CN103432156A - ω-3脂肪酸和B族维生素的药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有ω-3脂肪酸和B族维生素的药物组合物,其中ω-3脂肪酸选自主要含二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)的长链多不饱和脂肪酸,两者的每组份含量为100~600mg;B族维生素优选叶酸类化合物、维生素B6或维生素B12,含量为0.01~50mg。本发明还提供上述药物组合物在制备治疗高甘油三酯血症、防治或延缓动脉粥样硬化及相关疾病的药物中的应用。本发明的优点是:该药物组合物不仅具有更佳的降血脂作用,还能提供血管内皮保护(主要作用于同型半胱氨酸这一新靶点),从而能够协同防治动脉粥样硬化形成,其临床应用获益优于单用ω-3脂肪酸。另外,本发明还可以使患者服药方便。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有ω-3脂肪酸和B族维生素的药物组合物及其用途,属于药学领域。
背景技术
随着生活水平的提高,我国人群中高脂血症的发生率也在逐年攀升。高脂血症,或更广义地称为血脂异常,是指血液中甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)中的一种或几种水平升高或者高密度脂蛋白(HDL)水平降低的异常状态。高脂血症是一种常见的心血管危险因素,可引起一些严重危害人体健康的疾病,如动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)、冠心病、脑血管病等。其中,动脉粥样硬化是心脑血管病的基础,它是动脉的一种非炎症性病变,可使血管壁增厚、变硬,失去弹性、管腔狭窄。85%的冠心病是由冠状动脉粥样硬化引起的,严重时可发生心肌梗塞,是冠心病致死的主要原因。
纠正血脂代谢异常可以防治动脉粥样硬化、减少冠心病死亡事件。目前,临床上治疗高脂血症的药物包括影响脂质合成、代谢和廓清的药物(如烟酸类、氯贝丁酯类及苯氧乙酸类、他汀类)、影响胆固醇及胆酸吸收的药物(如依折麦布、考来烯胺)和多烯脂肪酸类药物等。多烯脂肪酸亦称多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids,PUFA),根据其不饱和键在脂肪酸链中开始出现位置的不同而分为ω-3型和ω-6型,ω-3脂肪酸主要包括二十碳五烯酸(eicosapemaenoic acid,EPA)、二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid,DHA)等长链PUFA,主要来源于海洋生物或海鱼【陈新谦,等.新编药物学,人民卫生出版社,2011年第17版,422页】。流行病学调查发现,居住在北极的爱斯基摩人极少发生心血管疾病,后证实主要与他们食用海生动物有关,这些动物的油脂中富含ω-3型PUFA,尤其是EPA和DHA。ω-3型PUFA具有显著降低极低密度脂蛋白(VLDL)和TG以及适度升高HDL的作用,对TC、LDL作用不甚明显,其机制可能与抑制肝脏合成TG及载脂蛋白B、提高脂蛋白酯酶活性、促进乳糜微粒及VLDL分解为脂肪酸等有关。ω-3脂肪酸类药物临床用于防治高TG型高脂血症,也适用于糖尿病并发高脂血症,其中ω-3脂肪酸乙酯(商品名:Omacor)是首个经美国FDA批准(2004年)的该类药物,每胶囊中含EPA乙酯460mg、DHA乙酯380mg。ω-3脂肪酸乙酯用于治疗高TG血症时,欧洲建议每日服用2000mg,效果不佳时可增至4000mg,而美国则直接建议每日服用4000mg。
ω-3型PUFA是人体必须的脂肪酸,一般剂量服用无不良反应,但长期或大量使用时可见出血时间延长、免疫力下降;上述ω-3脂肪酸乙酯在临床应用中还发现有使LDL水平上升的不利影响,故需要监测患者以防LDL水平显著增高;此外,在循证医学研究中,单独服用ω-3脂肪酸类药物对高危人群冠心病一、二级预防的效果以及对长期心血管死亡率的影响尚存在争议【Kotwal S,et al.Omega3Fatty acids and cardiovascular outcomes:systematic reviewand meta-analysis.Circ Cardiovasc Qual Outcomes.2012;5(6):808-818.】。
B族维生素包括维生素B1、维生素B2、维生素PP、维生素B6、维生素B12、叶酸、泛酸和生物素等,对机体新陈代谢、红细胞形成、保持神经系统和免疫系统功能具有重要作用。B族维生素属于水溶性维生素,经人体肠道吸收,由尿排出体外,在体内存留时间短暂,很少蓄积,所以必须经常从体外摄取以满足机体营养和代谢需要。B族维生素缺乏可导致诸多不良后果,包括肌无力、神经系统紊乱、消化障碍、皮肤皱裂、贫血和心脏损害等。其中,叶酸、维生素B6、维生素B12缺乏时影响同型半胱氨酸的代谢,而据认为同型半胱氨酸是一种心血管危险因素,与血管内皮损伤、血栓及动脉硬化形成等可能有关。
虽然动脉粥样硬化的病理机制目前尚未完全阐明,但大多数学者支持“内皮损伤反应”学说,即早期的血管内皮损伤(功能失调)是之后的脂质浸润、纤维增生性反应及粥样斑块形成的基础【Mudau M,et al.Endothelial dysfunction:the early predictor of atherosclerosis.Cardiovasc J Afr.2012;23(4):222-231】。因此,在进行降血脂治疗的同时,如何针对动脉粥样硬化的发病机制,加强对其它环节(如内皮损伤)的早期干预,从而更有效地防治或延缓动脉粥样硬化形成及相关疾病发生,这是一个非常值得我们深入探讨、并需要解决的问题。
发明内容
本发明的目的是克服ω-3脂肪酸类药物临床应用存在的不足,提供一种更为有效的治疗高TG型高脂血症的药物组合物,这种高效体现在该组合物除了具有更好的降血脂效果外,还能同时提供血管内皮保护、从而有效防治或延缓动脉粥样硬化的形成,其临床应用价值优于单用ω-3脂肪酸。
为实现上述目的,本发明采用以下技术方案:
一种药物组合物,包括:
(1)药用剂量的ω-3脂肪酸及其酯类中的一种;
(2)药用剂量的B族维生素的一种或几种;
(3)药剂学上可接受的载体。
本发明所述药物组合物中,ω-3脂肪酸选自主要成份为二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)的长链多不饱和脂肪酸。
本发明所述药物组合物中,ω-3脂肪酸中EPA或DHA成份的含量为100~600mg,EPA与DHA的比值在0.4~1.3范围为佳。
本发明所述组合物中,B族维生素选自维生素B6、维生素B12、叶酸类物质中的一种或几种。其中,叶酸类物质包括叶酸、甲酰四氢叶酸、5-甲基四氢叶酸(L-甲基叶酸)、叶酸盐、叶酸或叶酸盐的活性代谢产物和可在体内释放生成叶酸的物质;维生素B6包括吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺、磷酸吡哆醛、磷酸吡哆胺及上述物质的衍生物和可在体内释放/生成该类化合物的物质;维生素B12包括钴胺素、甲钴胺素、5’-脱氧腺苷钴胺素、羟钴胺素、氰钴胺素及其他钴胺素的衍生物和可在体内释放/生成钴胺素的物质。
本发明所述组合物中,叶酸类物质的含量为0.2~5mg,维生素B6的含量为5~50mg,维生素B12的含量为0.01~1mg,其更佳的治疗有效量为:叶酸类物质0.4~1.6mg,维生素B610~40mg,维生素B120.01~0.5mg。
应当理解本发明提供的药物含量不是对本发明的限制,而是对本发明的优选,通常情况下,在该含量范围内,该药物能够对患病个体产生有效的治疗效果。患病个体是指患有疾病的独立存在的生命体,在本发明中,生命体尤指人类。应当理解,现有技术中,人类药用含量或药用含量范围可与哺乳动物,如大鼠、小鼠等,进行换算以得出适合相应动物适用的药用含量或含量范围。
本发明还提供上述药物组合物在制备治疗高TG型高脂血症或预防、延缓动脉粥样硬化及其相关疾病的药物中的应用;其中相关疾病包括冠心病、心肌梗死、急性冠状动脉综合征、脑卒中、外周动脉硬化性疾病等。
该药物组合物的剂型包括但不限于软胶囊、普通胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、丸剂、普通片剂、双层片剂、多层片剂、分散片、肠溶片、颗粒剂、口服液等,应该特别指出的是,将ω-3脂肪酸、B族维生素组合物制成软胶囊。
本发明提供的组合物中的化合物在相同的制剂中可以同时施与患病个体,也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体,则第二个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来的有益效果的损失。若是同时施与患病个体,组合物中的化合物可以混合存在于同一个药物制剂形式中,也可以以同样的制剂形式分别独立存在。若是以同样的制剂形式分别独立存在,则组合物可以变通的以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器,内置一种或多种剂量形式的药物组合及其使用说明书。
本发明的有益效果:本发明提供了一种组合物及其在制备用于治疗高脂血症或预防、延缓动脉粥样硬化及相关疾病的药物中的用途,该组合物不仅可以提高ω-3脂肪酸的降血脂疗效,并且可以作用于同型半胱氨酸这一新靶点,故在血管内皮保护和防治动脉粥样硬化形成方面明显优于单独使用ω-3脂肪酸,并且毒性不增加。另外,本发明还可以使患者服药方便,提高患者的依从性。其药理作用的实验支持详见以下具体实施方式。
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明,并非对本发明的限定,凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换,均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
实施例1.ω-3脂肪酸450mg/叶酸0.2mg软胶囊的制备(1000粒量)
配方组成:
EPA乙酯 | 150g |
DHA乙酯 | 300g |
叶酸 | 0.2g |
大豆油 | 250g |
大豆卵磷脂 | 1.0g |
甘油 | 55g |
水 | 120g |
明胶 | 100g |
制法:取大豆油加热至50℃,加入大豆卵磷脂不停搅拌使溶解,加入处方量EPA乙酯、DHA乙酯、叶酸搅拌均匀作为药液待用;另取甘油及水加热至70-80℃,加入明胶搅拌融化,保温,滤过。测定药液含量,加入软胶囊机压制成软胶囊。将压制成的软胶囊在25℃-35℃烘6h。再用95%乙醇洗涤1次,然后在30℃-35℃烘干2h,质检,包装,即得。
实施例2.ω-3脂肪酸300mg/5-甲基四氢叶酸0.15mg软胶囊的制备(1000粒量)
配方组成:
EPA乙酯 | 100g |
DHA乙酯 | 200g |
5-甲基四氢叶酸 | 0.15g |
大豆油 | 250g |
大豆卵磷脂 | 1.0g |
甘油 | 55g |
水 | 120g |
明胶 | 100g |
制备方法:同实施例1。制成软胶囊中每粒含有EPA乙酯100mg、DHA乙酯200mg、5-甲基四氢叶酸0.15mg。
实施例3.ω-3脂肪酸405mg/叶酸0.15mg/维生素B65.0mg软胶囊的制备(1000粒量)
配方组成:
EPA乙酯 | 135g |
DHA乙酯 | 270g |
叶酸 | 0.15g |
维生素B6 | 5g |
大豆油 | 250g |
大豆卵磷脂 | 1.0g |
甘油 | 55g |
水 | 120g |
明胶 | 100g |
制备方法:同实施例1。制成软胶囊中每粒含有EPA乙酯135mg、DHA乙酯270mg、叶酸0.15mg、维生素B65mg。
实施例4.ω-3脂肪酸300mg/叶酸0.2mg/维生素B120.05mg软胶囊的制备(1000粒量)
配方组成:
EPA乙酯 | 150g |
DHA乙酯 | 150g |
叶酸 | 0.2g |
维生素B12 | 0.05g |
大豆油 | 250g |
大豆卵磷脂 | 1.0g |
甘油 | 55g |
水 | 120g |
明胶 | 100g |
制备方法:同实施例1。
实施例5.ω-3脂肪酸+叶酸联合应用对家兔动脉粥样硬化(AS)的影响
一、方法
(1)造模、分组与给药:健康雄性新西兰大耳白兔(2.2~2.8kg),适应性饲养1周后,按体重随机分为6组,每组6只,分别为:正常对照组、模型组、ω-3脂肪酸(150mg/kg/d)组、ω-3脂肪酸+叶酸低剂量(150+0.01mg/kg/d)组、ω-3脂肪酸+叶酸高剂量(150+0.06mg/kg/d)组和叶酸(0.06mg/kg/d)组,其中ω-3脂肪酸由EPA、DHA乙酯按1∶2配方组成。正常对照组饲予基础饲料,普通饮水,模型组及各给药组饲以高脂饲料(含96%基础饲料、0.5%胆固醇、5%猪油等),0.5%的蛋氨酸饮水,喂养4周后,开始灌胃给药,每日3次,连续12周,给药期间除正常组外各组继续高脂饮食、高蛋氨酸饮水。给药结束后动物给予乙醚麻醉,剪断颈动脉处死并取血样,检测相关指标。
(2)指标检测:血浆总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、内皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)、同型半胱氨酸(Hcy)浓度。观察各组家兔主动脉壁内AS斑块的大体病理,利用图像分析法测定主动脉脂质斑块面积。
二、结果
(1)ω-3脂肪酸+叶酸对家兔血脂及Hcy的影响:与正常组相比,模型组动物的基线TC、TG及Hcy水平均具显著升高,提示造模成功(喂蛋氨酸可造高Hcy血症模型)。治疗后与模型组相比,ω-3脂肪酸组TG水平明显降低,TC水平略有降低,但对Hcy无明显影响;ω-3脂肪酸+叶酸组降脂和降Hcy疗效显著优于ω-3脂肪酸单用组。叶酸单用对血脂影响不明显,但是能够显著降低血浆Hcy,详见表1。
表1ω-3脂肪酸+叶酸对高脂血症家兔血脂及Hcy的影响(n=6)
##P<0.01,模型组与正常组相比;*P<0.05,**P<0.01,给药组与模型组比较;ΔP<0.05,ΔΔP<0.01,复方组与ω-3脂肪酸单药组相比。
(2)ω-3脂肪酸+叶酸对家兔AS斑块及ET-1、NO水平的影响:与对照组相比,模型组动物的主动脉AS斑块明显、ET-1水平有明显升高、NO水平降低。给药治疗后,与模型组相比,叶酸组和ω-3脂肪酸+叶酸组均显示不同程度ET-1水平下降和NO水平升高,ω-3脂肪酸+叶酸(高)组的主动脉壁斑块面积降低较明显;ω-3脂肪酸单用组ET-1、NO无显著变化,主动脉壁斑块面积亦有降低,但不如ω-3脂肪酸+叶酸组显著。以上结果提示,叶酸有血管内皮保护作用,与ω-3脂肪酸合用可协同抑制或改善AS。
##P<0.01,模型组与正常组比较;*P<0.05,**P<0.01,给药组与模型组比较;ΔP<0.05,ΔΔP<0.01与ω-3脂肪酸组比较
病理解剖:肉眼观察发现对照组家兔的主动脉壁光滑,呈灰白色,而模型组及各给药组家兔主动脉壁均附着有不同程度的淡黄色脂质斑块,病变较轻的家兔仅在主动脉或主动脉弓处可见脂质斑块,并成灶状分布;病变较重的家兔其脂质积累从升主动脉、主动脉弓出弥漫性向下延伸,并延伸至胸主动脉、腹主动脉及其分叉处,呈条索状或及小片状分布。模型组家兔AS最为严重,各给药组AS情况均有不同程度改善:ω-3脂肪酸+叶酸组家兔AS情况改善明显,尤其高剂量叶酸组明显优于单用ω-3脂肪酸组。在显微镜下观察病变的主动脉脂质斑块发现:主动脉壁的内皮细胞有损伤,泡沫细胞聚集,可见脂质浸润、纤维母细胞及平滑肌细胞增生,病变程度与肉眼观察基本一致。
结论:叶酸与ω-3脂肪酸合用可以协同降低血脂、保护血管内皮和减轻AS程度,说明本药物组合物具有协同防治AS形成的药理作用。
实施例6.ω-3脂肪酸+5-甲基四氢叶酸协同降甘油三酯和血管内皮保护作用
一、方法
(1)造模、分组及给药:健康雄性SD大鼠(150~180g),适应性饲养1周后,按体重随机分为4组,每组14只,分别为:正常对照组、模型组、ω-3脂肪酸组(280mg/kg/d)、ω-3脂肪酸+5-甲基四氢叶酸组(280+0.08mg/kg/d)。其中,ω-3脂肪酸由EPA、DHA乙酯按1∶2配方组成。正常对照组饲予基础饲料,普通饮水,模型组及各给药组饲以高脂饲料(含96%基础饲料、0.5%胆固醇、5%猪油等),0.5%蛋氨酸饮水,喂养4周后灌胃给药,每日2次,连续12周,给药期间模型组及给药组继续高脂饮食、高蛋氨酸饮水,共饲喂16周。给药结束后,取血并处死动物。(2)指标检测:血浆TG、Hcy、ET-1、NO及丙二醛(MDA)水平、超氧化物歧化酶(SOD)活力。(3)统计分析:实验结果用表示,数据的统计学处理采用SPSS10.0统计软件包,组间差异采用ANOVA方差分析。
二、结果
(1)ω-3脂肪酸+5-甲基四氢叶酸对高脂血症大鼠TG、Hcy的影响:实验表明,与正常组相比,模型组动物的TG、Hcy水平均显著升高(P<0.01),提示造模成功。与模型组相比,ω-3脂肪酸组TG水平明显降低,但对Hcy无明显影响;ω-3脂肪酸+5-甲基四氢叶酸组降TG疗效略优于ω-3脂肪酸单用组(但无统计意义),降Hcy效果显著,详见表3。
##p<0.01,模型组与对照组比较;**P<0.01,给药组与模型组比较:ΔΔP<0.01复方组与单药组比较。
(2)ω-3脂肪酸+5-甲基四氢叶酸对大鼠内皮细胞及抗氧化功能的影响:与对照组相比,模型组大鼠ET-1、MDA水平明显升高,而NO水平、SOD活力明显降低(P<0.01);与模型组相比,ω-3脂肪酸+5-甲基四氢叶酸组ET-1、MDA明显降低、NO水平明显升高,SOD活力增加,而在ω-3脂肪酸组这些指标除个别外基本没有明显变化,提示5-甲基四氢叶酸具有抗氧化、保护血管内皮的作用,见表4。
##P<0.01,模型组与对照组相比;*P<0.05,**P<0.01,给药组与模型组比较;ΔP<0.05,ΔΔP<0.01,ω-3脂肪酸+5-甲基四氢叶酸与对应的单药组相比。
高脂血症是导致AS的主要因素,高Hcy可促进脂质过氧化并造成血管内皮损伤。本研究结果提示:ω-3脂肪酸与5-甲基四氢叶酸合用通过协同降TG、降Hcy,提高机体血管内壁的抗氧化能力,改善血管内皮细胞功能,从而有效预防AS的形成。
实施例7.ω-3脂肪酸与B族维生素协同抗AS形成的作用
实验方法同实施例5,家兔36只,随机分为6组,分别为正常对照组、模型组、ω-3脂肪酸组(180mg/kg/d)、ω-3脂肪酸+维生素B6组(180mg/kg/d+1.5mg/kg/d)、ω-3脂肪酸+维生素B12组(180mg/kg/d+0.05mg/kg/d)和ω-3脂肪酸+维生素B6+维生素B12+叶酸组(180mg/kg/d+1.5mg/kg/d+0.05mg/kg/d+0.04mg/kg/d),均为每日3次给药。其中,ω-3脂肪酸乙酯由EPA、DHA按1∶2配方组成。
结果发现,在降主动脉壁斑块面积和内皮功能指标ET-1和NO水平方面,ω-3脂肪酸与维生素B6、B12或者是复合维生素B6+B12+叶酸组成的复方组疗效均显著优于单用ω-3脂肪酸组。ω-3脂肪酸与B族维生素联合应用能够显著保护内皮功能、减少斑块面积,即具有协同抗AS形成作用(表5)。
##P<0.01,模型组与对照组比较;*P<0.05,**P<0.01,给药组与模型组比较;ΔP<0.05,ΔΔP<0.01复方与ω-3脂肪酸组比较。
Claims (8)
1.一种药物组合物,包括:
(1)药用剂量的ω-3脂肪酸及其酯类中的一种;
(2)药用剂量的B族维生素的一种或几种;
(3)药剂学上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:所述的(ω-3脂肪酸选自主要含二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)的长链多不饱和脂肪酸,EPA与DHA的比值范围在0.4~1.3为佳,每组份含量为100~600mg。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:所述的B族维生素优选维生素B6、维生素B12、叶酸类物质中的一种或几种;其中,维生素B6含量为5~50mg,维生素B12含量为0.01~1mg,叶酸类物质含量为0.2~5mg。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于:所述的叶酸类物质包括叶酸、5-甲基四氢叶酸、甲酰四氢叶酸、亚叶酸、左亚叶酸钙、叶酸可药用盐、叶酸或叶酸可药用盐的活性代谢产物和可在体内代谢和/或生成叶酸的物质。
5.权利要求1~4中任一项所述的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物的制药剂型为口服制剂,包括软胶囊等。
6.权利要求1~5中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗高甘油三酯为特征的高脂血症的药物中的用途,尤其适用于同时伴有高同型半胱氨酸血症的高脂血症。
7.权利要求1~6中任一项所述的药物组合物在制备用于预防或延缓动脉粥样硬化形成及相关疾病的药物中的用途。
8.权利要求7所述的用途,其特征在于:所述相关疾病主要包括冠心病、心肌梗塞、脑卒中、外周动脉硬化性疾病。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20131211 |