JP2005082523A

JP2005082523A - 神経変性疾患特にアルツハイマー病及びパーキンソン病の根本治療薬

Info

Publication number: JP2005082523A
Application number: JP2003315087A
Authority: JP
Inventors: Toru Hasegawa; 亨長谷川
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2003-09-08
Filing date: 2003-09-08
Publication date: 2005-03-31

Abstract

【課題】アルツハイマー病やパーキンソン病は原因が不明なため、根本治療ができなかった。理由が不明ではあったが、メマンチン薬物療法は治療効果が抜群であった。
【解決手段】ホモシステインとホモシステイン酸という原因物質の発見がなされた。それにより、メマンチン薬物療法などのホモシステイン酸の拮抗剤による療法に加え、これら原因物質の代謝促進剤例えば、緑茶成分のピロロキノリンキノンやそれに類似した化合物など、また原因物質の細胞毒性を抑制するものや原因物質の生成を抑制するものも、治療薬物になる。このような根本治療が可能になる。
【選択図】図１

Description

この発明は、原因不明のアルツハイマー病及びパーキンソン病の根本治療薬の発明に関する物。

従来からアルツハイマー病やパーキンソン病の治療は欠損した神経伝達物質の補充を中心にしたものであった。そのため、神経細胞そのものの死を防ぐ治療はまったく手付かずの状態であった。発見者はアルツハイマー病やパーキンソン病の原因物質を発見できた事により、神経変性死を予防することは勿論の事、治療に関しても根本的な解決を図ることができるようになった。特にメマンチン療法（非特許文献１）は治療原因が不明ながらも、臨床効果が大であることが報告されている。しかし、メマンチンの服用をやめると再発するという問題点があった。また、ワクチン療法も発明されたが、完全治癒には成功していない。

B. Reisberg, et al: N. Engl. J. Med. 348, 1333-41, 2003

本発明により、現在唯一有効とされているメマンチン療法やワクチン療法の有効性の向上を図り、根本治療薬の確立を目指す事にある。

以上の課題を解決するために本発明者らは、上記の問題を解決するために鋭意研究した結果、ホモシステインおよびホモシステイン酸が原因物質であることを発見した。それにより、メマンチンのホモシステイン酸に対する拮抗作用だけでなく、原因物質の代謝促進を図り、メマンチンが代謝を受けて生体内濃度が低下することにより、原因物質が再び毒性を発現し、神経細胞の死をもたらして病気の再発を招く事を防ぐ事ができる。そのようにして根本的な治療を確立することができた。さらに詳しくは以下に述べる。

臨床的に散発性のアルツハイマー病やパーキンソン病の原因として神経細胞内にアミロイドペプチドやアルファーシヌクレインタンパクが蓄積して神経細胞が死ぬことが知られていた。そのためにどのようにしてそのようなタンパクが増えるのかが多く研究されたが、今もってどのようにしたら、細胞内に蓄積するのか、まったく不明であった。発見者はその蓄積を促す物質として、ホモシステインとホモシステイン酸の両者が作用して、原因タンパクの細胞内蓄積を誘導し、その結果細胞死が発現する事を見出した。

その事をまず、図１にホモシステイン酸のアミロイドペプチドの細胞内蓄積作用をしめす。図１より明らかなように、ホモシステイン酸は濃度依存的にアミロイドペプチドの細胞外液濃度を抑制する、即ち細胞内に蓄積する作用を示した。また直接細胞内アミロイドペプチドの濃度を測定すると、ホモシステイン酸濃度に依存して蓄積する事を観察している。また、それにより、細胞死が発現する事を図２に示す。即ち、細胞生存率をグラフは示しているが、１のコントロールに比較してHA（ホモシステイン酸）は１マイクロＭの濃度で約５０％の細胞を死滅させる。それに対してアミロイドペプチドの生成を抑制する阻害剤を添加すると（４の実験）、ホモシステイン酸の毒性が見られない。即ち、アミロイドペプチドが細胞内に蓄積しなければ細胞の死は発現しなくなる事を示している。また、患者の脳脊髄液中には高濃度のホモシステインとホモシステイン酸が共存し、健常者に比較して神経細胞に毒性を示す事を表１、と表２に示す。表１（Km値が減少する事が増強作用を示す）はホモシステイン酸の細胞毒性をホモシステインが増強する事を示し、表２では実際の臨床的な脳脊髄液について患者と健常者の検査結果を示す。表２にから明らかなように、患者は高濃度ホモシステインを有し、ホモシステイン酸の毒性を健常者より強く発現している事が明らかである。これらより、ホモシステインとホモシステイン酸がアルツハイマー病の原因物質であることは明白である。同様にパーキンソン病の原因タンパクであるアルファーシヌクレインの細胞内濃度をメチオニンとホモシステイン酸の共存で増加する事を図３に示す。ホモシステイン酸は１マイクロＭであり、メチオニンは図に示しているようなｍＭ濃度を示す。図はアルファーシヌクレインのウエスタンプロットであり、濃度が高くなるに従って色の濃さが濃くなっている事を認める。即ち、メチオニンとホモシステイン酸はパーキンソン病の原因タンパクと言われているアルファーシヌクレインを細胞内に蓄積する作用を持っている事を示す。この結果より、ホモシステイン（パーキンソン病ではメチオニンになっているが、メチオニンの脱メチル化反応によってホモシステインが生成する）とホモシステイン酸がアルツハイマー病やパーキンソン病の原因物質である事を見出した。

次にピロロキノリンキノン（１０mg/１日）を１２週投与したアルツハイマー病患者は脳機能を示すMMSE点数で１７点から２５点に回復したもの、１２点から１８点、１４点から２０点、に回復した。また緑茶３g/１日を同じく１２週投与した患者も著しいMMSEの点数の上昇をみた。

今まで原因不明であったアルツハイマー病及びパーキンソン病が原因物質が明らかになり、ホモシステインおよびホモシステイン酸の拮抗物は治療薬物として開発できる。ホモシステインおよびホモシステイン酸の代謝促進剤は別の薬物療法である。
即ち、緑茶成分やビタミンＢ６、Ｂ１２，葉酸やピロロキノリンキノンがそれである。またホモシステイン及びホモシステイン酸がもたらす細胞毒性、例えば酸化的ストレス、ミトコンドリア機能障害、ＤＮＡ機能障害、免疫機能障害を抑制する化学物質、アミロイドタンパク、アルファーシヌクレインタンパク合成阻害剤は治療薬になる。それと同時にホモシステインやホモシステイン酸の生成を抑制する化学物質は治療薬になる。例えば、コレステロール合成阻害剤、非ステロイド坑炎症剤、男性ホルモン、女性ホルモン剤、坑うつ病剤などである。それによって根本治療が可能になった。

アミロイドベータ１−４２のプライマリー神経細胞外濃度に対するホモシステイン酸の作用を示す図。これは１２時間の結果を示す。ホモシステイン酸の細胞毒性に対するガンマーセクレターゼ阻害の影響を示す図。ガンマーセクレターゼ阻害によってアミロイドベータ１−４２は生成しない。GSIはガマーセクレターゼ阻害剤、HAはホモシステイン酸を示す。（１）は対照、（２）はＧＳＩ、（３）はＨＡ，（４）はＨＡ＋ＧＳＩ、２４時間と４８時間の神経細胞の生存率を示す。対照を１００％とした。アルファーシヌクレインのウェスタンプロットを示す図。左から右に向かって順次メチオニンの濃度が高くなっている。図の下の数字はメチオニンの濃度（ｍＭ）を示す。ホモシステイン酸は１uM。メチオニン単独は効果なし。

Claims

ホモシステイン及びホモシステイン酸はアルツハイマー病及びパーキンソン病の原因物質である。
ホモシステインおよびホモシステイン酸の拮抗物は治療薬物として開発できる。
ホモシステインおよびホモシステイン酸の代謝促進剤は別の薬物療法である。即ち、緑茶成分やビタミンＢ６、Ｂ１２，葉酸やピロロキノリンキノンがそれである。
ホモシステイン及びホモシステイン酸がもたらす細胞毒性、例えば酸化的ストレス、ミトコンドリア機能障害、ＤＮＡ機能障害、免疫機能障害を抑制する化学物質、アミロイドタンパク、アルファーシヌクレインタンパク合成阻害剤は治療薬になる。
ホモシステインやホモシステイン酸の生成を抑制する化学物質は治療薬になる。例えば、コレステロール合成阻害剤、非ステロイド坑炎症剤、男性ホルモン、女性ホルモン剤、坑うつ病剤などである。