JP2003504333A - 必須脂肪酸およびホモシステイン低下剤を含有する製剤および栄養組成物 - Google Patents
必須脂肪酸およびホモシステイン低下剤を含有する製剤および栄養組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
n−6またはn−3シリーズの少なくとも1つの必須脂肪酸の、任意にさらなるn−6またはn−3シリーズの必須脂肪酸(単数または複数)を伴う、1つまたはそれ以上のホモシステイン低下剤を伴う併合適用。ホモシステイン低下剤は、ビタミンB12、葉酸、同様の生物学的活性を有する葉酸に関連した化合物、ならびにビタミンB6から選択される。
Description
【0001】
過去10年に、ホモシステインの血中および組織レベルの増大が、心臓血管性
疾患(例えば、冠状動脈性心疾患、静脈および動脈血栓症および末梢血管性疾患
)(M den Heijer et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol 18: 356-361, 1998:
M den Heijer et al, Thromb Haemostas 80: 874-877, 1998: LM Taylor et al
, J Vasc Surgery 29: 8-21, 1999: NJ Wald et al, Arch Intern Med 158: 862
-867, 1998: H Refsum et al, Ann Rev Med 49: 31-62, 1998)、脳血管性疾患
および卒中(J-H Yoo et al, Stroke 29:2478-2483, 1998: CDA Stehouwer et a
l, Arterioscler Thromb Vasc Biol 18: 1895-1901)、糖尿病、前糖尿病(イン
シュリン耐性またはX症候群)およびその種々の合併症、例えば血管性疾患、腎
疾患、神経障害および眼障害(S Neugebauer et al, Lancet 352:454, 1998: AK
Aarsand et al, J Internal Med 244:169-174, 1998: EJ Giltay et al, Ather
osclerosis 139:197-198,1998:E Okada et al, Diabetes Care 22: 484-490, 19
99)、一連の精神医学的障害、例えばうつ病および精神分裂病(E Susser et al
, Biol Psychiatry 44: 141-143, 1998: T Arinami et al, Am J Med Genetics
74: 526-528, 1997: C Gomes-Trolin et al, J Neural Trans, 105: 1293-1305,
1998: B Regland et al, J Neural Transm 98: 143-152, 1994: JE Albert et
al, Nutrition Rev 55: 145-149, 1997: T Bottiglieri, Nutrition Rev 54: 38
2-390, 1996)、神経学的障害、例えばアルツハイマー病およびその他の痴呆症
(E Jensen et al, Arch Gerontol Geriatr 26: 215-226, 1998: R Clarke et a
l, Arch Neurol 55: 1449-1455, 1998: M Lehmann et al, Dementia 10: 12-20,
1999)、多発性硬化症(STEM Frequin et al, J Neurol 240: 305-308, 1993:
GA Qureshi et al, Biogenic Amines 12: 353-376, 1996)およびパーキンソン
病、腎臓障害および腎不全(T Tamura et al, Am J Kidney Dis 32: 475-481, 1
998: A Vychytil et al, Kidney Int 53: 1775-1782, 1998)、炎症性障害、例
えば炎症性腸疾患および関節炎(SL Morgan et al, J Rheumatol 25: 441-446,
1998: M Cattaneo et al, Netherl J Med 52: 51-61, 1998)、耳および眼の障
害、例えば加齢性黄斑変性、加齢性難聴および耳鳴(DK Houston et al, Am J C
lin Nutr 69: 564-71, 1999)、癌(DG Weir et al, Am J Clin Nutr 68: 763-4
, 1998: E Giovannucci et al, Ann Intern Med 129: 517-524, 1998)、ならび
にすべてが原因の死亡(EK Hoogeveen et al, Netherlands J Med 52:51-61, 19
98)らのあらゆる形態の危険性増大を示すということを示す証拠が蓄積してきた
。ホモシステインレベルは、肥満中に、特にその治療中にも増大され得る(BF H
enning et al, Res Exp Med 198: 37-42, 1998)。ホモシステイン低下栄養素は
、疼痛の治療に(J Leuschner, Arzneim-Forsch 42: 114-115, 1992)、ならび
に二分脊椎のような先天性障害の予防、および子癇前症または胎児成長制限のよ
うな妊娠問題の予防のために妊娠中にも重要であり得る(M Leeda et al, Am J
Obstet Gynecol 179: 135-139, 1998)。ホモシステイン増大と疾患との間のこ
れらの広範な関連のメカニズムは依然として未知であるが、しかし多数の異なる
組織中で基本的生化学的レベルで作用する何かであると思われる。強力な一候補
は、ホモシステインおよびその代謝産物により促進されて、タンパク質および脂
質の機能に変化をもたらす過度の酸化である(PB Young et al, Atherosclerosi
s 129: 67-71, 1997)。内皮は特に傷を受け易く、そして内皮は身体のすべての
組織において重要であるため、これは、ホモシステイン増大に関連した尋常でな
い範囲の病状に関する基礎を提供し得る(JC Chambers et al, Circulation 99:
1156-1160, 1999)。
疾患(例えば、冠状動脈性心疾患、静脈および動脈血栓症および末梢血管性疾患
)(M den Heijer et al, Arterioscler Thromb Vasc Biol 18: 356-361, 1998:
M den Heijer et al, Thromb Haemostas 80: 874-877, 1998: LM Taylor et al
, J Vasc Surgery 29: 8-21, 1999: NJ Wald et al, Arch Intern Med 158: 862
-867, 1998: H Refsum et al, Ann Rev Med 49: 31-62, 1998)、脳血管性疾患
および卒中(J-H Yoo et al, Stroke 29:2478-2483, 1998: CDA Stehouwer et a
l, Arterioscler Thromb Vasc Biol 18: 1895-1901)、糖尿病、前糖尿病(イン
シュリン耐性またはX症候群)およびその種々の合併症、例えば血管性疾患、腎
疾患、神経障害および眼障害(S Neugebauer et al, Lancet 352:454, 1998: AK
Aarsand et al, J Internal Med 244:169-174, 1998: EJ Giltay et al, Ather
osclerosis 139:197-198,1998:E Okada et al, Diabetes Care 22: 484-490, 19
99)、一連の精神医学的障害、例えばうつ病および精神分裂病(E Susser et al
, Biol Psychiatry 44: 141-143, 1998: T Arinami et al, Am J Med Genetics
74: 526-528, 1997: C Gomes-Trolin et al, J Neural Trans, 105: 1293-1305,
1998: B Regland et al, J Neural Transm 98: 143-152, 1994: JE Albert et
al, Nutrition Rev 55: 145-149, 1997: T Bottiglieri, Nutrition Rev 54: 38
2-390, 1996)、神経学的障害、例えばアルツハイマー病およびその他の痴呆症
(E Jensen et al, Arch Gerontol Geriatr 26: 215-226, 1998: R Clarke et a
l, Arch Neurol 55: 1449-1455, 1998: M Lehmann et al, Dementia 10: 12-20,
1999)、多発性硬化症(STEM Frequin et al, J Neurol 240: 305-308, 1993:
GA Qureshi et al, Biogenic Amines 12: 353-376, 1996)およびパーキンソン
病、腎臓障害および腎不全(T Tamura et al, Am J Kidney Dis 32: 475-481, 1
998: A Vychytil et al, Kidney Int 53: 1775-1782, 1998)、炎症性障害、例
えば炎症性腸疾患および関節炎(SL Morgan et al, J Rheumatol 25: 441-446,
1998: M Cattaneo et al, Netherl J Med 52: 51-61, 1998)、耳および眼の障
害、例えば加齢性黄斑変性、加齢性難聴および耳鳴(DK Houston et al, Am J C
lin Nutr 69: 564-71, 1999)、癌(DG Weir et al, Am J Clin Nutr 68: 763-4
, 1998: E Giovannucci et al, Ann Intern Med 129: 517-524, 1998)、ならび
にすべてが原因の死亡(EK Hoogeveen et al, Netherlands J Med 52:51-61, 19
98)らのあらゆる形態の危険性増大を示すということを示す証拠が蓄積してきた
。ホモシステインレベルは、肥満中に、特にその治療中にも増大され得る(BF H
enning et al, Res Exp Med 198: 37-42, 1998)。ホモシステイン低下栄養素は
、疼痛の治療に(J Leuschner, Arzneim-Forsch 42: 114-115, 1992)、ならび
に二分脊椎のような先天性障害の予防、および子癇前症または胎児成長制限のよ
うな妊娠問題の予防のために妊娠中にも重要であり得る(M Leeda et al, Am J
Obstet Gynecol 179: 135-139, 1998)。ホモシステイン増大と疾患との間のこ
れらの広範な関連のメカニズムは依然として未知であるが、しかし多数の異なる
組織中で基本的生化学的レベルで作用する何かであると思われる。強力な一候補
は、ホモシステインおよびその代謝産物により促進されて、タンパク質および脂
質の機能に変化をもたらす過度の酸化である(PB Young et al, Atherosclerosi
s 129: 67-71, 1997)。内皮は特に傷を受け易く、そして内皮は身体のすべての
組織において重要であるため、これは、ホモシステイン増大に関連した尋常でな
い範囲の病状に関する基礎を提供し得る(JC Chambers et al, Circulation 99:
1156-1160, 1999)。
【0002】
ホモシステインレベル増大の主要決定因子は、葉酸の不足およびビタミンB12
の不足、および程度はそれより小さいが、ビタミンB6活性を有するピリドキシ
ンおよび関連物質の不足である。ホモシステインは、メチオニンへの転換により
主に代謝され、これが次にS−アデノシル−メチオニンを作るために用いられ、
これが多数の異なる必須反応、例えば、DNAおよびRNA機能の調節、ならび
にリン脂質、神経伝達物質および複合炭化水素の合成におけるメチル供与体とし
て用いられ得る。ホモシステインのメチオニンへの転換は、酵素メチオニンシン
セターゼにより触媒される。ビタミンB12の形態の1つであるメチルコバラミン
は、この反応において重要な役割を演じる。酵素のための必要とされるコファク
ターは、メチル−テトラヒドロフォレートの形態の葉酸である。反応の進行中に
、メチル基は5−メチルテトラヒドロフォレートからホモシステインに移され、
それによりテトラヒドロフォレートおよびメチオニンを生じる。したがって、ホ
モシステインレベルを低く保持し、適正メチル化反応を保証するためには、葉酸
およびビタミンB12の両方の適切な摂取および吸収が必要である。
ンおよび関連物質の不足である。ホモシステインは、メチオニンへの転換により
主に代謝され、これが次にS−アデノシル−メチオニンを作るために用いられ、
これが多数の異なる必須反応、例えば、DNAおよびRNA機能の調節、ならび
にリン脂質、神経伝達物質および複合炭化水素の合成におけるメチル供与体とし
て用いられ得る。ホモシステインのメチオニンへの転換は、酵素メチオニンシン
セターゼにより触媒される。ビタミンB12の形態の1つであるメチルコバラミン
は、この反応において重要な役割を演じる。酵素のための必要とされるコファク
ターは、メチル−テトラヒドロフォレートの形態の葉酸である。反応の進行中に
、メチル基は5−メチルテトラヒドロフォレートからホモシステインに移され、
それによりテトラヒドロフォレートおよびメチオニンを生じる。したがって、ホ
モシステインレベルを低く保持し、適正メチル化反応を保証するためには、葉酸
およびビタミンB12の両方の適切な摂取および吸収が必要である。
【0003】
ホモシステインの代謝のための第二の経路は、コファクターとしてともにビタ
ミンB6を必要とする2つの別個の反応におけるシスタチオニンへの転換、そし
てその後のシステインへのその転換を包含する。したがって、ピリドキシンまた
は関連分子の利用可能性が充分でないと、ホモシステインレベルを増大させる一
因となる。
ミンB6を必要とする2つの別個の反応におけるシスタチオニンへの転換、そし
てその後のシステインへのその転換を包含する。したがって、ピリドキシンまた
は関連分子の利用可能性が充分でないと、ホモシステインレベルを増大させる一
因となる。
【0004】
したがってホモシステイン代謝の最適制御には、ビタミンB12およびB6の最
適身体レベル、そしてさらに葉酸またはメチルテトラヒドロフォレート、あるい
は、葉酸塩を供給し得る任意のその他の関連物質の最適身体レベルを必要とする
。ビタミンB6は、少なくとも2mg/日、好ましくは5mg〜200mg/日
の用量で供給されねばならない。ビタミンB12は、普通は注射により供給される
が、しかし腸からの効率的吸収を必要とする胃固有の因子を欠く者においてさえ
、口から供給することができる。ビタミンB12の1日経口用量は少なくとも20
0μg、好ましくは500〜10,000μgであることが、高齢者のようにB 12 吸収が完全に正常であるというわけではない人には、適正な組織中レベルを保
証するために必要とされる。ビタミンB12は、シアノコバラミンまたはヒドロキ
ソコバラミンまたはビタミンB12の任意のその他の生物学的活性形態として供給
することができる。ヒドロキソコバラミンは、比較的安定で、かつシアニド供与
体として作用しないため、好ましい形態である。葉酸は、少なくとも200μg
/日の用量で、好ましくは500μg/日より多い用量で供給されるべきである
。ホモシステインの増大を制御することにおける最良の結果は、3つのビタミン
すべてを適切に経口投与することにより得られる。ほとんどの人々に適用可能な
適切な1日用量は、好ましくはヒドロキソコバラミンとして1mg〜5mgのB 12 、0.5〜5mgの葉酸および2mg〜20mgのピリドキシンである。
適身体レベル、そしてさらに葉酸またはメチルテトラヒドロフォレート、あるい
は、葉酸塩を供給し得る任意のその他の関連物質の最適身体レベルを必要とする
。ビタミンB6は、少なくとも2mg/日、好ましくは5mg〜200mg/日
の用量で供給されねばならない。ビタミンB12は、普通は注射により供給される
が、しかし腸からの効率的吸収を必要とする胃固有の因子を欠く者においてさえ
、口から供給することができる。ビタミンB12の1日経口用量は少なくとも20
0μg、好ましくは500〜10,000μgであることが、高齢者のようにB 12 吸収が完全に正常であるというわけではない人には、適正な組織中レベルを保
証するために必要とされる。ビタミンB12は、シアノコバラミンまたはヒドロキ
ソコバラミンまたはビタミンB12の任意のその他の生物学的活性形態として供給
することができる。ヒドロキソコバラミンは、比較的安定で、かつシアニド供与
体として作用しないため、好ましい形態である。葉酸は、少なくとも200μg
/日の用量で、好ましくは500μg/日より多い用量で供給されるべきである
。ホモシステインの増大を制御することにおける最良の結果は、3つのビタミン
すべてを適切に経口投与することにより得られる。ほとんどの人々に適用可能な
適切な1日用量は、好ましくはヒドロキソコバラミンとして1mg〜5mgのB 12 、0.5〜5mgの葉酸および2mg〜20mgのピリドキシンである。
【0005】
必須脂肪酸は、それらを身体内で作ることはできないが、しかし食餌からそれ
らが供給されなければならないために、いわゆるもう一つの種類の必須栄養素で
ある。EFA(必須脂肪酸)には交換可能でない2つの種類のEFA、n−3(
またはω−3)およびn−6(またはω−6)が存在する。n−6群の主要親E
FAはリノール酸であるが、一方、n−3群の主要親脂肪酸はαリノレン酸であ
る(図1)。リノール酸およびαリノレン酸は食餌の中の最も重要なEFAであ
るが、しかし身体中で最も重要な役割を演じるのはそれらの代謝産物である。代
謝産物はde novoで合成され得ないが、しかしそれらは、図1に示された経路に
より親EFAから作られ得る。生物学的作用に関してEFAファミリーの特に重
要な成員は、ジホモガンマリノレン酸(DGLA)、アラキドン酸(AA)、エ
イコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)である。
らが供給されなければならないために、いわゆるもう一つの種類の必須栄養素で
ある。EFA(必須脂肪酸)には交換可能でない2つの種類のEFA、n−3(
またはω−3)およびn−6(またはω−6)が存在する。n−6群の主要親E
FAはリノール酸であるが、一方、n−3群の主要親脂肪酸はαリノレン酸であ
る(図1)。リノール酸およびαリノレン酸は食餌の中の最も重要なEFAであ
るが、しかし身体中で最も重要な役割を演じるのはそれらの代謝産物である。代
謝産物はde novoで合成され得ないが、しかしそれらは、図1に示された経路に
より親EFAから作られ得る。生物学的作用に関してEFAファミリーの特に重
要な成員は、ジホモガンマリノレン酸(DGLA)、アラキドン酸(AA)、エ
イコサペンタエン酸(EPA)およびドコサヘキサエン酸(DHA)である。
【0006】
まさにホモシステインのレベル増大は顕著に広範囲の疾病と関連しているよう
に、低レベルの必須脂肪酸、特に低レベルの代謝産物DGLA、AA、EPAお
よびDHAもまた、広範で非常に類似した範囲の疾病に関連している。これらの
脂肪酸レベルの減少が見られる疾病としては、心臓血管性疾患、脳血管性疾患、
血栓症疾患、精神医学的疾患(例えば精神分裂病、うつ病および双極性障害)、
炎症性疾患(例えば種々の形態の関節炎、湿疹、喘息および炎症性腸疾患)、糖
尿病およびその合併症、腎臓疾患、神経変性疾患(例えばアルツハイマー病およ
びその他の痴呆症およびパーキンソン病)、腎臓疾患、多数の形態の癌、ならび
に生殖器系の障害(例えば男性および女性不妊症)、ならびに乳房および前立腺
の障害が挙げられる(DF Horrobin, ed, Omega-6- Essential Fatty Acids: Pat
hophysiology and Roles in Clinical Medicinem, Wiley-Liss, New York, 1990
: DF Horrobin and CN Bennett, Prostaglandins Leukotr Essential Fatty Aci
ds, 60: in press, 1999: A Leaf et al, World Rev Nutr Diet 83: 24-37, 199
8: DF Horrobin, Prostaglandins Leukotr Essential Fatty Acids, 53: 385-39
6, 1995)。
に、低レベルの必須脂肪酸、特に低レベルの代謝産物DGLA、AA、EPAお
よびDHAもまた、広範で非常に類似した範囲の疾病に関連している。これらの
脂肪酸レベルの減少が見られる疾病としては、心臓血管性疾患、脳血管性疾患、
血栓症疾患、精神医学的疾患(例えば精神分裂病、うつ病および双極性障害)、
炎症性疾患(例えば種々の形態の関節炎、湿疹、喘息および炎症性腸疾患)、糖
尿病およびその合併症、腎臓疾患、神経変性疾患(例えばアルツハイマー病およ
びその他の痴呆症およびパーキンソン病)、腎臓疾患、多数の形態の癌、ならび
に生殖器系の障害(例えば男性および女性不妊症)、ならびに乳房および前立腺
の障害が挙げられる(DF Horrobin, ed, Omega-6- Essential Fatty Acids: Pat
hophysiology and Roles in Clinical Medicinem, Wiley-Liss, New York, 1990
: DF Horrobin and CN Bennett, Prostaglandins Leukotr Essential Fatty Aci
ds, 60: in press, 1999: A Leaf et al, World Rev Nutr Diet 83: 24-37, 199
8: DF Horrobin, Prostaglandins Leukotr Essential Fatty Acids, 53: 385-39
6, 1995)。
【0007】
心臓血管性および脳血管性障害、精神医学的および神経学的障害、腎障害、皮
膚、関節、呼吸器および胃腸系の炎症性障害、癌ならびに多数のその他の症状を
含めた疾患を治療するための試みにおいて、EFAが用いられる多数の研究が行
われててきた。用いられたEFAは、特に、γリノレン酸(GLA)、DGLA
、AA、EPAおよびDHAであったが、αリノレン酸、リノール酸およびステ
アリドン酸も用いられてきた。全体から見て、結果は有益な効果を示したが、し
かし同様に、その効果は多くの場合著者等が望んだ効果より低かった。
膚、関節、呼吸器および胃腸系の炎症性障害、癌ならびに多数のその他の症状を
含めた疾患を治療するための試みにおいて、EFAが用いられる多数の研究が行
われててきた。用いられたEFAは、特に、γリノレン酸(GLA)、DGLA
、AA、EPAおよびDHAであったが、αリノレン酸、リノール酸およびステ
アリドン酸も用いられてきた。全体から見て、結果は有益な効果を示したが、し
かし同様に、その効果は多くの場合著者等が望んだ効果より低かった。
【0008】
研究により、患者または被験者におけるEFAのレベルおよびホモシステイン
のレベルが報告されており、例えば最終段階腎疾患にある患者におけるホモシス
テインのレベルとDGLA、AA、EPAおよびDHAのレベルとの間の逆の関
係が報告されている。葉酸を用いた治療によるホモシステイン低下は、これら4
つの脂肪酸を増大させた。しかしそれはDGLAおよびAAの場合は有意であっ
たが、EPAおよびDHAの場合は有意でなかった(S Hirose et al, Jap J Ne
phrol 1998; 40:8-16)。同様に、葉酸不足にしたラットにおいては、ホモシス
テインレベルは増大するようになり、同時にAA、EPAおよびDHAの血漿レ
ベルは低下し、最後の2つは有意に低下する(P Durand et al, Atherosclerosi
s 1996; 121:231-243)。別の研究において、ヒト母親血漿ホモシステインレベ
ルは、乳児の赤血球中の脂肪酸レベルに関連した。母親ホモシステインおよび乳
児DHA間には強い逆の関係が認められた(H Bohles et al, Eur J Pediatrics
158: 243-246, 1999)。
のレベルが報告されており、例えば最終段階腎疾患にある患者におけるホモシス
テインのレベルとDGLA、AA、EPAおよびDHAのレベルとの間の逆の関
係が報告されている。葉酸を用いた治療によるホモシステイン低下は、これら4
つの脂肪酸を増大させた。しかしそれはDGLAおよびAAの場合は有意であっ
たが、EPAおよびDHAの場合は有意でなかった(S Hirose et al, Jap J Ne
phrol 1998; 40:8-16)。同様に、葉酸不足にしたラットにおいては、ホモシス
テインレベルは増大するようになり、同時にAA、EPAおよびDHAの血漿レ
ベルは低下し、最後の2つは有意に低下する(P Durand et al, Atherosclerosi
s 1996; 121:231-243)。別の研究において、ヒト母親血漿ホモシステインレベ
ルは、乳児の赤血球中の脂肪酸レベルに関連した。母親ホモシステインおよび乳
児DHA間には強い逆の関係が認められた(H Bohles et al, Eur J Pediatrics
158: 243-246, 1999)。
【0009】
本発明は、ホモシステインの増大と、EFA、特にAA、EPAおよびDHA
の不足との間には密接な関係が存在し得る、という本発明者等の観察に基づいて
いる。多数の炭素−炭素二重結合を有するEFAは、非常に酸化を受けやすい。
ホモシステインおよびその代謝産物は、EFAの酸化を促進して、EFAレベル
を低減させ得る。
の不足との間には密接な関係が存在し得る、という本発明者等の観察に基づいて
いる。多数の炭素−炭素二重結合を有するEFAは、非常に酸化を受けやすい。
ホモシステインおよびその代謝産物は、EFAの酸化を促進して、EFAレベル
を低減させ得る。
【0010】
疾患を治療するための試みに用いられるEFAの投与は、ホモシステインレベ
ルを増大させる結果として、それらの進行中の酸化により無効にされ得る。した
がって、EFAレベルの変化およびEFAの治療効果は予測より小さくなること
になる。さらに、EFAの酸化代謝産物のいくつかは有毒であり得るため、望ま
しい作用が望ましくない作用により相殺され得る。
ルを増大させる結果として、それらの進行中の酸化により無効にされ得る。した
がって、EFAレベルの変化およびEFAの治療効果は予測より小さくなること
になる。さらに、EFAの酸化代謝産物のいくつかは有毒であり得るため、望ま
しい作用が望ましくない作用により相殺され得る。
【0011】
同様に、葉酸、ビタミンB12またはビタミンB6を単独または組合せてホモシ
ステインを低下させる試みはしばしば望ましい作用を有するが、しかし時として
それらの望ましい作用は予測より小さいことがあった。これは、ホモシステイン
の毒性のいくつかがEFAの損失の一因となる場合に説明され得る。ホモシステ
インが増加するのを調整することは、EFAに対する進行中の損傷を防止するこ
とになる。しかしながら、EFAは身体中ではde novoにより合成され得ないた
め、ホモシステイン制御によっては、損失されたEFAを補うのに役立つEFA
の供給を増大させることにはならない。
ステインを低下させる試みはしばしば望ましい作用を有するが、しかし時として
それらの望ましい作用は予測より小さいことがあった。これは、ホモシステイン
の毒性のいくつかがEFAの損失の一因となる場合に説明され得る。ホモシステ
インが増加するのを調整することは、EFAに対する進行中の損傷を防止するこ
とになる。しかしながら、EFAは身体中ではde novoにより合成され得ないた
め、ホモシステイン制御によっては、損失されたEFAを補うのに役立つEFA
の供給を増大させることにはならない。
【0012】
したがって、以下の本発明は、何らかの障害、特に本明細書中で前述した障害
の治療に使用するために、1つまたはそれ以上のEFAを、1つまたはそれ以上
のホモシステイン低下剤とともに組合せ適用することを提供する。EFAは、有
意量の他の微少栄養素を有さない処方物として投与されることが好ましい。好ま
しくは、処方物の活性成分は、本質的にもっぱら、選択されたEFA(単数また
は複数)およびホモシステイン低下剤(単数または複数)からなる。
の治療に使用するために、1つまたはそれ以上のEFAを、1つまたはそれ以上
のホモシステイン低下剤とともに組合せ適用することを提供する。EFAは、有
意量の他の微少栄養素を有さない処方物として投与されることが好ましい。好ま
しくは、処方物の活性成分は、本質的にもっぱら、選択されたEFA(単数また
は複数)およびホモシステイン低下剤(単数または複数)からなる。
【0013】
ホモシステイン低下剤(単数または複数)は、好ましくはビタミンB12、葉酸
、同様の生物学的活性を有する葉酸に関連した化合物およびビタミンB6から選
択される。4つのこれらのホモシステイン低下剤はすべて、EFAと一緒に、あ
るいはそれらの任意の2つまたは3つと一緒に投与され得る。例えば、葉酸と葉
酸に関連した化合物の両方を投与することは適切でない場合がある。葉酸は、ビ
タミンB12またはビタミンB6、あるいはその両方とともに投与することができ
る。その他の選択は、ホモシステイン低下剤のうちのただ1つを選択することで
ある。
、同様の生物学的活性を有する葉酸に関連した化合物およびビタミンB6から選
択される。4つのこれらのホモシステイン低下剤はすべて、EFAと一緒に、あ
るいはそれらの任意の2つまたは3つと一緒に投与され得る。例えば、葉酸と葉
酸に関連した化合物の両方を投与することは適切でない場合がある。葉酸は、ビ
タミンB12またはビタミンB6、あるいはその両方とともに投与することができ
る。その他の選択は、ホモシステイン低下剤のうちのただ1つを選択することで
ある。
【0014】
本発明の処方物に用いられる最も好ましいEFAは、エイコサペンタエン酸(
EPA)およびアラキドン酸(AA)である。EPAは、純トリ−EPAトリグ
リセリド、さらに好ましくはエチルエステルの形態であり得る。選択されたいず
れのEFAについても、EFAは、好ましくは精製された形態であるが、精製さ
れたまたは部分的に精製された形態であってもよい。
EPA)およびアラキドン酸(AA)である。EPAは、純トリ−EPAトリグ
リセリド、さらに好ましくはエチルエステルの形態であり得る。選択されたいず
れのEFAについても、EFAは、好ましくは精製された形態であるが、精製さ
れたまたは部分的に精製された形態であってもよい。
【0015】
本発明の処方物は、添付の特許請求の範囲に記載されている。
【0016】
ホモシステインの低下は、EFAの進行中の損傷を防止し、したがってEFA
投与の望ましい結果をより望ましいものにするであろう。同様に、EFAの供給
は、ホモシステインのレベル増大により損失する脂肪酸を補充するのに役立ち、
したがってホモシステインを低下させることに対する望ましい応答をより望まし
いものにするであろう。
投与の望ましい結果をより望ましいものにするであろう。同様に、EFAの供給
は、ホモシステインのレベル増大により損失する脂肪酸を補充するのに役立ち、
したがってホモシステインを低下させることに対する望ましい応答をより望まし
いものにするであろう。
【0017】
EFAおよびホモシステイン低下栄養素は、ヒトおよび人工乳、卵の形態で、
ならびにその他の栄養完全食品の形態で自然に同時投与されてきた。しかしなが
ら、それらは従来は製剤または栄養補助投与形態で投与されず、栄養的効果を妨
げるものとして治療的効果に必要とされると思われる用量でも投与されてこなか
った。 特に、比較的に高用量でのビタミンB12の経口投与はめったに用いられ
ず、天然または人工乳も、経口または経腸投与のための多栄養ミックスも、20
0μg/日にある程度近いレベルのビタミンB12をも含有していない。同様に、
これらの食品の含有する葉酸およびビタミンB6のレベルは、葉酸については1
00μg/日、ビタミンB6については1.5mg/日という値よりはるかに低
いレベルである。
ならびにその他の栄養完全食品の形態で自然に同時投与されてきた。しかしなが
ら、それらは従来は製剤または栄養補助投与形態で投与されず、栄養的効果を妨
げるものとして治療的効果に必要とされると思われる用量でも投与されてこなか
った。 特に、比較的に高用量でのビタミンB12の経口投与はめったに用いられ
ず、天然または人工乳も、経口または経腸投与のための多栄養ミックスも、20
0μg/日にある程度近いレベルのビタミンB12をも含有していない。同様に、
これらの食品の含有する葉酸およびビタミンB6のレベルは、葉酸については1
00μg/日、ビタミンB6については1.5mg/日という値よりはるかに低
いレベルである。
【0018】
例えば、これらの栄養素を最も豊富に含む完全食品である粉乳は、0.23m
gのビタミンB6、2.0μgのビタミンB12および40μgの葉酸を100g
当たりで含有するに過ぎない[The Composition of Foods, AA Paul and DAT So
uthgate, HMSO, London 1988]。100gの粉乳製品は、約500カロリーを供
給するから、約500g/日以上の粉乳を消費することは不可能である。このよ
うな多量であっても、1.15mgのビタミンB6および10.0μgのビタミ
ンB12を供給するに過ぎない。
gのビタミンB6、2.0μgのビタミンB12および40μgの葉酸を100g
当たりで含有するに過ぎない[The Composition of Foods, AA Paul and DAT So
uthgate, HMSO, London 1988]。100gの粉乳製品は、約500カロリーを供
給するから、約500g/日以上の粉乳を消費することは不可能である。このよ
うな多量であっても、1.15mgのビタミンB6および10.0μgのビタミ
ンB12を供給するに過ぎない。
【0019】
本発明の組成物および用途におけるEFAは、血漿中または細胞膜中の関連E
FA分子のレベルの上昇をもたらすあらゆる形態であり得る。適切な形態として
は、モノ−、ジ−およびトリグリセリド、リン脂質、あらゆる形態のエステル、
例えばエチル、プロパンジオールまたはその他の任意の適切な形態のエステル、
アミド、塩、例えばリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩、ならびに経口、非
経口または局所投与後に当該EFAの血中または組織レベルの増大をもたらす任
意のその他の化合物が挙げられる。ヒトまたは動物の身体への投与と高い適合性
があることが知られている特に適切な形態は、例えばGLA、DGLA、AA、
EPAまたはDHAのトリグリセリドおよびエチルエステルである。EFAは、
10mg〜100g/日、好ましくは50mg〜20g/日、非常に好ましくは
100mg〜5g/日の用量で投与され得る。EFAは、天然油、他の成分が除
去された部分的または完全精製天然油の形態で、または化学的に純粋に誘導され
た、または部分的に精製された脂質形態で供給され得る。処方物のEFA構成成
分は、関連EFA(relevant EFA)またはEFA誘導体を少なくとも5%より多く
、好ましくは15%より多く、非常に好ましくは30%、50%、90%または
95%より多く含有しなければならない。
FA分子のレベルの上昇をもたらすあらゆる形態であり得る。適切な形態として
は、モノ−、ジ−およびトリグリセリド、リン脂質、あらゆる形態のエステル、
例えばエチル、プロパンジオールまたはその他の任意の適切な形態のエステル、
アミド、塩、例えばリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩、ならびに経口、非
経口または局所投与後に当該EFAの血中または組織レベルの増大をもたらす任
意のその他の化合物が挙げられる。ヒトまたは動物の身体への投与と高い適合性
があることが知られている特に適切な形態は、例えばGLA、DGLA、AA、
EPAまたはDHAのトリグリセリドおよびエチルエステルである。EFAは、
10mg〜100g/日、好ましくは50mg〜20g/日、非常に好ましくは
100mg〜5g/日の用量で投与され得る。EFAは、天然油、他の成分が除
去された部分的または完全精製天然油の形態で、または化学的に純粋に誘導され
た、または部分的に精製された脂質形態で供給され得る。処方物のEFA構成成
分は、関連EFA(relevant EFA)またはEFA誘導体を少なくとも5%より多く
、好ましくは15%より多く、非常に好ましくは30%、50%、90%または
95%より多く含有しなければならない。
【0020】
本発明の組成物および用途に用いられるホモシステイン低下剤は、ビタミンB 12
、葉酸または同様の生物学的活性を有する関連化合物、およびビタミンB6か
ら選択される。ビタミンB12の好ましい形態はヒドロキソコバラミンであるが、
しかしシアノコバラミンまたは生物学的活性な他の任意の形態のビタミン12を
用いることができる。存在する場合には、10μg/日より多いビタミンB12が
必要である。好ましい投与量は、少なくとも200μg、好ましくは500〜1
0,000μg、さらに好ましくは1mg〜5mg/日である。葉酸は、葉酸そ
のもの、またはメチルテトラヒドロフォレートの形態、あるいは葉酸塩(folate)
を提供し得る任意のその他の関連物質の形態で用いられ得る。好ましい投与量は
、少なくとも200μg、好ましくは500μgより多い、さらに好ましくは0
.5〜5mg/日である。ビタミンB6は、ピリドキシンの形態で用いることが
できる。存在する場合には、少なくとも1.5mg/日のビタミンB6が必要で
ある。好ましい用量は、少なくとも2mg、好ましくは5〜200mg、さらに
好ましくは2〜20mg/日である。総合的に、上記の作用物質(単数または複
数)の正体が何であれ、少なくとも200μg/日のホモシステイン低下剤が必
要とされることが好ましい。
ら選択される。ビタミンB12の好ましい形態はヒドロキソコバラミンであるが、
しかしシアノコバラミンまたは生物学的活性な他の任意の形態のビタミン12を
用いることができる。存在する場合には、10μg/日より多いビタミンB12が
必要である。好ましい投与量は、少なくとも200μg、好ましくは500〜1
0,000μg、さらに好ましくは1mg〜5mg/日である。葉酸は、葉酸そ
のもの、またはメチルテトラヒドロフォレートの形態、あるいは葉酸塩(folate)
を提供し得る任意のその他の関連物質の形態で用いられ得る。好ましい投与量は
、少なくとも200μg、好ましくは500μgより多い、さらに好ましくは0
.5〜5mg/日である。ビタミンB6は、ピリドキシンの形態で用いることが
できる。存在する場合には、少なくとも1.5mg/日のビタミンB6が必要で
ある。好ましい用量は、少なくとも2mg、好ましくは5〜200mg、さらに
好ましくは2〜20mg/日である。総合的に、上記の作用物質(単数または複
数)の正体が何であれ、少なくとも200μg/日のホモシステイン低下剤が必
要とされることが好ましい。
【0021】
EFAおよびホモシステイン低下栄養素は、粉末または液体中に一緒に混合す
ることができ、錠剤、硬質または軟質ゼラチンカプセル、マイクロカプセルある
いは当業者に既知の任意のその他の適切な投与形態で一緒に投与することができ
る。EFAおよびホモシステイン低下栄養素は、別個の投与形態でも投与され得
るが、しかし両構成成分の1日の投与に関する使用説明書を入れた単一パック中
で一緒に提供される。処方物は、慣用的希釈剤および/または賦形剤を含み得る
し、風味剤が付加され得る。
ることができ、錠剤、硬質または軟質ゼラチンカプセル、マイクロカプセルある
いは当業者に既知の任意のその他の適切な投与形態で一緒に投与することができ
る。EFAおよびホモシステイン低下栄養素は、別個の投与形態でも投与され得
るが、しかし両構成成分の1日の投与に関する使用説明書を入れた単一パック中
で一緒に提供される。処方物は、慣用的希釈剤および/または賦形剤を含み得る
し、風味剤が付加され得る。
【0022】
栄養摂取において、または療法において、EFAを用いることの問題の一つは
、それらが身体内で容易に酸化されて広範な生成物になり、そのいくつかが有害
であり得る点である。身体はこれを処理する酸化防止装置の系を有するが、しか
しすべての個体が適切な酸化防止的防御手段を有するというわけではない。これ
は、鍵となる酸化防止物質のいくつかが、食餌で供給されなければならない必須
栄養素であり、すべての食物が適切であるわけではないためである。したがって
、1つまたはそれ以上の酸化防止物質を処方物で供給することは有益である。特
に有益な酸化防止物質は、天然または人工形態のいずれかのビタミンE、天然ま
たは人工形態のいずれかの補酵素Q、天然または人工形態のいずれかのαリポ酸
、および天然または人工形態のいずれかのビタミンCである。酸化防止物質構成
成分を必要とする場合、これらの作用物質のいずれかまたは任意の組合せを包含
させることができる。存在する場合には、酸化防止物質の投与量は、好ましくは
1mg〜5000mg/日である。
、それらが身体内で容易に酸化されて広範な生成物になり、そのいくつかが有害
であり得る点である。身体はこれを処理する酸化防止装置の系を有するが、しか
しすべての個体が適切な酸化防止的防御手段を有するというわけではない。これ
は、鍵となる酸化防止物質のいくつかが、食餌で供給されなければならない必須
栄養素であり、すべての食物が適切であるわけではないためである。したがって
、1つまたはそれ以上の酸化防止物質を処方物で供給することは有益である。特
に有益な酸化防止物質は、天然または人工形態のいずれかのビタミンE、天然ま
たは人工形態のいずれかの補酵素Q、天然または人工形態のいずれかのαリポ酸
、および天然または人工形態のいずれかのビタミンCである。酸化防止物質構成
成分を必要とする場合、これらの作用物質のいずれかまたは任意の組合せを包含
させることができる。存在する場合には、酸化防止物質の投与量は、好ましくは
1mg〜5000mg/日である。
【0023】
実施例
1. 500mgのエイコサペンタエン酸エチルまたはエイコサペンタエン酸
トリグリセリドを、1mgのヒドロキソコバラミン、1mgの葉酸および2mg
のピリドキシンと一緒に含有し、1日2〜4回摂取されるべき硬質または軟質ゼ
ラチンカプセル。
トリグリセリドを、1mgのヒドロキソコバラミン、1mgの葉酸および2mg
のピリドキシンと一緒に含有し、1日2〜4回摂取されるべき硬質または軟質ゼ
ラチンカプセル。
【0024】
2.1.の場合と同様の処方物であるが、エイコサペンタエン酸エステルをま
ず、適切なマイクロカプセル化剤でマイクロカプセル化入し、次に他の成分とと
もに錠剤化する処方物。
ず、適切なマイクロカプセル化剤でマイクロカプセル化入し、次に他の成分とと
もに錠剤化する処方物。
【0025】
3.500mgのエイコサペンタエン酸エステル誘導体、1mgの葉酸、1m
gのヒドロキソコバラミンおよび5mgのピリドキシンが適切な風味剤とともに
5ml中に存在する経口投与用液剤。
gのヒドロキソコバラミンおよび5mgのピリドキシンが適切な風味剤とともに
5ml中に存在する経口投与用液剤。
【0026】
4.500mgのエイコサペンタエン酸エステル誘導体が、1mgのヒドロキ
ソコバラミン、1mgの葉酸および5mgのピリドキシンの溶液を含む総容量1
0ml中に乳化した非経口投与用乳剤。
ソコバラミン、1mgの葉酸および5mgのピリドキシンの溶液を含む総容量1
0ml中に乳化した非経口投与用乳剤。
【0027】
5〜8.実施例1〜4の実施例と同様であるが、EFAは、アラキドン酸、γ
リノレン酸、ジホモガンマリノレン酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸
、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、リノール酸またはαリノレン酸あ
るいはそれらの誘導体から選択される。
リノレン酸、ジホモガンマリノレン酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸
、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、リノール酸またはαリノレン酸あ
るいはそれらの誘導体から選択される。
【0028】
9〜12.実施例1〜4と同様であるが、1〜8に列挙したものから選択され
る2つまたは3つのEFAを、経口カプセル化または錠剤化投与形態当たり、5
ml溶液当たり、または10ml非経口乳剤当たりで合計500mgのEFAを
同時投与する。
る2つまたは3つのEFAを、経口カプセル化または錠剤化投与形態当たり、5
ml溶液当たり、または10ml非経口乳剤当たりで合計500mgのEFAを
同時投与する。
【0029】
13〜24.1〜12と同様であるが、供給される唯一のホモシステイン低下
構成成分がビタミンB12である。
構成成分がビタミンB12である。
【0030】
25〜36.1〜12と同様であるが、供給される唯一のホモシステイン低下
構成成分が葉酸である。
構成成分が葉酸である。
【0031】
37〜48.1〜12と同様であるが、供給される唯一のホモシステイン低下
構成成分がビタミンB6である。
構成成分がビタミンB6である。
【0032】
49〜96.1〜48と同様であり、この場合、ビタミンE、補酵素Q、αリ
ポ酸およびビタミンCから選択される1つまたはそれ以上の酸化防止剤が処方物
に付加される。ビタミンE、補酵素Q、αリポ酸およびビタミンCは、1mg〜
5000mg/日の用量で用いることができる。
ポ酸およびビタミンCから選択される1つまたはそれ以上の酸化防止剤が処方物
に付加される。ビタミンE、補酵素Q、αリポ酸およびビタミンCは、1mg〜
5000mg/日の用量で用いることができる。
【図1】
n−3およびn−6シリーズの必須脂肪酸
【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成13年9月20日(2001.9.20)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
A61K 31/355 A61K 31/355
31/375 31/375
31/409 31/409
31/525 31/525
A61P 1/00 A61P 1/00
3/02 3/02
3/04 3/04
3/10 3/10
7/02 7/02
9/00 9/00
9/10 9/10
11/00 11/00
13/12 13/12
17/00 17/00
19/02 19/02
25/00 25/00
101 101
25/18 25/18
25/20 25/20
25/22 25/22
25/24 25/24
25/28 25/28
27/02 27/02
27/16 27/16
29/00 29/00
35/00 35/00
37/02 37/02
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ
,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML,
MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K
E,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ,UG
,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,
RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,AT,
AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,BZ,C
A,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK,DM
,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE,GH,
GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,K
E,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,LS
,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK,MN,
MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,RO,R
U,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM
,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ,VN,
YU,ZA,ZW
(72)発明者 グーエイル, クリスティナ
スウェーデン, S−252 50 ハイジン
グボーグ, エドヴィン バーリングス
ゲータ 32
Fターム(参考) 4C076 AA58 BB01 CC22 EE42H
FF27
4C086 AA01 AA02 BA09 BA18 BC17
CB09 DA39 MA03 MA04 MA05
MA37 MA52 NA05 NA14 ZA01
ZA05 ZA08 ZA12 ZA16 ZA18
ZA33 ZA34 ZA36 ZA45 ZA54
ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA96
ZB07 ZB11 ZB26 ZC22 ZC35
4C206 AA01 AA02 DA04 DA05 DB09
DB43 DB48 MA03 MA04 MA05
MA57 MA72 NA05 NA14 ZA01
ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA16
ZA18 ZA33 ZA34 ZA36 ZA45
ZA54 ZA59 ZA66 ZA70 ZA81
ZA89 ZA96 ZB07 ZB11 ZB26
ZC22 ZC35
Claims (16)
- 【請求項1】 図1に示されたものから選択される1つまたはそれ以上のE
FAを、以下の: 好ましくは5mgの最大1日用量でのビタミンB12、 5mgの最大1日用量での葉酸または同様の生物学的活性を有する葉酸に関連
した化合物、および 20mgの最大1日用量でのビタミンB6 から選択される1つまたはそれ以上のホモシステイン低下剤とともに、ならびに
製薬上許容可能な賦形剤および任意の酸化防止剤とともに含む製剤処方物であっ
て、好ましくは有意量のその他の微少栄養素が存在しない処方物。 - 【請求項2】 図1に示されたものから選択される1つまたはそれ以上のE
FAを、以下の: 好ましくは5mgの最大1日用量でのビタミンB12、 5mgの最大1日用量での葉酸または同様の生物学的活性を有する葉酸に関連
した化合物、および 20mgの最大1日用量でのビタミンB6 から選択される1つまたはそれ以上のホモシステイン低下剤、ならびに任意の酸
化防止剤とともに含む硬質または軟質ゼラチンカプセルの投薬形態の栄養処方物
であって、好ましくは有意量のその他の微少栄養素が存在しない処方物。 - 【請求項3】 少なくとも200μgの1つまたはそれ以上のホモシステイ
ン低下剤を含む請求項1または2記載の製剤または栄養処方物。 - 【請求項4】 ビタミンB12は、存在する場合には、5mgの最大1日量で
存在する請求項1、2または3記載の製剤または栄養処方物。 - 【請求項5】 前記EFAはエイコサペンタエン酸(EPA)である先行請
求項のいずれかに記載の処方物。 - 【請求項6】 前記EFAはエチルエステルまたは純トリ−EPAトリグリ
セリドの形態のエイコサペンタエン酸(EPA)である請求項1ないし4のいず
れかに記載の処方物。 - 【請求項7】 前記EFAはアラキドン酸である請求項1ないし4のいずれ
かに記載の処方物。 - 【請求項8】 前記EFAはガンマリノレン酸またはジホモガンマリノレン
酸である請求項1ないし4のいずれかに記載の処方物。 - 【請求項9】 前記EFAはドコサヘキサエン酸である請求項1ないし4の
いずれかに記載の処方物。 - 【請求項10】 2つまたはそれ以上のEFAを含む先行請求項のいずれか
に記載の処方物。 - 【請求項11】 少なくとも5%のEFA、好ましくは15%より多いEF
A、非常に好ましくは30%より多い、50%より多い、90%より多いかまた
は95%より多いEFAを含む先行請求項のいずれかに記載の処方物。 - 【請求項12】 唯一のホモシステイン低下剤として、好ましくはヒドロキ
ソコバラミンの形態でビタミンB12を含む先行請求項のいずれかに記載の処方物
。 - 【請求項13】 葉酸または同様の生物学的活性を有する関連化合物を、唯
一のホモシステイン低下剤として含む請求項1ないし11のいずれかに記載の処
方物。 - 【請求項14】 経口投与に適した形態の先行請求項のいずれかに記載の処
方物。 - 【請求項15】 天然、合成または半合成形態のビタミンE、補酵素Q、α
−リポ酸およびビタミンCから選択される1つまたはそれ以上の酸化防止剤をさ
らに含む先行請求項のいずれかに記載の処方物。 - 【請求項16】 以下の症状: a.あらゆる疾病、 b.あらゆる心臓血管性または脳血管性障害、例えば冠状動脈、大脳または末
梢血管のあらゆる形態のアテローム硬化症、あらゆる形態の心疾患、あらゆる形
態の脳血管性疾患または卒中、あらゆる形態の末梢血管性疾患およびあらゆる形
態の血栓症、 c.あらゆる形態の糖尿病または前糖尿病(X症候群)および糖尿病の大また
は小血管性合併症のいずれか、例えば心臓血管性疾患、網膜症、腎症または神経
障害、 d.あらゆる形態の精神医学的障害、例えば精神分裂病、分裂型障害およびそ
の他の精神分裂病形態障害、双極性障害(躁病または躁鬱病)、あらゆる形態の
うつ病、ならびにパニックまたは不安障害、睡眠障害および社会恐怖症、 e.あらゆる形態の神経学的または神経変性障害、例えばアルツハイマー病お
よびその他の形態の痴呆症、パーキンソン病、多発性硬化症、ハンチントン病お
よびあらゆる形態の慢性疼痛、 f.あらゆる形態の腎臓障害、 g.胃腸管、呼吸器系、皮膚および粘膜あるいは関節またはあらゆるその他の
組織のあらゆる形態の炎症性または免疫学的障害 h.あらゆる形態の眼または聴覚障害、例えば加齢性黄斑変性、加齢性難聴ま
たは耳鳴、 i.あらゆる形態の肥満症、特に肥満のあらゆる治療方法、 j.あらゆる形態の癌 の1つまたはそれ以上の症状の治療または予防に用いるための、あるいは治療ま
たは予防に用いるための薬剤の製造のための請求項1および3ないし15のいず
れかに記載の処方物。
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