JPH02262581A - ピロロキノリンキノン誘導体 - Google Patents
ピロロキノリンキノン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野コ
本発明は新規ピロロキノリンキノン誘導体またはその薬
学上許容される塩に間する。
学上許容される塩に間する。
[従来技術]・
4.5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピロロ[
2,3−f]キノリン−2,7,9−トリカルボンH(
以下PQQと略す)は、1979年にメタノール資化性
菌のメタノール脱水素酵素の補酵素として発見された。
2,3−f]キノリン−2,7,9−トリカルボンH(
以下PQQと略す)は、1979年にメタノール資化性
菌のメタノール脱水素酵素の補酵素として発見された。
さらに近年、細菌に限らず真核生物のカビ、酵母さらに
は哺乳動物にもPQQ酵素が所在していることが明かと
なった。
は哺乳動物にもPQQ酵素が所在していることが明かと
なった。
PQQは化学合成(J、Org、Chem。
1981年、46巻、4317頁1等)の他に微生物よ
り抽出する方法(特開昭61−247397号公報)に
より供給する方法が開示されている。
り抽出する方法(特開昭61−247397号公報)に
より供給する方法が開示されている。
PQQは補酵素として酵素反応または物質代謝系を活性
化するとされており、生体成分であることから安定且つ
毒性のない物質(特開昭63−174931号公報)で
あることが知られている。さらに、PQQはアルコール
類、アルデヒド類、アミン類、グリセロール及びグルコ
ースの酸化反応に関与していること、微生物。
化するとされており、生体成分であることから安定且つ
毒性のない物質(特開昭63−174931号公報)で
あることが知られている。さらに、PQQはアルコール
類、アルデヒド類、アミン類、グリセロール及びグルコ
ースの酸化反応に関与していること、微生物。
植物並びに動物のm胞の増殖作間に関与していること、
各種アレルギー疾患に関与していること、逆転写酵素阻
害に関与していること(特開昭63−156724号公
報)及び各種肝疾患に関与していること(特開昭63−
192717号公報)が知られている。
各種アレルギー疾患に関与していること、逆転写酵素阻
害に関与していること(特開昭63−156724号公
報)及び各種肝疾患に関与していること(特開昭63−
192717号公報)が知られている。
また、本発明者らは、ピロロキノリンキノン誘導体また
はその塩類が脳疾患に関係した記憶障害、認識低下など
の予防及び治療に用いることができる脳疾患治!!薬剤
として極めて有用であることを見いだした(特願平1−
5740号)[発明が解決しようとする問題点] 本発明は、優れた記憶障害及び認識低下改善作用を有す
る新規ピロロキノリンキノン誘導体またはその薬学上許
容される塩をill供することにある。
はその塩類が脳疾患に関係した記憶障害、認識低下など
の予防及び治療に用いることができる脳疾患治!!薬剤
として極めて有用であることを見いだした(特願平1−
5740号)[発明が解決しようとする問題点] 本発明は、優れた記憶障害及び認識低下改善作用を有す
る新規ピロロキノリンキノン誘導体またはその薬学上許
容される塩をill供することにある。
[問題点を解決するための手段]
本発明者らは、ピロロキノリンキノンを脂溶性エステル
とすることによりその有用性が著しく増すことを見いだ
し、本発明を完成させた。
とすることによりその有用性が著しく増すことを見いだ
し、本発明を完成させた。
本発明の優れた記憶障害及び認識低下改善作用を示す新
規ピロロキノリンキノン誘導体またはその薬学上許容さ
れる塩は一綴代CI]で表[式中R凰、 Ra、 Rx
及びR,は水素原子、アルキル、アルケニル、アリール
、またはアラルキル基を表わす、] 本発明において提供される上記−綴代CI]で表わされ
る新規ピロロキノリンキノン誘導体の具体例としては (化合物番号1 )4.5−ジヒドロ−4,5−ジオキ
ソ−IH−ピロロ[2,3−fl−キノリン−7,9−
ジメチルオキシカルボニル−2−カルボン酸。
規ピロロキノリンキノン誘導体またはその薬学上許容さ
れる塩は一綴代CI]で表[式中R凰、 Ra、 Rx
及びR,は水素原子、アルキル、アルケニル、アリール
、またはアラルキル基を表わす、] 本発明において提供される上記−綴代CI]で表わされ
る新規ピロロキノリンキノン誘導体の具体例としては (化合物番号1 )4.5−ジヒドロ−4,5−ジオキ
ソ−IH−ピロロ[2,3−fl−キノリン−7,9−
ジメチルオキシカルボニル−2−カルボン酸。
(化合物番号2)4.5−ジしドロー4,5−ジオキソ
−IH−ピロロ[2,3−fコーキノリン−7,9−ジ
ブチルオキシカルボニル−2−カルボン酸、 (化合物番号3)4.5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ
−IH−ピロロ[2,3−fl−キノリン−7,9−ジ
デシルオキシカルボニル−2−カルボン酸。
−IH−ピロロ[2,3−fコーキノリン−7,9−ジ
ブチルオキシカルボニル−2−カルボン酸、 (化合物番号3)4.5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ
−IH−ピロロ[2,3−fl−キノリン−7,9−ジ
デシルオキシカルボニル−2−カルボン酸。
(化合物番号4)4.5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ
−IH−ピロロ[2,3−fl−キノリン−2−ブチル
オキシカルボニル−7,9−ジカルボン酸ジメチル。
−IH−ピロロ[2,3−fl−キノリン−2−ブチル
オキシカルボニル−7,9−ジカルボン酸ジメチル。
(化合物番号5)4.5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ
−IH−ピロロ[2,3−fl−キノリン−2−デシル
オキシカルボニル−7,9−ジカルボン酸ジメチル。
−IH−ピロロ[2,3−fl−キノリン−2−デシル
オキシカルボニル−7,9−ジカルボン酸ジメチル。
(化合物番号6)4.5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ
−IH−ピロロ[2,3−fl−キノリン−2−(シス
−9−オクタデセニルオキシカルボニル)−7,,9−
ジカルボン酸ジメチル。
−IH−ピロロ[2,3−fl−キノリン−2−(シス
−9−オクタデセニルオキシカルボニル)−7,,9−
ジカルボン酸ジメチル。
(化合物番号7)4.5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ
−IH−ピロロ[2,3−f]キノリン−2−ブチルオ
キシカルボニル−7,9−ジカルボン酸。
−IH−ピロロ[2,3−f]キノリン−2−ブチルオ
キシカルボニル−7,9−ジカルボン酸。
(化合物番号8)4.5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ
−IH−ピロロ[2,3−fコキノリン−2−デシルオ
キシカルボニル−7,9−ジカルボン酸 をあげることができる。
−IH−ピロロ[2,3−fコキノリン−2−デシルオ
キシカルボニル−7,9−ジカルボン酸 をあげることができる。
新規ピロロキノリンキノン誘導体の製造法のあらましを
(A)ジエステル、(B)トリエステル、(C)モノエ
ステル誘導体の順に以下に示す。
(A)ジエステル、(B)トリエステル、(C)モノエ
ステル誘導体の順に以下に示す。
(A)ジエステル誘導体
上記−数式[Iコ
で表わされる新規ピロロキノリンキノン誘導体またはそ
の薬学上許容される塩でジエステル誘導体、具体的には 化合物番号1.化合物番号2または化合物番号で表わさ
れる誘導体はC,J、Moody等(J、Chem、S
oc、Chem、Commun、、1983 1372
)の方法で得たエステルを加水分解して得た一般式[I
I]で表わされる化合物 [式中Rはベンジル基を表わす、] に一般大計II]の化合物 R20x C−CH= CHCOCO2Rz [I[
[][式中R2及びR3はアルキル、アルケニル、アリ
ールまたはアラルキル基を表わす、]とを反応させて化
合物[IV]を得た後、還元し。
の薬学上許容される塩でジエステル誘導体、具体的には 化合物番号1.化合物番号2または化合物番号で表わさ
れる誘導体はC,J、Moody等(J、Chem、S
oc、Chem、Commun、、1983 1372
)の方法で得たエステルを加水分解して得た一般式[I
I]で表わされる化合物 [式中Rはベンジル基を表わす、] に一般大計II]の化合物 R20x C−CH= CHCOCO2Rz [I[
[][式中R2及びR3はアルキル、アルケニル、アリ
ールまたはアラルキル基を表わす、]とを反応させて化
合物[IV]を得た後、還元し。
[IV] R=ベンジル基
[V コ R=H
得られた化合物[’/]を酸化することにより製造でき
る。
る。
酸化
[V] −〉 [Iコ
上記化合物[I1から化合物[V]を得るための還元方
法はアルコール中でパラジウム/炭素を用いて、また、
化合物[V]から一般式[I]の化合物を得るための酸
化方法は不活性有機溶媒(塩化メチレン、クロロホルム
など)中で酸化剤としてベンゾイルt−ブチルニトロキ
シドを用いてl!和な条件下で行えば良い。
法はアルコール中でパラジウム/炭素を用いて、また、
化合物[V]から一般式[I]の化合物を得るための酸
化方法は不活性有機溶媒(塩化メチレン、クロロホルム
など)中で酸化剤としてベンゾイルt−ブチルニトロキ
シドを用いてl!和な条件下で行えば良い。
(B)トリエステル誘導体
また、上記−数式[I]で表わされるトリエスチル誘導
体、具体的には 化合物番号4または化合物番号5 で表わされる新規ピロロキノリンキノン誘導体またはそ
の薬学上許容される塩は、上記ジエステル誘導体を得る
方法で得られた化合物[I’/]と一般式[VI]で表
わされる化合物 Rt−X [Vlコ[Rs
はアルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキル基
を、Xは臭素、沃素または塩素原子を表わす、] とをジメチルホルムアミド中、アルカリ(炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等)存在下、
エステル化させることにより得られた化合物を上記ジエ
ステル体を得る方法と同様に還元し、次いで酸化すると
、目的とするトリエステル誘導体が得られる。
体、具体的には 化合物番号4または化合物番号5 で表わされる新規ピロロキノリンキノン誘導体またはそ
の薬学上許容される塩は、上記ジエステル誘導体を得る
方法で得られた化合物[I’/]と一般式[VI]で表
わされる化合物 Rt−X [Vlコ[Rs
はアルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキル基
を、Xは臭素、沃素または塩素原子を表わす、] とをジメチルホルムアミド中、アルカリ(炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム等)存在下、
エステル化させることにより得られた化合物を上記ジエ
ステル体を得る方法と同様に還元し、次いで酸化すると
、目的とするトリエステル誘導体が得られる。
またこれらトリエステル誘導体はカルボキシル基を有す
る化合物(例えば化合物番号1,2゜3で示される)の
カルボキシル基を活性化試薬(例えばオキサリルクロリ
ド)を用いて通常の方法で活性化させたのち、アルコー
ル類と塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下縮合さ
せる方法でも得ることができる。この方法は不飽和基を
有する置換基を化合物に導入する場合、例えば化合物番
号6で示される化合物の製造に特に有用である。
る化合物(例えば化合物番号1,2゜3で示される)の
カルボキシル基を活性化試薬(例えばオキサリルクロリ
ド)を用いて通常の方法で活性化させたのち、アルコー
ル類と塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下縮合さ
せる方法でも得ることができる。この方法は不飽和基を
有する置換基を化合物に導入する場合、例えば化合物番
号6で示される化合物の製造に特に有用である。
(C)モノエステル誘導体
上記−数式[Nで表わされるモノエステル誘導体、具体
的には 化合物番号7または化合物番号8 で表わされる新規ピロロキノリンキノン誘導体またはそ
の薬学上許容される塩は、上記ピロロキノリンキノンの
トリエステル誘導体を練和な条件下で加水分解すること
により製造できる。
的には 化合物番号7または化合物番号8 で表わされる新規ピロロキノリンキノン誘導体またはそ
の薬学上許容される塩は、上記ピロロキノリンキノンの
トリエステル誘導体を練和な条件下で加水分解すること
により製造できる。
必要ならば予めトリエステル誘導体のキノン部分のカル
ボニル基に保護基を導入し、得られた化合物をカラムク
ロマトグラフィー等で精製後。
ボニル基に保護基を導入し、得られた化合物をカラムク
ロマトグラフィー等で精製後。
加水分解し、酸を加えて保護基を除去すればよい、キノ
ン部への保護基の導入は通常の方法により、メタノール
中でオルトぎ酸メチル及び触媒量の酸の存在下で加熱還
流することにより得られる。
ン部への保護基の導入は通常の方法により、メタノール
中でオルトぎ酸メチル及び触媒量の酸の存在下で加熱還
流することにより得られる。
本発明のいづれの目的化合物も再結晶、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーなどの一般的な方法で精製する事
ができ、精製は各工程ごとに、または反応終了時に行な
ってもよい。
ムクロマトグラフィーなどの一般的な方法で精製する事
ができ、精製は各工程ごとに、または反応終了時に行な
ってもよい。
また、これら新規ピロロキノリンキノン誘導体の薬学上
許容される塩、例えばナトリウム塩などは水溶液中で必
要量の炭酸水素ナトリウムなどと処理することにより得
られる。以下同様にしてカリウム、カルシウム、マグネ
シウムなどの金属塩、または有機塩基1例えばリジンな
どのアミノ酸類との塩を得ることができる。上記新規ピ
ロロキノリンキノン誘導体の製造方法の詳細は実施例に
記載する。
許容される塩、例えばナトリウム塩などは水溶液中で必
要量の炭酸水素ナトリウムなどと処理することにより得
られる。以下同様にしてカリウム、カルシウム、マグネ
シウムなどの金属塩、または有機塩基1例えばリジンな
どのアミノ酸類との塩を得ることができる。上記新規ピ
ロロキノリンキノン誘導体の製造方法の詳細は実施例に
記載する。
本発明の新規ピロロキノリンキノン誘導体またはその薬
学上許容される塩の有用性は試験例で具体的に説明する
記憶障害改善作用等により明らかである。記憶障害改善
作用と治療効果などは、実験動物としてマウスを用いた
薬理実験、例えば記憶に関係する蛋白の合成阻害剤であ
るシクロヘキシミドなどを用いる誘発性記憶障害などに
より確認することができる。さらに詳細には受動的回避
反応、即ち、ステップ−スルー型1試行性受動的回避行
動を指標とする実験動物を用いた薬理実験により確認す
ることができる。
学上許容される塩の有用性は試験例で具体的に説明する
記憶障害改善作用等により明らかである。記憶障害改善
作用と治療効果などは、実験動物としてマウスを用いた
薬理実験、例えば記憶に関係する蛋白の合成阻害剤であ
るシクロヘキシミドなどを用いる誘発性記憶障害などに
より確認することができる。さらに詳細には受動的回避
反応、即ち、ステップ−スルー型1試行性受動的回避行
動を指標とする実験動物を用いた薬理実験により確認す
ることができる。
試験方法
ここで用いる受動的回避反応測定装置(室町機械製)は
、明室と床のグリッドを介して四肢への電気ショックを
加えることができる暗室の2区両からなり、両室の境界
には動物が自由に移動できる出入口がある。実験の方法
は動物を明室に入れ、暗室に入った直後に四肢への電気
ショックを与えた(獲得試行)後、一定時間後に再び動
物を明室に入れ、暗室に入るまでの時間(5i、応潜時
)を測定する(保持試行)ものである。
、明室と床のグリッドを介して四肢への電気ショックを
加えることができる暗室の2区両からなり、両室の境界
には動物が自由に移動できる出入口がある。実験の方法
は動物を明室に入れ、暗室に入った直後に四肢への電気
ショックを与えた(獲得試行)後、一定時間後に再び動
物を明室に入れ、暗室に入るまでの時間(5i、応潜時
)を測定する(保持試行)ものである。
試験例1
ddY系雄性マウス(体重27〜32g、6適齢、1群
15匹)を先ず、上記の2区両の箱の明室部分から入っ
たとき受けるようにした四肢への電気ショック(1,0
mA、持続5秒)により暗室部分に入るのを回避するよ
うに条件付けを行う獲得試行の30分前に、シクロヘキ
シミドを120mg/kg皮下投与した。保持試行の3
0分前に4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−
ピロロ[2,3−f]−キノリン−7,9−ジブチルオ
キシカルボニル−2−カルボン酸(化合物番号2)の3
0 m g / k gを2%アラビアゴム溶液中に懸
濁して腹腔内投与した。
15匹)を先ず、上記の2区両の箱の明室部分から入っ
たとき受けるようにした四肢への電気ショック(1,0
mA、持続5秒)により暗室部分に入るのを回避するよ
うに条件付けを行う獲得試行の30分前に、シクロヘキ
シミドを120mg/kg皮下投与した。保持試行の3
0分前に4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−
ピロロ[2,3−f]−キノリン−7,9−ジブチルオ
キシカルボニル−2−カルボン酸(化合物番号2)の3
0 m g / k gを2%アラビアゴム溶液中に懸
濁して腹腔内投与した。
四肢への電気ショックは1.0mA、5秒とし、四肢へ
の電気ショックの記憶を24時間後に該マウスを2区両
の箱に入れ替え、保持試行、即ち、暗室部に再入場する
のに要する時間を測定する事により試験した。対照群は
シクロへキシミド処理後、試験化合物(化合物番号2)
のかわりに2%アラビアゴム−生理食塩水溶液のみを腹
腔内投与した群とし、さらにこれらの群とは別にシクロ
へキシミド及び試験化合物(化合物番号2)を投与せず
、2%アラビアゴム−生理食塩水溶液のみを腹腔内投与
したマウスを無処置群とした。
の電気ショックの記憶を24時間後に該マウスを2区両
の箱に入れ替え、保持試行、即ち、暗室部に再入場する
のに要する時間を測定する事により試験した。対照群は
シクロへキシミド処理後、試験化合物(化合物番号2)
のかわりに2%アラビアゴム−生理食塩水溶液のみを腹
腔内投与した群とし、さらにこれらの群とは別にシクロ
へキシミド及び試験化合物(化合物番号2)を投与せず
、2%アラビアゴム−生理食塩水溶液のみを腹腔内投与
したマウスを無処置群とした。
結果を180秒以上の反応潜時を有する動物の百分率と
して示すと対照群は36%に対して試験化合物(化合物
番号2)の投与群は80%であった。検定はカイ2乗試
験にて行った(P<0.05)。
して示すと対照群は36%に対して試験化合物(化合物
番号2)の投与群は80%であった。検定はカイ2乗試
験にて行った(P<0.05)。
試験例2
試験例1と同様の方法で4,5−ジヒドロ−4,5−ジ
オキソ−IH−ピロロ[2,3−fコーキノリン−7,
9−ジデシルオキシカルボニル−2−カルボン酸(化合
物番号3)を30mg/Kg投与して検討した。
オキソ−IH−ピロロ[2,3−fコーキノリン−7,
9−ジデシルオキシカルボニル−2−カルボン酸(化合
物番号3)を30mg/Kg投与して検討した。
結果は180秒以上の反応潜時を有する動物の百分率と
して表わすと対照群36%に対して4.5−ジヒドロ−
4,5−ジオキソ−IH−ピロロ[2,3−f]−キノ
リン−7,9−ジデシルオキシカルボニル−2−カルボ
ン酸(化合物番号3)の投与群では93%であった。(
P〈0.0 1 ) 。
して表わすと対照群36%に対して4.5−ジヒドロ−
4,5−ジオキソ−IH−ピロロ[2,3−f]−キノ
リン−7,9−ジデシルオキシカルボニル−2−カルボ
ン酸(化合物番号3)の投与群では93%であった。(
P〈0.0 1 ) 。
以上の各試験化合物に関する結果をまとめて表1に示す
。
。
以下余白
表1.シクロへキシミドにより誘発された記憶障害にお
ける保持試行で180秒を越す反応潜時を有す為動物の
百分率 1 )PQQのトリメチルエステル。
ける保持試行で180秒を越す反応潜時を有す為動物の
百分率 1 )PQQのトリメチルエステル。
* P<0.05:対照群と比較。
本IP<0.01:対照群と比較。
試験例3
試験例1と同様の方法で4,5−ジヒドロ−4,5−ジ
オキソ−IH−ピロロ[2,3−fコーキノリン−2−
ブチルオキシカルボニル−7,9−ジカルボン酸(化合
物番号7)を用いた。
オキソ−IH−ピロロ[2,3−fコーキノリン−2−
ブチルオキシカルボニル−7,9−ジカルボン酸(化合
物番号7)を用いた。
結果を60秒以上の反応潜時を有する動物の百分率とし
て示すと対照群は53%に対して試験化合物(化合物番
号7)投与群は100%であった。検定はカイ2乗試験
にて行った(p<0.01 ) 。
て示すと対照群は53%に対して試験化合物(化合物番
号7)投与群は100%であった。検定はカイ2乗試験
にて行った(p<0.01 ) 。
試験例4
試験例3と同様に4.ら−ジヒドロー4,5−ジオキソ
−IH−ピロロ[2,3−f]−キノリン−2−デシル
オキシカルボニル−7,9−ジカルボン酸(化合物番号
8)を30 m g / K g与して検討した。v4
巣は60秒以上の反応潜時を有する動物の百分率として
表わすと対照群53%に対して試験化合物(化合物番号
8)の投与群では87%であった。
−IH−ピロロ[2,3−f]−キノリン−2−デシル
オキシカルボニル−7,9−ジカルボン酸(化合物番号
8)を30 m g / K g与して検討した。v4
巣は60秒以上の反応潜時を有する動物の百分率として
表わすと対照群53%に対して試験化合物(化合物番号
8)の投与群では87%であった。
(P<0.1)。
以上の各試験化合物に関する結果をまとめて表2に示す
。
。
表2 シクロへキシミドにより誘発された記憶障害にお
ける保持試行で60秒を越す反応潜時を有する動物の百
分率 * P<0.05:対照群と比較。
ける保持試行で60秒を越す反応潜時を有する動物の百
分率 * P<0.05:対照群と比較。
$1 P<0.01:対照群と比較。
***P<0.1 :対照群と比較。
上記第1表と第2表の結果からddY系雄性マウスの四
肢への電気ショックの記憶がシクロへキシミド投与によ
り誘発された記憶機能障害により損なわれていることが
わかる。しかし。
肢への電気ショックの記憶がシクロへキシミド投与によ
り誘発された記憶機能障害により損なわれていることが
わかる。しかし。
各試験化金物の投与は長時間の反応潜時を有する動物の
百分率を著しく増加させた。この数値が高いほど記憶障
害からの回復が良好であることを表わしている。
百分率を著しく増加させた。この数値が高いほど記憶障
害からの回復が良好であることを表わしている。
上記の結果はこれらの化合物が脳の老化及びアルツハイ
マー盟老人性痴呆及び脳直管性痴呆も含めた記憶機能障
害及び認識低下に関係した脳疾患の治療に使用し得るこ
とを示している。
マー盟老人性痴呆及び脳直管性痴呆も含めた記憶機能障
害及び認識低下に関係した脳疾患の治療に使用し得るこ
とを示している。
実施PA1
4.5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピロロ[
2,3−f]−キノリン−7,9−ジデシルオキシカル
ボニル−2−カルボン酸(化合物番号3)の製造方法 シー、ジェー、ムーディ(C,J、Moody)等(J
、Chem、Soc、Chem、Commun、、19
83 1372)の方法で得られたエステル化合物を加
水分解して得た6−アミノ−4−ベンジルオキシインド
ール−2−カルボン酸・トリエチルアミン塩(II)2
.55g(6,65ミリモル)とジデシル2−オキソグ
ルタコネー)2.40g (8,48ミリモル)との塩
化メチレン(60ml)溶液を室温で2時間攪拌する。
2,3−f]−キノリン−7,9−ジデシルオキシカル
ボニル−2−カルボン酸(化合物番号3)の製造方法 シー、ジェー、ムーディ(C,J、Moody)等(J
、Chem、Soc、Chem、Commun、、19
83 1372)の方法で得られたエステル化合物を加
水分解して得た6−アミノ−4−ベンジルオキシインド
ール−2−カルボン酸・トリエチルアミン塩(II)2
.55g(6,65ミリモル)とジデシル2−オキソグ
ルタコネー)2.40g (8,48ミリモル)との塩
化メチレン(60ml)溶液を室温で2時間攪拌する。
p−トルエンスルホン酸・−水和物1.5g(7,89
ミリモル)を加えさらに室温で15時間攪拌する。溶媒
留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロ
ホルム)にて精製し、2.3g (50%)の4−ベン
ジルオキシ−IH−ピロロ[2,3−fコーキノリンー
7,9−ジデシルオキシカルボニル−2−カルボン酸を
得た。
ミリモル)を加えさらに室温で15時間攪拌する。溶媒
留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロ
ホルム)にて精製し、2.3g (50%)の4−ベン
ジルオキシ−IH−ピロロ[2,3−fコーキノリンー
7,9−ジデシルオキシカルボニル−2−カルボン酸を
得た。
このカルボンWR1,2g (1,75ミリモル)とパ
ラジウム/炭素0.8gとのメタノール(100ml)
懸濁液を水素気流下、室温で24時間攪拌する。溶媒を
留去し、残分にジメチルホルムアミドを加え加温して溶
解し、セライトを通して不溶物をろ去する。減圧上溶媒
を留去し。
ラジウム/炭素0.8gとのメタノール(100ml)
懸濁液を水素気流下、室温で24時間攪拌する。溶媒を
留去し、残分にジメチルホルムアミドを加え加温して溶
解し、セライトを通して不溶物をろ去する。減圧上溶媒
を留去し。
4−ヒドロオキシ−IH−ピロロ[2,3−fコーキノ
リン−7,9−ジデシルオキシカルボニル−2−カルボ
ン酸0.67g(64%)を得た。
リン−7,9−ジデシルオキシカルボニル−2−カルボ
ン酸0.67g(64%)を得た。
4−ヒドロオキシ−IH−ピロロ[2,3−fコーキノ
リン−7,9−ジデシルオキシ力ルポニル−2−カルボ
ンMO,67g(1,13ミ1ノモル)とベンゾイルt
−ブチルニトロオキシド0.7Qg(3,ロアミリモル
)の塩化メチレン−メタノール(9:1)(60ml)
溶液を室温で16時間攪拌する。溶媒を留去後、残分を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:
メタノール=9:1)で精製した。目的化合物を含む溶
液を減圧上濃縮し、残分にメタノールを加えて沈澱させ
た後ろ取し、4.5ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH
−ピロロ−[2,3−f]−キノリン−7,9−ジデシ
ルオキシカルボニル− g(51%)を得た。
リン−7,9−ジデシルオキシ力ルポニル−2−カルボ
ンMO,67g(1,13ミ1ノモル)とベンゾイルt
−ブチルニトロオキシド0.7Qg(3,ロアミリモル
)の塩化メチレン−メタノール(9:1)(60ml)
溶液を室温で16時間攪拌する。溶媒を留去後、残分を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:
メタノール=9:1)で精製した。目的化合物を含む溶
液を減圧上濃縮し、残分にメタノールを加えて沈澱させ
た後ろ取し、4.5ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH
−ピロロ−[2,3−f]−キノリン−7,9−ジデシ
ルオキシカルボニル− g(51%)を得た。
NMR (CDC I,−CD,00,TMS)δ:8
、59 (IH,s)、7.29 (IH.s)。
、59 (IH,s)、7.29 (IH.s)。
4、56 (2H,t)、4.47 (2H,t)、1
.2〜1.9 (32H,m)、0.86 (6H,t
)元素分析値( C )48 46N 20 sとして
)計算値C,6 6.8 6 :H,7.5 9 :N
,4.5 9実測(ic’.6 6.8 4 :H,7
.6 0 :N,4.5 6実施例2 実施例1に記載した方法と同様にしてつぎの化金物を製
造した、 *4.5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピロロ
[2.3−f]−キノリン−7、9−ジメチルオキシカ
ルボニル−2−カルボン酸(化合物番号1) N M R ( D M S O d 6、TMS)
δ:12、38 (IH,brs) 8、59 (IH.s)、7.22 (IH,s)。
.2〜1.9 (32H,m)、0.86 (6H,t
)元素分析値( C )48 46N 20 sとして
)計算値C,6 6.8 6 :H,7.5 9 :N
,4.5 9実測(ic’.6 6.8 4 :H,7
.6 0 :N,4.5 6実施例2 実施例1に記載した方法と同様にしてつぎの化金物を製
造した、 *4.5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピロロ
[2.3−f]−キノリン−7、9−ジメチルオキシカ
ルボニル−2−カルボン酸(化合物番号1) N M R ( D M S O d 6、TMS)
δ:12、38 (IH,brs) 8、59 (IH.s)、7.22 (IH,s)。
4、05 (3H,s)、3.97 (3H,s)。
元素分析値( C lsH ION 20 gとして)
計算値C,5 3.6 4 ;H,2.8 1 ;N,
7.8 2実測値C,5 3.6 1 :H,2.8
2 ;N,7.7 9*4,5−ジヒドロ−4,5−ジ
オキソ−IH−ピロロ[2.3−f]−キノリン−7、
9−ジブチルオキシカルボニル−2−カルボン酸(化合
物番号2)NMR (CDsOD,TMS)δ:8、5
9 (IH,s)、7.24 (IH,s)。
計算値C,5 3.6 4 ;H,2.8 1 ;N,
7.8 2実測値C,5 3.6 1 :H,2.8
2 ;N,7.7 9*4,5−ジヒドロ−4,5−ジ
オキソ−IH−ピロロ[2.3−f]−キノリン−7、
9−ジブチルオキシカルボニル−2−カルボン酸(化合
物番号2)NMR (CDsOD,TMS)δ:8、5
9 (IH,s)、7.24 (IH,s)。
4、53 (2H,t)、4.48 (2H,t (J
=6、4Hz ))、1.3 〜2.0 (8H,m
)、1.04(6H,七(J=6.68Z )。
=6、4Hz ))、1.3 〜2.0 (8H,m
)、1.04(6H,七(J=6.68Z )。
元素分析値( C 22H 22N 20 11として
)計算値C,59.72:H,5.01:N,6.33
実測値C.59−70:H,5.00:N,、6.32
実施例3 4、5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピロロ[
2.3−f]−キノリン−2−ブチルオキシカルボニル
−7、9−ジカルボン酸ジメチル(化合物番号4)の製
造方法 実施例1記載の方法で得られた4−ベンジルオキシ−I
H−ピロロ[2.3−fコーキノリンー7,9−ジメチ
ルオキシカルボニル−2−カルボン*0.95g (2
.18ミリモル)と炭酸水素ナトリウム1.0g (1
1.9ミリモル)のジメチルホルムアミド(20m l
)懸濁液に沃化ブチル0.5g(2.72ミリモル)
を加え40℃で13時間攪拌する.減圧下溶媒を留去し
残分にクロロホルムを加え抽出する.減圧下溶媒を留去
し残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロ
ホルム:メタノール=99:l)で分離精製した,溶媒
を留去し、4−ベンジルオキシ−IH−ピロロ[2.3
−f]−キノリン−2−ブチルオキシカルボニル−7、
9−ジカルボン酸ジメチル1.06g (99.2%)
を得る。
)計算値C,59.72:H,5.01:N,6.33
実測値C.59−70:H,5.00:N,、6.32
実施例3 4、5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピロロ[
2.3−f]−キノリン−2−ブチルオキシカルボニル
−7、9−ジカルボン酸ジメチル(化合物番号4)の製
造方法 実施例1記載の方法で得られた4−ベンジルオキシ−I
H−ピロロ[2.3−fコーキノリンー7,9−ジメチ
ルオキシカルボニル−2−カルボン*0.95g (2
.18ミリモル)と炭酸水素ナトリウム1.0g (1
1.9ミリモル)のジメチルホルムアミド(20m l
)懸濁液に沃化ブチル0.5g(2.72ミリモル)
を加え40℃で13時間攪拌する.減圧下溶媒を留去し
残分にクロロホルムを加え抽出する.減圧下溶媒を留去
し残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロ
ホルム:メタノール=99:l)で分離精製した,溶媒
を留去し、4−ベンジルオキシ−IH−ピロロ[2.3
−f]−キノリン−2−ブチルオキシカルボニル−7、
9−ジカルボン酸ジメチル1.06g (99.2%)
を得る。
このジメチルエステル1.OOg (2.04ミリモル
)とパラジウム/炭素0.4gのメタノール(50ml
)の懸濁液を水素気流下,室温で24時間攪拌する.溶
媒を留去し、残分にジメチルホルムアミドを加え加温し
て溶解し、セライトを通して不溶物をろ去後,減圧下溶
媒を留去し,4−ヒドロキシ−IH−ピロロ[2.3−
f]−キノリン−2−ブチルオキシカルボニル−7、9
−ジカルボン酸ジメチル0.75g(92%)を得る.
このエステル0.74g (1.85ミリモル)をメタ
ノール−塩化メチレンに溶解させ、ベンゾイルt−ブチ
ルニトロキシド0.74g(3、85ミリモル)を加え
室温で攪拌する,溶媒を留去後.残分をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9
:1)で分離精製した。減圧上濃縮し、残分にメタノー
ルを加えて沈澱させ、ろ取することにより、4.5−ジ
ヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピロロ[2,3−f
]−キノリン−2−ブチルオキシカルボニル−7,9−
ジカルボン酸ジメチル(化合物番号4)0.52g (
68%)を得た。
)とパラジウム/炭素0.4gのメタノール(50ml
)の懸濁液を水素気流下,室温で24時間攪拌する.溶
媒を留去し、残分にジメチルホルムアミドを加え加温し
て溶解し、セライトを通して不溶物をろ去後,減圧下溶
媒を留去し,4−ヒドロキシ−IH−ピロロ[2.3−
f]−キノリン−2−ブチルオキシカルボニル−7、9
−ジカルボン酸ジメチル0.75g(92%)を得る.
このエステル0.74g (1.85ミリモル)をメタ
ノール−塩化メチレンに溶解させ、ベンゾイルt−ブチ
ルニトロキシド0.74g(3、85ミリモル)を加え
室温で攪拌する,溶媒を留去後.残分をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9
:1)で分離精製した。減圧上濃縮し、残分にメタノー
ルを加えて沈澱させ、ろ取することにより、4.5−ジ
ヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピロロ[2,3−f
]−キノリン−2−ブチルオキシカルボニル−7,9−
ジカルボン酸ジメチル(化合物番号4)0.52g (
68%)を得た。
N M R(CD C13、T M S )δ:8.8
6 (IH,s)。
6 (IH,s)。
7.46 (LH,d (J=2.2Hz))。
4.37 (2H,t (J=6.2Hz))。
4.17 (38,s)、4.07 (3H,s)。
1.3〜1.9 (4H,m)。
0.99 (3H,t (J=6.4Hz))。
元素分析値(C2゜8111N20Iとして)計算値C
,57,97、H,4,38、N、6.76実測値C,
57,94、H,4,44:N、6.70実施例4 実施例3に記載した方法と同様にしてつぎの化合物を製
造した。
,57,97、H,4,38、N、6.76実測値C,
57,94、H,4,44:N、6.70実施例4 実施例3に記載した方法と同様にしてつぎの化合物を製
造した。
*4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピロロ
[2,3−f]−キノリン−2−デシルオキシカルボニ
ル−7,9−ジカルボン酸ジメチル(化合物番号5) NMR(CDCl s、TMS)δ: 8.87 (IH,s)。
[2,3−f]−キノリン−2−デシルオキシカルボニ
ル−7,9−ジカルボン酸ジメチル(化合物番号5) NMR(CDCl s、TMS)δ: 8.87 (IH,s)。
7.47 (IH,brs)。
4.36 (2H,t (J=6.3Hz))。
4.17 (3H,s ) 、4.07 (3H,s
) 。
) 。
2.0〜1.2 (168,m)。
0.88 (3H,t)。
元素分析値(C26Hz。N20.として)計算値C,
62,64;H,6,07:N、5.62実測値C,6
2,61;H,6,17:N、5.58実施例5 4.5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピロロ[
2,3−fコーキノリン−2−(シス−9−オクタデセ
ニルオキシカルボニル)−7,9−ジカルボン酸ジメチ
ル(化合物番号6)の製造方法 4.5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピロロ[
2,3−fコーキノリン−7,9−ジメチルオキシカル
ボニル−2−カルボンa(化合物番号1)0.50g
(1,40ミリモル)と触媒Iのジメチルホルムアミド
をテトラヒドロフランと塩化メチレンとの混合溶媒(1
:1)60mlに溶解させ、オキサリルクロリド0.2
1g(1,65ミリモル)を水冷下で加え、1時間撹拌
した。さらに室温で1時間撹拌後、溶媒を留去し、残分
に氷冷下、シス−9−オフダブセン−1−オール(オレ
イルアルコール)0.75g (2,80ミリモル)と
トリエチルアミン0゜43g (4,30ミリモル)と
の塩化メチレン(20ml)溶液を加え、30分撹拌す
ゐ、この反応液に2%塩酸水とクロロホルムを加えて抽
出し、有機層を水洗後、乾燥する。減圧上溶媒を留去し
、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘ
キサン:クロロホルム=3:2)で分離精製し、4.5
−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピロロ[2,3
−fコーキノリン−2−(シス−9−オクタデセニルオ
キシカルボニル)−7,9−ジカルボン酸ジメチル(化
合物番号6)0.30g (35%)を得た。
62,64;H,6,07:N、5.62実測値C,6
2,61;H,6,17:N、5.58実施例5 4.5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピロロ[
2,3−fコーキノリン−2−(シス−9−オクタデセ
ニルオキシカルボニル)−7,9−ジカルボン酸ジメチ
ル(化合物番号6)の製造方法 4.5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピロロ[
2,3−fコーキノリン−7,9−ジメチルオキシカル
ボニル−2−カルボンa(化合物番号1)0.50g
(1,40ミリモル)と触媒Iのジメチルホルムアミド
をテトラヒドロフランと塩化メチレンとの混合溶媒(1
:1)60mlに溶解させ、オキサリルクロリド0.2
1g(1,65ミリモル)を水冷下で加え、1時間撹拌
した。さらに室温で1時間撹拌後、溶媒を留去し、残分
に氷冷下、シス−9−オフダブセン−1−オール(オレ
イルアルコール)0.75g (2,80ミリモル)と
トリエチルアミン0゜43g (4,30ミリモル)と
の塩化メチレン(20ml)溶液を加え、30分撹拌す
ゐ、この反応液に2%塩酸水とクロロホルムを加えて抽
出し、有機層を水洗後、乾燥する。減圧上溶媒を留去し
、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘ
キサン:クロロホルム=3:2)で分離精製し、4.5
−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピロロ[2,3
−fコーキノリン−2−(シス−9−オクタデセニルオ
キシカルボニル)−7,9−ジカルボン酸ジメチル(化
合物番号6)0.30g (35%)を得た。
NMR(CDC13,TMS)δ:
8.87 (IH,s)。
7.46 (IH,d (J=2.19Hz))。
5.36 (,2H,t (J=4.39Hz))。
4.36 (2H,t (J=6.4Hz))。
4.17 (3H,s ) 、4.07 (3H,s
) 。
) 。
1.1〜2.15.(30H,m)。
0.87 (3H,bt (J=5.0Hz))。
元素分析値(C□H44N2011として)計算値C,
67,08:H,7,29;N、4.60実測値C,6
7,16;H,7,30:N、4.58実施例6 4.5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピロロ[
2,3−f]−キノリン−2−デシルオキシカルボニル
−7,9−ジカルボン酸(化合物番号8)の製造方法 実施例4記載の方法で得られる4、5−ジヒドロ−4,
5−ジオキソ−IH−ピロロ[2,3−f]−キノリン
−2−デシルオキシカルボニル−7,9−ジカルボン酸
ジメチル(化合物番号5)270mg (0,54ミリ
モル)とオルトぎ酸メチル0.56mg (5,28ミ
リモル)とカンファースルホン酸とのメタノール溶液を
8時間加熱還流する。溶媒を減圧下留去後、クロロホル
ムで抽出し、有機層を5%&[水素ナトリウム溶液、水
で洗浄後、減圧上溶媒を留去する。1A分をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、
減圧上溶媒を留去する。
67,08:H,7,29;N、4.60実測値C,6
7,16;H,7,30:N、4.58実施例6 4.5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−IH−ピロロ[
2,3−f]−キノリン−2−デシルオキシカルボニル
−7,9−ジカルボン酸(化合物番号8)の製造方法 実施例4記載の方法で得られる4、5−ジヒドロ−4,
5−ジオキソ−IH−ピロロ[2,3−f]−キノリン
−2−デシルオキシカルボニル−7,9−ジカルボン酸
ジメチル(化合物番号5)270mg (0,54ミリ
モル)とオルトぎ酸メチル0.56mg (5,28ミ
リモル)とカンファースルホン酸とのメタノール溶液を
8時間加熱還流する。溶媒を減圧下留去後、クロロホル
ムで抽出し、有機層を5%&[水素ナトリウム溶液、水
で洗浄後、減圧上溶媒を留去する。1A分をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(クロロホルム)で精製し、
減圧上溶媒を留去する。
残分に0.1M#、Hカリウム溶液15m1とテトラヒ
ドロフラン15mKを加え30℃で6時間攪拌する。溶
媒を減圧上留去し、濃塩酸でpH2−3とし、析出した
沈澱物をろ取、乾燥し、4.5−ジヒドロ−4,5−ジ
オキソ−IH−ピロロ[2,3−f]−キノリン−2−
デシルオキシカルボニル−7,9−ジカルボン酸(化合
物番号8)148mg (60%)を得た。
ドロフラン15mKを加え30℃で6時間攪拌する。溶
媒を減圧上留去し、濃塩酸でpH2−3とし、析出した
沈澱物をろ取、乾燥し、4.5−ジヒドロ−4,5−ジ
オキソ−IH−ピロロ[2,3−f]−キノリン−2−
デシルオキシカルボニル−7,9−ジカルボン酸(化合
物番号8)148mg (60%)を得た。
N M R(D M S O−d b 、 T M S
)δ:8.62’(IH,s)。
)δ:8.62’(IH,s)。
7.23 (IH,d (J=2.4Hz)。
4.28 (2H,t (J=6.4Hz))。
1.1〜1.9 (16H,m)。
0.84 (38,t)。
元素分析値(C2aH26N 2o *として)計算値
C,61,27:H,5,57:N、5.95実測値C
,61,24:H,5,62:N、5.95実方fl
例 7 実施例6と同様にして次の化合物を製造した。
C,61,27:H,5,57:N、5.95実測値C
,61,24:H,5,62:N、5.95実方fl
例 7 実施例6と同様にして次の化合物を製造した。
本4,5−ジヒドロー4,5−ジオキソ−IH−ピロロ
[2,3−f]−キノリン−2−ブチルオキシカルボニ
ル−7,9−ジカルボン酸(化合物番号7) NMR(DMSO−d6.TMS)δ:8.86 (I
H,s)。
[2,3−f]−キノリン−2−ブチルオキシカルボニ
ル−7,9−ジカルボン酸(化合物番号7) NMR(DMSO−d6.TMS)δ:8.86 (I
H,s)。
7.17 (IH,brs)。
4.28 (2H,t (J=6.2Hz))。
1.3〜1.9 (4H,m)。
0.95 (3H,t (J=6.4Hz))。
元素分析値(C1s814N 20 mとして)計算値
C,55,96:H,3,65;N、7.25実測値C
,55,93、H,3,70:N、7.21[発明の効
果コ 本発明の脳疾患用剤は極めて優れた記憶障害及び認識低
下の改善作用を示し、脳疾患の予防及び治療に用いるこ
とができる。
C,55,96:H,3,65;N、7.25実測値C
,55,93、H,3,70:N、7.21[発明の効
果コ 本発明の脳疾患用剤は極めて優れた記憶障害及び認識低
下の改善作用を示し、脳疾患の予防及び治療に用いるこ
とができる。
特許出願人 富士化学工業株式会社
Claims (4)
- (1)式[ I ] ▲数式、化学式、表等があります▼[ I ] [式中R_1、R_2、R_3及びR_4は水素原子、
アルキル、アルケニル、アリールまたはアラルキル基を
表わす。] で表わされるピロロキノリンキノン誘導体またはその薬
学上許容される塩。 - (2)式[ I ]で表される化合物が 4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−1H−ピロロ[
2,3−f]−キノリン−7,9−ジメチルオキシカル
ボニル−2−カルボン酸、 4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−1H−ピロロ[
2,3−f]−キノリン−7,9−ジブチルオキシカル
ボニル−2−カルボン酸、 4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−1H−ピロロ[
2,3−f]−キノリン−7,9−ジデシルオキシカル
ボニル−2−カルボン酸、 4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−1H−ピロロ[
2,3−f]−キノリン−2−ブチルオキシカルボニル
−7,9−ジカルボン酸ジメチル、 4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−1H−ピロロ[
2,3−f]−キノリン−2−デシルオキシカルボニル
−7,9−ジカルボン酸ジメチル、 4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−1H−ピロロ[
2,3−f]−キノリン−2−(シス−9−オクタデセ
ニルオキシカルボニル)−7,9−ジカルボン酸ジメチ
ル、 4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−1H−ピロロ[
2,3−f]キノリン−2−ブチルオキシカルボニル−
7,9−ジカルボン酸、 4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−1H−ピロロ[
2,3−f]キノリン−2−デシルオキシカルボニル−
7,9−ジカルボン酸 のいずれかである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - (3)式[ I ] ▲数式、化学式、表等があります▼[ I ] [式中R_1、R_2、R_3及びR_4は水素原子、
アルキル、アルケニル、アリール、またはアラルキル基
を表わす。] で表わされるピロロキノリンキノン誘導体またはその薬
学上許容される塩を有効成分とする記憶障害及び認識低
下の治療薬剤。 - (4)記憶障害及び認識低下が脳の老化、アルツハイマ
ー型老人性痴呆及び脳血管性疾患に関係する特許請求の
範囲第3項記載の治療薬剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8261289A JPH02262581A (ja) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | ピロロキノリンキノン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP8261289A JPH02262581A (ja) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | ピロロキノリンキノン誘導体 |
Publications (1)
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JPH02262581A true JPH02262581A (ja) | 1990-10-25 |
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Family Applications (1)
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JP8261289A Pending JPH02262581A (ja) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | ピロロキノリンキノン誘導体 |
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JP (1) | JPH02262581A (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5589481A (en) * | 1992-02-07 | 1996-12-31 | Mitsubishi Gas Chemical Company | Nerve growth factor production accelerators and compositions for preventing or treating neuronal degeneration |
JP2007230912A (ja) * | 2006-03-01 | 2007-09-13 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | 神経再生促進剤、および該促進剤を含む機能性食品 |
JP2007269769A (ja) * | 2006-03-10 | 2007-10-18 | Ultizyme International Ltd | 神経変性疾患関連蛋白質凝集線維化抑制剤 |
WO2007116458A1 (ja) * | 2006-03-30 | 2007-10-18 | Tohru Hasegawa | 神経変性疾患治療薬 |
WO2007119588A1 (ja) * | 2006-04-10 | 2007-10-25 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | 脳機能改善剤及び該改善剤を含有する機能性食品 |
-
1989
- 1989-03-31 JP JP8261289A patent/JPH02262581A/ja active Pending
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5589481A (en) * | 1992-02-07 | 1996-12-31 | Mitsubishi Gas Chemical Company | Nerve growth factor production accelerators and compositions for preventing or treating neuronal degeneration |
JP2007230912A (ja) * | 2006-03-01 | 2007-09-13 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | 神経再生促進剤、および該促進剤を含む機能性食品 |
JP2007269769A (ja) * | 2006-03-10 | 2007-10-18 | Ultizyme International Ltd | 神経変性疾患関連蛋白質凝集線維化抑制剤 |
WO2007116458A1 (ja) * | 2006-03-30 | 2007-10-18 | Tohru Hasegawa | 神経変性疾患治療薬 |
WO2007119588A1 (ja) * | 2006-04-10 | 2007-10-25 | Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. | 脳機能改善剤及び該改善剤を含有する機能性食品 |
JPWO2007119588A1 (ja) * | 2006-04-10 | 2009-08-27 | 三菱瓦斯化学株式会社 | 脳機能改善剤及び該改善剤を含有する機能性食品 |
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