリウム水溶液を加えた。この溶液を60℃にて１時間攪
拌した後、1N塩酸20mlを加えた。析出する結晶を濾別
し、蒸留水でよく洗浄後、減圧下乾燥し、73.6mg（収率
99.0 ％）の標題化合物を橙色結晶として得た。
【００２６】実施例４10- （N-n-アミル）カルバモイル-2,8- ジカルボキシ-1
H-オキサゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリン（化合
物３）の製造 実施例３で得られた10- （N-n-アミル）カルバモイル-8
- カルボキシ-2- メトキシカルボニル-1H-オキサゾ［5,
4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリン（化合物４）186 mg
（0.439 mmol）を20mlのジメチルホルムアミドと150 ml
の0.1M炭酸カリウム水溶液との混合溶媒に溶解させ、こ
れを30℃にて70時間攪拌した。反応混合物に６mlの濃塩
酸を加え、析出した固体を遠心分離した後、ジメチルホ
ルムアミドから再結晶して139mg （収率77.1％）の標題
化合物を橙色結晶として得た。
H-オキサゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリン（化合
物３）の製造 実施例３で得られた10- （N-n-アミル）カルバモイル-8
- カルボキシ-2- メトキシカルボニル-1H-オキサゾ［5,
4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリン（化合物４）186 mg
（0.439 mmol）を20mlのジメチルホルムアミドと150 ml
の0.1M炭酸カリウム水溶液との混合溶媒に溶解させ、こ
れを30℃にて70時間攪拌した。反応混合物に６mlの濃塩
酸を加え、析出した固体を遠心分離した後、ジメチルホ
ルムアミドから再結晶して139mg （収率77.1％）の標題
化合物を橙色結晶として得た。
【００２７】実施例５ 西村らの方法（西村ら、J. Biol. Chem., 第265巻, 978
8頁−9792頁, 1990年、Biochem. Biophys. Acta. 第107
8巻, 171 頁−178 頁, 1991年、谷本＆西村,実験医学,
第9 巻, 第5 号（増刊）,165頁−170 頁,1991 年）によ
りバキュロウィルス−昆虫細胞系を用いて組換え体のヒ
トのアルドース還元酵素を大量発現させ、アフィニティ
−クロマト、ゲル濾過、クロマトフォーカシングで精製
し、電気泳動的に均一なアルドース還元酵素を得た。
8頁−9792頁, 1990年、Biochem. Biophys. Acta. 第107
8巻, 171 頁−178 頁, 1991年、谷本＆西村,実験医学,
第9 巻, 第5 号（増刊）,165頁−170 頁,1991 年）によ
りバキュロウィルス−昆虫細胞系を用いて組換え体のヒ
トのアルドース還元酵素を大量発現させ、アフィニティ
−クロマト、ゲル濾過、クロマトフォーカシングで精製
し、電気泳動的に均一なアルドース還元酵素を得た。
【００２８】0.1Mリン酸緩衝液（pH6.2 ）0.8 mlに、3m
M NADPH 0.05ml、DL−グリセルアルデヒド 0.1mlおよび
蒸留水0.04mlを加え、25℃3分間放置した後アルドース
還元酵素液0.01mlを加えて反応を開始し、25℃で340nm
の吸光度の減少を経時的に測定した。なお、1 分間に1
μmoleのNADPを消費する酵素量を１単位とした。
M NADPH 0.05ml、DL−グリセルアルデヒド 0.1mlおよび
蒸留水0.04mlを加え、25℃3分間放置した後アルドース
還元酵素液0.01mlを加えて反応を開始し、25℃で340nm
の吸光度の減少を経時的に測定した。なお、1 分間に1
μmoleのNADPを消費する酵素量を１単位とした。
【００２９】上記のアルドース還元酵素活性測定法の条
件で蒸留水0.04mlの代わりに、各種濃度の阻害物質水溶
液0.04mlを加えて酵素活性を測定し、阻害剤非存在下で
の酵素活性との比較から活性を50％阻害するIC50値を算
出した。阻害物質として8,10- ジカルボキシ-2- メトキ
シカルボニル-1H-オキサゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f］
キノリン（化合物１、OPQ-8,10-DCA-2-ME と略す）、8-
カルボキシ-2,10-ジメトキシカルボニル-1H-オキサゾ
［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリン（化合物２、OPQ-
8-CA-2,10-DME と略す）、10- （N-n-アミル）カルバモ
イル-2,8- ジカルボキシ-1H-オキサゾ［5,4-h ］ピロロ
［2,3-f ］キノリン（化合物３、OPQ-2,8-DCA-10-AA と
略す）、10- （N-n-アミル）カルバモイル-8- カルボキ
シ-2- メトキシカルボニル−1H−オキサゾ［5,4-h ］ピ
ロロ［2,3-f ］キノリン（化合物４、OPQ-8-CA-2-ME-10
-AA と略す）、2,10- ジカルボキシ- 8-メトキシカルボ
ニル-1H-オキサゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリン
（OPQ-2,10-DCA-8-ME と略す）、10- カルボキシ-2,8-
ジメトキシカルボニル-1H-オキサゾ［5,4-h ］ピロロ
［2,3-f ］キノリン（OPQ-10-CA-2,8-DME と略す）、2,
8,10- トリメトキシカルボニル-1H-オキサゾ［5,4-h ］
ピロロ［2,3-f ］キノリン（OPQ-2,8,10-TMEと略す）、
10- カルボキシ-2- メトキシカルボニル-1H-オキサゾ
［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリン（OPQ-10-CA-2-ME
と略す）、8,10- ジエトキシカルボニル- 2-メトキシカ
ルボニル-1H-オキサゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノ
リン（OPQ-2-MEー8,10-DEE と略す）、10- （N-n-アミ
ル）カルバモイル-2,8- ジメトキシカルボニル-1H-オキ
サゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリン（OPQ-2,8-DM
E-10-AAと略す）、および2,8,10- トリ[ （N-n-アミ
ル）カルバモイル]-1H- オキサゾ［5,4-h ］ピロロ［2,
3-f ］キノリン（OPQ-2,8,10-TAAと略す）を対象として
用いた。結果を表２に示す。
件で蒸留水0.04mlの代わりに、各種濃度の阻害物質水溶
液0.04mlを加えて酵素活性を測定し、阻害剤非存在下で
の酵素活性との比較から活性を50％阻害するIC50値を算
出した。阻害物質として8,10- ジカルボキシ-2- メトキ
シカルボニル-1H-オキサゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f］
キノリン（化合物１、OPQ-8,10-DCA-2-ME と略す）、8-
カルボキシ-2,10-ジメトキシカルボニル-1H-オキサゾ
［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリン（化合物２、OPQ-
8-CA-2,10-DME と略す）、10- （N-n-アミル）カルバモ
イル-2,8- ジカルボキシ-1H-オキサゾ［5,4-h ］ピロロ
［2,3-f ］キノリン（化合物３、OPQ-2,8-DCA-10-AA と
略す）、10- （N-n-アミル）カルバモイル-8- カルボキ
シ-2- メトキシカルボニル−1H−オキサゾ［5,4-h ］ピ
ロロ［2,3-f ］キノリン（化合物４、OPQ-8-CA-2-ME-10
-AA と略す）、2,10- ジカルボキシ- 8-メトキシカルボ
ニル-1H-オキサゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリン
（OPQ-2,10-DCA-8-ME と略す）、10- カルボキシ-2,8-
ジメトキシカルボニル-1H-オキサゾ［5,4-h ］ピロロ
［2,3-f ］キノリン（OPQ-10-CA-2,8-DME と略す）、2,
8,10- トリメトキシカルボニル-1H-オキサゾ［5,4-h ］
ピロロ［2,3-f ］キノリン（OPQ-2,8,10-TMEと略す）、
10- カルボキシ-2- メトキシカルボニル-1H-オキサゾ
［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリン（OPQ-10-CA-2-ME
と略す）、8,10- ジエトキシカルボニル- 2-メトキシカ
ルボニル-1H-オキサゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノ
リン（OPQ-2-MEー8,10-DEE と略す）、10- （N-n-アミ
ル）カルバモイル-2,8- ジメトキシカルボニル-1H-オキ
サゾ［5,4-h ］ピロロ［2,3-f ］キノリン（OPQ-2,8-DM
E-10-AAと略す）、および2,8,10- トリ[ （N-n-アミ
ル）カルバモイル]-1H- オキサゾ［5,4-h ］ピロロ［2,
3-f ］キノリン（OPQ-2,8,10-TAAと略す）を対象として
用いた。結果を表２に示す。
【００３０】
【表２】 表２ 阻害物質 IC50（μM ） 化合物１（OPQ-8,10-DCA-2-ME ） 0.26 化合物２（OPQ-8-CA-2,10-DME) 0.58 化合物３（OPQ-2,8-DCA-10-AA) 0.26 化合物４（OPQ-8-CA-2-ME-10-AA) 0.19 OPQ-2,10-DCA-8-ME 2.9 OPQ-10-CA-2,8-DME 1.3 OPQ-2,8,10-TME ＞100 OPQ-10-CA-2ME 1.7 OPQ-2ME-8,10-DEE ＞100 OPQ-2,8-DME-10-AA 93 OPQ-2,8,10-TAA 77
【００３１】表２の結果よりオキサゾピロロキノリン類
のエステルおよびアミド化合物のうち、少なくとも8 位
がカルボキシル基である化合物つまり化合物１〜４で代
表されるオキサゾピロロキノリン類のモノエステル、ジ
エステル、モノアミド、ジアミドあるいはモノエステル
・モノアミド化合物が強いアルドース還元酵素阻害活性
を示すことが明かとなった。
のエステルおよびアミド化合物のうち、少なくとも8 位
がカルボキシル基である化合物つまり化合物１〜４で代
表されるオキサゾピロロキノリン類のモノエステル、ジ
エステル、モノアミド、ジアミドあるいはモノエステル
・モノアミド化合物が強いアルドース還元酵素阻害活性
を示すことが明かとなった。
【００３２】
【発明の効果】オキサゾピロロキノリン類の８位がカル
ボキシル基で、２位および10位の少なくとも一方がエス
テルあるいはアミド体であるオキサゾピロロキノリン類
のモノエステル、ジエステル、モノアミドジアミドある
いはモノエステル・モノアミド化合物は、毒性がなく、
生体吸収性に優れ、かつ強いアルドース還元酵素阻害活
性を示すことから、糖尿病性合併症の予防および治療薬
として利用される。
ボキシル基で、２位および10位の少なくとも一方がエス
テルあるいはアミド体であるオキサゾピロロキノリン類
のモノエステル、ジエステル、モノアミドジアミドある
いはモノエステル・モノアミド化合物は、毒性がなく、
生体吸収性に優れ、かつ強いアルドース還元酵素阻害活
性を示すことから、糖尿病性合併症の予防および治療薬
として利用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｄ 498/14 8415−4Ｃ
Claims (1)
- 【請求項１】 化１で示されるオキサゾピロロキノリン
類のモノエステル、ジエステル、モノアミド、ジアミド
あるいはモノエステル・モノアミド化合物を有効成分と
する糖尿病性合併症治療剤。 【化１】 〔Ｒは水素原子または炭素数１から４のアルキル基を示
し、該アルキル基は水酸基、カルボキシル基、メルカプ
ト基、カルバモイル基、ヒドロキシフェニル基、グアニ
ジノ基、イミダゾリル基またはメチルメルカプト基によ
って置換されていてもよい。Ｙ1 およびＹ2 はＯＲ
1 （Ｒ1 はアルキル基、アリル基またはベンジル基を示
す）、ＮＨ−Ｒ2 （Ｒ2 はアルキル基、アリル基または
ベンジル基を示す）あるいはＯＨを示すが、Ｙ1 および
Ｙ2 がともにＯＨを示す場合を除く。〕
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4813693A JPH06256191A (ja) | 1993-03-09 | 1993-03-09 | 糖尿病性合併症治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4813693A JPH06256191A (ja) | 1993-03-09 | 1993-03-09 | 糖尿病性合併症治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06256191A true JPH06256191A (ja) | 1994-09-13 |
Family
ID=12794927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4813693A Pending JPH06256191A (ja) | 1993-03-09 | 1993-03-09 | 糖尿病性合併症治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06256191A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008029907A1 (fr) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Agent améliorant l'hypertension |
| WO2008035686A1 (fr) | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Agent pour améliorer la résistance à l'insuline |
-
1993
- 1993-03-09 JP JP4813693A patent/JPH06256191A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008029907A1 (fr) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Agent améliorant l'hypertension |
| WO2008035686A1 (fr) | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Agent pour améliorer la résistance à l'insuline |
| US8097635B2 (en) | 2006-09-19 | 2012-01-17 | Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. | Insulin resistance improving agent |
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