JPWO2007119588A1

JPWO2007119588A1 - 脳機能改善剤及び該改善剤を含有する機能性食品

Info

Publication number: JPWO2007119588A1
Application number: JP2007534943A
Authority: JP
Inventors: 和俊吉川; 中野　昌彦; 昌彦中野; 四郎浦野
Original assignee: Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
Current assignee: Mitsubishi Gas Chemical Co Inc
Priority date: 2006-04-10
Filing date: 2007-03-29
Publication date: 2009-08-27
Also published as: WO2007119588A1; EP2011498A4; CN101443010A; US20090192312A1; CA2649315A1; EP2011498A1

Abstract

学習・記憶能力の改善効果を有する脳機能改善剤及び該機能改善剤を含有する機能性食品を提供する。ピロロキノリンキノン類又はその塩、或いはコエンザイムＱ１０を併せて含む製剤、及び該製剤を含有する機能性食品を用いることによって、各種原因によって起こる脳機能障害による学習・記憶能力の低下を改善させることができる。

Description

本発明は、少なくとも、一般式（１）で示されるピロロキノリンキノン類又はその塩を有効成分として含むことを特徴とする、脳機能改善剤及び該改善剤を含有する機能性食品に関する。また、本発明は、一般式（１）で示されるピロロキノリンキノン類又はその塩と共にコエンザイムＱ１０を有効成分として含む脳機能改善剤及び該改善剤を含有する機能性食品に関する。かかる脳機能改善剤及び機能性食品は、学習・記憶能の低下改善効果を有するので、血管性或いは器質性の障害原因によって引き起こされる脳の機能低下を改善する上で大変有用である。

（但し、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３は同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ベンジル基、プロパギル基又はアルコキシカルボニルアルキル基を示す。）

近年、総人口に占める老人割合が急激に増加しており、それに伴って、加齢に伴う学習、記憶能力の低下や、更には疾病としての痴呆症の増加が問題になっている。痴呆症の原因疾患としては、アルツハイマー病に代表される脳変性疾患、脳梗塞や脳出血等による脳血管障害、脳腫瘍、頭部外傷、感染症、代謝性疾患等が挙げられる。特に、高齢化の進展に伴って患者数が著しく増加しているのはアルツハイマー病である。アルツハイマー病は日本では痴呆患者の約３０％、米国では４０〜６０％を占めると言われ、急激な短期の記銘力・記憶力の低下、人格障害等を引き起こすことを特徴としており、医療費、介護の面から大きな社会問題になっている。
本病では、脳組織の萎縮や脱落などを伴い、神経伝達物質であるアセチルコリンの減少が起こる。また、本病に特徴的なものとして、大脳皮質や海馬に存在する老人斑、神経原繊維変化があり、老人斑の中心に存在するアミロイドβ蛋白質と神経原繊維変化の構成蛋白質であるタウ蛋白質の両面から発病機構の研究が進められている。これらの発病機構を基に、治療薬の開発も進められており、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬等が開発されているが、十分な効果を上げているとは未だ言い難い。即ち、発病後の回復は通常困難であり、対症療法的に進行を遅らせる治療にならざるを得ないのが現状である。
一方、近年、食品成分の機能研究が進み、脳機能に影響を与える成分も見出されており、本病を予防し、かつ進行を抑える機能を食品に求める動きが活発になっている（例えば、特許文献１〜３参照）。これまで、脳の機能を賦活化する食品素材としてドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、イチョウ葉エキス等が知られているが、それらの効果は十分とはいえず、更に有効な食品素材の開発が切望されている。

特開平７−１７８５５号公報特開平７−１４３８６２号公報特許第３１９５５９４号公報

本発明の目的は、血管性又は非血管性の原因によって障害された脳機能の改善効果を有する製剤及びそのような製剤を含有する機能性食品を提供することを目的とする。

本発明者らはピロロキノリンキノン類又はその塩の生理活性に関し研究を重ねた結果、経口的に投与することによって該化合物が実験動物の学習、記憶能を著しく改善する効果を見出し、更には、コエンザイムＱ１０と共に用いることによって相乗効果を示すことを見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、以下の１〜４に示す、ピロロキノリンキノン類又はその塩、及び所望によりコエンザイムＱ１０を含有することを特徴とする、学習・記憶能低下改善等の脳機能改善効果を有する製剤及び機能性食品に関するものであり、具体的には老化及びアルツハイマー病等の痴呆症による学習・記憶能の低下を改善する脳機能改善剤及び該改善剤を含有する機能性食品に関するものである。
１．一般式（１）で示されるピロロキノリンキノン類又はその塩を少なくとも含むことを特徴とする、脳機能改善剤。

（但し、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３は同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ベンジル基、プロパギル基又はアルコキシカルボニルアルキル基を示す。）
２．さらに、コエンザイムＱ１０を含有する、上記１項に記載の脳機能改善剤。
３．学習・記憶能低下改善用の、上記１又は２項に記載の脳機能改善剤
４．上記１から３項の何れか１項に記載の脳機能改善剤を含有する機能性食品。

本発明は、ピロロキノリンキノン類又はその塩、或いはピロロキノリンキノン類又はその塩とコエンザイムＱ１０を有効成分として含む、学習・記憶能低下改善等の脳機能改善効果を有する、脳機能改善剤及び該機能改善剤を含有する機能性食品に関するものであり、具体的には老化及びアルツハイマー病等の痴呆症による学習・記憶能の低下を改善する脳機能改善剤及び該改善剤を含有させた機能性食品に関するものである。

本発明は、ピロロキノリンキノン類又はその塩、或いはピロロキノリンキノン類又はその塩とコエンザイムＱ１０を有効成分として含む脳機能改善剤及び該改善剤を含有する機能性食品に関する。
ピロロキノリンキノンは、１９７９年メタノール資化性菌のメタノール脱水酵素の補酵素として見出され、細菌類以外にも、大豆、ソラ豆、ピーマン、ジャガイモ、パセリ、ホウレンソウ等の食用植物、又は酢、茶、ココア、納豆、豆腐等の加工食品からも検出されている。
ピロロキノリンキノン類又はその塩は、有機化学的合成法（例えば、JACS、第103巻、5599〜5600頁(1981))及び発酵法(例えば、特開平1-218597号公報)などにより製造することが可能である。
ピロロキノリンキノン類又はその塩としては、一般式（１）で示されるピロロキノリン類又はその塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属の塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類の塩を例示することができるが、これらに限定されるものではない。

従来、ピロロキノリンキノン類又はその塩は医薬品を目的として、静注又は腹腔内投与で評価されてきたが、これら経路での投与は実用的ではなく、侵襲的であると共に副作用が出やすいと言う大きな問題があった。このため、副作用を伴うことなく効果を発揮させることができず、有効性の評価も的確になされていなかったが、本発明者らは、意外にも、経口的に摂取させることにより、該化合物は極めて低摂取量で学習・記憶能低下改善等の脳機能改善効果を示し、しかも、その有効摂取量の範囲が極めて広く、高摂取量でも副作用が出現しないことを見出した。これらのことは、ピロロキノリンキノン類又はその塩が、安全な機能性食品素材として使用可能であることを示している。

一般式（１）で示されるピロロキノリンキノン類又はその塩は、単独或いはコエンザイムＱ１０と組み合わせて使用するが、更に他の機能性食品素材と組み合わせても使用できる。組み合わせ可能な機能性食品素材としては、Ｌ−カルニチン、α−リポ酸、ビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＥ等の食品として用いられているビタミン類、アミノ酸類、アスタキサンチン、α−カロテン、β−カロテン等のカロテノイド、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸等のω３脂肪酸、アラキドン酸等のω６脂肪酸等が例示されるが、これらに限定されるものではない。
また、本発明の一般式（１）で示されるピロロキノリンキノン類又はその塩、或いは、これとコエンザイムＱ１０を共に含む脳機能改善剤は、飲食物の形態、即ち、ドリンク、シロップ、各種病院食、栄養補強食、日常食する飲食物の形態でも、錠剤、カプセル剤、顆粒剤の形態でも使用可能である。調製の際使用される添加剤としては、液剤としては水、果糖、ブドウ糖等の糖類、落下生油、大豆油、オリーブ油等の油類、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類を用いることができる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤などの固形剤の賦型剤としては乳糖、ショ糖、マンニット、滑沢剤としてはカオリン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、崩壊剤としてデンプン、アルギン酸ナトリウム、結合剤としてポリビニルアルコール、セルロース、ゼラチン、界面活性剤としては脂肪酸エステル類、可塑剤としてグリセリン等を例示することができるが、これらに限定されるものではない。

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。

実施例１
雄ウィスター系ラット(９週齢)を、ピロロキノリンキノン二ナトリウム塩(PQQ・2Na) 0.02%若しくはコエンザイムＱ１０(CoQ10)0.3%を、両者併せて又は単独に添加した飼料、或いは何れも含まない無添加飼料で飼育し、飼育21日後の12週齢から、各群９匹を用いてモーリス水迷路による学習・記憶能力に関する試験を行った。即ち、円形のプール(直径150cm、深さ45cm)の底を白線で4分割し、そのうちの1分画の中央部に、水中に隠れるように円形のプラットホームを置き、各ラットをプラットホームのない他の分画3ヵ所の異なった位置から遊泳させ、プラットホーム上に止まるまでの時間を測定した。本試験は毎日1試行、計20日間行った。学習率は以下の式により算出した。
学習率(%)＝100−(X回目の到達時間の平均/１回目の到達時間の平均)×100
上記水迷路試験において、回数を重ねる毎にPQQ・2Na添加群、無添加群とも学習率は上昇していくが、PQQ・2Na添加群で統計的に有意に上昇速度が速く、PQQ・2Naが記憶・学習能力を高めることが確認された。結果を図1に示す。

実施例２
雄ウィスター系ラット(９週齢)を用い、PQQ・2Na0.02%若しくはCoQ10 0.3%を、両者併せて又は単独に添加した飼料、或いは何れも含まない無添加飼料で飼育し、飼育21日後の12週齢から、実施例1と同様に各群９匹を用いて、モーリス水迷路を使用した訓練によりプラットホームの位置を記憶させた。なお、プールの底は白線で4分画し、そのうちの1分画の中央部にプラットホームを置いた。プラットホームの位置を記憶したラットを酸化ストレス(100%酸素下に48時間)に曝した。次に、プラットホームを取り除いた水迷路に60秒間遊泳させ、４分画中、プラットホームがあった区画の滞留時間を測定し、以下の式により記憶保持率を算出した。
記憶保持率(%)＝(酸化ストレス曝露後の９日間の平均滞留時間/酸化ストレス曝露直前の平均滞留時間)×100
その結果を図２に示す。記憶保持率の平均値はPQQ・2Na及びCoQ10添加群で最も高く、PQQ・2Na単独添加群がこれに次いだ。また記憶保持率の平均値には、PQQ・2NaとCoQ10において有意な相乗効果が認められた。

実施例１に示した記憶・学習能力の向上速度に及ぼす効果を表したグラフである。実施例２に示した記憶保持力に及ぼす効果を表したグラフである。

Claims

一般式（１）で示されるピロロキノリンキノン類又はその塩を少なくとも含むことを特徴とする、脳機能改善剤。

（但し、Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３は同一又は異なって、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ベンジル基、プロパギル基又はアルコキシカルボニルアルキル基を示す。）
さらに、コエンザイムＱ１０を含有する、請求項１に記載の脳機能改善剤。
学習・記憶能低下改善用の、請求項１又は２に記載の脳機能改善剤
請求項１から３の何れか１項に記載の脳機能改善剤を含有する機能性食品。